JPH039115B2 - - Google Patents
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Description
【発明の詳細な説明】
本発明は強力な抗菌作用を有するβ−ラクタム
化合物あるいはその中間体である一般式
を有する化合物の新規なまた汎用性のある製造法
に関する。
上記式中、R1は水素原子または水酸基の保護
基を示し、R2は水素原子、カルボキシ基の保護
基またはカルボン酸塩を形成するカチオンを示
し、R4は水素原子、炭素数１乃至10個のアルキ
ル基、炭素数２乃至10個のアルケニル基、炭素数
２乃至10個のアルキニル基、炭素数３乃至６個の
シクロアルキル基、炭素数３乃至６個のシクロア
ルキル部と炭素数１乃至６個のアルキル部を有す
るシクロアルキルアルキル基若しくはアルキルシ
クロアルキル基、アリール基、アリール部がフエ
ニルでアルキル、アルケニル若しくはアルキニル
部が炭素数１乃至６個のアラルキル、アラルケニ
ル若しくはアラルキニル基、芳香族複素環基、脂
肪族複素環基またはアルキル部が炭素数１乃至６
個を有する芳香族複素環アルキル若しくは脂肪族
複素環アルキル基を示す。なお、上記の基は置換
基を有してもよく、それらの置換基はハロゲン原
子、保護されてもよい水酸基、アルコキシ基、ア
リールオキシ基、アシル基、保護されてもよいカ
ルボキシ基、保護されてもよいアミノ基、保護さ
れてもよいアルキル若しくはアリールアミノ基、
保護されてもよい１−イミノアルキルアミノ基、
１−（Ｎ−アルキルイミノ）アルキルアミノ基、
保護されてもよい１−イミノアルキル−アルキル
若しくはアリールアミノ基、１−（Ｎ−アルキル
イミノ）アルキル−アルキル若しくはアリールア
ミノ基、カルバモイル基、Ｎ−アルキル若しくは
アリールカルバモイル基、カルバモイルオキシ
基、Ｎ−アルキル若しくはアリールカルバモイル
オキシ基、保護されてもよい１−イミノアルキル
基、１−（Ｎ−アルキルイミノ）アルキル基、ア
ミジノ基、アルキルアミジノ基、ウレイド基、ア
ルキルウレイド基、アミノスルホニル基、アルキ
ルアミノスルホニル基、保護されたメルカプト
基、アルキル若しくはアリールチオ基、アルキル
若しくはアリールスルフイニル基、アルキル若し
くはアリールスルホニル基、シアノ基、ニトロ基
またはアジド基から選択される。
またR2が示すカルボン酸塩を形成するカチオ
ンとしては、リチウム、ナトリウム、カリウム、
カルシウム、マグネシウムのような無機金属カチ
オンあるいはアンモニウム、シクロヘキシルアン
モニウム、ジイソプロピルアンモニウム、トリエ
チルアンモニウムのような有機アンモニウムカチ
オンをあげることができる。
さらにR1，R2または／およびR4に含まれる水
酸基、アミノ基、モノアルキル若しくはモノアリ
ールアミノ基、環状アミノ基、１−イミノアルキ
ル基、カルボキシ基またはメルカプト基の保護基
としては通常、β−ラクタム誘導体の反応に使用
される保護基なら特に限定されないが、好適には
以下に示す保護基をあげることができる。
水酸基の保護基としては、ホルミル、アセチ
ル、プロピオニル、ｎ−ブチリル、イソブチリ
ル、ｎ−バレリル、イソバレリル、ベンゾイル、
ナフトイルのようなアシル基、トリメチルシリ
ル、ジメチルｔ−ブチルシリルのようなトリアル
キルシリル基、ベンジル、ｐ−ニトロベンジルの
ようなアラルキル基、アリルオキシカルボニル
基、ベンジルオキシカルボニル、ｐ−ブロモベン
ジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキ
シカルボニルのようなアラルキルオキシカルボニ
ル基または２，２，２−トリクロロエチルオキシ
カルボニルのようなハロゲノアルキルオキシカル
ボニル基をあげることができる。
アミノ基、モノアルキル若しくはアリールアミ
ノ基、環状アミノ基または１−イミノアルキル基
の保護基としては、前記水酸基の保護基と同様な
アシル基、トリアルキルシリル基、アラルキル
基、アリルオキシカルボニル基またはアラルキル
オキシカルボニル基あるいはトリチル基をあげる
ことができる。
カルボキシ基の保護基としては、前記水酸基の
保護基と同様なトリアルキルシリル基若しくはア
ラルキル基、ベンズヒドリル基、フエナシル、ｐ
−ブロモフエナシルのような芳香族アシルメチル
基、ジブロモエチル、２，２，２−トリクロロエ
チルのようなハロゲノアルキル基、メチル、エチ
ル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、イソブチルのよ
うなアルキル基またはアリル、メタアリル、２−
ブテニルのようなアルケニル基をあげることがで
きる。
メルカプト基の保護基としては、前記水酸基の
保護基と同様なアシル基をあげることができる。
近年、有効な抗菌剤の開発を目ざし、β−ラク
タム誘導体について、全合成法または醗酵法によ
る製造法が数多く研究されている。
全合成法で容易に得られる一般式
〔式中、R1およびR2は前述したものと同意義
を示し、R3はアルキル基、アリール基、アラル
キル基または式−CH2CH2Z基若しくは−CH＝
CHZ基（式中、Ｚは保護されてもよいアミノ基、
保護されてもよいモノアルキルアミノ基またはジ
アルキルアミノ基若しくはそのＮ−オキシド基を
示す。）を示す。なお、上記アリール基またはア
ラルキル基は置換基を有してもよく、それらの置
換基はハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基
またはニトロ基から選択される。〕
を有する△3−型のアザビシクロヘプタン誘導体
は、一般に化合物（ａ）の二重結合の異性体で
ある一般式
（式中、R1，R2およびR3は前述したものと同
意義を示す。）
を有する△2−型化合物に比べ、熱力学的に安定
であることおよび抗菌活性が弱いことが知られて
いる。
△3−型化合物（ａ）を直接異性化して、抗
菌活性の強い△2−型化合物（ｂ）へ導く方法
も試みられているが、前述したように△3−型化
合物（ａ）が△2−型化合物（ｂ）より熱力
学的に安定なために、異性化後の反応液は原料で
ある△3−型化合物（ａ）を生成物である△2−
型化合物（ｂ）より過剰に含む平衡混合物とし
て得られ、収率および分離の点で好ましくない。
以上の知見は次に掲げる公知文献により明らかに
されている。
ジヤーナル・オブ・アメリカン・ケミカル・ソ
サエテイ、100巻、313頁（1978年）〔J.Am.
