JPH0378848B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は安定なヒト型アンギオテンシン製剤に
関する。 アンギオテンシンは腎昇圧系として知られるレ
ニン−アンギオテンシン系を形成する重要なペプ
チドホルモンであり、既知物質の中では最も強力
な昇圧活性を示すといわれている。そのため従来
からシヨツク状態の患者の治療に用いられてきた
が、近年癌化学療法の進歩にともない新治療法の
１つである昇圧癌化学療法における昇圧剤として
も汎用されるようになり、臨床的にも重要な治療
薬となりつつある。 アンギオテンシンは種々の動物の生体成分であ
るが、動物種により構成アミノ酸の１部が異な
り、例えばヒトとウシでは５位のアミノ酸が異な
つている。従来治療薬としてはウシ型アンギオテ
ンシン及びその誘導体が用いられてきたが、ヒト
の治療薬としてヒト型アンギオテンシンが最も好
ましい。 アンギオテンシンは生体内で速やかに代謝され
不活化されるため、通常注射剤として提供され
る。あらかじめ溶解しておく注射液とすることも
できるが、アンギオテンシンは溶液中で徐々に分
解するため、冷所に保存するか、なるべく速やか
に使用する必要がある。そのため用時溶解して使
用する凍結乾燥製剤とするのが好ましい。しかし
アンギオテンシンは極めて強力な昇圧活性を有す
るため、１回の使用量は微量であり（１mg以下）、
凍結乾燥製剤とするためには適当な賦形剤を添加
する必要がある。例えばウシ型アンギオテンシン
アミドはマンニトールを添加して凍結乾燥するこ
とにより凍結乾燥製剤とされる。しかし凍結乾燥
製剤の賦形剤として通常用いられているマンニト
ール、ぶどう糖などの糖類を添加してアンギオテ
ンシンの凍結乾燥製剤を調製し、保存試験を行つ
たところアンギオテンシンの充分な安定性が得ら
れなかつた。 前記のような状況にかんがみ、本発明者らはア
ンギオテンシンの安定な製剤を得るために鋭意研
究した結果、アンギオテンシン水溶液に特定の化
合物を添加することにより、水溶液中、凍結乾燥
製剤中及び凍結乾燥製剤を溶解後の溶液中のアン
ギオテンシンの安定性が著しく増大することを見
出した。 本発明は、ヒト型アンギオテンシンとゼラチ
ン、アルブミン、酸性多糖、酸性アミノ酸及び有
機酸よりなる群から選ばれた１種以上の安定化剤
とを含有することを特徴とする、ヒト型アンギオ
テンシン製剤である。 アンギオテンシンにはアンギオテンシン、ア
ンギオテンシン及びアンギオテンシンがある
が、主要な生理活性物質はアンギオテンシンで
ある。アンギオテンシンは変換酵素によつてア
ンギオテンシンとなり昇圧活性を示すが、アン
ギオテンシンはほとんど活性を示さない。した
がつて本発明に用いられるアンギオテンシンは
Asp−Arg−Val−Tyr−Ileu−His−Pro−Phe−
His−Leuで表わされるヒト型アンギオテンシン
、Asp−Arg−Val−Tyr−Ileu−His−Pro−
Pheで表わされるヒト型アンギオテンシン及び
それらのＮ末端のAspをβ−Asp、β−Ｄ−Asp、
Asp（NH₂）などとしたヒト型アンギオテンシン
及びアンギオテンシンの誘導体である。 本発明に用いられるゼラチンは動物の骨などを
酸又はアルカリで処理してコラーゲンとしたの
ち、水で加熱抽出して得られるもののほか、それ
らを再重合させたものなど医薬用に供されるもの
であれば特に限定されないが、分子量2000〜
10000のものが好ましい。アルブミンとしてはウ
シアルブミン、卵アルブミン、ヒトアルブミンな
どを用いることができるが、抗原性の問題からヒ
トアルブミンが好ましい。ゼラチン及びアルブミ
ンの使用量は、アンギオテンシン１重量部に対
し、１〜1000重量部が好ましい。 酸性多糖としては多糖類の硫酸エステルが好ま
しく、コンドロイチン硫酸、ヘパリンなどの天然
物のほか、デキストランを硫酸化したデキストラ
ン硫酸などを用いることができる。これらの酸性
多糖は通常ナトリウム塩として用いられるが、カ
リウム塩などの他の塩でもよいし、遊離の酸であ
つてもよい。その使用量は、アンギオテンシン１
重量部に対し、１〜500重量部が好ましい。 酸性アミノ酸としてはグルタミン酸、アスパラ
ギン酸などが好ましく、通常ナトリウム塩として
用いられるが、カリウム塩などの他の塩でもよい
し、遊離のアミノ酸であつてもよい。その使用量
