JPH0370701A - 抗菌活性を有するサッカリドコポリマー - Google Patents

抗菌活性を有するサッカリドコポリマー

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JPH0370701A
JPH0370701A JP2189592A JP18959290A JPH0370701A JP H0370701 A JPH0370701 A JP H0370701A JP 2189592 A JP2189592 A JP 2189592A JP 18959290 A JP18959290 A JP 18959290A JP H0370701 A JPH0370701 A JP H0370701A
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は、抗菌活性を有するサツカリドコポリマーに関
する。
（従来の技術及び発明が解決しようとする課題）グラム
陰性菌及びグラム陰性菌並びに真菌及びウィルスに対す
る抗菌活性を発揮する四級アンモニウム化合物を含む消
毒薬及び防腐茶製品が知られている。しかしながら、こ
のような化合物は、高い毒性を示し、特に経口投与され
る場合には、吐気、嘔吐、呼吸器筋肉閉塞を伴うことも
ある筋肉麻痺及び続いて起こる窒息を生じることがある
。
また、四級アンモニウム基を含み、抗菌活性を発揮し、
実質的に無毒性であるサツカリドコポリマーが知られて
いる（欧州特許第００４２０７５号）。
（課題を解決するための手段） 今般、本発明者らは、既知のコポリマーよりも極めて広
い活性スペクトルをもち、しかも、特に真菌及び酵母に
対して１０倍以上までであり得る活性を発揮し、実際に
毒性のない新規なサツカリドコポリマーを見い出した。
前記のコポリマーは、下記の一般式（Ｉ）〔式中、Ａは
オリゴ糖モノマー単位または多糖モノマー単位を表わし
、その一部は２個のアルデヒド基を含み、 ｍはＩ　Ｏ〜１０．０００の整数であり、Ｒ″″は （発明の詳細な説明） 本発明のコポリマー及びそれらの調製方法の特徴及び利
点は、以下の詳細な説明に更に示される。
本発明は、下記の一般式、 （式中、Ｒ″、Ｒ゛°及びＲ゛゛は、同じが、または異
なり、アルキル基またはベンジル基であり、且つｐはＯ
または１〜］０の整数である）を含む群から選ばれた四
級アンモニウム基であり、Ｘ−はＰ−、Ｃ１−、Ｂｒ−
１−、ｌ５Ｏａ−ＣＨ１Ｏ３Ｏ２−を含む群から選ばれ
たアニオンであり、ｎは１００〜２５０の整数である〕 を有する。
前記のコポリマーは、以下の工程、 ａ）オマゴ糖または多糖と窒素含有ビニル誘導体との共
重合、 ｂ）工程ａ）で得られたコポリマーの四級化、Ｃ）相当
するジアルデヒドの生成を伴なうオリゴ糖または多糖モ
ノマー単位の酸化 を含む方法により調製される。
〔式中、Ａはオリゴ糖モノマー単位または多糖モノマー
単位を表わし、その一部は２個のアルデヒド基を含み、 ｍは１０〜１０．０００の整数であり、Ｒｏは ルデヒド基を含む。
前記のモノマー単位は、例えば下記の構造を有する。
（式中、Ｒ’　、Ｒ”及びＲ゛′は、同じが、または異
なり、アルキル基またはベンジル基であり、且つｐは０
またはＩ〜！０の整数である）を含む群から選ばれた四
級アンモニウム化合物の基であり、Ｘ−はＰ−、Ｃ１２
−、Ｂｒ−、ｌ−Ｈ３Ｏ４”　、　ＣＩ（ｓＯｓＯ３ を含む群から選ばれたアニオンであり、ｎは１００〜２
５０の整数である〕 を有するコポリマーに関する。