Chem.Soc.，100，313（1978）〕
ジヤーナル・オブ・オルガニツク・ケミストリ
ー、45巻、1142頁（1980年）〔J.Org.Chem.，45，
1142（1980）〕
ジヤーナル・オブ・メデイシナル・ケミストリ
ー、24巻、639頁（1981年）〔J.Med.Chem.24，
639（1981）〕。
また醗酵法ではストレプトマイセス・カトレ
ヤ、ストレプトマイセスSP.等の微生物を用い
て、チエナマイシン、PS−４等が製造されてい
る（例えば、特開昭51−173191号、特開昭54−
92983号）。
【式】
ここで全合成法により容易に得られた化合物あ
るいは醗酵法により得られた化合物に化学修飾を
加え、抗菌スペクトル、血中濃度または毒性など
の点で、さらにすぐれた化合物に導くことは一つ
の重要な課題と考えられる。
本発明者等は上述のような見地に立ち、β−ラ
クタム誘導体の製造法に関して鋭意研究を重ねた
結果、全合成法で容易に得られるあるいは醗酵法
で得られる一般式
（式中、R1，R2およびR3は前述したものと同
意義を示す。）を有する化合物を酸化して得られ
る一般式
（式中、R1およびR2は前述したものと同意義
を示し、R3′は前述したR3と一致する基を示す
が、ｎが１の整数を示す場合はアルキル基、置換
基を有してもよいアリール基または置換基を有し
てもよいアラルキル基を示し、ｎは１または２の
整数を示す。）
を有する化合物を塩基の存在下、一般式
R4SH （）
（式中、R4は前述したものと同意義を示す。）
を有する化合物と反応させ、化合物（ｃ）の３
位の側鎖Ｓ−R3基を二重結合が異性化を伴なつ
て、望ましい置換基Ｓ−R4基に容易に変換させ
て前記一般式（）を有する化合物を製造するこ
とができることを見出して本発明を完成した。
さらに化合物（）において、△3−型化合物
は本発明の反応中に、まず相当する△2−型化合
物に異性化してから、化合物（）と反応してい
るものと考えられる。なお、前記一般式（）、
（ｃ）および（）を有する化合物においては
不斉炭素原子に基く光学異性体及び立体異性体が
存在し、これらの異性体がすべて単一の式で示さ
れているが、これによつて本発明の記載の範囲は
限定されるものではない。しかしながら、好適に
は５位の炭素原子がチエナマイシン類と同一配位
すなわちＲ配位を有する化合物を選択することが
でき、さらに好適には（5R，6S，8R）と（5R，
6R，8S）の配位を有する化合物を選択すること
ができる。
本発明の方法によれば、以下に示す反応に従つ
て、目的化合物（）を製造することができる。
上記式中、R1，R2，R3′，R4およびｎは前述し
たものと同意義を示す。
本発明の原料化合物（）は公知の方法（例え
ばジヤーナル・オブ・オルガニツク・ケミストリ
ー、45巻、1142頁（1980年）〔J.Org.Chem.45，
1142（1980）〕、特開昭51−173191号、特開昭54−
92983号）に従つて得られる前記一般式（ｃ）
を有するスルフイド化合物を常法に従つて酸化す
ることにより得ることができる。
一方の原料化合物（）において、好適には
R1は水素原子または水酸基の保護基を示し、R2
は水素原子またはカルボキシ基の保護基を示し、
R3′は例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イ
ソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチルのような低
級アルキル基、例えばフエニル、ナフチルのよう
なアリール基、ベンジル、フエニルエチルのよう
なアラルキル基または式−CH2CH2Z基若しくは
式−CH＝CH−Ｚ基（式中、Ｚは保護されたア
ミノ基を示す。）を示し、ｎは１乃至２の整数を
示す。ただし、ｎが１の整数を示す場合はR3′は
低級アルキル基、アリール基またはアラルキル基
を示す。なお上記アリール基またはアラルキル基
は置換基を有してもよく、それらの置換基は弗
素、塩素、臭素、沃素のようなハロゲン原子、メ
チル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ
ブチルのような低級アルキル基、メトキシ、エト
キシ、ｎ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブト
キシのような低級アルコキシ基またはニトロ基か
ら選択される。化合物（）において、さらに好
適にはR1は水素原子または水酸基の保護基を示
し、R2はカルボキシ基の保護基を示し、R3′はメ
チル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピルのよ
うな低級アルキル基、フエニル基または式−
CH2CH2Z基（式中、Ｚは保護されたアミノ基を
示す。）を示し、ｎは２の整数を示す。なお、上
記フエニル基は置換基を有してもよく、それらの
置換基は弗素、塩素、臭素のようなハロゲン原
子、メチル基、エチル基、メトキシ基、エトキシ
基またはニトロ基から選択される。化合物（）
において、特に好適にはR1は水素原子または水
酸基の保護基を示し、R2はカルボキシ基の保護
基を示し、R3′はメチル基、エチル基またはフエ
ニル基を示し、ｎは２の整数を示す。なお、上記
フエニル基は置換基を有してもよく、それらの置
換基は塩素原子、臭素原子、メチル基またはニト
ロ基から選択される。
もう一方の原料化合物（）におけるR4の好
適な基として以下の基をあげることができる。
(i) 置換基を有してもよいアルキル基
(ii) 置換基を有してもよいアルケニル基、アルキ
ニル基、シクロアルキル基、シクロアルキルア
ルキル基またはアルキルシクロアルキル基
【式】【式】
【式】【式】
【式】【式】
【式】【式】
【式】【式】
【式】【式】
【式】【式】
【式】【式】
【式】【式】【式】
【式】【式】
【式】
(iii) 置換基を有してもよいアリール基、アラルキ
ル基、アラルケニル基またはアラルキニル基
【式】【式】
【式】
【式】
【式】
【式】
【式】
【式】
【式】
【式】
【式】
(iv) 置換基を有してもよい芳香族複素環基または
芳香族複素環アルキル基
【式】【式】
【式】【式】
【式】【式】
【式】
【式】
【式】
【式】
【式】
【式】【式】
【式】【式】
【式】【式】
【式】
【式】
【式】
【式】
【式】
【式】
【式】【式】
【式】【式】
【式】【式】
【式】【式】
【式】【式】
【式】【式】
【式】【式】
【式】【式】
【式】【式】
【式】【式】
【式】
【式】【式】
(v) 置換基を有してもよい脂肪族複素環基または
脂肪族複素環アルキル基
【式】【式】
【式】【式】
【式】【式】
【式】【式】
【式】【式】
【式】【式】
【式】【式】
【式】【式】
【式】【式】
【式】【式】
【式】【式】
【式】【式】
【式】【式】
上記(i)乃至(v)項の式中、Ｘは弗素原子、塩素原
子、臭素原子または沃素原子を示し、Raは水素
原子、メチル基、エチル基またはフエニル基を示
し、Rbは水素原子、メチル基、エチル基、フエ
ニル基、保護されてもよい１−イミノメチル基、
保護されてもよい１−（１−イミノ）エチル基、
保護されてもよい１−（１−イミノ）プロピル基
またはｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル基
（以下PNZと略する）を示し、Rcは水素原子、メ
チル基またはエチル基を示し、Rdはメチル基、
エチル基またはフエニル基を示し、ａは１乃至４
の整数を示し、ｂは１乃至３の整数を示す。
また前記一般式(iv)におけるR4の特に好適な基
として、以下の基をあげることができる。
【式】【式】
【式】【式】
【式】【式】
【式】【式】
【式】【式】
【式】【式】
【式】【式】
【式】【式】
【式】【式】
【式】【式】
【式】【式】
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【式】【式】
【式】【式】
【式】【式】
【式】【式】
【式】【式】
【式】【式】
【式】【式】
【式】【式】
【式】【式】
【式】【式】
【式】【式】
【式】【式】
【式】【式】
【式】【式】
【式】【式】
【式】【式】
【式】【式】
【式】【式】
【式】【式】
【式】【式】
【式】【式】
【式】【式】
反応に使用される塩基としては、水酸化リチウ
ム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化
カルシウム、水酸化バリウムのようなアルカリ金
属若しくはアルカリ土族金属水酸化物、炭酸ナト
リウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、炭酸バ
リウムのようなアルカリ金属若しくはアルカリ土
族金属炭酸塩、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カ
リウムのようなアルカリ金属重炭酸塩、リン酸二
ナトリウム、リン酸二カリウムのような二アルカ
リ金属リン酸塩、ナトリウム水素、カリウム水
素、カルシウム水素のようなアルカリ金属若しく
はアルカリ土族金属水素化物、ナトリウムアミ
ド、カリウムアミドのようなアルカリ金属アミ
ド、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシ
ド、カリウムエトキシド、ナトリウムｎ−プロポ
キシド、カリウムｔ−ブトキシド、ナトリウムｔ
−ペントキシドのようなアルカリ金属アルコキシ
ド、メチルリチウム、ｎ−ブチルリウム、ｓ−ブ
チルリチウム、ｔ−ブチルリチウム、フエニルリ
チウムのようなアルキル若しくはアリールリチウ
