JPH03504497A - New fluoroalkoxy compound - Google Patents
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- JPH03504497A JPH03504497A JP1505495A JP50549589A JPH03504497A JP H03504497 A JPH03504497 A JP H03504497A JP 1505495 A JP1505495 A JP 1505495A JP 50549589 A JP50549589 A JP 50549589A JP H03504497 A JPH03504497 A JP H03504497A
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。 (57) [Summary] This bulletin contains application data before electronic filing, so abstract data is not recorded.
Description
【発明の詳細な説明】 新規フルオルアルコキノ化合物 発明の利用分野 本発明は、新規フルオルアルコキシ化合物、その製法、その使用法及びこの化合 物を含有する医薬に関する。本発明による化合物は、製薬工業で中間生成物とし て及び医薬の製造に使用される。[Detailed description of the invention] New fluoroalkokino compounds Field of application of invention The present invention provides a novel fluoroalkoxy compound, its production method, its use, and this compound. It relates to medicines containing substances. The compounds according to the invention can be used as intermediate products in the pharmaceutical industry. used in the manufacture of medicines and medicines.
従来の技術 多数の特許出願及び特許で、胃酸分泌抑制作用及び潰瘍保護特性を有する２−（ ２−ピリジルメチルスルフィニル）−１８−ベンズイミダゾール誘導体が、詳説 されている。−特に、欧州特許出願第１７４７２６号、第２０８４５２号及び第 ２３７２００号明細書には、−水素原子及び／又はアルキル−又はアルコキン基 の他に一主構造要素として、２−ピリジル環中に弗素化アルコキシ置換分を有す る、２−（２−ピリジルメチルスルフィニル）−１８−ベンズイミダゾール誘導 体が、詳説されている。さて、意外にも、主構造要素としてピリジン環中の弗素 化アルコキン基の他にベンズイミダゾール環中の弗素化アルコキン基を有する下 記で詳説する、新規フルオルアルコキノ化合物が有利な予期されなかった特性（ この特性によって、公知化合物と有利に区別される）を有することを見出しＩ； 。Conventional technology Numerous patent applications and patents have been published on 2-( 2-pyridylmethylsulfinyl)-18-benzimidazole derivatives are described in detail. has been done. - in particular European Patent Applications No. 174726, No. 208452 and No. In the specification of No. 237200, -hydrogen atom and/or alkyl- or alkoxy group In addition, it has a fluorinated alkoxy substituent in the 2-pyridyl ring as one main structural element. 2-(2-pyridylmethylsulfinyl)-18-benzimidazole derivative The body is detailed. Now, surprisingly, fluorine in the pyridine ring is the main structural element. In addition to the fluorinated alkoke group, the lower Novel fluoroalkokino compounds have advantageous and unexpected properties ( This property distinguishes it advantageously from known compounds. .
発明の詳細な説明 本発明の目的は、式１： ｃ式中、Ｒ１，Ｒ２及びＲ３はベンズイミダゾールのベンゾ部中で任意の位置を 占めていてよ＜、Ｒ１は、水素、ハロゲン、トリフルオルメチル、Ｃ１〜６−ア ルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃｌ−４−アルフキシーＣ１−４−アルキル、 ０１〜４−アルコキシ−０１〜４−アルコキシ、フェニル、フェノキシ、フェノ キシ−Ｃ１〜４−アルキル、フェノキシ−Ｃ１−４−アルコキシ、７エンー０１ −４−アルキル又はフェン−Ｃ１〜４−アルフキシヲ表シ、Ｒ２は、水素、ｃ １．−アルキル、Ｃ１〜６−アルコキシ、完全に又は主として弗素により置換さ れたＣｌ−４−アルコキシ、クロルジフルオルメトキシ、２−クロル−１，１， ２−）リフルオルエトキシ又はＲ３と一緒に完全に又は部分的に弗素により置換 されたＣ１〜２−アルキレンジオキシ又はクロルトリフルオルエチレンジオキシ を表し、Ｒ３は、完全に又は主として弗素により置換された０１〜４−アルコキ シ、クロルジフルオルメトキシ、２−クロル−１，１，２−トリフルオルエトキ シ又はＲ２と一緒に完全に又は部分的に弗素により置換されたＣ１〜２−アルキ レンジオキシ又はクロルトリフルオルエチレンジオキシを表し、Ｒ４は、水素又 は生理的な条件下で容易に脱離可能な基を表し、Ｒ５は、水素又はＣｌ−６−ア ルキルを表し、Ｒ６は、水素又は０１〜６−アルキルを表し、Ｒ７は、水素、０ １〜６−アルキル、Ｃｌ−８−アルコキシ、０２〜Ｓ−アルケニルオキシ、Ｃ２ −５−アルキニルオキシ又はＣｌ−４−アルコキシ−Ｃ３〜４−アルコキシを表 し、Ｒ８は完全に又は主として弗素により置換された０１〜４−アルコキシを表 し及びｎは０又は！の数を表す］の新ｆｉフルオルアルキル化合物及びこれらの 化合物の塩である。Detailed description of the invention The purpose of the present invention is to obtain formula 1: In formula c, R1, R2 and R3 are at any position in the benzo moiety of benzimidazole. occupies<, R1 is hydrogen, halogen, trifluoromethyl, C1-6-a Alkyl, C1-6-alkoxy, Cl-4-alfoxyC1-4-alkyl, 01-4-alkoxy-01-4-alkoxy, phenyl, phenoxy, pheno xy-C1-4-alkyl, phenoxy-C1-4-alkoxy, 7ene-01 -4-alkyl or phen-C1-4-alfoxy, R2 is hydrogen, c 1. -alkyl, C1-6-alkoxy, completely or mainly substituted by fluorine Cl-4-alkoxy, chlordifluoromethoxy, 2-chloro-1,1, 2-) Fully or partially substituted with fluoroethoxy or R3 together with fluorine C1-2-alkylenedioxy or chlortrifluoroethylenedioxy and R3 is 01-4-alkoxy substituted completely or mainly by fluorine. chlordifluoromethoxy, 2-chloro-1,1,2-trifluoroethoxy C1-2-alkyl substituted completely or partially by fluorine together with C or R2 Represents dioxy or chlorotrifluoroethylenedioxy, R4 is hydrogen or represents a group that can be easily eliminated under physiological conditions, R5 is hydrogen or Cl-6-a R6 represents hydrogen or 01-6-alkyl, R7 represents hydrogen, 0 1-6-alkyl, Cl-8-alkoxy, 02-S-alkenyloxy, C2 -5-alkynyloxy or Cl-4-alkoxy-C3-4-alkoxy and R8 represents 01-4-alkoxy completely or mainly substituted with fluorine. and n is 0 or! new fi fluoroalkyl compounds and these It is a salt of a compound.
本発明によるハロゲンとは、臭素、塩素及び弗素である。Halogens according to the invention are bromine, chlorine and fluorine.
１−６Ｇ−アルキルは、直鎖及び分校鎖状アルキル基である。直鎖のアルキル基 は、ヘキシル−、ベンチルー、ブチル−、プロピル−、エチル−及び特にメチル 基である。分枝鎖状のアルキル基は、例えばネオペンチル−１ｉ−ブチル−１Ｓ −ブチル−１ｔ−ブチル−及びイソプロピル基である。1-6G-alkyl is a straight-chain and branched-chain alkyl group. straight chain alkyl group is hexyl-, benzene-, butyl-, propyl-, ethyl- and especially methyl It is the basis. Branched alkyl groups include, for example, neopentyl-1i-butyl-1S -butyl-1t-butyl- and isopropyl groups.
Ｃ３〜６〜アルコキシは、直鎖及び分校鎖状アルコキシ基である。例えば、ヘキ シルオキシ−、ネオペンチルオキシ−、ブトキシ−１ｉ−ブトキシ−１Ｓ−ブト キシ−１ｔ−ブトキシ−、プロポキシ−、インプロポキシ−、エトキシ−及び特 にメトキシ基、である。C3-6-alkoxy is a straight-chain and branched-chain alkoxy group. For example, siloxy-, neopentyloxy-, butoxy-1i-butoxy-1S-buto xy-1t-butoxy-, propoxy-, impropoxy-, ethoxy- and is a methoxy group.
Ｃｌ−４−アルコキシは、直鎖及び分枝鎖状アルコキシ基である。例えば、ブト キシ−１ｉ−ブトキシ−１Ｓ−ブトキシ−１ｔ−ブトキシ−、グロポキシー、イ ソプロポキシ−、エトキシ−及び特にメトキシ基である。Cl-4-alkoxy is a straight-chain and branched alkoxy group. For example, Buto xy-1i-butoxy-1S-butoxy-1t-butoxy, glopoxy, i Sopropoxy, ethoxy and especially methoxy groups.
Ｃｉ〜４−アルキルは、直鎖又は分校鎖状アルキルである；例えば、ブチル−１ ｉ−ブチル−１Ｓ−ブチル＋、１−ブチル−、イソプロピル−、エチル−及び特 にメチル基が挙げられる。Ci~4-alkyl is straight-chain or branched-chain alkyl; for example butyl-1 i-butyl-1S-butyl+, 1-butyl-, isopropyl-, ethyl- and Examples include methyl group.
０１−４−アルコキシ−ＣＩ−４−アルキルは、０１〜４−アルコキシにより置 換されているＣ １．４−アルキルを表す。例えば、エトキシメチル−、プロポ キシブチル−、メトキシメチル−及び特にメトキシエチル−及びエトキシエチル 基が挙げられる。01-4-alkoxy-CI-4-alkyl is substituted by 01-4-alkoxy C represents 1,4-alkyl. For example, ethoxymethyl, propo xybutyl, methoxymethyl and especially methoxyethyl and ethoxyethyl Examples include groups.
０１〜４−アルコキシ−Ｃｌ−４−アルコキシは、０１−４−アルコキシにより 置換されているＣ１〜４−アルコキシを表す。例えば、メトキシプロポキシ−、 エトキシメトキシ−及び特にエトキシエトキシ−及びメトキシエトキシ基が挙げ られる。01-4-alkoxy-Cl-4-alkoxy is represented by 01-4-alkoxy Represents substituted C1-4-alkoxy. For example, methoxypropoxy, Ethoxymethoxy and especially ethoxyethoxy and methoxyethoxy groups are mentioned. It will be done.
フェノキシ−Ｃ１〜４−アルキルは、フェノキシ基により置換されているＣ１− ４−アルキルを表す。例えば、フェノキシプロピル−及びフェノキシエチル基が 挙げられる。Phenoxy-C1-4-alkyl is C1- substituted by a phenoxy group. Represents 4-alkyl. For example, phenoxypropyl and phenoxyethyl groups Can be mentioned.
フエ、ツキシー０１−４−アルコキシは、フェノキシ基により置換されている０ １〜４−アルコキシを表す。例えば、フェノキシエトキシ−及びフェノキシプロ ポキシ基が挙げられる。Hue, Tsukishi 01-4-Alkoxy is 0 substituted by a phenoxy group Represents 1-4-alkoxy. For example, phenoxyethoxy- and phenoxypro- Examples include poxy groups.
フェン−Ｃ１−４−アルキルは、フェニル基によす置換されているＣ １−４− アルキルを表す。例えば、フェネチル及び特にベンジル基が挙げられる。Phen-C1-4-alkyl is C1-4- substituted with a phenyl group. Represents alkyl. Examples include phenethyl and especially benzyl groups.
７エンー０１．４−アルコキシは、フェニル基により置換されているＣ ｌ−４ −アルコキシを表す。例えば、２−フェニル−エトキシ−及びベンジルオキシ基 が挙げられる。7ene-01.4-alkoxy is C l-4 substituted by a phenyl group - represents alkoxy. For example, 2-phenyl-ethoxy- and benzyloxy groups can be mentioned.
全部又は主として弗素により置換されているＣ １−４−アルコキシとしては、 例えば、１．２．２−トリフルオルエトキシ−１２，２，３，３，３−ペンタフ ルオルプロポキシ−、ベルフルオルエトキシ−及び特に１．１．２．２．−テト ラフルオルエトキシ−、トリフルオルメトキシ−，２，’２．２−トリフルオル エトキシー及びジフルオルメトキシ基が挙げられる。C1-4-alkoxy substituted entirely or mainly by fluorine, For example, 1.2.2-trifluoroethoxy-12,2,3,3,3-pentaf Fluoropropoxy, perfluoroethoxy and especially 1.1.2.2. - Tet Rafluorethoxy-, trifluoromethoxy-,2,'2,2-trifluoro Mention may be made of ethoxy and difluoromethoxy groups.
全部又は主として弗素により置換されたｃ１〜２−アルキレンジオキシとしては 、例えば、１．！−ジフルオルエチレンジオキシー（０−ＣＦ２ ＣＨ２−０ −）、１．１．２．２．−テトラフルオルエチレンジオキシ−（−Ｃ１−ＣＦ２ −ＣＦ２ ０ ）及び特ニ’； ７ ルオルメレンジオキシー（０−ＣＦ２− ０−） Ｒヒｌ、 １．２−１−リフルオルエチレンジオキシ基（−ｏ−ｃｐ ２−ＣＨＦ−０−）が挙げられる。As c1-2-alkylenedioxy wholly or mainly substituted with fluorine, , for example, 1. ! -difluoroethylenedioxy(0-CF2 CH2-0 -), 1.1.2.2. -tetrafluoroethylenedioxy-(-C1-CF2 -CF2 0 ) and special di'; 0-) Rhill, 1.2-1-lifluoroethylenedioxy group (-o-cp 2-CHF-0-).