モノマー単位Ａは、窒素原子を含み、または含まない、
天然のオリゴ糖または多糖及びセルロース誘導体のモノ
マー単位である。
前記のモノマー単位のうち、２０〜９０％を含む比率の
モノマー単位は、グルコシド単位のＣ１位及びＣ３位の
酸化開裂により得られる２個のア本発明の式（１）を有
するコポリマーの調製は、下記の工程により行なわれる
。
ａ〉　オリゴ糖または多糖と好適な窒素含有ビニル誘導
体との共重合。
コノ工程は、Ｆｅ”　／　ＨｔＯｔ、ＲＳＨ／　Ｈ２ｏ
ｚ、Ｎａ、Ｓ、０４／　ｔｈｉｓ　、Ｃｅ”　／　ＨＮ
Ｏ＊、Ｃｅ”　／　Ｈ２ＳＯ４、遷移金属塩及びその他
の好適な開始剤の如き、重合開始剤の存在下で、水中ま
たは水性溶媒／有機溶媒中で行なわれる。
その反応は、４０″Ｃ未満の温度で３〜４８時間の範囲
の期間にわたって起こる。
生成し得るホモポリマーは、好適な溶媒にょる抽出によ
り除去される。
共重合に使用される好ましいビニル誘導体は、４−ビニ
ルピリジンである。しかしながら、また、４−ビニルア
ニリン、アリルアミン及びビニルピラジンの如き、化合
物が使用し得る。
ｂ）　　ａ）で得られたコポリマーの四級化。
この工程に於いて、四級アンモニウム基中に所望される
アルキル基に応じて選ばれ、且つ全体のコポリマー構造
に適合し得るアルキル化剤が、使用される。一般に、ハ
ロゲン化アルキルが使用され、それらの中で臭化エチル
及びヨウ化メチルが好ましい。
その反応は、メタノール、ニトロベンゼン、ＤＭＦ％Ｔ
ＨＦ及びスルホランの如き、高い誘電率を有する溶媒中
で、その沸点で還流下に起こる。
Ｃ）　ジアルデヒド生成。
この工程は、第一の場合には水中で、そして第二の場合
には、ベンゼンまたはメタノールの如き、有機溶媒中で
、工程ｂ）の生成物を過ヨウ素酸ナトリウムまたは四酢
酸鉛の如き、酸化剤で処理することを行なう。
その反応は、４０℃未満の温度で２〜１６時間の範囲の
時間にわたって行なわれる。
生物試験で評価された本発明のコポリマーは、広いスペ
クトルの高い抗菌活性及び低毒性を示す。
特に、それらは、酵母及び真菌に対して、既知の抗菌性
サツカリドコポリマーよりも１０倍以上でさえあり得る
活性を示す。
本発明のコポリマーは、製薬実行に通常使用される、希
釈剤、溶媒及び賦形剤と混合して、抗菌活性を有する物
質の調製のための活性物質どして使用し得る。
以下の実施例は、例示の非限定的な目的のために示され
る。
実施例１ ａ）共重合 トウモロコシ澱粉５０．０　ｇを水５００ｍ１！中に懸
濁し、懸濁液を沸点に加熱する。冷却後、６３％ＨＮＯ
，を添加して１．５　ＨのＨＮＯ，溶液を得る。窒素流
を３０分の期間にわたって通すことにより、溶液から空
気を除き、４−ビニルピリジン１００ＩＩｌｌを添加す
る。０．　ＯＩ　Ｍ（７）Ｃｅｗ濃度までの量のＣｅ”
硝酸アンモニウムを溶液に添加する。室温で１２時間攪
拌した後、３：１のｌＯ％Ｍａｉｌ（−１，２プロパン
シ一ル混合物の添加により溶液をアルカリ性にする。
生成した沈殿を分離し、洗浄水中に澱粉がなくなるまで
洗浄する。
ＩＲ分析： 典型的な帯域：　１６００ｃｍ”　、　１２２０ｃｍ−
’　　１０７１０７Ｏ’８２０ｃｍ−’ 元素分析：Ｃ＝５２．７８％；Ｍ＝４．８２％ｂ〉　四
級化 この工程は、ａ）で得られたコポリマー７０ｇをメタノ
ール５００ｍｆ及び臭化エチル１００ｍｌ中で懸濁する
ことにより行なう。
還流下で１２０分加熱し、冷却した後、溶媒及び過剰の
試薬を、蒸発乾燥することにより除去する。
ＩＲ分析：典型的な帯域：　１６００ｃｍ−’元素分析