はアンギオテンシン１重量部に対し、１〜500重
量部が好ましい。 有機酸としてはくえん酸、乳酸、酒石酸、りん
ご酸などのオキシ酸が好ましく、これらは遊離の
酸でもよいし、ナトリウムなどとの塩であつても
よい。その使用量はアンギオテンシン１重量部に
対し、１〜500重量部が好ましい。 なお本発明の製剤には、凍結乾燥製剤の賦形剤
として通常使用されるぶどう糖、果糖、マンニト
ール、ソルビトール、キシリトール、デキストラ
ンなどを添加することができる。また塩化ナトリ
ウムなどの等張化剤、燐酸塩等の各種緩衝剤、塩
酸、酢酸、水酸化ナトリウムなどのPH調整剤を加
えることもできる。水溶液のPHは2.0〜8.0特にPH
4.0〜7.0が好ましい。 本発明の製剤を製造するには、アンギオテンシ
ン、安定化剤、緩衝剤及び必要に応じて賦形剤な
どを注射用蒸留水に溶解し、PHを調整して無菌
過したのち、アンプルなどに充填して注射剤とす
るか、この溶液を通常の方法で凍結乾燥し、凍結
乾燥製剤とすればよい。 こうして得られたアンギオテンシン製剤は、水
溶液中、凍結乾燥製剤中及び凍結乾燥製剤を溶解
後の溶液中のアンギオテンシンの分解が抑制され
安定性が著しく改善されるため、生産工程、治療
及び保存等におけるアンギオテンシンの使用上き
わめて好都合である。 実施例 １ ヒト型アンギオテンシン 10mg ゼラチン 500mg 0.02M燐酸塩緩衝液（PH5.5） 全量100ml 前記の組成の水溶液を調製して無菌過したの
ち、バイアルに１mlずつ充填して凍結乾燥し、凍
結乾燥製剤を得る。 実施例２〜７の組成の水溶液を調製し、実施例
１と同様にして凍結乾燥製剤を得る。 実施例 ２ ヒト型アンギオテンシン 10mg ゼラチン 500mg グルタミン酸 50mg 水酸化ナトリウム 適量 注射用蒸留水 全量100ml PH5.5 実施例 ３ ヒト型アンギオテンシン 10mg ゼラチン 500mg くえん酸 200mg 水酸化ナトリウム 適量 注射用蒸留水 全量100ml PH5.0 実施例 ４ ヒト型アンギオテンシン 10mg デキストラン硫酸ナトリウム 1250mg 注射用蒸留水 全量100ml PH6.0 実施例 ５ ヒト型アンギオテンシン 10mg ヘパリンナトリウム 500mg 注射用蒸留水 全量100ml PH6.5 実施例 ６ ヒト型アンギオテンシン 10mg くえん酸 200ml マンニトール 1250ml 水酸化ナトリウム 適量 注射用蒸留水 全量100ml PH5.0 実施例 ７ ヒト型アンギオテンシン 10mg コンドロイチン硫酸ナトリウム 500mg くえん酸 200mg マンニトール 1250mg 水酸化ナトリウム 適量 注射用蒸留水 全量100ml PH5.0 実施例 ８ ヒト型アンギオテンシン 10mg ゼラチン 100mg 食塩 850mg 0.02M酢酸塩緩衝液（PH5.5） 全量100ml 前記の組成の水溶液を調製して無菌過したの
ち、アンプルに１mlずつ充填して熔閉し、注射液
とする。 比較例 ヒト型アンギオテンシン 10mg マンニトール 1250mg 0.02M燐酸塩緩衝液（PH5.5） 全量100ml 前記の組成の水溶液を調製し、実施例１と同様
にして凍結乾燥製剤を得る。 試験例 実施例１〜７の製剤及び比較例の製剤を40℃で
６カ月間又は50℃で３カ月間保存したのち、ヒト
型アンギオテンシンの残存率を高速液体クロマ
トグラフイ法により求めた。その結果を下記表に
示す。本発明の製剤は比較製剤に比べきわめて安
定であることが知られる。 【表】

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ ヒト型アンギオテンシンとゼラチン、アルブ
   ミン、酸性多糖、酸性アミノ酸及び有機酸よりな
   る群から選ばれた１種以上の安定化剤とを含有す
   ることを特徴とする、ヒト型アンギオテンシン製
   剤。 ２ 酸性多糖がコンドロイチン硫酸、デキストラ
   ン硫酸及び／又はヘパリンである特許請求の範囲
   第１項に記載のヒト型アンギオテンシン製剤。 ３ 酸性アミノ酸がグルタミン酸及び／又はアス
   パラギン酸である特許請求の範囲第１項に記載の
   ヒト型アンギオテンシン製剤。 ４ 有機酸がくえん酸、乳酸、酒石酸及び／又は
   りんご酸である特許請求の範囲第１項に記載のヒ
   ト型アンギオテンシン製剤。