生理的条件下で容爲に脱離可能な基Ｒ４は、−場合により酵素接触されたー加水 分解により窒素原子から分離されたＮ−Ｈ−結合を生成するような置換分であり 、その際、これは自体−ヒドロキシル基の結合下で一生理的に無害の、特に薬理 学的に認容性の化合物に変えられる。脱離可能な基Ｒ４としては、特に全ての種 類の置換されたカルボニル基が挙げられ、特にアルキルカルボニル−、アリール カルボニル−、アラルキルカルボニル−、アルコキシカルボニル−、アリールオ キシカルボニル−、アラルコキシカルボニル−又は場合により置換されたカルバ モイル基が挙げられる。例えば、メトキシカルボニル−１ｔ−ブトキシカルボニ ル−、ベンゾイル−、フェニルカルバモイル−及びジメチルカルバモイル基が挙 げられる。。The group R4, which is easily removable under physiological conditions, can be - optionally enzyme-contacted - hydrated. It is a substituent that generates an N-H- bond separated from the nitrogen atom by decomposition. , in which case it itself - under the bond of the hydroxyl group, is physiologically harmless, in particular pharmacologically harmless. be converted into a chemically acceptable compound. As the leaving group R4, in particular all species Examples include substituted carbonyl groups such as alkylcarbonyl, aryl Carbonyl, aralkylcarbonyl, alkoxycarbonyl, aryl oxycarbonyl-, aralkoxycarbonyl- or optionally substituted carba A moyl group is mentioned. For example, methoxycarbonyl-1t-butoxycarbonyl -, benzoyl-, phenylcarbamoyl- and dimethylcarbamoyl groups. can be lost. .
２−５０−アルケニルオキシは、アルケニルオキシ基、例えばペンテ−２−エチ ルオキシー、ブチー！−エニルオキシー及び特にアリルオキシ基である。2-50-alkenyloxy refers to an alkenyloxy group, e.g. pent-2-ethyl Ruoxi, Buchi! -enyloxy and especially allyloxy groups.
２−５０−アルキニルオキシは、アルキニルオキシ基、例えばエチニルオキシ− 及び特にプロビー２−イニルオキシ基である。2-50-alkynyloxy refers to an alkynyloxy group, such as ethynyloxy- and especially the pro-2-ynyloxy group.
塩としては、式中、ｎが０の数を表す式Ｉの化合物（硫化物）、有利には全ての 酸付加塩が挙げられる。As salts, compounds of the formula I (sulfides) in which n represents the number 0, advantageously all Examples include acid addition salts.
特に、ガレヌスで一般に使用される無機及び有機酸の薬理学的に認容性の塩が挙 げられる。工業的な規模で本発明による化合物を製造する場合に、方法生成物と して先ず生じ得る製薬的に非認容性の塩は、当業者に公知の方法により薬理′学 的に認容性の塩に変えられる、このようなものとしては、例えば、水溶性及び水 に不溶性の酸付加塩、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、燐酸塩、 硝酸塩、硫酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、グルコン酸塩、安息香酸塩、ハイベンゼ ー） （Ｈ１ｂａｎｚａｔ） 、フェンジゾエート （Ｆ ｅｎｄｉｚｏａｔ ）、ブチレート、スルホサリシレート、マレイン酸塩、ラウリル酸塩、りんご酸 塩、フマル酸塩、こはく酸塩、蓚酸塩、酒石酸塩、アムソネート、エンボネート 、メトエンボ、ネート、ステアリン酸塩、トシル酸塩、２−ヒドロキシ−３−す ７トエート、３−ヒドロキシ−２−ナフトニート又はメシレートが好適である。In particular, pharmacologically acceptable salts of inorganic and organic acids commonly used in galenic acid may be mentioned. can be lost. When producing the compounds according to the invention on an industrial scale, the process products and The pharmaceutically non-acceptable salts that may first be prepared by methods known to those skilled in the art can be prepared pharmacologically. Examples of such salts include water-soluble and water-soluble salts. acid addition salts, such as hydrochlorides, hydrobromides, hydroiodides, phosphates, which are insoluble in Nitrates, Sulfates, Acetates, Citrates, Gluconates, Benzoates, Hibenze -) (H1banzat), fendizoate (F endizoat ), butyrate, sulfosalicylate, maleate, laurate, malic acid Salt, fumarate, succinate, oxalate, tartrate, amsonate, embonate , metembo, nate, stearate, tosylate, 2-hydroxy-3-st Preference is given to 7toate, 3-hydroxy-2-naphtonite or mesylate.
式中、ｎが１の数を表す式１の化合物（スルホキシド）では、塩として有利には 、塩基性の塩、特に、ガレヌスで常用の無機及び有機塩基との薬理学的に認容性 の塩が挙げられる。塩基性の塩としては、リチウム−、ナトリウム−、カリウム −、カルシウム−、アルミニウムー、マグネシウム−、チタン−、アンモニウム −又はグアニジニウム塩が挙げられる。For compounds of the formula 1 (sulfoxides) in which n represents the number 1, as salts advantageously , pharmacologically tolerable with basic salts, especially inorganic and organic bases commonly used in galenic Examples include salt. Basic salts include lithium, sodium, and potassium. -, calcium, aluminum, magnesium, titanium, ammonium - or guanidinium salts.
Ｒ２及びＲ３が一緒に、全部又は部分的に弗素により置換された１−２ｃｍアル キレンジオキシ又はクロルトリフルオルエチレンジオキシを表す場合には、置換 分Ｒ２及びＲ３は隣接位置でベンズイミダゾール環のベンゾ部と結合している。R2 and R3 together are 1-2 cm alkaline substituted wholly or partially by fluorine; When representing kylenedioxy or chlorotrifluoroethylenedioxy, the substitution Components R2 and R3 are bonded to the benzo portion of the benzimidazole ring at adjacent positions.
本発明の前記態様（態様ａ）は、式Ｉａ：［式中、Ｒ１は、水素を表し、Ｒ２は 、水素、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、１，１．２．２−テトラフルオ ルエトキシ、トリフルオルメトキシ、２，２、２−トリフルオルエトキシ、ジフ ルオルメトキシ、２−クロル−１，１，２−トリフルオルエトキシ又はＲ３と一 緒にジフルオルメチレンジオキシ、１．１．２−トリフルオルエチレンジオキシ 又は１−クロル−１，２，２−トルフルオルエチレンジオキシを表し、Ｒ３は、 １．１．２．２−テトラフルオルニドキシ、トリフルオルメトキシ、２．２．２ −）リフルオルエトキシ、ジフルオルメトキシ、２−クロル−１，１，２−トリ フルオルエトキシ又はＲ２と一緒にジフルオルメチレンジオキシ、１．１．２− ）リフルオルエチレンジオキシ又はｌ−クロル−１，２，２−）ルフルオルエチ レンジオキシを表し、Ｒ４は、水素を表し、Ｒ５は、水素・°、メチル又はエチ ルを表し、Ｒ６は、水素、又はＣ１−４−アルキルを表し、Ｒ７は、水素、０１ −４−アルキル又はＣｌ−４−アルコキシを表し、Ｒ８は１，１，２．２−テト ラフルオルエトキシ、トリフルオルメトキシ、２．２．２−トリフルオルエトキ シ又はリアルオルエトキシを表し及びｎは０又はｌの数を表す］の化合物及びこ れらの化合物の塩である。Said aspect (aspect a) of the present invention is characterized by formula Ia: [wherein R1 represents hydrogen and R2 is , hydrogen, methyl, ethyl, methoxy, ethoxy, 1,1.2.2-tetrafluoro ethoxy, trifluoromethoxy, 2,2,2-trifluoroethoxy, diph fluoromethoxy, 2-chloro-1,1,2-trifluoroethoxy or R3 Together with difluoromethylenedioxy, 1.1.2-trifluoroethylenedioxy or represents 1-chloro-1,2,2-tolufluoroethylenedioxy, and R3 is 1.1.2.2-Tetrafluoronidoxy, trifluoromethoxy, 2.2.2 -) Lifluoroethoxy, difluoromethoxy, 2-chloro-1,1,2-tri Fluoroethoxy or difluoromethylenedioxy together with R2, 1.1.2- ) fluoroethylenedioxy or l-chloro-1,2,2-)fluoroethyl Represents dioxy, R4 represents hydrogen, R5 represents hydrogen, methyl or ethyl R6 represents hydrogen or C1-4-alkyl, R7 represents hydrogen, 01 -4-alkyl or Cl-4-alkoxy, R8 is 1,1,2,2-teto Rafluorethoxy, trifluoromethoxy, 2.2.2-trifluorethoxy sil or realolethoxy and n represents the number of 0 or l] and this compound. These compounds are salts.
本発明によるその他の態様（７Ｄ１様ｂ）は弐Ｉｂ二〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３ 、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、ＲＩＯ及びｎは、態様ａで記載したも のを表す〕の化合物及びその塩である。Another embodiment (7D1 type b) according to the present invention is 2Ib2 [wherein R1, R2, R3 , R4, R5, R6, R7, R8, R9, RIO and n are those described in aspect a. ] and its salts.
本発明によるその他の態様（態様Ｃ）は、式ＩＣ＝〔式中、Ｒ１，Ｒ２、Ｒ３、 Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、ＲＩＯ及びｎは、態様ａで記載しＩ；も のを表すｊの化合物及びその塩である。Another embodiment (aspect C) according to the invention is a method of formula IC=[wherein R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, RIO and n are as described in aspect a; j represents the compound and its salt.
本発明によるその他の態様（態様ｄ）は、式■ｄ：［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、 Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、ＲＩＯ及びｎは、態様ａで記載したもの を表す１の化合物及びその塩である。Another aspect (aspect d) according to the present invention is the formula (d): [wherein R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, RIO and n are those described in aspect a These are the compound 1 and its salt.
本発明による有利な化合物は、式中、Ｒ１が水素を表し、Ｒ２が水素を表すか又 はＲ３と一緒にジフルオルメチレンジオキシを表し、Ｒ３が２．２．２−）リア ルオルエトキシ、リアルオルエトキシを表すか又はＲ３と一緒にジフルオルメチ レンジオキシを表し、Ｒ４が水素を表し、Ｒ５が水素を表し、Ｒ６が水素を表し 、Ｒ７が水素、メチル又はメトキシを表し、Ｒ８が２．２．２−１−リアルオル エトキシを表し及びｎがＯ又は１の数を表す式Ｉ％ Ｉａ及びＩｂのようなもの 及びそれらの塩である。Advantageous compounds according to the invention are those in which R1 represents hydrogen and R2 represents hydrogen or represents difluoromethylenedioxy together with R3, and R3 is 2.2.2-) rear fluoroethoxy, represents realolethoxy or together with R3 difluoromethyl Represents dioxy, R4 represents hydrogen, R5 represents hydrogen, R6 represents hydrogen , R7 represents hydrogen, methyl or methoxy, and R8 is 2.2.2-1-realol Formulas I% representing ethoxy and n representing the number of O or 1, such as Ia and Ib and their salts.