ム、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルア
ミン、エチルジブチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジエチル
アニリンのようなトリアルキル若しくはジアルキ
ルアリールアミン、ピリジン、２，４−ジメトキ
シピリジン、４−ジエチルアミノピリジン、キノ
リン、コリジンのような芳香族アミン、１，４−
ジアザビシクロ〔２，２，２〕オクタン
（DABCO）、１，５−ジアザビシクロ〔４，３，
０〕ノネン−５（DBN）、１，８−ジアザビシク
ロ〔５，４，０〕ウンデセン−７（BDu）または
ジトリメチルシリルリチウムアミド、ジイソプロ
ピルリチウムアミド、ジシクロヘキシルリチウム
アミド、イソプロピルシクロヘキシルリチウムア
ミドのようなリチウムアミド類をあげることがで
きるが、好適にはトリエチルアミン、エチルジイ
ソプロピルアミン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリンの
ようなトリアルキル若しくはジアルキルアリール
アミンまたはピリジンのような芳香族アミンであ
る。
反応に使用される溶剤としては反応に関与しな
ければ特に限定されないが、好適にはエーテル、
テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエ
タンのようなエーテル類、ｎ−ペンタン、ｎ−ヘ
キサン、ｎ−ヘプタン、ベンゼン、トルエン、キ
シレンののような脂肪族若しくは芳香族炭化水素
類、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭
素、１，２−ジクロルエタルのようなハロゲン化
炭化水素、アセトニトリル、ベンズニトリルのよ
うなニトリル類、メタノール、エタノール、ｎ−
プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノー
ル、イソブタノールのようなアルコール類、アセ
トン、メチルエチルケトン、ジエチルケトンのよ
うなケトン類、酢酸メチル、酢酸エチルのような
エステル類、ジメチルホルムアミド、ジメチルア
セトアミドのようなアミド類、ジメチルスルホキ
シドまたは水をあげることができるが、特に好適
には、エーテル、テトラヒドロフランのようなエ
ーテル類、ベンゼン、トルエンのような芳香族炭
化水素類またはジクロロメタン、クロロホルムの
ようなハロゲン化炭化水素類をあげることができ
る。
反応温度は通常−78゜乃至100℃であり、好適に
は−30℃乃至50℃であり、反応に要する時間は使
用される原料、塩基、溶剤または反応温度により
異なるが通常５分乃至20時間である。
反応終了後、本発明の目的化合物（）は常法
に従つて反応混合物から採取される。例えば反応
混合物に水不混和性有機溶剤を加え、水洗、乾燥
後、有機溶剤を留去することにより得ることがで
きる。さらに必要に応じて、得られた目的物を再
結晶、カラムクロマトグラフイー、分取薄層クロ
マトグラフイーを用いて、さらに精製することが
できる。
本発明で得られた目的化合物（）が、水酸
基、アミノ基、モノアルキル若しくはモノアリー
ルアミノ基、環状アミノ基、１−イミノアルキル
基、カルボキシ基または／およびメルカプト基に
保護基を有する場合には、それぞれの保護基を除
去して、強力な抗菌活性を有する化合物に導くこ
とができる。
上記の脱保護基反応は通常の方法に従つて達成
される。例えば、水酸基、アミノ基、モノアルキ
ルアミノ基、モノアリールアミノ基、環状アミノ
基、１−イミノアルキル基若しくはメルカプト基
の保護基がアシル基の場合、またはカルボキシ基
の保護基がアルキル基の場合はアルカリ加水分解
により相当する保護基が除去される。水酸基、ア
ミノ基、モノアルキル若しくはアリールアミノ
基、環状アミノ基、１−イミノアルキル基または
カルボキシ基の保護基がトリアルキルシリル基の
場合にはテトラブチルアンモニウムフルオライド
のようなフルオライドイオンまたは水と処理する
ことにより相当する保護基が除去される。水酸
基、アミノ基、モノアルキル若しくはアリールア
ミノ基、環状アミノ基またはイミノアルキル基の
保護基がアラルキル基若しくはアラルキルオキシ
カルボニル基の場合、アミノ基、モノアルキル若
しくはアリールアミノ基、環状アミノ基または１
−イミノアルキル基の保護基がトリチル基の場合
あるいはカルボキシ基の保護基がアラルキル基若
しくはベンズヒドリル基の場合は接触還元処理に
より、相当する保護基が除去される。水酸基の保
護基がハロゲノアルキルオキシカルボニル基の場
合またはカルボキシ基の保護基がハロゲノアルキ
ル基若しくは芳香族アシルメチル基の場合は亜鉛
−酢酸と処理することにより相当する保護基が除
去される。カルボキシ基の保護基がアルケニル基
の場合は水、酸またはパラジウム、白金、ロジウ
ム、ニツケルのような遷移金属と処理することに
より相当する保護基が除去される。
次に参考例および実施例をあげて本発明をさら
に説明するが、本発明はこれに限定されない。
参考例 １
〔2S−〔2α，5α，6α（S*）〕〕−ｐ−ニトロベン
ジル３−フエニルスルホニル−６−（１−ヒド
ロキシ）エチル−７−オキソ−１−アザビシク
ロ〔３，２，０〕ヘプタ−３−エン−２−カル
ボキシレート
〔2S−〔2α，5α，6α（S*）〕〕−ｐ−ニトロベン
ジル ３−フエニルスルフイニル−６−（１−ヒ
ドロキシ）エチル−７−オキソ−１−アザビシク
ロ〔３，２，０〕ヘプタ−３−エン−２−カルボ
キシレート228.3mg（0.5mmol）を５mlのテトラ
ヒドロフランに溶解し0゜〜５℃に氷冷し、95mgの
ｍ−クロル過安息香酸（0.55mmol）を加え15分
間撹拌し、さらに室温で15分撹拌すると目的化合
物がテトラヒドロフラン溶液中に生成する。この
スルホンはそのまま次の反応に使用する。
参考例 ２
〔2S−〔2α，5α，6α（S*）〕〕−ｐ−ニトロベン
ジル ３−〔（２−ｐ−ニトロベンジルオキシカ
ルボニルアミノ）エチル〕スルホニル−６−
（１−ヒドロキシ）エチル−７−オキソ−１−
アザビシクロ〔３，２，０〕ヘプタ−３−エン
−２−カルボキシレート
参考例１と同様に〔2S−〔2α，5α，6α（S*）〕〕
−ｐ−ニトロベンジル ３−〔（２−ｐ−ニトロベ
ンジルオキシカルボニルアミノ）エチル〕スルフ
イニル−６−（１−ヒドロキシ）エチル−７−オ
キソ−１−アザビシクロ〔３，２，０〕ヘプタ−
３−エン−２−カルボキシレートをｍ−クロル過
安息香酸と反応させることによりスルホンの溶液
を得ることができる。
参考例 ３
〔2S−〔2α，5α，6α（S*）〕〕−ｐ−ニトロベン
ジル ３−フエニルスルホニル−６−（１−ヒ
ドロキシ）エチル−７−オキソ−１−アザビシ
クロ〔３，２，０〕ヘプタ−３−エン−２−カ
ルボキシレート
〔2S−〔2α，5α，6α（S*）〕〕−ｐ−ニトロベン
ジル ３−フエニルチオ−６−（１−ヒドロキシ）
エチル−７−オキソ−１−アザビシクロ〔３，
２，０〕ヘプタ−３−エン−２−カルボキシレー
ト440mg（1.0mmol）を10mlのテトラヒドロフラ
ンに溶解し、０〜５℃に氷冷し、380mg
（2.2mmol）のｍ−クロル過安息香酸を加える。
15分間撹拌し、さらに室温で30分間撹拌するとス
ルホンがテトラヒドロフラン溶液中に生成する。
この溶液をこのまま次の反応に使用する。
参考例 ４
〔2S−〔2α，5α，6α（S*）〕〕−ｐ−ニトロベン
ジル ３−フエニルスルフイニル−６−（１−
ヒドロキシ）エチル−７−オキソ−１−アザビ
シクロ〔３，２，０〕ヘプタ−３−エン−２−
カルボキシレート
〔2S−〔2α，5α，6α（S*）〕〕−ｐ−ニトロベン
ジル ３−フエニルチオ−６−（１−ヒドロキシ）
エチル−７−オキソ−１−アザビシクロ〔３，
２，０〕ヘプタ−３−エン−２−カルボキシレー
ト 440mg（1.0mmol）を10mlのテトラヒドロフ
ランに溶解し−30乃至−20℃にて172mg
（1.0mmol）のｍ−クロル過安息香酸を加え、20
分間撹拌するとスルホキサイドがテトラヒドロフ
ラン溶液中に生成する。この溶液をこのまま次の
反応に使用する。
実施例 １
〔5R−〔5α，6α（R*）〕〕−ｐ−ニトロベンジル
３−〔２−（Ｎ−ｐ−ニトロベンジルオキシカ
ルボニルアミノ）エチル〕チオ−６−（１−ヒ
ドロキシ）エチル−７−オキソ−１−アザビシ
クロ〔３，２，０〕ヘプタ−２−エン−２−カ
ルボキシレート
参考例１で得られた〔2S−〔2α，5α，6α
（S*）〕〕−ｐ−ニトロベンジル ３−フエニルス
ルホニル−６−（１−ヒドロキシ）エチル−７−
オキソ−１−アザビシクロ〔３，２，０〕ヘプタ
−３−エン−２−カルボキシレートのテトラヒド
ロフラン溶液にトリエチルアミン110mg
（1.1mmol）とＮ−ｐ−ニトロベンジルシステア
ミン132mg（0.55mmol）を加えたのち室温下30分
間撹拌する。反応溶液を加剰の酢酸エチルで希釈
し、重曹水、水、食塩水で洗い硫酸マグネシウム
で乾燥する。溶媒を減圧下溜去し、残る油状物を
シリカゲルカラムクロマトグラフイーにて精製す
ると目的物が結晶として得られた。
1HNMR（DMSO−d6）δ：1.14（3H，ｄ，Ｊ
＝６Hz），2.7〜3.5（7H，ｍ，ＳCH 2−，
CH2−Ｎ，C4−H2 ，C6−Ｈ），3.6〜4.4
（2H，ｍ，C5−Ｈ，C8−Ｈ），4.9〜5.3
（4H，ｍ，COOCH 2×２），7.6〜8.25（8H，
ｍ）
IR（Nujol）：3410，3320，1770，1690，1605cm
-1
参考例２より得られたスルホンを用いて、実施
例１−と同様の反応を行ない目的物が結晶とし