：Ｂｒ−３９．８０％ Ｃ）　ジアルデヒド生成： ｂ）で得られた生成物３０ｇを、蒸留水１５０ｍ１に溶
解し、この溶液に過ヨウ素酸ナトリウム７．０ｇ（０，
０３２７２モル）を２時間毎に３回にわけて添加する。
最高温度は４０’Ｃに達する。溶液を暗所で１６時間攪
拌下に保つ。
エチレングリコール１０ｍｌ１を添加して過剰の過ヨウ
素酸ナトリウムを分解し、ついで全ての塩が除かれるま
で溶液を蒸留水に対して透析する。
ついで、かくして得られた溶液を凍結乾燥する。
２５、０　ｇの乾燥生成物を得る。
乾燥した凍結乾燥生成物に関して、ヒドロキシルアミン
塩酸塩法により測定したアルデヒド含量は、生成物１ｇ
当り１．９５ｍｅｑ　　（５，６５％）である。
ＩＲ分析：既存の帯域の他に、２７００ｃｍ−’１７０
５ｃｍ−’ 元素分析：Ｂｒ＝４０．０％ 実施例２ ａ）共重合：実施例！と同様 ｂ）四級化：実施例１と同様 Ｃ）　ジアルデヒド生成： ｂ）で得られた生成物３０ｇをベンゼン１００ｒｎｌ中
で懸濁し、温度を４０℃未満に保つように注意して固体
の四酢酸鉛１４．５　ｇを懸濁液に少しずつ添加する。
１６時間攪拌した後、エチレングリコール１０ｍｌ７を
添加し、更に２時間攪拌した後、混合物を濾過する。
固体を水１００ｍｆに溶解し、溶液の透析を蒸留水に対
して行なう。ついで、無機塩を含まない溶液を凍結乾燥
する。
乾燥生成物２７．０　ｇを得る。
化学分析： アルデヒド含量：　１．９０ｍｅＱ／ｇ　　（５，５１
％）ＩＲ分析：既存の帯域の他に２７００ｃｍ−’１７
００ｃｍ−’ 元素分析：Ｂｒ＝３９．５％ 実施例３ ａ）共重合：実施例１と同様 ｂ）四級化：実施例１と同様 Ｃ）　ジアルデヒド生成： 四級化された生成物３０ｇを、メタノール＋５０ｍｆ中
で懸濁し、四酢酸鉛１４．５ｇ（０，０３２７モル）及
びトリクロロ酢酸０．２７　ｇ　（０，００１６３モル
）を添加する。
溶液を攪拌下に２５℃で２時間保ち、ついで濾過し、つ
いでメタノール１００ｎ＋ｆで洗浄する。
得られた固体を蒸留水１００ｍ／に溶解し、透析する。
固体生成物を、溶液から凍結乾燥により回収する。乾燥
生成物２６．２　ｇを得る。
化学分析ニアルデヒド含量＝　２０　ｍｅｑ／ｇ（５，
８％）ＩＲ分析：既存の帯域の他に２７００ｃｍ−’１
７００ｃｍ” 元素分析：Ｂｒ＝４０．Ｉ％ 実施例４ ａ）共重合：実施例１と同様 ｂ）四級化：実施例１と同様 Ｃ）　ジアルデヒド生成： ヒドロキシエチルセルロースから出発して得られた、四
級化された生成物３０ｇを、蒸留水１５０ｍ１に溶解す
る。
固体の過ヨウ素酸ナトリウム７、０　ｇ　（０，０３２
７２モル〉を３回にオ）けて溶液に添加する。最高温度
は４０℃に達する。
溶液を暗所で攪拌下に２４時間保ち、ついでエチレング
リコール１０．Ｏｍｌ！を添加して、全ての塩を除き、
溶液を凍結乾燥する。
乾燥生成物２８．　Ｏｇを得る。
化学分析：アルデヒド含量＝　１．５０　ｍｅｑ／ｇＩ
Ｒ分析：既存の帯域の他に２７００ｃ＋ｏ−’１７００
ｃｍ” 元素分析：Ｂｒ−３５，５％ 抗菌活性及び抗真菌活性に関する試験 実施例！及び実施例４のコポリマーを使用して、殺菌活
性、静菌活性、殺真菌活性及び静真菌活性を、欧州特許
第００４２０７５号の方法に従って得られた、ＰＣＢ　
１０１０及びＦＣＢ　１０１１として夫々市販される、
コポリマーと比較して行なった。
これらの物質を無菌水中に５％（重ｆｆｉ／容量）濃度
で溶解し、得られた溶液を母液と考えた。
その他の全ての溶液は、バクトートリブチック・イソ・
ブロース（Ｂａｃｔｏ−Ｔｒｙｐｔｉｃ　Ｓｏｙ　Ｂｒ