本発明による化合物としては、例えば下記が挙げられる： ２−（（３−メ ト キ シ − ４− （２，２，２−ト リ フルオル エトキシ）−２−ピリジル１メチルスルフイニル）−５−トリフルオルメトキシ −ＩＨ−ベンズイミダゾール、 ２−（［３−メトキシ−４−（２，２，２−）リフ−トリフルオルメトキシ−Ｉ Ｈ−ベンズイミダゾール２−（［３−メ ト キ シ − ４− （２ ，２，２−１−リ フルオルエトキシ）−２−ピリジルコメチルスルフィニル ） −５−（１，１，２，２−テトラフルオルエトキシ）−１Ｈ−ベンズイミダ ゾール、 ２−（［３−メトキシ−４−（２，２，２−トリフルオルエトキシ）−２−ピリ ジルコメチルチオ）−５−（１，１，２，２−テトラフルオルエトキシ）−１Ｈ −ベンズイミダゾール、 ２−１３−メトキシ−４−（２，２，２−）リアルオルエトキシ）−２−ピリジ ルコメチルスルフィニル） −５−（２，２，２−トリフルオルエトキシ）−Ｉ Ｈ−ベンズイミダゾール、 ２−（［３−メトキシ−４−（２，２，２−トリフルオルエトキシ）−２−ピリ ジルコメチルチオ）−５−（２，２，２−テトラフルオルエトキシ）−１Ｈ−ベ ンズイミダゾール、 ５−リアルオルエトキシ−２−（［３−メトキシ−４−（２，２，２−トリフル オルエトキシ）−２−ピリジル】メチルスルフィニル） −ＩＨ−ベンズイミダ ゾール、 ５−リアルオルエトキシ−２−（［３−メトキシ−４−（２，２，２−トリフル オルニドキシ）−２−ピリジルコメチルチオ）−ＩＨ−ベンズイミダゾール、５ −クロルリアルオルエトキシ−２−１［３−メトキシ−４−（２，２，２−）リ アルオルエトキシ）−２−ピリジル１メチルスルフイニル）−ＩＨ−ベンズイミ ダゾール、 ５−クロルリアルオルエトキシ−２−（（３−メトキシ−４−（２，２，２−ト リフルオルエトキシ）−２−ピリジル］メチルチオ） −ＩＨ−ベンズイミダゾ ５．６−ビス（リアルオルエトキシ）−２−（［３−メトキシ−４−（２，２， ２−トリプルオルエトキシ）−２−ピリジルコメチルスルフィニル）−ＩＨ−ベ ンズイミダゾール、 ５．６−ビス（リアルオルエトキシ）−２−（［３−メトキシ−４−（２，２， ２−トリフルオルエトキシ）−２−ピリジルコメチルチオ） −ＩＨ−ベンズイ ミダゾール、 ５−リアルオルエトキシ−６−メトキシ−２−（［３−メトキシ−４−（２，２ ，２−）リアルオルエトキシ）−２−ピリジル１メチルスルフイニル）−ＩＨ− ベンズイミダゾール、 ５−リアルオルエトキシ−６−メトキシ−２−（［３−メトキシ−４−（２，２ ，２−トリフルオルエトキシ）−２−ピリジル】メチルチオ）−１Ｈ−ペンズイ ミダゾール、 ２．２−ジフルオル−６−（［３−メトキシ−４−（２，２，２−トリフルオル エトキシ）−２−ピリジル１メチルチオ） −５８−Ｎ、３］ −ジオキソ口［ ４，５−ｒ］ベンズイミダゾール、 ２．２−ジフルオル−６−（［３−メトキシ−４−（２，２，２−）リフルオル エトキシ）−２−ピリジル１−メチルスルフィニル）−５Ｈ−Ｎ、３］ −ジオ キソ口［４，５−ｒｌベンズイミダゾール、２−（［３−メ ト キ シ − ４− （２，２，２−ト リ フルオルエトキシ）−２−ビリジ ルツメチルチオ）−６，６，７−トリフルオルー６．７−シヒドローＩＨ−Ｎ、 ４Ｊ ジオキシン ［２，３−ｆ〕ベンズイミダゾール、 ２−＋［３−メ ト キ ン −４−（２，２，２−１リ フルオルエトキシ） −２−ピリジル１ メチルスルフィニルｌ−６，６，７−トリフルオルー６．７ −シヒドローＩＨ−Ｎ、４］ ジオキシン ［２，３−ｆ］ベンズイミダゾール 、 ６．６−ジフルオルー６．７−シヒドロー２−（［３−メトキシ−４−（２，２ ，２−）リフルオルエトキシ）−２−ピリジル１メチルチオ） −ＩＨＮ、 ４ ］−ジオキシン ［２，３−ｆｌベンズイミダゾール、６．６−ジフルオルー６ ．７−シヒドロー２〜（［３−メ）・キシ−４−（２，２，２−トリフルオルエ トキシ）−２−ピリジルコメチルスルフィニル）−ＩＨ−Ｎ、４］ −ジオキシ ン ［２，３−ｆｌベンズイミダゾール、 ２−＋［３−メトキシ−４−（２，２，２−１リフルオルエトキシ）−２−ビリ ジルツメチルチオ）−６，６，７，７−テトラフルオルー６．７−シヒドローＩ Ｈ−Ｎ、４］ −ジオキシン ［２，３−ｒ］ベンズイミダゾール、 ２−（［３−メトキシ−４−（２，２，２−トリフルオルエトキシ）−２−ピリ ジル１メチルスルフイニル）−６，６，７，７−テトラフルオルー６．７−シヒ ドローＩＨ−［１，４１−ジオキシン ［２，３−ｆ］ベンズイミダゾール、 ６−クロル−６，７，７−トリフルオルー６．７−ジヒドＣ７−２−（［３−メ トキシ−４−（２，２，２−トリフルオルエトキン）−２−ピリジルコメチルス ルフィニル）−１Ｈ−Ｅｌ、４］ −ジオキシン ［２゜３−ｆ］ベンズイミダ ゾール、 ６−クロル−６，７，７−トリフルオルー６．７−シヒドロー２−（［３−メト キシ−４−（２，２，２−トリフルオルエトキシ）−２−ビリジルツメチルチオ ）−ＩＨ〜［１，４］ −ジオキシン ［２，３−ｆｌベンズイミダゾール、 ２−（［４−メ ト キ シ − ３− （２，２，２−ト リ フルオル エトキン）−２−ピリジルコメチルスルフィニル］−５−トリフルオル−メトキ シ−ＩＨ−ベンズイミダゾール、 ２−（［４−メ ト キ ン −３〜 （２，２，２−１−リ フルオル エトキシ）−２−ピリジルツメチルチオ）−５−トリフルオル−メトキン−ＩＨ −ベンズイミダゾール、 ２−（［４−メトキシ−３−（２，２，２−トリフルオルエトキシ）−２〜ピリ ジル１メチルスルフイニル） −５−（１，ｌ、２．２−テトラフルオルエトキ シ）−１Ｈ−ベンズイミダゾール、 ２−（［４−メトキシ−３−（２，２，２−トリフルオルエトキシ）−２−ビリ ジルツメチルチオ）−５−（１，１，，２，２−テトラフルオルエトキシ）−１ Ｈ−ベンズイミダゾール、 ２−（［４−メ ト キ シ − ３− （２，２、２−ト リ フルオル エトキシ）−２−ピリジルコメチルスルフィニルｌ −５−（２，２，２−ト リフルオルエトキン）−ＩＨ−ベンズイミダゾール、 ２−（［４−ノドキシ−３−（２，２，２−１−リフルオルエトキシ）−２−ビ リジルツメチルチオ）−５−（２，２，２−１−リフルオルエトキシ）−１Ｈ− ベンズイミダゾール、 ５−ジフルオルメトキシー２−４Ｅ４−メトキシ−３−（２，２，２−トリフル オルエトキシ）−２−ピリジルコメチルスルフィニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾ ール、 ５−ジフルオルノトキシ−２−［４−メトキシ−３−（２，２，２−トリフルオ ルエトキシ）−２−ビリジルツメチルチオ） −ＩＨ−ベンズイミダゾール、５ −クロルジフルオルメトキシ−２−（［４−メトキシ−３−（２，２，２−トリ フルオルエトキシ）−２−ピリジルコメチルスルフィニル）−ＩＨ−ベンズイミ ダゾール、 ５−クロルジフルオルメトキシ−２−（（４−メトキシ−３−（２，２，２−） リフルオルエトキシ）−２−ビリジルツメチルチオ） −１Ｈ−ベンズイミダゾ ール、 ５．６−ビス（ジフルオルメトキシ）−２−（［４−メトキシ−３−（２，２， ２−トリフルオルエトキシ）−２−ピリジルコメチルスルフィニル）−ＩＨ−ベ ンズイミダゾール、 ５．６−ビス（ジフルオルメトキシ）−２−１［４−メトキシ−３−（２，２， ２−トリフルオルエトキシ）−２−ビリジルツメチルチオ）−１Ｈ−ベンズイミ ダゾール、 ５−ジノルオルメトキシ−６−メトキシ−２−（［４−メトキシ−３−（２，２ ，２−トリフルオルエトキシ）−２−ピリジルコメチルスルフィニル）−ＩＨ− ベンズイミダゾール、 ５−ジノルオルメトキシ−６−メトキシ−２−（［４−メトキシ−３−（２，２ ，２−）ダブルオルエトキシ）−２−ピリジルコメチルチオ）−ＩＨ−ベンズイ ミダゾール、 ２．２−ダブルオル−６−（［４−メトキシ−３＝（２，２，２−トリフルオル エトキシ）−２−ピリジルコメチルチオ） −５Ｈ−［１，３］ −ジオキソ口 ［４，５−ｆｌベンズイミダゾール、 ２．２−ダブルオル−６−（Ｅ４−メトキシ−３−（２，２，２１−ダブルオル エトキシ）−２−ピリジル１メチルスルフイニル１−５Ｈ−Ｎ、３］ −ジオキ ソ口［４，５−ｆｌベンズイミダゾール、２−（［４−メ ト キ シ − ３ − （２，２，２−ト リ フルオルエトキシ）−２−ピリジルコメチルチ オ）−６，６，７−トリプルオルー６．７−シヒドローＩＨ−［１，４］ ジオ キシン ［２，３−ｆ］ベンズイミダゾール、 ２−＋［４−メトキシ−３−（２，２，２１リフルオルエトキシ）−２−ピリジ ル１ メチルスルフィニル］−６，６，７−）リアルオル−６，フーシヒドロー ＩＨ−Ｎ、４］ −ジオキシン ［２，３−ｒ］ベンズイミダゾール、 ６．６−ダブルオルー６．７−シヒドロー２−（［４−メトキシ−３−（２，２ ，２−トリフルオルエトキシ）−２−ピリジル１−メチルチオｌ −ＩＨ［１゜ ４］−ジ、オキシノ ［２，３−ｆｌベンズイミダゾール、６．６−ダブルオル ー６．７−シヒドロー２−（［４−メトキシ−３−（２，２，２−トリフルオル エトキシ）−２−ピリジル１メチルスルフイニル）−ＩＨ−［１，４］ −ジオ キシン ［２，３−ｆ］ベンズイミダゾール、 ２−（［４−メトキシ−３−（２，２，２−トリフルオルエトキシ）−２−ピリ ジル１メチルチオ）−６，６，７，７−テトラフルオルー６．７−シヒドローｌ Ｈ−［１，４］ −ジオキシン ［２，３−ｆｌベンズイミダゾール、 ２−（（４−メトキシ−３−（２，２，２−トリフルオルエトキシ）−２−ピリ ジルコメチルスルフィニルｌ−６，６，７，７−テトラフルオルー６．７−シヒ ドローＩＨ−［１，４］ −ジオキシン ［２，３−ｆ］ベンズイミダゾール、 ６−クロル−６，７，７−）リアルオル−６，フーシヒドロー２−（［４−メト キシ−３−（２，２，２−トリフルオルエトキシ）−２−ピリジルコメチルスル フィニル） −ＩＨ−［１，４］ −ジオキシン ［２゜３−ｆ１ベンズイミダ ゾール、 ６−クロル−６，７，７−トリフルオルー６．７−シヒドロー２−［４−メトキ シ−３−（２，２，２−トリフルオルエトキシ）−２−ピリジルコメチルチオ１ −ＩＨ−Ｎ、４］ −ジオキシン ［２，３−ｆ〕ベンズイミダゾール、 ２−（［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオルエトキシ）−２−ピリジ ルコメチルスルフィニル）−５−トリフルオルメトキシ−ＩＨ−ベンズイミダゾ ール、 ２−（［３−メチル−４−（２，２，２−トリプルオルエトキシ）−２−ピリジ ル１メチルチオ）−５−トリフルオルメトキシ−ＩＨ−ベンズイミダゾール、２ −（［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオルエトキシ）−２−ピリジル １メチルスルフイニル）−５−（１，１，２，２−テトラブルオルエトキシ）− １Ｈ−ベンズイミダゾコル、 ２−（Ｅ３−メチル−４−（２，２，２〜トリフルオルエトキシ）−２−ピリジ ルコメチルチオ）−５−（１，１，２，２−テトラフルオルエトキシ）−１Ｈ− ペンズイミダゾール、 ２−（［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオルエトキシ）−２−ピリジ ルコメチルスルフィニル’ｔ −５−（２，２，２−トリフルオルエトキシ） −１Ｈ−ベンズイミダゾール、 ２−（［３−メチル−４−（２，２，２−トリプルオルエトキシ）−２−ピリジ ルコメチルチオ）−５−（２，２，２−トリフルオルエトキシ）−１Ｈ−ベンズ イミダゾール、 ５−ダブルオルエトキシ−２−（［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオ ルエトキシ）−２−ピリジルコメチルスルフィニル） −ＩＨ−ベンズイミダゾ ール、 ５−ダブルオルエトキシ−２−（［３−メチル−４−（２，２，２〜トリフルオ ルエトキシ）−２−ピリジルコメチルチオ）−ＩＨ−ベンズイミダゾール、５− クロルダブルオルエトキシ−２−［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフル オルエトキシ）−２−ピリジルコメチルスルフィニル） −ＩＨ−ベンズイミダ ゾール、 ５−クロルダブルオルエトキシ−２−（［３−メチル−４−（２，２，２−１リ フルオルエトキシ）−２−ピリジルコメチルチオ） −ＩＨ−ベンズイミダゾー ル、 ５．６−ビス（ダブルオルエトキシ）−２−（［３−メチル−４−（２，２，２ −）ダブルオルエトキシ）−２−ピリジルコメチルスルフィニル） −ＩＨ−ベ ンズイミダゾール、 ５．６−ビス（ダブルオルエトキシ）−２−（［３−メチル−４〜（２，２，２ −）ダブルオルエトキシ）−２−ピリジルコメチルチオ）−１Ｈ−ベンズイミダ ゾール、 ５−ダブルオルエトキシ−６−メトキシ−２−（Ｃ３−メチル−４−（２，２， ２−トリフルオルエトキシ）−２−ピリジルコメチルスルフィニル）−ＩＨ−５ −ダブルオルメトキノ−６−メトキシ−２−＋［３−メチル−４−（２，２，２ −１−リフルオルエトキン）−２−ピリジルコメチルチオ）−１Ｈ−ベンズイミ ダゾール、 ２．２−ダブルオル−６−１［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオルエ トキシ）−２−ピリジルコメチルチオｌ −５Ｈ−Ｎ、３］ −ジオキソ口［４ ，５−ｆｌベンズイミダゾール、 ２．２−ダブルオル−６−（［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオルエ トキシ）−２−ピリジル］ メチルスルフィニルｌ −５Ｈ−［１，３］ −ジ オキソ口［４，５−ｆ］ベンズイミダゾール、２−１［３−メチル−４−（２， ２，２−）リフルオルエトキン）−２−ピリジル１ メチルチオ）−６゜６．７ −トリフルオルー６．７−シヒドローＩＨ−［１，４］−ジオキシン ［２，３ −ｆ］ベンズイミダゾール、 ２−＋［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオルエトキシ）−２−ピリジ ルコメチルスルフィニル１−６．６．７−トリプルオルー６．７−シヒドローＩ Ｈ−Ｎ、４］ ジオキシン ［２，３−ｆ］ベンズイミダゾール、 ６．６−ダブルオルー６．７−シヒドロー２− （［３−メチル−４−（２，２ ，２−トリフルオルエトキシ）−２−ピリジル］ メチルチオｌ −ＩＨ［１， ４］−ジオキシン ［２，３−ｒ］ベンズイミダゾール、６．６−ダブルオルー ６．７−シヒドロー２−（［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオルエト キン）−２−ピリジルコメチルスルフィニル）−ＩＨ［ｌ、４］−ジオキシン ［２，３−ｆ］ベンズイミダゾール、 ２−（［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオルエトキシ）−２−ピリジ ル１メチルチオ）−６゜６．７．７−テトフルオルー６．７−シヒドローＩＨ− Ｎ、４］ −ジオキシン ［２，３−ｆ］ベンズイミダゾール、 ２−（［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオルエトキシ）−２−ピリジ ルコメチルスルフィニル）−６，６，７，７−テトフルオルー６．７−シヒドロ ーＩＨ−Ｈ，４］ −ジオキシン ［２，３−ｔＪベンズイミダゾール、 ６−クロル−６，７，７−）リプルオル−６，フーシヒドロー２−（［３−メチ ル−４−（２，２，２−トリフルオルエトキシ）−２−ピリジル〕 メチルスル フィニル） −ＩＨ−［１，４］ −ジオキシン ［２，３−ｆ］ベンズイミダ ゾール、 ６−クロル−６，７，７−）リアルオル−６，フーシヒドロー２−（［３−メチ ル−４−（２，２，２−トリフルオルエトキシ）−２−ピリジルコメチルチオ） −ＩＨ−［１，４］ −ジオキシン［２，３−ｆ］ベンズイミダゾール及びこ れらの化合物の塩。