て得られた。
参考例４で得られるスルホキサイドの溶液を実
施例１−と同様に処理することにより目的物が
結晶として得られた。
実施例 ２
〔5R−〔5α，6α（R*），３（S*）〕〕−ｐ−ニトロ
ベンジル ３−（Ｎ−ｐ−ニトロベンジルオキ
シカルボニルピロリジン−３−イル）チオ〕−
６−（１−ヒドロキシ）エチル−７−オキソ−
１−アザビシクロ〔３，２，０〕ヘプタ−２−
エン−２−カルボキシレート
参考例１と同規模の量で反応を行つて得られた
〔2S−〔2α，5α，6α（S*）〕〕−ｐ−ニトロベンジ
ル
３−フエニルスルホニル−６（１−ヒドロキシ）
エチル−７−オキソ−１−アザビシクロ〔３，
２，０〕ヘプタ−３−エン−２−カルボキシレー
トのテトラヒドロフラン溶液に室温下トリエチル
アミン200mgと（3S）−１−ｐ−ニトロベンジル
オキシカルボニル−３−メルカプトピロリジン
141mg（0.5mmol）を加え20分間撹拌したのち、
酢酸エチルで希釈する。重曹水、水、飽和食塩水
で順次洗い、硫酸マグネシウムで乾燥する。減圧
下溶媒を留去し、残る油状物をシリカゲルカラム
クロマトグラフイーにて精製すると（酢酸エチル
溶出）45mgの目的物が結晶として得られた。
1HNMR（DMF−d7）δ：
1.25（3H，ｄ，Ｊ＝６Hz），1.6〜2.7（2H，
ｍ），3.2〜3.8（8H，ｍ），3.8〜4.5（4H，
ｍ），5.1〜5.5（5H，
【式】OH），
7.6〜8.4（8H，ｍ）
IR（Nujol）：3550，3450，1770（shoulder），
1755，1695，1680（shoulder），1603cm-1
参考例４で得られるスルホキサイドの溶液を実
施例２−と同様に処理することにより目的物が
結晶として得られた。 DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION The present invention provides a β-lactam compound having a strong antibacterial effect or an intermediate thereof having the general formula This invention relates to a novel and versatile method for producing compounds having the following properties. In the above formula, R 1 represents a hydrogen atom or a protecting group for a hydroxyl group, R 2 represents a hydrogen atom, a protecting group for a carboxy group, or a cation forming a carboxylate, and R 4 represents a hydrogen atom, having a carbon number of 1 to 10. an alkyl group having 2 to 10 carbon atoms, an alkenyl group having 2 to 10 carbon atoms, an alkynyl group having 2 to 10 carbon atoms, a cycloalkyl group having 3 to 6 carbon atoms, a cycloalkyl group having 3 to 6 carbon atoms, and a cycloalkyl group having 1 to 6 carbon atoms. Cycloalkylalkyl group or alkylcycloalkyl group having 6 to 6 alkyl moieties, aryl group, aralkyl, aralkenyl or aralkynyl group having 1 to 6 carbon atoms in which the aryl moiety is phenyl and the alkyl, alkenyl or alkynyl moiety has 1 to 6 carbon atoms, aromatic hetero Cyclic group, aliphatic heterocyclic group or alkyl moiety has 1 to 6 carbon atoms
represents an aromatic heterocyclic alkyl group or an aliphatic heterocyclic alkyl group having . The above groups may have a substituent, and these substituents include a halogen atom, an optionally protected hydroxyl group, an alkoxy group, an aryloxy group, an acyl group, an optionally protected carboxy group, and an optionally protected carboxy group. an optional amino group, an optionally protected alkyl or arylamino group,
an optionally protected 1-iminoalkylamino group,
1-(N-alkylimino)alkylamino group,
Optionally protected 1-iminoalkyl-alkyl or arylamino group, 1-(N-alkylimino)alkyl-alkyl or arylamino group, carbamoyl group, N-alkyl or arylcarbamoyl group, carbamoyloxy group, N-alkyl group or arylcarbamoyloxy group, optionally protected 1-iminoalkyl group, 1-(N-alkylimino)alkyl group, amidino group, alkylamidino group, ureido group, alkylureido group, aminosulfonyl group, alkylaminosulfonyl group , a protected mercapto group, an alkyl or arylthio group, an alkyl or arylsulfinyl group, an alkyl or arylsulfonyl group, a cyano group, a nitro group or an azido group. The cations that form the carboxylate represented by R2 include lithium, sodium, potassium,
Examples include inorganic metal cations such as calcium and magnesium, and organic ammonium cations such as ammonium, cyclohexylammonium, diisopropylammonium, and triethylammonium. Further, the protecting group for the hydroxyl group, amino group, monoalkyl or monoarylamino group, cyclic amino group, 1-iminoalkyl group, carboxy group or mercapto group contained in R 1 , R 2 or/and R 4 is usually β - Although there are no particular limitations on the protecting groups used in the reaction of lactam derivatives, the following protecting groups can be suitably used. Protecting groups for hydroxyl groups include formyl, acetyl, propionyl, n-butyryl, isobutyryl, n-valeryl, isovaleryl, benzoyl,