ｏｔｈ）、ヌトリエント・ブロース（Ｎｕｔｒｉｅｎｔ
　Ｂｒｏｔｈ）またはサボウラウド・ブロース（Ｓａｂ
ｏｕｒａｕｄ　Ｂｒｏｔｈ）　　（ジフコ（Ｄｉｒｃｏ
）　）の如き、高増殖能の液体培地中の希釈により母液
から得た。
全ての試験は、特に抵抗性の病院菌株から誘導する菌株
並びに真菌株及び酵母株に関して、四重複（ｑｕａｄｒ
ｕｐｌｉｃａｔｅ）で行なった。
特に、下記の菌株を使用した。
枯草菌 黄色ブドウ球菌 プロテウス・ブルガリス（Ｐｒｏｔｅｕｓ　Ｖｕｌｇａ
ｒｉｓ）緑膿菌 更に、下記の真菌株及び酵母株を使用した。
エビデルモフィートン　フロコスム （Ｅｐｉｄｅｒｍｏｐｈｙｔｏｎ　Ｆｌｏｃｃｏｓｕｍ
）石膏状小胞子菌 黄色アスペルギルス カンジダアルビカンス 接種 ９　ｍｌの培地を含む１２×４個の試験管に、第一希釈
に於いて、上記の薬剤の５％母液１　　ｍｌを連続添加
し、第二希釈から第十二希釈まで連続して、先の試験管
の溶液１０ｍｆを連続添加した。
この方法で、下記の薬剤濃度を得た。
ついでそれぞれの試験管に、５ＸＩＯ’個の細胞の一定
の菌負荷を、無菌条件で接種した。
一連の試験管は、接種されず、“ブラングとして利用さ
れ、これに対して、相当する菌液種試験管の０．Ｄ、を
分光光度計でｓｓｏｎｍで読み取った。
抗菌活性を、３７℃で２４時間の接種後に、濁度測定法
により、これらの化合物について測定した。
試験は、同一濃度で試験すべき薬剤のみを含む同一培地
を対照として使用して、試験細菌及び種々の濃度の薬剤
を含む培地を透過した光の量を測定することからなるも
のであった。
これらの値は、最小殺菌濃度（ＭＢＣ）として示され、
これは接種物の９９．９％を殺す薬剤濃度である。
静菌活性の測定に関し、培養フラクション（０，１ｔｒ
ｌ）を、低い菌増殖を示すが、または全く菌増殖を示さ
ない試験管から採取して、薬剤を含まず新しい培地１０
ｍＩ！を含む新しい試験管に接種して、存在する菌の増
殖能を濁度測定法により測定した。
３７℃で２４時間の接種後に、培地を含み薬剤を含まな
い第二系列の試験管中の試験菌の増殖を可能にする、第
一系列の試験管中に存在する最小阻止薬剤濃度（ＭＩＣ
）を、静菌性と考えた。
結果 物質ＰＣＢ　！０１０の抗菌活性 （接種物の９９．９％を失活し得る濃度として表わされ
る） 殺菌性 枯草菌　　　　　　０．００６％ 黄色ブドウ球菌　　０．０３１％ ブＵテウス・ブルガリス　　　　　　　０．５　　％緑
膿菌　　　　　　０．６　　％ 実施例１の物質の抗菌活性 静菌性 ０、００３％ ０．０１５％ ０．３　　％ ０．３１％ （接種物の９９．９％を失活し得る濃度として表ゎされ
る） 殺菌性 枯草菌　　　　　　０．００１５％ 黄色ブドウ球菌　　０．０１２５％ プロプウス・ブルガリス　　　　　　　０．０６２　　
％緑膿菌　　　　　　０．１２５％ 物質ＰＣＢ　１０１１の抗菌活性 （接種物の９９．９％を失活し得る濃度として表ゎ静菌
性 ０、０００７％ ０、００６２％ ０．０３１％ ０．０３１％ される） 殺菌性　　　静菌性 枯草菌　　　　　　０．００６２％　　０゜００３１％
黄色ブドウ球菌　　０．０２５％　　０．０１２５％プ
ロプウス・ブルガリス　　　　　　　０．２５０　　％
　　　　　０．１２５　　％緑Ｍ菌　　　　　　０．２
５０％　　０．０６２％実施例４の物質の抗菌活性 （接種物の９９．９％を失活し得る濃度として表わされ
る） 殺菌性　　　静菌性 枯草菌　　　　　　０．００１５％　　０．０００７％
黄色ブドウ球菌　　０．０１２５％　　０．００６２％