Compounds according to the invention include, for example: 2-((3-metal Ki-shi-4-(2,2,2-trifluor ethoxy)-2-pyridyl1methylsulfinyl)-5-trifluoromethoxy -IH-benzimidazole, 2-([3-methoxy-4-(2,2,2-)rif-trifluoromethoxy-I H-benzimidazole 2-([3-metetoki-shi-4-(2 ,2,2-1-lifluorethoxy)-2-pyridylcomethylsulfinyl )-5-(1,1,2,2-tetrafluoroethoxy)-1H-benzimida Zor, 2-([3-methoxy-4-(2,2,2-trifluoroethoxy)-2-pyri Zircomethylthio)-5-(1,1,2,2-tetrafluoroethoxy)-1H -benzimidazole, 2-13-methoxy-4-(2,2,2-)realolethoxy)-2-pyridi rucomethylsulfinyl)-5-(2,2,2-trifluoroethoxy)-I H-benzimidazole, 2-([3-methoxy-4-(2,2,2-trifluoroethoxy)-2-pyri Zircomethylthio)-5-(2,2,2-tetrafluoroethoxy)-1H-be zuimidazole, 5-realolethoxy-2-([3-methoxy-4-(2,2,2-triflu (olethoxy)-2-pyridyl]methylsulfinyl)-IH-benzimida Zor, 5-realolethoxy-2-([3-methoxy-4-(2,2,2-triflu ornidoxy)-2-pyridylcomethylthio)-IH-benzimidazole, 5 -Chlorialolethoxy-2-1[3-methoxy-4-(2,2,2-)ly (aloreethoxy)-2-pyridyl1methylsulfinyl)-IH-benzimi Dazol, 5-Chlorialolethoxy-2-((3-methoxy-4-(2,2,2-to (lifluorethoxy)-2-pyridyl]methylthio)-IH-benzimidazo 5.6-bis(realolethoxy)-2-([3-methoxy-4-(2,2, 2-Triple olethoxy)-2-pyridylcomethylsulfinyl)-IH-be zuimidazole, 5.6-bis(realolethoxy)-2-([3-methoxy-4-(2,2, 2-trifluoroethoxy)-2-pyridylcomethylthio)-IH-benzi midazole, 5-realolethoxy-6-methoxy-2-([3-methoxy-4-(2,2 ,2-)realolethoxy)-2-pyridyl1methylsulfinyl)-IH- benzimidazole, 5-realolethoxy-6-methoxy-2-([3-methoxy-4-(2,2 ,2-trifluoroethoxy)-2-pyridyl]methylthio)-1H-penzi midazole, 2.2-difluoro-6-([3-methoxy-4-(2,2,2-trifluoro ethoxy)-2-pyridyl1methylthio)-58-N,3]-dioxo[ 4,5-r]benzimidazole, 2.2-difluoro-6-([3-methoxy-4-(2,2,2-)difluoro ethoxy)-2-pyridyl1-methylsulfinyl)-5H-N, 3]-dio Kiso-mouth [4,5-rl benzimidazole, 2-([3-methokishi] - 4- (2,2,2-trifluoroethoxy)-2-viridi (ruthmethylthio)-6,6,7-trifluoro-6,7-sihydro IH-N, 4J Dioxine [2,3-f]benzimidazole, 2-+[3-methane-4-(2,2,2-1-fluoroethoxy) -2-pyridyl 1 methylsulfinyl l-6,6,7-trifluoro-6.7 -Sihydro IH-N, 4] Dioxine [2,3-f]benzimidazole , 6,6-difluor-6,7-dihydro-2-([3-methoxy-4-(2,2 ,2-)lifluoroethoxy)-2-pyridyl1methylthio)-IHN, 4 ]-Dioxine [2,3-flbenzimidazole, 6,6-difluoro-6 ．． 7-Sihydro2-([3-meth)-xy-4-(2,2,2-trifluoroe Toxy)-2-pyridylcomethylsulfinyl)-IH-N, 4]-dioxy [2,3-fl benzimidazole, 2-+[3-methoxy-4-(2,2,2-1 trifluoroethoxy)-2-bily Dilzmethylthio)-6,6,7,7-tetrafluoro-6,7-sihydro I H-N, 4]-dioxin [2,3-r]benzimidazole, 2-([3-methoxy-4-(2,2,2-trifluoroethoxy)-2-pyri (1methylsulfinyl)-6,6,7,7-tetrafluoro-6,7-sulfinyl Draw IH-[1,41-dioxin [2,3-f]benzimidazole, 6-chloro-6,7,7-trifluoro-6,7-dihyde C7-2-([3-methane Toxy-4-(2,2,2-trifluoroethoquine)-2-pyridylcomethyls Rufinil)-1H-El, 4]-dioxin [2゜3-f]benzimida Zor, 6-chloro-6,7,7-trifluoro-6,7-sihydro-2-([3-meth xy-4-(2,2,2-trifluoroethoxy)-2-pyridyltumethylthio )-IH~[1,4]-dioxin [2,3-fl benzimidazole, 2-([4-metal Ki-shi-3-(2,2,2-trifluor Ethquin)-2-pyridylcomethylsulfinyl]-5-trifluoro-methoxy C-IH-benzimidazole, 2-([4-methods]-3~(2,2,2-1-ly Fluorine) ethoxy)-2-pyridyltumethylthio)-5-trifluoro-methquin-IH -benzimidazole, 2-([4-methoxy-3-(2,2,2-trifluoroethoxy)-2-pyri -5-(1,l,2,2-tetrafluoroethoxy) c)-1H-benzimidazole, 2-([4-methoxy-3-(2,2,2-trifluoroethoxy)-2-bily dilzmethylthio)-5-(1,1,,2,2-tetrafluoroethoxy)-1 H-benzimidazole, 2-([4-metal Ki-shi-3-(2,2,2-trifluor ethoxy)-2-pyridylcomethylsulfinyl-5-(2,2,2-t rifluoroetoquine)-IH-benzimidazole, 2-([4-nodoxy-3-(2,2,2-1-lifluoroethoxy)-2-bi Lysylthmethylthio)-5-(2,2,2-1-lifluoroethoxy)-1H- benzimidazole, 5-difluoromethoxy2-4E4-methoxy-3-(2,2,2-trifluor (olethoxy)-2-pyridylcomethylsulfinyl)-1H-benzimidazo rule, 5-difluoronotoxy-2-[4-methoxy-3-(2,2,2-trifluoro (ethoxy)-2-pyridyltmethylthio)-IH-benzimidazole, 5 -Chlordifluoromethoxy-2-([4-methoxy-3-(2,2,2-tri- Fluoroethoxy)-2-pyridylcomethylsulfinyl)-IH-benzimi Dazol, 5-Chlordifluoromethoxy-2-((4-methoxy-3-(2,2,2-) (rifluorethoxy)-2-biridyltumethylthio)-1H-benzimidazo rule, 5.6-bis(difluoromethoxy)-2-([4-methoxy-3-(2,2, 2-trifluoroethoxy)-2-pyridylcomethylsulfinyl)-IH-be zuimidazole, 5.6-bis(difluoromethoxy)-2-1[4-methoxy-3-(2,2, 2-trifluoroethoxy)-2-pyridyltmethylthio)-1H-benzimi Dazol, 5-dinolormethoxy-6-methoxy-2-([4-methoxy-3-(2,2 ,2-trifluoroethoxy)-2-pyridylcomethylsulfinyl)-IH- benzimidazole, 5-dinolormethoxy-6-methoxy-2-([4-methoxy-3-(2,2 ,2-)doubleolethoxy)-2-pyridylcomethylthio)-IH-benzi midazole, 2.2-double-6-([4-methoxy-3=(2,2,2-trifluoro ethoxy)-2-pyridylcomethylthio)-5H-[1,3]-dioxo [4,5-fl benzimidazole, 2.2-double-6-(E4-methoxy-3-(2,2,21-double-ol) ethoxy)-2-pyridyl 1-methylsulfinyl 1-5H-N, 3]-dioxy Soku [4,5-fl benzimidazole, 2-([4-methoxy-3 - (2,2,2-trifluoroethoxy)-2-pyridylcomethylthi e) -6,6,7-Triple Olu 6.7-Shihydro IH-[1,4] Geo Xin [2,3-f]benzimidazole, 2-+[4-methoxy-3-(2,2,21-trifluoroethoxy)-2-pyridi 1 methylsulfinyl]-6,6,7-) realol-6, fushihydro IH-N, 4]-dioxin [2,3-r]benzimidazole, 6.6-double-ol-6.7-sihydro-2-([4-methoxy-3-(2,2 ,2-trifluoroethoxy)-2-pyridyl1-methylthio-IH[1゜ 4]-di,oxino[2,3-flbenzimidazole, 6,6-doubleol -6.7-Sihydro2-([4-methoxy-3-(2,2,2-trifluoro ethoxy)-2-pyridyl1methylsulfinyl)-IH-[1,4]-dio Xin [2,3-f]benzimidazole, 2-([4-methoxy-3-(2,2,2-trifluoroethoxy)-2-pyri (1 methylthio)-6,6,7,7-tetrafluoro-6,7-sihydro-1 H-[1,4]-dioxin [2,3-fl benzimidazole, 2-((4-methoxy-3-(2,2,2-trifluoroethoxy)-2-pyri Zircomethylsulfinyl l-6,6,7,7-tetrafluoro-6,7-sich Draw IH-[1,4]-dioxin [2,3-f]benzimidazole, 6-chloro-6,7,7-)realol-6,fusihydro-2-([4-meth xy-3-(2,2,2-trifluoroethoxy)-2-pyridylcomethylsulfate finyl) -IH-[1,4]-dioxin [2゜3-f1 benzimida Zor, 6-chloro-6,7,7-trifluoro-6,7-sihydro-2-[4-methoxy C-3-(2,2,2-trifluoroethoxy)-2-pyridylcomethylthio 1 -IH-N, 4]-dioxin [2,3-f]benzimidazole, 2-([3-methyl-4-(2,2,2-trifluoroethoxy)-2-pyridi (rucomethylsulfinyl)-5-trifluoromethoxy-IH-benzimidazo rule, 2-([3-methyl-4-(2,2,2-tripleolethoxy)-2-pyridi (1 methylthio)-5-trifluoromethoxy-IH-benzimidazole, 2 -([3-methyl-4-(2,2,2-trifluoroethoxy)-2-pyridyl 1 methylsulfinyl)-5-(1,1,2,2-tetrabuolethoxy)- 1H-benzimidazocol, 2-(E3-methyl-4-(2,2,2-trifluoroethoxy)-2-pyridi rucomethylthio)-5-(1,1,2,2-tetrafluoroethoxy)-1H- penzimidazole, 2-([3-methyl-4-(2,2,2-trifluoroethoxy)-2-pyridi Rucomethylsulfinyl’t-5-(2,2,2-trifluoroethoxy) -1H-benzimidazole, 2-([3-methyl-4-(2,2,2-tripleolethoxy)-2-pyridi (rucomethylthio)-5-(2,2,2-trifluoroethoxy)-1H-benz imidazole, 5-double ethoxy-2-([3-methyl-4-(2,2,2-trifluoro (ethoxy)-2-pyridylcomethylsulfinyl)-IH-benzimidazo rule, 5-double ethoxy-2-([3-methyl-4-(2,2,2-trifluoro (ethoxy)-2-pyridylcomethylthio)-IH-benzimidazole, 5- Chlordaburolethoxy-2-[[3-methyl-4-(2,2,2-trifluor (olethoxy)-2-pyridylcomethylsulfinyl)-IH-benzimida Zor, 5-Chlorodylolethoxy-2-([3-methyl-4-(2,2,2-1- Fluoroethoxy)-2-pyridylcomethylthio)-IH-benzimidazole le, 5.6-bis(doubleolethoxy)-2-([3-methyl-4-(2,2,2 -) double orethoxy) -2-pyridylcomethylsulfinyl) -IH-be zuimidazole, 5.6-bis(doubleolethoxy)-2-([3-methyl-4~(2,2,2 -) double orethoxy)-2-pyridylcomethylthio)-1H-benzimida Zor, 5-doubleolethoxy-6-methoxy-2-(C3-methyl-4-(2,2, 2-trifluorethoxy)-2-pyridylcomethylsulfinyl)-IH-5 -double ormethoxyno-6-methoxy-2-+[3-methyl-4-(2,2,2 -1-Lifluoroethquine)-2-pyridylcomethylthio)-1H-benzimine Dazol, 2.2-double-6-1[3-methyl-4-(2,2,2-trifluoroether Toxy)-2-pyridylcomethylthio-5H-N,3]-dioxo[4 , 5-fl benzimidazole, 2.2-double-6-([3-methyl-4-(2,2,2-trifluoroe (toxy)-2-pyridyl]methylsulfinyl-5H-[1,3]-di Oxo[4,5-f]benzimidazole, 2-1[3-methyl-4-(2, 2,2-)Lifluoroethoquine)-2-pyridyl 1 methylthio)-6゜6.7 -trifluoro-6.7-sihydroIH-[1,4]-dioxin [2,3 -f] benzimidazole, 2-+[3-methyl-4-(2,2,2-trifluoroethoxy)-2-pyridi rucomethylsulfinyl 1-6.6.7-triple-ol-6.7-sihydro I H-N, 4] Dioxine [2,3-f]benzimidazole, 6.6-double-ol-6.7-sihydro-2-([3-methyl-4-(2,2 ,2-trifluorethoxy)-2-pyridyl]methylthio-IH[1, 4]-Dioxine [2,3-r]benzimidazole, 6,6-double-ol 6.7-Sihydro-2-([3-methyl-4-(2,2,2-trifluoroethane) quin)-2-pyridylcomethylsulfinyl)-IH[l,4]-dioxin [2,3-f]benzimidazole, 2-([3-methyl-4-(2,2,2-trifluoroethoxy)-2-pyridi 6.7.7-tetofluoro-6.7-hydroIH- N,4]-dioxin[2,3-f]benzimidazole, 2-([3-methyl-4-(2,2,2-trifluoroethoxy)-2-pyridi (rucomethylsulfinyl)-6,6,7,7-tetofluoro-6,7-cyhydro -IH-H,4]-dioxin [2,3-tJ benzimidazole, 6-chloro-6,7,7-)ripro-6,fusihydro-2-([3-methythiol) -4-(2,2,2-trifluoroethoxy)-2-pyridyl]methylsulfate finyl) -IH-[1,4]-dioxin [2,3-f]benzimida Zor, 6-chloro-6,7,7-) realol-6, fushihydro-2-([3-methy -4-(2,2,2-trifluoroethoxy)-2-pyridylcomethylthio) -IH-[1,4]-dioxin[2,3-f]benzimidazole and its salts of these compounds.