Acyl group such as naphthoyl, trialkylsilyl group such as trimethylsilyl, dimethyl t-butylsilyl, aralkyl group such as benzyl, p-nitrobenzyl, allyloxycarbonyl group, benzyloxycarbonyl, p-bromobenzyloxycarbonyl, p Mention may be made of an aralkyloxycarbonyl group such as -nitrobenzyloxycarbonyl or a halogenoalkyloxycarbonyl group such as 2,2,2-trichloroethyloxycarbonyl. As the protecting group for the amino group, monoalkyl or arylamino group, cyclic amino group or 1-iminoalkyl group, the same acyl group as the above-mentioned hydroxyl group protecting group, trialkylsilyl group, aralkyl group, allyloxycarbonyl group or aralkyl group can be used. An oxycarbonyl group or a trityl group can be mentioned. Examples of the carboxyl group-protecting group include the same trialkylsilyl group or aralkyl group as the above-mentioned hydroxyl group-protecting group, benzhydryl group, phenacyl, p
- Aromatic acylmethyl groups such as bromophenacyl, halogenoalkyl groups such as dibromoethyl, 2,2,2-trichloroethyl, alkyl groups such as methyl, ethyl, n-propyl, n-butyl, isobutyl, or allyl, metaallyl , 2-
Alkenyl groups such as butenyl can be mentioned. As a protecting group for a mercapto group, an acyl group similar to the above-mentioned protecting group for a hydroxyl group can be mentioned. In recent years, with the aim of developing effective antibacterial agents, many methods of producing β-lactam derivatives using total synthesis methods or fermentation methods have been studied. General formula easily obtained by total synthesis method [In the formula, R 1 and R 2 have the same meanings as described above, and R 3 is an alkyl group, an aryl group, an aralkyl group, or a group of the formula -CH 2 CH 2 Z or -CH=
CHZ group (wherein Z is an optionally protected amino group,
Indicates a monoalkylamino group or dialkylamino group, or an N-oxide group thereof, which may be protected. ) is shown. The above aryl group or aralkyl group may have a substituent, and the substituent is selected from a halogen atom, an alkyl group, an alkoxy group, or a nitro group. ] The Δ 3 -type azabicycloheptane derivative having the general formula is generally an isomer of the double bond of compound (a) (In the formula, R 1 , R 2 and R 3 have the same meanings as above.) It is known that it is thermodynamically stable and has weaker antibacterial activity than the Δ 2 -type compound having the following formula: ing. Attempts have also been made to directly isomerize the △ 3 -type compound (a) to lead to the △ 2 -type compound (b) with strong antibacterial activity, but as mentioned above, the △ 3 -type compound (a) is Since it is thermodynamically more stable than the 2 -type compound (b), the reaction solution after isomerization converts the raw material Δ3 -type compound (a) into the product Δ2-
It is obtained as an equilibrium mixture in excess of type compound (b), which is unfavorable in terms of yield and separation.
The above findings are clarified by the following known documents. Journal of the American Chemical Society, vol. 100, p. 313 (1978) [J.Am.
Chem.Soc., 100 , 313 (1978)] Journal of Organ Chemistry, vol. 45, p. 1142 (1980) [J.Org.Chem., 45 ,
1142 (1980)] Journal of Medicinal Chemistry, vol. 24, p. 639 (1981) [J.Med.Chem. 24 ,
639 (1981)]. Furthermore, in the fermentation method, thienamycin, PS-4, etc. are produced using microorganisms such as Streptomyces cattleya and Streptomyces SP.
No. 92983). 【formula】 Here, it is important to chemically modify compounds easily obtained by total synthesis or fermentation to lead to even better compounds in terms of antibacterial spectrum, blood concentration, toxicity, etc. This is considered to be a major issue. Based on the above-mentioned viewpoint, the present inventors have conducted intensive research on the production method of β-lactam derivatives, and have found that the general formula can be easily obtained by total synthesis method or by fermentation method. (In the formula, R 1 , R 2 and R 3 have the same meanings as above.) General formula obtained by oxidizing a compound having the following: (In the formula, R 1 and R 2 have the same meanings as described above, and R 3 ' represents a group corresponding to R 3 described above, but when n represents an integer of 1, an alkyl group or a substituent represents an aryl group that may have a substituent or an aralkyl group that may have a substituent, and n represents an integer of 1 or 2.) In the presence of a base, a compound having the general formula R 4 SH () (formula (wherein, R 4 has the same meaning as described above) to form compound (c) 3.