プロプウス・ブルガリス　　　　　　　０．０６２　　
％　　　　　０．０３１　　％緑膿菌　　　　　　０．
１２５％　　０．０３１％物質ＰＣＢ　１０１０の抗真
菌活性 （接種物の９９．９％を失活し得る濃度として表わされ
る） ｘ　Ｅ　テルモフィートンフαコスム 石膏状小胞子菌 殺真菌性 ０．１２５％ １　　　％ 静翼菌性 ０．０６２％ ０．５　　％ 黄色７スベル丁ルス　　　　　　　１　　　　％　　　
　　　０．３％ｈンジダＩルビＡ７Ｘ　　　　　　　　
　Ｏ，２５％　　　　　　　０．１２５％実施例１の物
質の抗真菌活性 （接種物の９９．９％を失活し得る濃度として表わされ
る） 殺真菌性　　　静翼菌性 エビデルモフィートンフロコスム　　　０．０３１％　
　　　　　０．０１５％石膏状小胞子菌　　０．０３１
１　　　　Ｏ，０２５１黄色了スベルギルス　　　　　
　　０．１２５％　　　　　　０．０５　　％カンジダ
Ｉルビｈン２　　　　　　　　　０．０６２１　　　　
　　０．０３１％物質ＦＣＢ　１０１０の抗真菌活性 （接種物の９９．９％を失活し得る濃度として表わされ
る〉 殺真菌性 エビデルモフＩ−トンフＤコスム　　　０．１２５％石
膏状小胞子菌　　０．２５％ 黄色子スベルギルス　　　　　　　０．２５　％ｈンフ
ダフルビｈンス　　　　　　　　　０．２５　％実施例
４の物質の抗真菌活性 （接種物の９９．９％を失活し得る濃度として表ゎ静翼
菌性 ０．０３Ｘ ０．０６％ ０．２５篤 ０．１２％ される） 殺真菌性　　　静翼菌性 エビデルモフ（−トン７σゴスム　　　０，０３１％　
　　　　　０．０１５％石膏状小胞子菌　　０．０３１
％　　　０．０２５％黄色了スベルギルス　　　　　　
　０．０６２％　　　　　　０．０３１％カンジダアル
ビカンス　　　　　　　　　０．０６２′％　　　　　
　　０．０３１％実施例１の化合物に関する毒性試験 スプラギュ・ダウレイ（Ｓｐｒａｇｕｅ　Ｄａｗｌｅｙ
）ラッ及びスイスマウスに関するＩＭｓ。は、経口で４
／　ｋｇより高かった。
３ケ月間の遅延投与は、経口で１ 毒性を明らかに示さなかった。
ｇ　／　ｋｇまでの ト

Claims (15)

    【特許請求の範囲】
  1. （１）下記の一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中、Ａはオリゴ糖単位または多糖単位を表わし、そ
    の一部は２個のアルデヒド基を含み、ｍは１０〜１０，
    ０００の整数であり、 Ｒ＾＋は ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ’、Ｒ’’及びＲ’’’は、同じか、または
    異なり、アルキル基またはベンジル基であり、且つｐは
    ０または１〜１０の整数である） を含む群から選ばれた四級アンモニウム基であり、Ｘ＾
    −はＦ＾−、Ｃｌ＾−、Ｂｒ＾−、Ｉ＾−、ＨＳＯ＿４
    ＾−、ＣＨ＿３ＯＳＯ＿２＾−を含む群から選ばれたア
    ニオンであり、ｎは１００〜２５０の整数である〕 で表わされる、抗菌活性を有するサッカリドコポリマー
    。
  2. （２）前記のモノマー単位Ａが、窒素を含み、または含
    まない天然のオリゴ糖または多糖及びセルロース誘導体
    のモノマー単位であることを特徴とする、請求項１記載
    のコポリマー。
  3. （３）前記のモノマー単位の１０〜９０％を構成する比
    率のモノマー単位が２個のアルデヒド基を含むことを特