イミダゾール環中の互変異性体により、ベンズイミダゾール中の５−置換分は６ −置換分と同じである。Due to the tautomerism in the imidazole ring, the 5-substitution in benzimidazole is 6 -Same as replacement.
式中、Ｒ２及びＲ３が一緒に置換されたエチレンジオキシ基を表す化合物では、 ［１，４］ −ジオキシン ［２，３−ｆ］ベンズイミダゾール部の６−位又は ７−位と同じである。In compounds where R2 and R3 together represent a substituted ethylenedioxy group, [1,4]-Dioxine [2,3-f] 6-position of benzimidazole moiety or Same as 7th place.
本発明のその他の目的は、式中、Ｒ１，Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、 Ｒ８、Ｒ９、ＲＩＯ及びｎが前記のものを表す式Ｉの化合物及びその塩を製造す るための方法である。Another object of the present invention is that R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, To prepare compounds of formula I and salts thereof, in which R8, R9, RIO and n are as defined above. This is a method for
この方法は、 ａ） 弐■のメルカプトベンズイミダゾールをピコリン誘導体■と： 又は ｂ） 式■のベンズイミダゾールをメルカプトピコリンＶと： 又は ｃ） 式ＶＴの０−７二二レンジアミンを蟻酸誘導体■と ： 反応させ、（ｎ−１を有する式Ｉの化合物が所望の最終生成物である場合には） 引き続き、ａ）、ｂ）又はＣ）により得られた式■： の２−ベンズイミダゾリル−２−ピリジルメチル−スルファイド（ｎ−０を有す る式■の化合物）を酸化し、及び／又は所望により塩に変えるか又は、ｄ） 式 ■のベンズイミダゾールをピリジン誘導体Ｘと； 又は ｅ） 式■のスルフィニル誘導体を２−ピコリン誘導体■と： 反応させ、所望により引き続き、塩に変えるか又はｆ）一式中Ｒ４が生理的条件 下で容易に脱離可能な塩を表す式■の化合物が製造すべき方法生成物である場合 には一式中、Ｒ４が水素を表す式１の化合物を、式中、Ｒ４′が生理的条件下で 所望の容易に脱離可能な基又はＹ′と一緒にその前駆物質である式Ｒ４−Ｙ’（ ＸＩ［［）の化合物と反応させ、所望により引き続き塩に変えるか、又は ｇ）一式中、Ｒ４が水素を表す式Ｉの化合物が、製造すべき方法生成物である場 合には−、式中Ｒ４が生理的な条件下で容易に脱離可能な基を表す式１の化合物 を加溶媒分解させ、得セれる生成物を所望により塩に変えるか又は、 ｈ） 一式中、Ｒ５が０１〜６−アルキルを表す式Ｉの化合物が、製造すべき方 法生成物である場合には−、式中、Ｒ５が水素を表す式Ｉの化合物を式中Ｒ５が Ｃ１〜６−アルキルを表す式Ｒ５−Ｙ’（ＸＩＶ）の化合物を用いてアルキル化 し５．所望により引き続き塩に変えるが、その際、Ｙ％Ｙ′、ｚ１ｚ’及びＺ＃ は好適な脱離基を表し、Ｙ′は脱離−又は反応性基を表し、Ｍはアルカリ金属原 子（Ｌｉ、Ｎａ又はＫ）を表し、Ｍ′は同等の金属原子を表し、Ｒ１，Ｒ２、Ｒ ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、ＲＩＯ及びｎは（他に記載のない限 り）前記のものを表す、ことを特徴とする。This method is a) Mercaptobenzimidazole of 2■ with picoline derivative ■: or b) Benzimidazole of formula ■ with mercaptopicoline V: or c) 0-7 22-diamine of formula VT with formic acid derivative ■: (if the compound of formula I with n-1 is the desired final product) Subsequently, the formula ■ obtained by a), b) or C): 2-benzimidazolyl-2-pyridylmethyl-sulfide (with n-0 d) a compound of formula (1) and/or optionally converted into a salt; ■ benzimidazole with pyridine derivative X; or e) A sulfinyl derivative of formula (■) with a 2-picoline derivative (■): or f) in which R4 is under physiological conditions. If the compound of formula ■ representing a readily removable salt is the process product to be prepared is a compound of formula 1 in which R4 represents hydrogen, in which R4' is hydrogen under physiological conditions. The desired readily removable group or its precursor together with Y' is of the formula R4-Y' ( XI[[) and optionally subsequently converted into a salt, or g) if the compound of formula I in which R4 represents hydrogen is the process product to be prepared; -, a compound of formula 1 in which R4 represents a group that is easily removable under physiological conditions; solvolyzed and the resulting product optionally converted into a salt; or h) Compounds of formula I in which R5 represents 01-6-alkyl are to be prepared -, in which R5 represents hydrogen, a compound of formula I in which R5 represents hydrogen; Alkylation using a compound of formula R5-Y' (XIV) representing C1-6-alkyl 5. Continue to salt if desired, with Y%Y', z1z' and Z# represents a suitable leaving group, Y' represents a leaving- or reactive group, and M represents an alkali metal source. (Li, Na or K), M' represents an equivalent metal atom, R1, R2, R 3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, RIO and n (unless otherwise specified) (i) represents the above.
前記反応で、化合物■からＸＩＶはそれ自体として場合によりその塩の形で使用 することができる。In the above reaction, compounds 1 to XIV are used as such, optionally in the form of their salts. can do.
製造方法ａ）、ｂ）及びＣ）により、本発明による硫化物が得られ、化合物■の 酸化及び方法ｄ）及びｅ）により本発明によ２るスルホキシドが得られ、方法ｆ ）、ｇ）及びｈ）により両方の種類の生成物が得られる。By the production methods a), b) and C), the sulfide according to the invention is obtained, and the compound Oxidation and methods d) and e) give the sulfoxides according to the invention, and method f ), g) and h) give both types of products.
どの脱離基Ｙ％Ｙ′、Ｙ“、ｚ、ｚ’又はＺ“が好適であるかは、当業者にはそ の専門的知識から公知である。好適な脱離基Ｙは例えばそれが結合しているスル フィニル基と一緒に反応性スルフィン酸誘導体を生成する基である。好適な脱離 基Ｙとしては、例えば、アルコキシ−、ジアルキルアミノ−又はアルキルメルカ プト基が挙げられる。好適な脱離又は反応基Ｙ′は、ＨＹ′の脱離又は付加下に 第ニアミノ基と反応することができる基である。式中、Ｒ４’が特に置換された カルボニル基を表す式Ｘ■の化合物では、Ｙ′は例えばそれが結合しているカル ボニル基と一緒に反応性カルボン酸誘導体、例えば酸ハロゲン化物を形成する脱 離基である。本発明によれば、一般式Ｒ４’−Ｙ（ＸＩＩ＋）には、Ｙ′が、第 ニアミノ基との反応でＨＹ’の脱離下に縮合を起こすのではなく、所望の脱離可 能な基Ｒ４の生成下に付加を起こす反応基を表す（例えばイソニトリル）のよう な化合物（生理的条件下で容易に脱離可能な基Ｒ４）も包含される。Which leaving group Y%Y', Y", z, z' or Z" is suitable is a matter for those skilled in the art. is known from the expert knowledge of Suitable leaving groups Y include, for example, the sulfur group to which it is attached. It is a group that forms a reactive sulfinic acid derivative together with the finyl group. Favorable desorption The group Y can be, for example, alkoxy-, dialkylamino- or alkylmerka. Examples include a pto group. Suitable leaving or reactive groups Y' are It is a group that can react with the secondary amino group. where R4' is specifically substituted In compounds of formula X■ representing a carbonyl group, Y' is, for example, desorption which together with the bonusyl group forms reactive carboxylic acid derivatives, e.g. acid halides. It is a departure. According to the present invention, in the general formula R4'-Y(XII+), Y' is Rather than causing condensation with the elimination of HY' in reaction with the ni-amino group, the desired elimination is possible. represents a reactive group that undergoes addition with the formation of a functional group R4 (such as isonitrile) Compounds (groups R4 that are easily removable under physiological conditions) are also included.
脱離基Ｙ“は、アルキル化反応（例えば、硫酸ジアルキル、フルオルスルホン酸 アルキルエステル又はよう化アルキルを用いる）で脱離する、アルキル化反応で 当業者に公知の基である。The leaving group Y" can be used for alkylation reactions (e.g. dialkyl sulfate, fluorosulfonic acid Alkylation reaction using an alkyl ester or alkyl iodide) Groups known to those skilled in the art.
好適な脱離基Ｚ％２′又は２“は例えばハロゲン原子、特に塩素原子又はエステ ル化（例えばＰ−トルエンスルホン酸を用いる）により反応性にされたヒドロキ シル基が挙げられる。Suitable leaving groups Z%2' or 2'' are, for example, halogen atoms, especially chlorine atoms or esters. Hydroxylated compounds made reactive by Examples include syl group.
金属原子Ｍ′と同等物は例えば、ハロゲン原子（例えばＢｒ、グリニヤール試薬 ）により置換されているアルカリ金属−（ＬｉＳＮａ又はＫ）又はアルカリ土類 金属原子（例えばＭｇ）又は置換反応で有機金属化合物の置換反応で前記金属に 反応することで公知であるその他の、場合により置換された金属原子である。Equivalents to the metal atom M' can be, for example, halogen atoms (e.g. Br, Grignard reagents). ) substituted by an alkali metal (LiSNa or K) or alkaline earth metal atoms (e.g. Mg) or organometallic compounds in a substitution reaction. Other optionally substituted metal atoms known to react.
Ｈと■の反応は、好適な、有利には極性プロトン性又は中性溶剤（例えば、メタ ノール、インプロパツール、ジメチルスルホキシド、アセトン、ジメチルホルム アミド又はアセトニトリル）中で水の添加下又は排除下で行う。例えばプロトン 受容体の存在で実施する。これ！＝は、アルカリ金属水酸化物、例えば水酸化ナ トリウム、アルカリ金属炭酸塩、例えば炭酸カリウム、又は第三アミン、例えば ピリジン、トリエチルアミン又はエチルジイソプロピルアミンが好適である。反 対に、反応をプロトン受容体なしに行ってもよく、その際−出発化合物の種類に 応じて一場合により先ず、酸付加塩を特に純粋な形で分離することができる。反 応温度は０〜１５０°Ｃであり、プロトン受容体の存在では２０〜８０℃の温度 が有利であり、プロトン受容体なしでは６０〜１２０℃の温度−特に使用された 溶剤の沸騰温度−が有利である。反応時間は０．５〜１２時間である。The reaction between H and ■ is carried out in a suitable, preferably polar protic or neutral solvent (for example Nol, Improper Tool, Dimethyl Sulfoxide, Acetone, Dimethylform amide or acetonitrile) with addition or exclusion of water. For example, proton Performed in the presence of receptors. this! = is an alkali metal hydroxide, e.g. sodium hydroxide. thorium, alkali metal carbonates such as potassium carbonate, or tertiary amines such as Pyridine, triethylamine or ethyldiisopropylamine are preferred. anti Alternatively, the reaction may be carried out without a proton acceptor, in which case - depending on the type of starting compound. If appropriate, the acid addition salt can first be separated off in particularly pure form. anti The response temperature is 0 to 150 °C, and in the presence of proton acceptors, the temperature is 20 to 80 °C. is advantageous, and without proton acceptors a temperature of 60 to 120 °C - especially used The boiling temperature of the solvent is preferred. The reaction time is 0.5 to 12 hours.
自体公知の方法で行われる■とＶの反応では、■とｍの反応と同じ反応条件が使 用される。For the reaction of ■ and V, which is carried out by a method known per se, the same reaction conditions as for the reaction of ■ and m are used. used.
■と■の反応は、有利には極性、場合により水含有溶剤中で、引り例えば塩酸の 存在で、特に使用される溶剤の沸点で行う。The reaction between ■ and ■ is preferably carried out in a polar, optionally water-containing solvent, e.g. at the boiling point of the solvent used.