The compound having the general formula () can be produced by easily converting the side chain S-R 3 group at the position of the double bond into the desired substituent S-R 4 group through isomerization. They discovered this and completed the present invention. Furthermore, in compound (), it is considered that the Δ 3 -type compound is first isomerized into the corresponding Δ 2 -type compound and then reacts with compound () during the reaction of the present invention. In addition, the general formula (),
In compounds having (c) and (), there are optical isomers and stereoisomers based on asymmetric carbon atoms, and all of these isomers are represented by a single formula, but this The scope of the description of the invention is not limited. However, compounds in which the carbon atom at position 5 has the same coordination as the thienamycins, that is, the R coordination, can be preferably selected, and more preferably (5R, 6S, 8R) and (5R,
Compounds with coordinations (6R, 8S) can be selected. According to the method of the present invention, the target compound () can be produced according to the reaction shown below. In the above formula, R 1 , R 2 , R 3 ', R 4 and n have the same meanings as described above. The raw material compound () of the present invention can be obtained by a known method (for example, Journal of Organic Chemistry, Vol. 45, p. 1142 (1980) [J.Org.Chem.45,
1142 (1980)], JP-A No. 173191-1973, JP-A-54-
The above general formula (c) obtained according to No. 92983)
It can be obtained by oxidizing a sulfide compound having the following in accordance with a conventional method. In one of the raw material compounds (), preferably
R 1 represents a hydrogen atom or a hydroxyl group protecting group, and R 2
indicates a protecting group for a hydrogen atom or a carboxy group,
R 3 ' is, for example, a lower alkyl group such as methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, an aryl group such as phenyl, naphthyl, an aralkyl group such as benzyl, phenylethyl, or a formula -CH 2 It represents a CH 2 Z group or a group of the formula -CH=CH-Z (wherein Z represents a protected amino group), and n represents an integer of 1 to 2. However, when n represents an integer of 1, R 3 ' represents a lower alkyl group, an aryl group or an aralkyl group. The above aryl group or aralkyl group may have a substituent, and these substituents include halogen atoms such as fluorine, chlorine, bromine, and iodine, methyl, ethyl, n-propyl, n-butyl, and isobutyl. lower alkyl groups, lower alkoxy groups such as methoxy, ethoxy, n-propoxy, n-butoxy, isobutoxy, or nitro groups. In compound (), R 1 more preferably represents a hydrogen atom or a hydroxyl group-protecting group, R 2 represents a carboxy group-protecting group, and R 3 ' represents a lower group such as methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl. Alkyl group, phenyl group or formula -
It represents a CH 2 CH 2 Z group (in the formula, Z represents a protected amino group), and n represents an integer of 2. Note that the above phenyl group may have a substituent, and these substituents are selected from halogen atoms such as fluorine, chlorine, and bromine, methyl group, ethyl group, methoxy group, ethoxy group, and nitro group. Compound()
, R 1 particularly preferably represents a hydrogen atom or a hydroxyl group-protecting group, R 2 represents a carboxy group-protecting group, R 3 ' represents a methyl group, an ethyl group, or a phenyl group, and n is an integer of 2. shows. Note that the above phenyl group may have a substituent, and these substituents are selected from a chlorine atom, a bromine atom, a methyl group, or a nitro group. Suitable groups for R 4 in the other starting material compound () include the following groups. (i) Alkyl group which may have a substituent (ii) Alkenyl group, alkynyl group, cycloalkyl group, cycloalkylalkyl group, or alkylcycloalkyl group that may have a substituent [formula] [formula] [formula] [formula] [formula] [formula] [formula] [formula] [formula] [formula] [formula] [formula] [formula] [formula] [formula] [formula] [formula] ] [Formula] [Formula] [Formula] [Formula] [Formula] (iii) Aryl group, aralkyl group, aralkenyl group or aralkynyl group that may have a substituent [Formula] [Formula] [Formula] [Formula] [Formula] [Formula] [Formula] [Formula] [Formula] [Formula] [Formula] (iv) Aromatic heterocyclic group or aromatic heterocyclic alkyl group that may have a substituent [Formula] [Formula] [formula] [formula] [formula] [formula] [formula] [formula] [formula] [formula] [formula] [formula] [formula] [formula] [formula] [formula] [formula] [formula] [formula] ] [Formula] [Formula] [Formula] [Formula] [Formula] [Formula] [Formula] [Formula] [Formula] [Formula] [Formula] [Formula] [Formula] [Formula] [Formula] [Formula] [Formula] [Formula] [Formula] [Formula] [Formula] [Formula] [Formula] [Formula] [Formula] [Formula] (v) Aliphatic heterocyclic group or aliphatic group that may have a substituent Group heterocyclic alkyl group [formula] [formula] [formula] [formula] [formula] [formula] [formula] [formula] [formula] [formula] [formula] [formula] [formula] [formula] [formula] [Formula] [Formula] [Formula] [Formula] [Formula] [Formula] [Formula] [Formula] [Formula] [Formula] [Formula] In the formulas (i) to (v) above, X is a fluorine atom , represents a chlorine atom, a bromine atom, or an iodine atom, R a represents a hydrogen atom, a methyl group, an ethyl group, or a phenyl group, and R b represents a hydrogen atom, a methyl group, an ethyl group, a phenyl group, or an optionally protected 1 -iminomethyl group,
Optionally protected 1-(1-imino)ethyl group,
Represents a 1-(1-imino)propyl group or p-nitrobenzyloxycarbonyl group (hereinafter abbreviated as PNZ), which may be protected, R c represents a hydrogen atom, a methyl group, or an ethyl group, and R d represents a methyl group. base,
Represents an ethyl group or a phenyl group, a is 1 to 4
represents an integer of 1 to 3, and b represents an integer of 1 to 3. Further, as particularly preferable groups for R 4 in the general formula (iv), the following groups can be mentioned. [formula] [formula] [formula] [formula] [formula] [formula] [formula] [formula] [formula] [formula] [formula] [formula] [formula] [formula] [formula] [formula] [formula] ][Formula] [Formula][Formula] [Formula][Formula] [Formula][Formula] [Formula][Formula] [Formula][Formula] [Formula][Formula] [Formula][Formula] [Formula][ [formula] [formula] [formula] [formula] [formula] [formula] [formula] [formula] [formula] [formula] [formula] [formula] [formula] [formula] [formula] [formula] [formula] [formula] [formula] [formula] [formula] [formula] [formula] [formula] [formula] [formula] [formula] [formula] [formula] [formula] [formula] [formula] [formula] [formula] [formula] [formula] [formula] [formula] [formula] Bases used in the reaction include alkali metal or alkaline earth metal hydroxides such as lithium hydroxide, sodium hydroxide, potassium hydroxide, calcium hydroxide, barium hydroxide, sodium carbonate, potassium carbonate, calcium carbonate, Alkali metal or alkaline earth metal carbonates such as barium carbonate, alkali metal bicarbonates such as sodium bicarbonate, potassium bicarbonate, dialkali metal phosphates such as disodium phosphate, dipotassium phosphate, sodium Hydrogen, alkali metal or alkaline earth metal hydrides such as potassium hydrogen, calcium hydrogen, sodium amide, alkali metal amide such as potassium amide, sodium methoxide, sodium ethoxide, potassium ethoxide, sodium n-propoxide, potassium t-butoxide, sodium t
- alkali metal alkoxides such as pentoxides, alkyl or aryllium lithiums such as methyllithium, n-butyllium, s-butyllithium, t-butyllithium, phenyllithium, triethylamine, ethyldiisopropylamine, ethyldibutylamine, N,N - trialkyl or dialkylarylamines such as diethylaniline, aromatic amines such as pyridine, 2,4-dimethoxypyridine, 4-diethylaminopyridine, quinoline, collidine, 1,4-
Diazabicyclo[2,2,2]octane (DABCO), 1,5-diazabicyclo[4,3,