    徴とする、請求項１記載のコポリマー。
  4. （４）下記の一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中、Ａはオリゴ糖単位または多糖単位を表わし、そ
    の一部は２個のアルデヒド基を含み、ｍは１０〜１０，
    ０００の整数であり、 Ｒ＾＋は ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ’、Ｒ’’及びＲ’’’は、同じか、または
    異なり、アルキル基またはベンジル基であり、且つｐは
    ０または１〜１０の整数である） を含む群から選ばれた四級アンモニウム基であり、Ｘ＾
    −はＦ＾−、Ｃｌ＾−、Ｂｒ＾−、Ｉ＾−、ＨＳＯ＿４
    ＾−、ＣＨ＿３ＯＳＯ＿２＾−を含む群から選ばれたア
    ニオンであり、ｎは１００〜２５０の整数である〕 で表わされる、抗菌活性を有するサッカリドコポリマー
    の調製方法であって、 前記の方法が下記の工程、 ａ）オマゴ糖または多糖と窒素含有ビニル誘導体との共
    重合、 ｂ）工程ａ）で得られたポリマーの四級化、ｃ）相当す
    るジアルデヒドの生成を伴なうオリゴ糖または多糖モノ
    マー単位の酸化 により行なわれることを特徴とする、前記のサッカリド
    コポリマーの調製方法。
  5. （５）工程ａ）が、Ｆｅ＾II／Ｈ＿２Ｏ＿２、ＲＳＨ／
    Ｈ＿２Ｏ＿２、Ｎａ＿２Ｓ＿２Ｏ＿４／Ｈ＿２Ｏ＿２、
    Ｃｅ＾■／ＨＮＯ＿３、Ｃｅ＾■／Ｈ＿２ＳＯ＿４、遷
    移金属塩の如き、重合開始剤の存在下で水性媒体／有機
    媒体中で行なわれることを特徴とする、請求項４記載の
    方法。
  6. （６）反応工程ａ）が４０℃未満の温度で行なわれるこ
    とを特徴とする、請求項４記載の方法。
  7. （７）前記の窒素含有ビニル誘導体が４−ビニルピリジ
    ンであることを特徴とする、請求項４記載の方法。
  8. （８）前記の四級化が、高い誘電率を有する溶媒中で、
    工程ａ）で得られたコポリマーをハロゲン化アルキルで
    沸点で還流下に処理することにより行なわれることを特
    徴とする、請求項４記載の方法。
  9. （９）前記のハロゲン化アルキルが臭化エチルまたはヨ
    ウ化メチルであることを特徴とする、請求項８記載の方
    法。
  10. （１０）前記の溶媒がメタノール、ニトロベンゼン、Ｄ
    ＨＦ、ＴＨＦ、スルホランであるこを特徴とする、請求
    項８記載の方法。
  11. （１１）モノマー単位の前記の酸化が、４０℃未満の温
    度で水媒体中で過ヨウ素酸ナトリウムの処理により行な
    われることを特徴とする、請求項４記載の方法。
  12. （１２）前記のモノマー単位の酸化が、４０℃未満の温
    度で有機溶媒中で四酢酸鉛により処理により行なわれる
    ことを特徴とする、請求項４記載の方法。
  13. （１３）前記の有機溶媒が、ベンゼン、メタノールまた
    はトルエンであることを特徴とする、請求項１２記載の
    方法。
  14. （１４）抗菌活性を有する製薬組成物の調製のための、
    請求項１記載のサッカリドコポリマーの使用。
  15. （１５）活性物質として請求項１記載のサッカリドコポ
    リマーを含むことを特徴とする、抗菌活性を有する製薬
    組成物。
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