硫化物■の酸化は、硫化物をスルホキシドへ酸化するために当業者に公知である 条件下（例えば、Ｊ、ドラポイッツ（Ｄ ｒａｂｏｖｉｃｚ）及びＭ、ミコラジ ュクスク（Ｍ １ｋｏｌａｊｃｚｙｋ） 、Ｏｒｇａｎｉｃ ｐｒｅｐａｒａｔ ｉｏｎｓ ａｎｄ ｐｒｏ−ｃｅｄｕｒｅｓ ｉｎｔ、 １４ （１２） 、 ４５〜８９ （１９８２年）又はＥ、ブロック（Ｂｌｏｃｋ） （ｉｎ Ｓ、 Ｐａｔａｉ）、Ｔ ｈｅ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｆ ｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｇ ｒｏｕｐ １補巻Ｅ。Oxidation of sulfides is known to those skilled in the art to oxidize sulfides to sulfoxides. under certain conditions (e.g. J, D rabovicz and M, Mikolaj) Yukusuku (M1kolajczyk), Organic preparat ions and pro-cedures int, 14 (12), 45-89 (1982) or E, Block (in S, Patai), T he Chemistry of F uctional Group 1 Supplementary Volume E.
第１部、５３９−６０８頁、Ｊ ｏｂｎ Ｗ １ｌｅｙ ａｎｄ Ｓ ｏｎｓ（ Ｉ ｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ Ｐ ｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ）、１９８０年参照） で行う。酸化剤としては、硫化物をスルホキシドに酸化するために一般に使用さ れる全ての試薬、特にペルオキシ酸、例えば、ペルオキシ酢酸、トリフルオルペ ルオキシ酢酸、３．５−ジニトロペルオキシ安息香酸、ペルオキシマレイン酸、 マグネシウムモノペルオキシ７タレート又は有利には、ｍ−クロルペルオキシ安 息香酸が挙げられる。Part 1, pp. 539-608, J obn W 1ley and S ons ( International Science Publication), 1980) Do it with As an oxidizing agent, it is commonly used to oxidize sulfides to sulfoxides. All reagents used, especially peroxy acids, e.g. peroxyacetic acid, trifluoropeol peroxyacetic acid, 3,5-dinitroperoxybenzoic acid, peroxymaleic acid, Magnesium monoperoxy heptalate or advantageously m-chlorperoxymonomer Examples include zoic acid.
反応温度は（酸化剤の反応性及び希釈度に応じて）−７０℃と使用される溶剤の 沸騰温度の間、有利には一３０〜＋２０℃である。有利には温度０〜５０℃で行 われる、ハロゲン又は次亜ノ＼ロゲン酸塩（例えば、次亜塩素酸す） ＩＪウム 水溶液）を用いる酸化も有利であると実証された。反応は有利には、不活性溶剤 、例えば芳香族又は塩素化された炭化水素、例えばベンゼン、トルエン、ジクロ ルメタン又はクロロホルム中で、有利にはエステル又はエーテル、例えば酢酸エ チルエステル、酢酸イングロビルエステル又はジオキサン中で実施する。The reaction temperature is -70°C (depending on the reactivity and dilution of the oxidant) and the solvent used. The boiling temperature is preferably between -30 and +20°C. Advantageously carried out at a temperature of 0 to 50°C. halogen or hypochlorite (e.g., hypochlorous acid) Oxidation using aqueous solutions has also proven advantageous. The reaction is advantageously carried out in an inert solvent. , such as aromatic or chlorinated hydrocarbons, such as benzene, toluene, dichloro in methane or chloroform, preferably an ester or ether, such as ethyl acetate. It is carried out in methyl ester, inglovir acetate ester or dioxane.
■とＸの反応は有利には、アルキル化剤を用いるエノール化反応でも一般に使用 されるような不活性溶剤中で行われる。例えＪｆｔ芳香族溶剤、例えばベンゼン 又はトルエンが挙げられる。反応温度は（使用されるアルカリ金属原子Ｍ及び脱 離基２の種類に応じて）一般に０−１２０℃であり、その際、使用される溶剤の 沸騰温度が有利である。例えば、［ＭがＬｉ（リチウム）を表し、２がＣＩ（塩 素）を表し、反応をベンゼン中で行う場合には］、ベンゼンの沸騰温度（８０℃ ）が有利である。The reaction between ■ and X is advantageously also commonly used in enolization reactions using alkylating agents. in an inert solvent such as Even Jft aromatic solvents, such as benzene Or toluene is mentioned. The reaction temperature is (alkali metal atom M used and depending on the type of leaving group 2), generally from 0 to 120°C, depending on the solvent used. Boiling temperatures are advantageous. For example, [M represents Li (lithium), 2 represents CI (salt When the reaction is carried out in benzene, the boiling temperature of benzene (80℃ ) is advantageous.
化合物■を化合物■と、有機金属化合物の反応のために当業者によく知られてい る公知方法で反応させる方法ｆ）による反応は、当業者に公知の方法で好適な溶 剤、例えばテトラヒドロフラン又はアセトニトリル中で、場合により塩基（Ｙ’ が脱離基を表す場合）の添加下に又は塩基の添加なしに（Ｙ’が反応性基を表す 場合）行われる。置換分Ｒ１，Ｒ２及びＲ３の非対称分配では、この反応により 異性体混合物が得られ、これは好適な分離法（例えばクロマトグラフィー）によ り分離することができる。Compound ■ with compound ■ is well known to those skilled in the art for the reaction of organometallic compounds. The reaction according to method f) is carried out using a suitable solvent using methods known to those skilled in the art. optionally a base (Y' with the addition of a base (where Y' represents a leaving group) or without the addition of a base (where Y' represents a reactive group) case) is done. In the asymmetric distribution of substituents R1, R2 and R3, this reaction A mixture of isomers is obtained, which is separated by a suitable separation method (e.g. chromatography). can be separated.
方法ｇ）による加溶媒分解は、当業者に公知の方法で、好適な、水を含有するか 又は水を分離するアルカリ性又は酸性溶剤中で、室温でか又は所望により使用さ れる溶剤の沸騰温度までの加熱下に行われる。Solvolysis according to method g) is carried out in a manner known to the person skilled in the art, using suitable water-containing or or in an alkaline or acidic solvent to separate water, at room temperature or as desired. This is done under heating to the boiling temperature of the solvent being used.
方法ｈ）によるアルキル化は、−場合により前もって脱プロトン化した後−当業 者に公知の方法で好適な不活性溶剤中で行われる。Alkylation according to method h) - optionally after prior deprotonation - can be carried out according to those skilled in the art. This is carried out in a suitable inert solvent by methods known to those skilled in the art.
場合により塩の形で使用してもよい出発化合物の種類及び反応条件に応じて、本 発明の化合物は先ずそのままでか又はその塩の形で得られる。Depending on the type of starting compound and the reaction conditions, which may optionally be used in salt form, this The compounds of the invention are obtained initially as such or in the form of their salts.
更に、遊離化合物を好適な溶剤、例えば塩素化された炭化水素、例えば塩化メチ レン又はクロロホルム、低分子脂肪族アルコール（エタノール、インプロパツー ル）、エーテル（ジイソプロピルエーテル）、ケトン（アセトン）又は水（これ は所望の酸又は塩基を含有するか又はこれに引き続き、所望の酸又は塩基−場合 により正確に計算した化学量論的量で−を添加する）中に溶かすことによって、 塩が得られる。Furthermore, the free compound can be dissolved in a suitable solvent, such as a chlorinated hydrocarbon, such as methane chloride. or chloroform, low-molecular-weight aliphatic alcohols (ethanol, impromptu ), ether (diisopropyl ether), ketone (acetone) or water (this contains or follows the desired acid or base - if by dissolving in (adding - in precisely calculated stoichiometric amounts) Salt is obtained.
塩は濾過、再沈澱、沈澱によってか又は溶剤の蒸発によりて得られる。Salts are obtained by filtration, reprecipitation, precipitation or by evaporation of the solvent.
得られた塩を、例えば炭酸水素ナトリウム水溶液又は希釈した塩酸を用いてアル カリ性又は酸性にすることによって、遊離化合物に変え、これを再び塩に変える こともできる。このようにして、化合物を精製するか又は薬理学的に非認容性の 塩を薬理学的に認容性の塩に変えることができる。The obtained salt is alkalized using, for example, an aqueous sodium bicarbonate solution or diluted hydrochloric acid. By making it potassium or acidic, it is converted into a free compound, which is converted back into a salt. You can also do that. In this way, compounds can be purified or made pharmacologically intolerable. Salts can be converted to pharmacologically acceptable salts.
本発明によるスルホキシドは、光学活性の化合物である。Ｒ１からＲ８までの置 換分の種類に応じて、なおその他のキラル中心が分子中に存在していてもよい（ 例えば、Ｒ５が水素ではない場合）。従って、本発明には光学対掌体は及びジア ステレオマー並びにその混合物及びラセミ体が包含される。光学対掌体は自体公 知の方法で（例えば相応するジアステレオマーの化合物の製造及び分離により） 、分離することができる。しかし、光学対掌体は、不斉合成により、例えば硫化 物の左右選択的酸化により、例えば【−プチルヒドロベルオキンドを用いて光学 的に純粋な酒石酸の添加下に又は例えば光学的に活性な化合物■又はジアステレ オマー的に純粋な化合物■を化合物■と反応させることによって、製造すること ができる［Ｋ、に、アンプルセン（Ａｎｄｅｒｓｅｎ） 、 Ｔｅｔｒａｈｅｄ ｒｏｎ Ｌｅｔｔ、 、９３ （１９６２年）］。Sulfoxides according to the invention are optically active compounds. Position from R1 to R8 Depending on the type of exchange, further chiral centers may also be present in the molecule ( For example, if R5 is not hydrogen). Therefore, the present invention includes optical antipodes and dia Stereomers as well as mixtures and racemates thereof are included. The optical enantiomer itself is public in a known manner (e.g. by the preparation and separation of the corresponding diastereomeric compounds) , can be separated. However, optical enantiomers can be obtained by asymmetric synthesis, e.g. By selective oxidation of the left and right sides of substances, optical or with the addition of optically pure tartaric acid or optically active compounds such as produced by reacting an omerically pure compound ■ with a compound ■ can be done [K, Ni, Andersen, Tetrahed Ron Lett, 93 (1962)].
本発明による化合物は、有利には■を■と反応させ、引き続き生じた硫化物■の 酸化により合成することかでさる。The compounds according to the invention are advantageously prepared by reacting ■ with ■ and subsequently converting the resulting sulfide ■ into It can be synthesized by oxidation.
化合物■、■、■、■及び■は例えば、国際特許（ｗｏ）８６１０２６４６号明 細書、欧州特許（Ｅ Ｐ）第１３４４００号明細書又は欧州特許第１２７７６３ 号明細書から公知である。化合物■は欧州特許第１７４７２６号ＥＩ［ＩＦ又ハ １ｌｌｌ許第２０８４５２号明細書から公知であるか又は同様にして製造するこ とができる。Compounds ■, ■, ■, ■, and ■ are disclosed in, for example, International Patent (WO) No. 86102646. Specification, European Patent (EP) No. 134400 or European Patent No. 127763 It is known from the specification no. Compound ■ is disclosed in European Patent No. 174726 EI [IF or H 1llll patent specification No. 208452 or can be produced in a similar manner. I can do it.
化合物ｖ１■及び■は、例えば、化合物■がら出発して当業者に公知の方法で製 造する。Compounds v1 and ■ can be prepared, for example, starting from compound v by methods known to those skilled in the art. Build.
次に実施例につき本発明を詳説するが、本発明はこれに限定されるものではない 。実ｉｆｌ中に記載の式Ｉの化合物並びにこれらの顔憑物の塩は本発明の有利な 対象である。実施例中、Ｆ、は融点を表し、Ｚ ｅｒｓ、は分解を表し、Ｓｄｐ 、は沸点を表す。Next, the present invention will be explained in detail with reference to Examples, but the present invention is not limited thereto. . Compounds of formula I as described in Example 1, as well as salts of these compounds, are advantageous according to the invention. It is a target. In the examples, F represents melting point, Zers represents decomposition, and Sdp , represents the boiling point.
２Ｎ水酸化ナトリウム溶液５．５ｍＱ及びエタノール７ｔｎ（ｌ中の５−ジノル オルメトキシ−２−ノルカプト−ＩＨ−ベンズイミダゾール１．１２ｇ（５，２ ミリモル）の溶液に、２−クロルメチル−４−（２，２，２−１−リフルオルエ トキシ）−３−メトキシピリジニウムクロリド１．４６ｇ（５，０ミリモル）を 撹はん下に添加し、引き続き３時間５０℃に加熱する。水５０ｍｇを添加し、水 流真空中で回転蒸発器でエタノールを溜去した後、塩化メチレン各々３０ｍＱで 抽出し、合した有機相をＩＮの水酸化ナトリウム溶液各々５ｍ（＋で２回洗浄し 、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、完全に濃縮する。5-dinol in 5.5 mQ of 2N sodium hydroxide solution and 7 tn (l) of ethanol. Ormethoxy-2-norcapto-IH-benzimidazole 1.12 g (5,2 2-chloromethyl-4-(2,2,2-1-lifluoroethylene) in a solution of 1.46 g (5.0 mmol) of toxy)-3-methoxypyridinium chloride Add with stirring and continue heating to 50° C. for 3 hours. Add 50 mg of water, After distilling off the ethanol with a rotary evaporator in a flowing vacuum, methylene chloride was added with 30 mQ each. The extracted and combined organic phases were washed twice with 5 m each of IN sodium hydroxide solution (+ , dry over magnesium sulfate and concentrate completely.