0] nonene-5 (DBN), 1,8-diazabicyclo[5,4,0] undecene-7 (BDu) or lithium amides such as ditrimethylsilyllithium amide, diisopropyllithium amide, dicyclohexyllithium amide, isopropylcyclohexyllithium amide Preferred examples include trialkyl or dialkylarylamines such as triethylamine, ethyldiisopropylamine, N,N-diethylaniline, or aromatic amines such as pyridine. The solvent used in the reaction is not particularly limited as long as it does not participate in the reaction, but preferably ether,
Ethers such as tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane, aliphatic or aromatic hydrocarbons such as n-pentane, n-hexane, n-heptane, benzene, toluene, xylene, dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, Halogenated hydrocarbons such as 1,2-dichloroethal, nitriles such as acetonitrile and benzonitrile, methanol, ethanol, n-
Alcohols such as propanol, isopropanol, n-butanol and isobutanol; ketones such as acetone, methyl ethyl ketone and diethyl ketone; esters such as methyl acetate and ethyl acetate; amides such as dimethylformamide and dimethylacetamide; Dimethyl sulfoxide or water can be mentioned, but particularly preferred are ethers, ethers such as tetrahydrofuran, aromatic hydrocarbons such as benzene and toluene, or halogenated hydrocarbons such as dichloromethane and chloroform. be able to. The reaction temperature is usually -78° to 100°C, preferably -30°C to 50°C, and the time required for the reaction varies depending on the raw materials, base, solvent, and reaction temperature used, but is usually 5 minutes to 20 hours. It is. After the reaction is completed, the target compound () of the present invention is collected from the reaction mixture according to a conventional method. For example, it can be obtained by adding a water-immiscible organic solvent to the reaction mixture, washing with water, drying, and then distilling off the organic solvent. Further, if necessary, the obtained target product can be further purified using recrystallization, column chromatography, or preparative thin layer chromatography. When the target compound () obtained in the present invention has a protecting group on a hydroxyl group, an amino group, a monoalkyl or monoarylamino group, a cyclic amino group, a 1-iminoalkyl group, a carboxy group or/and a mercapto group, , the respective protecting groups can be removed leading to compounds with potent antibacterial activity. The above deprotecting group reaction is accomplished according to conventional methods. For example, when the protecting group for a hydroxyl group, amino group, monoalkylamino group, monoarylamino group, cyclic amino group, 1-iminoalkyl group, or mercapto group is an acyl group, or when the protecting group for a carboxy group is an alkyl group, Alkaline hydrolysis removes the corresponding protecting group. When the protecting group for a hydroxyl group, an amino group, a monoalkyl or arylamino group, a cyclic amino group, a 1-iminoalkyl group or a carboxy group is a trialkylsilyl group, a fluoride ion such as tetrabutylammonium fluoride or water is used. The corresponding protecting group is removed by treatment. When the protecting group for a hydroxyl group, an amino group, a monoalkyl or arylamino group, a cyclic amino group or an iminoalkyl group is an aralkyl group or an aralkyloxycarbonyl group, an amino group, a monoalkyl or arylamino group, a cyclic amino group or
- When the protecting group for an iminoalkyl group is a trityl group, or when the protecting group for a carboxy group is an aralkyl group or a benzhydryl group, the corresponding protecting group is removed by catalytic reduction treatment. When the protecting group for a hydroxyl group is a halogenoalkyloxycarbonyl group, or when the protecting group for a carboxy group is a halogenoalkyl group or an aromatic acylmethyl group, the corresponding protecting group is removed by treatment with zinc-acetic acid. When the protecting group for the carboxy group is an alkenyl group, the corresponding protecting group is removed by treatment with water, acid, or a transition metal such as palladium, platinum, rhodium, or nickel. Next, the present invention will be further explained with reference to Reference Examples and Examples, but the present invention is not limited thereto. Reference example 1 [2S-[2α,5α,6α(S * )]]-p-nitrobenzyl3-phenylsulfonyl-6-(1-hydroxy)ethyl-7-oxo-1-azabicyclo[3,2, 0] Hept-3-ene-2-carboxylate [2S-[2α,5α,6α(S * )]]-p-nitrobenzyl 3-phenylsulfinyl-6-(1-hydroxy)ethyl-7-oxo-1-azabicyclo[3,2,0] Dissolve 228.3 mg (0.5 mmol) of hept-3-ene-2-carboxylate in 5 ml of tetrahydrofuran, cool on ice to 0° to 5°C, add 95 mg of m-chloroperbenzoic acid (0.55 mmol), and stir for 15 minutes. When the mixture is further stirred at room temperature for 15 minutes, the target compound is produced in the tetrahydrofuran solution. This sulfone is used as is in the next reaction. Reference example 2 [2S-[2α,5α,6α(S * )]]-p-nitrobenzyl 3-[(2-p-nitrobenzyloxycarbonylamino)ethyl]sulfonyl-6-
(1-hydroxy)ethyl-7-oxo-1-
Azabicyclo[3,2,0]hept-3-ene-2-carboxylate Same as Reference Example 1 [2S-[2α, 5α, 6α (S * )]]
-p-nitrobenzyl 3-[(2-p-nitrobenzyloxycarbonylamino)ethyl]sulfinyl-6-(1-hydroxy)ethyl-7-oxo-1-azabicyclo[3,2,0]hepta-
A solution of the sulfone can be obtained by reacting 3-en-2-carboxylate with m-chloroperbenzoic acid. Reference example 3 [2S-[2α,5α,6α(S * )]]-p-nitrobenzyl 3-phenylsulfonyl-6-(1-hydroxy)ethyl-7-oxo-1-azabicyclo[3,2, 0] Hept-3-ene-2-carboxylate [2S-[2α,5α,6α(S * )]]-p-nitrobenzyl 3-phenylthio-6-(1-hydroxy)
Ethyl-7-oxo-1-azabicyclo[3,
2,0] Dissolve 440 mg (1.0 mmol) of hept-3-ene-2-carboxylate in 10 ml of tetrahydrofuran, cool on ice to 0-5°C, and dissolve 380 mg of hept-3-ene-2-carboxylate.
(2.2 mmol) of m-chloroperbenzoic acid is added.
After stirring for 15 minutes and further stirring for 30 minutes at room temperature, sulfone is formed in the tetrahydrofuran solution.
This solution is used as is in the next reaction. Reference example 4 [2S-[2α, 5α, 6α (S * )]]-p-nitrobenzyl 3-phenylsulfinyl-6-(1-
hydroxy)ethyl-7-oxo-1-azabicyclo[3,2,0]hept-3-ene-2-
carboxylate [2S-[2α,5α,6α(S * )]]-p-nitrobenzyl 3-phenylthio-6-(1-hydroxy)
Ethyl-7-oxo-1-azabicyclo[3,
2,0] Hept-3-ene-2-carboxylate Dissolve 440 mg (1.0 mmol) in 10 ml of tetrahydrofuran and prepare 172 mg at -30 to -20°C.
(1.0 mmol) of m-chloroperbenzoic acid was added, and 20
After stirring for a minute, sulfoxide forms in the tetrahydrofuran solution. This solution is used as is in the next reaction. Example 1 [5R-[5α,6α(R * )]]-p-nitrobenzyl 3-[2-(N-p-nitrobenzyloxycarbonylamino)ethyl]thio-6-(1-hydroxy)ethyl- 7-oxo-1-azabicyclo[3,2,0]hept-2-ene-2-carboxylate [2S−[2α, 5α, 6α] obtained in Reference Example 1
(S * )]]-p-nitrobenzyl 3-phenylsulfonyl-6-(1-hydroxy)ethyl-7-
110 mg of triethylamine in a solution of oxo-1-azabicyclo[3,2,0]hept-3-ene-2-carboxylate in tetrahydrofuran
(1.1 mmol) and 132 mg (0.55 mmol) of N-p-nitrobenzylcysteamine were added, followed by stirring at room temperature for 30 minutes. The reaction solution was diluted with excess ethyl acetate, washed with aqueous sodium bicarbonate, water, and brine, and dried over magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the remaining oil was purified by silica gel column chromatography to obtain the desired product as crystals. 1 HNMR (DMSO−d 6 ) δ: 1.14 (3H, d, J
= 6Hz), 2.7~3.5 (7H, m, S CH 2 −,
CH2 - N, C4 - H2 , C6 - H ), 3.6-4.4
(2H, m, C5 - H , C8 - H ), 4.9-5.3
(4H, m, COO CH 2 ×2), 7.6~8.25 (8H,
m) IR (Nujol): 3410, 3320, 1770, 1690, 1605cm
-1 Using the sulfone obtained in Reference Example 2, the same reaction as in Example 1 was carried out to obtain the desired product as crystals. The desired product was obtained as crystals by treating the sulfoxide solution obtained in Reference Example 4 in the same manner as in Example 1-. Example 2 [5R-[5α,6α(R * ),3(S * )]]-p-nitrobenzyl 3-(N-p-nitrobenzyloxycarbonylpyrrolidin-3-yl)thio]-
6-(1-hydroxy)ethyl-7-oxo-
1-Azabicyclo[3,2,0]hepta-2-
En-2-carboxylate [2S-[2α,5α,6α(S * )]]-p-nitrobenzyl 3-phenylsulfonyl-6(1-hydroxy) obtained by performing the reaction in the same amount as in Reference Example 1
Ethyl-7-oxo-1-azabicyclo[3,
2,0] To a tetrahydrofuran solution of hept-3-ene-2-carboxylate was added 200 mg of triethylamine and (3S)-1-p-nitrobenzyloxycarbonyl-3-mercaptopyrrolidine at room temperature.