油状残分をエタノール／水から晶出させる。標題化合物１．９５ｇ（理論値の９ ０％）が無色固体として得られる。Ｆ、１３４〜１３６℃。The oily residue is crystallized from ethanol/water. 1.95 g of the title compound (theoretical value of 9 0%) is obtained as a colorless solid. F, 134-136°C.
塩化メチレン中に溶かした５−シフ卆オルメトキシ−２−（３−メトキシ−４− 、（２，２，２−）リフルオルエトキシ）−２−ピリジル１メチオルチオ）−Ｉ Ｈ−ベンズイミダゾール１．３１９（３ミリモル）に、−３０℃で１時間以内に 塩化メチレン中のｍ−クロルベリオキシ安息香酸の溶液３．０３等量を加え、ぢ １き続き３０分間前記温度で撹はんする。トリエチルアミン０．５ｍｃｔの添加 後、冷反応混合物を５％のチオ硫酸ナトリウム溶液１ＯｒｎＱ及び５％の炭酸ナ トリウム溶液１ＯＩｉａ中に混入する。相分離後、更に３回塩化メチレン各々Ｉ ＣＪｍＱで抽出する。合した有機相を５％のチオ硫酸ナトリウム溶液各々５ｍＱ で２回洗浄し、乾燥させ、乾燥剤（硫酸マグネシウム）を濾過し、濃縮する。油 状残分を塩化メチレン／ジイソプロピルエーテルから晶出させる。融点２０５〜 １０９℃（分解）の標題化合物１．０７９（理論値の８１％）が得られる。5-Schifolmethoxy-2-(3-methoxy-4- , (2,2,2-)lifluorethoxy)-2-pyridyl 1 methiothio)-I 1.319 (3 mmol) of H-benzimidazole within 1 hour at -30°C. Add 3.03 equivalents of a solution of m-chlorberyoxybenzoic acid in methylene chloride, Continue stirring at the above temperature for 30 minutes. Addition of triethylamine 0.5mct Afterwards, the cold reaction mixture was dissolved in 5% sodium thiosulfate solution 1OrnQ and 5% sodium carbonate solution. Mix in 1OIia of thorium solution. After phase separation, methylene chloride I was added three more times each time. Extract with CJmQ. The combined organic phases were diluted with 5 mQ each of 5% sodium thiosulfate solution. Wash twice with water, dry, filter off the desiccant (magnesium sulfate) and concentrate. oil The residue is crystallized from methylene chloride/diisopropyl ether. Melting point 205~ 1.079 (81% of theory) of the title compound are obtained at 109° C. (decomposition).
３．５−シフ卆オルメトキシ−２−［３−メトキシ−４−（２，２，２−）リフ ルオルエトキシ）−ビリ例１に記載の操作方法により、５−ジノルオルメトキシ −２−メルカプト−ＩＨ−ベンズイミダゾール０．６６ｇを２−クロルメチル− ４−（２，２，２−）リフルオルエトキシ） −３＝メチルピリジニウムクロリ ド０．７８ｇと２Ｎの水酸化ナトリウム溶液３ 、１ ｍ１２の添加下にエタノ ール／水中で反応させることにより、塩化メチレン／ジイソプロピルエーテルか ら再結晶させた後、標題化合物１．１８ｇ（理論値の８０％）が、融点１４８〜 １４９°Ｃの無色粉末として得られる。3.5-Schifolmethoxy-2-[3-methoxy-4-(2,2,2-)rif By the procedure described in Example 1, 5-dinolormethoxy -2-Mercapto-IH-benzimidazole 0.66 g 4-(2,2,2-)lifluoroethoxy)-3=methylpyridinium chloride 0.78 g of ethanol and 3.1 ml of 2N sodium hydroxide solution were added. Methylene chloride/diisopropyl ether After recrystallization from Obtained as a colorless powder at 149°C.
例２に記載の操作方法により、５−シフ卆オルメトキシ−２−（［３−メチル− ４−（２，２，２−１−リフルオルエトキシ）−ピリジル］メチルチオｌ−１’ Ｈ−ベンズイミダゾール０．４ｇを塩化メチレン２ＯｍＱ中で１３０５当量のｍ −クロルペルオキシド安息香酸を用いて、−３０°Ｃで酸化することによって、 標題化合物０．４０ｇＣ理論値の９７％）が、融点１５２〜１５３℃（分解）の 無色結晶粉末として得られる。By the procedure described in Example 2, 5-Schifolmethoxy-2-([3-methyl- 4-(2,2,2-1-lifluoroethoxy)-pyridyl]methylthio l-1' 0.4 g of H-benzimidazole was dissolved in 1305 equivalents of m in 20 mQ of methylene chloride. - by oxidation with chlorperoxide benzoic acid at -30 °C, 0.40 g of the title compound (97% of theory) has a melting point of 152-153°C (decomposed). Obtained as a colorless crystalline powder.
５．２−（Ｒ３−メトキシ−４−（２，２，２−１リフルオルエトキシ）−２− ピリジルコノチルチオ）−５− （２，２，２−トリフルオルエトキシ）−１Ｈ −ベンズイミダゾール 例１に記載の操作方法により、２−メルカプト−５−（２，２，２−トリフルオ ルエトキン） −１Ｈ−ベンズイミダゾール０．６９９を２−クロルメチル−４ −（２，２，２−トリフルオルエトキシ）−３−メチルピリジニウムクロリド０ ．８３ｙとＩＮの水酸化ナトリウム水溶液８１１ｆｆの添加下にエタノール５０ ＠Ｑ中で６０℃で反応させることにより、黄色無定形残分１．０４ｇが得られる 。塩化メチレン／ジイソプロピルエーテル（１： ５）から晶出させた後、標題 化合物０．８６９（理論値の６８％）が、融点１０７〜１１０℃の淡黄色の微品 性粉末として得られる。5.2-(R3-methoxy-4-(2,2,2-1 trifluoroethoxy)-2- pyridylconothylthio)-5-(2,2,2-trifluoroethoxy)-1H -benzimidazole By the procedure described in Example 1, 2-mercapto-5-(2,2,2-trifluoro Luetkin) -1H-benzimidazole 0.699 to 2-chloromethyl-4 -(2,2,2-trifluoroethoxy)-3-methylpyridinium chloride 0 ．． 50 ml of ethanol with the addition of 811 ff of sodium hydroxide aqueous solution of 83y and IN. By reacting in @Q at 60 °C, 1.04 g of yellow amorphous residue is obtained. . After crystallization from methylene chloride/diisopropyl ether (1:5), the title Compound 0.869 (68% of theory) is a pale yellow fine substance with a melting point of 107-110°C. Obtained as a powder.
６．２−（［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオルエトキシ）−２−ピ リジル］メチルスルフィニル） −５−（２，２，２−トリフルオルエトキシ） −ＩＨ−ベンズイミダゾール 例２に記載の操作方法により、２−（［３−メチル−４−（２，２，２−トリフ ルオルエトキシ）−２＝ピリジル１メチルチオｌ −５−（２，２，２−トリフ ルオルエトキシ”）−１Ｈ−ベンズイミダゾール０．６９を１．０３当量のｍ− クロルペルオキシド安息香酸を用いて塩化メチレン３０ｍＱ中で一３５℃で酸化 することによって、標題化合物０．４３ｇ（理論値の６９％）が、融点１６４℃ （分解）の無色結晶粉末として得られる。6.2-([3-methyl-4-(2,2,2-trifluoroethoxy)-2-pi lysyl]methylsulfinyl) -5-(2,2,2-trifluoroethoxy) -IH-benzimidazole By the procedure described in Example 2, 2-([3-methyl-4-(2,2,2-trif (fluorethoxy)-2=pyridyl 1-methylthio-5-(2,2,2-triph 1.03 equivalents of m- Oxidation using chlorperoxide benzoic acid in 30 mQ of methylene chloride at -35°C By doing this, 0.43 g (69% of theory) of the title compound was obtained with a melting point of 164°C. Obtained as a colorless crystalline powder (decomposition).
２．２−ダブルオル−５Ｈ−［１，３］ −ジオキソ口［４，５−ｆｌベンズイ ミダゾール−６−チオール１．０ ｇ（４，３ミリモル）を撹はん下でイソプロ ノ（ノール５０＠Ｑ中の２−クロルメチル−４−（２，２，２−トリフルオルエ トキシ）−３−メトキシピリジニウムクロリド１．３ｇ（４，３ミリモル）とｍ １１こ５時間還流下で加熱沸騰させる。２０℃に冷却後、生成しｔ二固体を濾過 し、もう一度イソプロ／くノール３０＋ｍｉ２と一緒番こ沸騰させ、濾過し、イ ソプロノ（ノールを用し１て後洗浄する。標題化合物のジヒドロクロリド２．０ ｇカ（、融点２３４〜２３６℃（分解）の無色結晶として得られる２、２−ダブ ルオル−６−（［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオルエトキシ）−２ −ピリジル］メチルチオ） −５Ｈ−［１，３］ −ジオキソ口［４，５−ｆｌ ベンズイミダゾール−ジヒドロクロリド１．５ｇを塩化メチレン５ＱｍＱ中に懸 濁させ、０．５ Ｎの水酸化ナトリウム溶液各々１ＯｒａＱで２回洗浄する。有 機相全硫酸マグネシウム上で乾燥させる。乾燥剤を濾過した後、−３５℃に冷却 し、１．０当量のｍ−クロルペルオキシド安息香酸で酸化する。例２に記載の操 作方法により後処理することにより、黄色の油状残分が得られる。ジイソプロピ ルエーテルを用し−て晶出させ、引き続き塩化メチレン／イソプロピルエーテル から再結晶させた後、標題化合物０．６５ｇ（理論値の５０％）が、融点１８８ ℃（分解）の淡黄灰色の結晶粉末として得られる。2.2-double-5H-[1,3]-dioxo[4,5-fl benzene 1.0 g (4.3 mmol) of midazole-6-thiol was added to isopropylene under stirring. 2-Chloromethyl-4-(2,2,2-trifluoroethylene in No(Nol 50@Q) 1.3 g (4.3 mmol) of toxy)-3-methoxypyridinium chloride and m Heat and boil under reflux for 11 hours. After cooling to 20°C, filter the formed solid. Then boil it again with isopro/kunor 30 + mi2, filter it, and add it to the water. After washing with Soprono(Nol), dihydrochloride of the title compound (2.0 2,2-dub obtained as colorless crystals with a melting point of 234-236°C (decomposition) fluoro-6-([3-methyl-4-(2,2,2-trifluoroethoxy)-2 -pyridyl]methylthio) -5H-[1,3]-dioxo[4,5-fl 1.5 g of benzimidazole-dihydrochloride was suspended in 5QmQ of methylene chloride. Let it become cloudy and wash twice with 1 OraQ each of 0.5 N sodium hydroxide solution. Yes Dry the entire machine phase over magnesium sulfate. After filtering the desiccant, cool to -35℃ and oxidized with 1.0 equivalents of m-chloroperoxide benzoic acid. The operation described in Example 2 After working up according to the method of manufacture, a yellow oily residue is obtained. diisopropylene crystallization using methylene chloride/isopropyl ether, followed by methylene chloride/isopropyl ether. 0.65 g (50% of theory) of the title compound, melting point 188 Obtained as a pale yellow-gray crystalline powder at ℃ (decomposition).
産業上の利用可能性 本発明による式■の化合物及びその塩は、貴重な薬理学的特性を有するので、産 業的に利用可能である。Industrial applicability The compound of formula (1) and its salts according to the present invention have valuable pharmacological properties and therefore can be produced. commercially available.
これらは、温血動物の胃酸分泌を著しく抑制し、更番：、温血動物で貞越した胃 −及び腸保護作用を有する。These substances significantly suppress the secretion of gastric acid in warm-blooded animals. - and has intestinal protective effect.
この胃−及び腸保護作用は部分的に既に、酸分泌抑制用量より下の用量の投与で 観察される。更ｌこ、本発明による化合物は実質的に副作用のなし１こと及び大 きな治療範囲により卓越している。その他の本発明の特徴は、式Ｉの化合物がそ の都度所望されるｐＨ範囲で高い化学的安定性及び有意な最高作用を有すること である。This gastro- and intestinal-protective effect is partially due to the administration of doses below the acid secretion-inhibiting dose. be observed. Further, the compounds according to the present invention have virtually no side effects1 and have no major side effects. Outstanding treatment range. Another feature of the invention is that the compound of formula I have high chemical stability and significant peak activity in the desired pH range in each case It is.
“胃−及び要保護”とは、ここでは胃腸病、例えば微生物、細菌毒、薬剤（例え ば特定の消炎剤及び抗すューマチ薬）、化学薬品（例えばエタノール）、胃酸又 はストレス状況に起因しうる、特に胃腸炎症性の病気及び病巣（例えば胃潰瘍、 十二指腸潰瘍、胃炎、過酸又は薬物性刺激胃）の予防及び治療のことである。“Stomach and protection” means gastrointestinal diseases such as microorganisms, bacterial toxins, drugs (e.g. (such as certain anti-inflammatory and anti-inflammatory drugs), chemicals (e.g. ethanol), stomach acid or particularly gastrointestinal inflammatory diseases and lesions (e.g. gastric ulcers, This refers to the prevention and treatment of duodenal ulcers, gastritis, hyperacid or drug-induced stomach irritation.
本発明による化合物は、その卓越した特性において、従来公知の技術から公知の 化合物より著しく優れている。これらの特性に基づき、本発明の化合物及びその 薬学的に認容性の塩は、ヒト及び動物用の医薬で使用するために非常に好適であ り、その際これらは特に胃及び腸の病気及び過剰な胃酸分泌に起因するような病 気の治療及び予防に使用される。その際、本発明による化合物の高い貯蔵安定性 により、これらは問題なく製剤に使用することができる。Due to their outstanding properties, the compounds according to the invention differ from those known from the prior art. Significantly superior to compounds. Based on these properties, the compounds of the present invention and their Pharmaceutically acceptable salts are highly suitable for use in human and veterinary medicine. In particular, these include diseases of the stomach and intestines and those caused by excessive gastric acid secretion. Used in the treatment and prevention of Qi. In this case, the high storage stability of the compounds according to the invention Therefore, they can be used in formulations without problems.