After adding 141 mg (0.5 mmol) and stirring for 20 minutes,
Dilute with ethyl acetate. Wash sequentially with sodium bicarbonate solution, water, and saturated saline, and dry with magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the remaining oil was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate elution) to obtain 45 mg of the desired product as crystals. 1 HNMR (DMF- d7 ) δ: 1.25 (3H, d, J = 6Hz), 1.6-2.7 (2H,
m), 3.2-3.8 (8H, m), 3.8-4.5 (4H,
m), 5.1~5.5 (5H,
[Formula] OH), 7.6-8.4 (8H, m) IR (Nujol): 3550, 3450, 1770 (shoulder),
1755, 1695, 1680 (shoulder), 1603cm -1 The desired product was obtained as crystals by treating the sulfoxide solution obtained in Reference Example 4 in the same manner as in Example 2-.
Claims (1)
を示し、R2は水素原子、カルボキシ基の保護基
またはカルボン酸塩を形成するカチオンを示し、
R3′はアルキル基、アリール基、アラルキル基ま
たは式−CH2−CH2Z基若しくは−CH＝CHZ（式
中、Ｚは保護されてもよいアミノ基、保護されて
もよいモノアルキルアミノ基またはジアルキルア
ミノ基若しくはそのＮ−オキシド基を示す。）を
示し、ｎは１乃至２の整数を示す。ただし、ｎが
１の整数を示すときはR3′はアルキル基、アリー
ル基またはアラルキル基を示す。なお、上記のア
リール基またはアラルキル基は置換基を有しても
よく、それらの置換基はハロゲン原子、アルキル
基、アルコキシ基またはニトロ基から選択され
る。）を有する化合物を塩基の存在下、 一般式 R4SH （式中、R4は水素原子、炭素数１乃至10個の
アルキル基、炭素数２乃至10個のアルケニル基、
炭素数２乃至10個のアルキニル基、炭素数３乃至
６個のシクロアルキル基、炭素数３乃至６個のシ
クロアルキル部と炭素数１乃至６個のアルキル部
を有するシクロアルキルアルキル基若しくはアル
キルシクロアルキル基、アリール基、アリール部
がフエニルでアルキル、アルケニル若しくはアル
キニル部が炭素数１乃至６個のアラルキル、アラ
ルケニル若しくはアラルキニル基、芳香族複素環
基、脂肪族複素環基またはアルキル部が炭素数１
乃至６個を有する芳香族複素環アルキル若しくは
脂肪族複素環アルキル基を示す。なお、上記の基
は置換基を有してもよく、それらの置換基はハロ
ゲン原子、保護されてもよい水酸基、アルコキシ
基、アリールオキシ基、アシル基、保護されても
よいカルボキシ基、保護されてもよいアミノ基、
保護されてもよいアルキル若しくはアリールアミ
ノ基、保護されてもよい１−イミノアルキルアミ
ノ基、１−（Ｎ−アルキルイミノ）アルキルアミ
ノ基、保護されてもよい１−イミノアルキル−ア
ルキル若しくはアリールアミノ基、１−（Ｎ−ア
ルキルイミノ）アルキル−アルキル若しくはアリ
ールアミノ基、カルバモイル基、Ｎ−アルキル若
しくはアリールカルバモイル基、カルバモイルオ
キシ基、Ｎ−アルキル若しくはアリールカルバモ
イルオキシ基、保護されてもよい１−イミノアル
キル基、１−（Ｎ−アルキルイミノ）アルキル基、
アミジノ基、アルキルアミジノ基、ウレイド基、
アルキルウレイド基、アミノスルホニル基、アル
キルアミノスルホニル基、保護されたメルカプト
基、アルキル若しくはアリールチオ基、アルキル
若しくはアリールスルフイニル基、アルキル若し
くはアリールスルホニル基、シアノ基、ニトロ基
またはアジド基から選択される。）を有する化合
物と反応させることを特徴とする一般式 （式中、R1、R2およびR4は前述したものと同
意義を示す。）を有する化合物の製造法。[Claims] 1 General formula, [In the formula, R 1 represents a hydrogen atom or a hydroxyl group-protecting group, R 2 represents a hydrogen atom, a carboxy group-protecting group, or a cation forming a carboxylate,
R 3 ' is an alkyl group, an aryl group, an aralkyl group, or a group of the formula -CH 2 -CH 2 Z or -CH=CHZ (wherein Z is an optionally protected amino group, an optionally protected monoalkylamino group) or a dialkylamino group or its N-oxide group), where n is an integer of 1 to 2. However, when n represents an integer of 1, R 3 ' represents an alkyl group, an aryl group or an aralkyl group. The above aryl group or aralkyl group may have a substituent, and the substituent is selected from a halogen atom, an alkyl group, an alkoxy group, or a nitro group. ) in the presence of a base, a compound having the general formula R 4 SH (wherein R 4 is a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 10 carbon atoms, an alkenyl group having 2 to 10 carbon atoms,
An alkynyl group having 2 to 10 carbon atoms, a cycloalkyl group having 3 to 6 carbon atoms, a cycloalkylalkyl group having a cycloalkyl moiety having 3 to 6 carbon atoms and an alkyl moiety having 1 to 6 carbon atoms, or an alkylcyclo Alkyl group, aryl group, aryl moiety is phenyl and alkyl, alkenyl or alkynyl moiety has 1 to 6 carbon atoms, aralkyl, aralkenyl or aralkynyl group, aromatic heterocyclic group, aliphatic heterocyclic group or alkyl moiety has 1 carbon number
represents an aromatic heterocyclic alkyl group or an aliphatic heterocyclic alkyl group having 6 to 6 alkyl groups. The above groups may have a substituent, and these substituents include a halogen atom, an optionally protected hydroxyl group, an alkoxy group, an aryloxy group, an acyl group, an optionally protected carboxy group, and an optionally protected carboxy group. an amino group that may be
optionally protected alkyl or arylamino group, optionally protected 1-iminoalkylamino group, 1-(N-alkylimino)alkylamino group, optionally protected 1-iminoalkyl-alkyl or arylamino group , 1-(N-alkylimino)alkyl-alkyl or arylamino group, carbamoyl group, N-alkyl or arylcarbamoyl group, carbamoyloxy group, N-alkyl or arylcarbamoyloxy group, optionally protected 1-iminoalkyl group, 1-(N-alkylimino)alkyl group,
Amidino group, alkylamidino group, ureido group,
selected from alkylureido groups, aminosulfonyl groups, alkylaminosulfonyl groups, protected mercapto groups, alkyl or arylthio groups, alkyl or arylsulfinyl groups, alkyl or arylsulfonyl groups, cyano groups, nitro groups or azido groups . ) A general formula characterized by reacting with a compound having A method for producing a compound having the formula (wherein R 1 , R 2 and R 4 have the same meanings as described above).
Priority Applications (1)
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|---|---|---|---|
| JP57041226A JPS58157788A (en) | 1982-03-16 | 1982-03-16 | Preparation of beta-lactam compound |
Applications Claiming Priority (1)
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|---|---|---|---|
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|---|---|
| JPS58157788A JPS58157788A (en) | 1983-09-19 |
| JPH039115B2 true JPH039115B2 (en) | 1991-02-07 |
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ID=12602489
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|---|---|
| JP (1) | JPS58157788A (en) |
Families Citing this family (2)
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|---|---|---|---|---|
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1982
- 1982-03-16 JP JP57041226A patent/JPS58157788A/en active Granted
Patent Citations (2)
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Also Published As
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| JPS58157788A (en) | 1983-09-19 |
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