本発明のその他の目的は、前記病気の治療及び予防に使用するための本発明によ る化合物である。Another object of the invention is to provide a method according to the invention for use in the treatment and prevention of said diseases. It is a compound that
同様に、本発明には、前記病気の治療及び予防用に使用される医薬を製造するた めに本発明による化合物を使用することも包含される。Similarly, the present invention includes methods for producing medicaments for use in the treatment and prevention of said diseases. Also included is the use of the compounds according to the invention for.
本発明のその他の目的は、本発明による式Ｉの化合物及び／又はその薬理学的に 認容性の塩を１種又は数種含有する、医薬である。A further object of the invention is to provide a compound of formula I according to the invention and/or its pharmacological It is a medicine containing one or more types of acceptable salts.
医薬は、自体公知の当業者に周知の方法により製造される。医薬としては、本発 明による薬理学的に有効な化合物（−作用物質）をそのまま又は有利には好適な 製薬的助剤と組み合わせて、錠剤、糖衣状、カプセル、生薬、軟膏（例えばＴＴ Ｓとして）、乳剤、懸濁液剤又は溶液の形で使用するが、その際、作用物質含量 は有利には０．１〜９５％である。The medicament is manufactured by methods known per se and well known to those skilled in the art. As a medicine, this product Pharmacologically active compounds (-active substances) according to In combination with pharmaceutical auxiliaries, tablets, dragees, capsules, herbal medicines, ointments (e.g. TT S), in the form of emulsions, suspensions or solutions, the active substance content being is advantageously between 0.1 and 95%.
どの助剤が所望されるか医薬形に好適であるのかは、当業者にはその専門知識か ら公知である。溶剤、ゲル形成剤、生薬基剤、錠剤−助剤及びその他の作用賦形 剤の他に、例えば酸化防止剤、分散剤、乳化剤、消泡剤、矯味剤、保存剤、溶解 助剤、色料又は特に浸透促進剤及び錯化剤（例えばシクロデキストリン）を使用 することができる。Which auxiliaries are desired or suitable for a pharmaceutical form is within the knowledge of the person skilled in the art. are publicly known. Solvents, gel-forming agents, crude drug bases, tablets - auxiliary agents and other functional excipients In addition to agents, for example, antioxidants, dispersants, emulsifiers, antifoaming agents, flavoring agents, preservatives, and dissolving agents. Use of auxiliaries, colorants or especially penetration enhancers and complexing agents (e.g. cyclodextrins) can do.
作用物質を経口、腸管外又は経皮投与することができる。The agent can be administered orally, parenterally or transdermally.
一般にヒトの医薬では、１種又は数種の作用物質を経口投与の場合には、１日の 用量約０．０５〜約５０、有利には０．２５−２０、特に０．５−１０１１１１ １／体重１ｋｇの１日の用量で、場合により数回、有利には１から４回に分けた 投与形で、所望の結果を得るために投与することが有利であると実証された。腸 管外始原では、同じ又は（特に作用物質の静脈内投与の場合には）一般にこれよ り低い用量を使用することができる。作用物質のその都度必要な最適用量及び適 用種類は、当業者によりその専門知識から容易に確定することができる。Generally, in human medicine, when one or more active substances are administered orally, the daily Dose from about 0.05 to about 50, advantageously 0.25-20, especially 0.5-101111 Daily dose of 1/kg body weight, optionally divided into several doses, advantageously from 1 to 4 doses. It has proven advantageous to administer it in dosage form to obtain the desired results. intestine In extravascular origin, the same or (particularly in the case of intravenous administration of the active substance) generally Lower doses can be used. The optimal dose and application of the active substance in each case The type of use can be easily determined by a person skilled in the art based on his or her specialized knowledge.
本発明による化合物及び／又はその塩を前記の病気の治療に使用する場合には、 製剤は、その他の医薬群の１種又は数種の薬理的作用成分、例えば制酸剤、例え ば水酸化アルミニウム、アルミン酸マグネシウム：精神安定剤、例えばベンゾジ アゼピン、例えばジアゼパム：鎮けい剤、例えばビータミベリン、カミロフィン ；抗コリン作用薬、例えばオキシフエンシクリミン、フェンカルバミド；局所麻 酔剤、例えばテトラカイン、プロ力イン；抗生物質、例えばペニシリン、テトラ サイクリン等；場合により酵母、ビタミン又はアミノ酸を含有する。When using the compounds according to the invention and/or their salts for the treatment of the above-mentioned diseases, The formulation may contain one or more pharmacologically active ingredients from other pharmaceutical groups, such as antacids, e.g. aluminum hydroxide, magnesium aluminate: tranquilizers, e.g. benzodi azepines, e.g. diazepam; anticonvulsants, e.g. vitaminiberine, camilofin; ; anticholinergic drugs, e.g. oxyphencyclimine, fencarbamide; topical analgesics Anesthetics, such as tetracaine, prolactin; antibiotics, such as penicillin, tetracaine; cyclin, etc.; optionally contains yeast, vitamins or amino acids.
これに関して、本発明による化合物をその他の酸分泌を抑制する薬剤、例えばＨ ２−遮断剤（例えばシメチジン、ラニチジン）、更にいわゆる末梢抗コリン作動 薬（例えばピレンゼピン、テレンゼビン、ゾレンゼビン）並びにガストリン拮抗 物質との組合せが、主作用を付加的に又は更に付加的な意味で増強し及び／又は 副作用を除去するか又は減少させる目的で組み合わせるか又は更にカンピロバク タ−・ピロリジス（Ｃａｍ−ｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ ｐｙｌｏｒｉｄｉｓを）撲 滅するために抗生物質作用を有する物質（例えば、セファロスポリン、テトラサ イクリン、ナリジキシン酸、ペニシリン等）と組み合わせることが有利である。In this regard, the compounds according to the invention may be combined with other agents inhibiting acid secretion, such as H 2- Blockers (e.g. cimetidine, ranitidine), as well as so-called peripheral anticholinergic agents. Drugs (e.g. pirenzepine, telenzebin, zolenzebin) and gastrin antagonists The combination with substances may additionally or even additionally enhance the main effect and/or Campylobac in combination or in addition with the aim of eliminating or reducing side effects Fighting Cam-pylobacter pyloridis Substances with antibiotic action (e.g. cephalosporins, tetrasaccharides) icrin, nalidixic acid, penicillin, etc.).
薬 理 学 本発明による化合物の卓越した胃保護作用及び胃分泌抑制作用は、動物実験によ るモデルにおける検査で実証することができる。次に記載のモデルで検査した本 発明による化合物は番号を有するが、これは実施例番号に相応する。Pharmacology The excellent gastroprotective effect and gastric secretion suppressive effect of the compound according to the present invention have been demonstrated in animal experiments. This can be demonstrated by testing on a model. Books tested with the model listed below The compounds according to the invention have numbers, which correspond to the example numbers.
下記第１表に、変異シャイーラッテにおける病巣形成及び酸分泌に対する本発明 による化合物の経口（ｐ。Table 1 below shows the effect of the present invention on foci formation and acid secretion in mutant Shai latte. oral administration of the compound (p.
０、）投与による作用を示す。0,) shows the effect of administration.
方 法 潰瘍誘発は、２４時間絶食させたラッテ（雌、１８０〜２００ｇ、高格子上檻１ 個当り４匹の動物）で幽門結紮（ジエチルエーテル麻酔）及びアセチルサリチル 酸１００ ｍｇ／ １０ ｍＱ／ ７２９の経口投与によッテ、起コス。検査す べき物質は幽門結紮１時間前に経口（１０ｍ１２／に９）投与する。創傷癒合は ミッンエル鉤を用いて行う。４時間後、動物をエーテル麻酔で環椎離開により殺 し、胃切除術を行う。胃は大背に添って開き、コルクプレート上に張り、その後 先ず分泌された胃液の量（容量）及びその後そのＭＣＩ含量（水酸化ナトリウム を用いて滴定）を測定する。立体顕微鏡を用いて１０倍に拡大して、存在する潰 瘍の数と大きさく一直径）を測定する。潰瘍の重度（下記点数段階による）及び 数からの結果は各々の病巣指数として役立つ。Method Ulcer induction was performed using rats (female, 180-200 g, cage 1 on high grids) that had been fasted for 24 hours. (4 animals per individual) with pyloric ligation (diethyl ether anesthesia) and acetylsalicyl Oral administration of 100 mg/10 mQ/729 of the acid resulted in an allergic reaction. Inspection The substance to be administered is administered orally (9 in 10 ml) 1 hour before pyloric ligation. wound healing This is done using a miner hook. After 4 hours, animals were killed by atlantolysis under ether anesthesia. and perform gastrectomy. The stomach is opened along the back, stretched on a cork plate, and then First the amount (volume) of gastric juice secreted and then its MCI content (sodium hydroxide titration). Using a stereomicroscope and magnifying 10x, any ulcers present can be seen. Measure the number and size of tumors (diameter). Severity of ulcer (according to the scoring scale below) and The results from the counts serve as an index for each lesion.
点数段階： 潰瘍なし ０潰瘍直径０．１〜１．４１１ＰＡ１ ３．５−４．４ｉ＋ｌ＋ ４ 抗潰瘍作用の尺度として、各々の治療群の対照群（１００％）に対する平均病巣 指数の減少を使用する。Score level: No ulcer 0 Ulcer diameter 0.1-1.411 PA1 3.5-4.4i+l+ 4 As a measure of anti-ulcer effect, the mean lesions of each treatment group relative to the control group (100%) Use exponential reduction.
ＥＤ５０は、平均病巣指数又はＨＣＩ分泌が対照に対して５０％だけ減少するよ うな用量である。ED50 is defined as the mean lesion index or HCI secretion reduced by 50% relative to control. That's a huge amount.
下記第２表に、生体内における潅流させたラッチの胃のペンタガストリンにより 刺激した酸分泌に対する静脈内投与による本発明による化合物の影響を記載する 。Table 2 below shows the effects of pentagastrin in the perfused Latch stomach in vivo. Describes the effect of compounds according to the invention by intravenous administration on stimulated acid secretion .
＋）Ｅ Ｉ）ｓｏ ” ５０％だけＭＣＩ分泌の最高抑制を生じる用量（聞役性 の）。+) E I) so” Dose that produces the highest inhibition of MCI secretion by 50% of).
方 法 麻酔したラッテ（ＣＤ−ラッテ、雌、２００〜２５０ｇ；ウレタン１．５ｇ／ｋ ｇ筋内）を気管切開後、腹部を中央上腹切断により開き、ＰＶＣカテーテルを経 口で食道中並びに更に幽門を経由させて管端部が胃腔中にまだはみ出しているよ うに固定した。幽門から誘導したカテーテルは、右腹壁の側面開口を経て外へ誘 導し Ｉこ 。Method Anesthetized ratte (CD-ratte, female, 200-250g; urethane 1.5g/k After tracheostomy (within the G muscle), the abdomen was opened through a mid-epigastric incision and a PVC catheter was inserted. Through the mouth, the tube passes through the esophagus and pylorus, and the end of the tube still protrudes into the stomach cavity. I fixed it on the sea urchin. The catheter guided from the pylorus is guided out through the lateral opening in the right abdominal wall. Please guide me.
徹底的な洗浄（約５０〜１００ｍ１２） 後、胃を３７℃の温かい生理的ＮａＣ ｌ溶液で連続的に潅流した［０．５ｍＱ１分、ｐ Ｈ６，８−６，９； （Ｂｒ ａｕｎ−ＵｎｉｔａＩ ） ］。各々１５分間隔で捕集した（２５ｍＩ２メスシ リンダー）流出液中でｐＨ値（ｐＨ−Ｍｅｔｅｒ ６３２、ガラス電極Ｅ Ａ １４７ ； Ｉ −５ｓｒｓ、 Ｍｅｔｒｏｈ＋ｉ）を測定し、新たに調製した ０、０ＩＮのＮａＯＨをｐＨ７まで滴定することによって（Ｄ ｏｓｉｍａｔ ６５５ Ｍ ｅｔｒｏｈｍ）分泌されたＨＣＩを測定した。After thorough irrigation (approximately 50-100 m12), the stomach was heated with warm physiological NaC at 37°C. 1 solution [0.5 mQ 1 min, pH 6,8-6,9; (Br aun-UnitaI)]. Each was collected at 15 minute intervals (25 mI 2 female cylinders). Linder) pH value in the effluent (pH-Meter 632, glass electrode E 147; I-5srs, Metroh+i) was measured and freshly prepared. By titrating 0.0 IN NaOH to pH 7 (D 655 M etrohm) secreted HCI was measured.
胃分泌の刺激は手術終了後約３０分（即ち２前７ラクシヨンの測定後）ｌｐｇ／ ｂｙの静脈内ペンタガストリンの持続注入（１，６５＋＊１２／時間）（大腿静 脈洞）により行った。被験物質を静脈内（頚靜脈洞）に１ ｍＱ／に９の液体容 量でペンタガストリン持続注入開始後６０分後に投与した。Stimulation of gastric secretion occurs approximately 30 minutes after the end of the surgery (i.e. after measurement of 2 7 lux) lpg/ continuous infusion of intravenous pentagastrin (1,65+*12/hour) (femoral vein) It was performed through the venous sinus). The test substance was administered intravenously (carotid sinus) at a liquid volume of 9 mQ/mQ. The dose was administered 60 minutes after the start of continuous infusion of pentagastrin.
動物の体温を赤外線及び電気ぶとん（直腸熱電堆による自動的な連続制御）によ り一定に３７．８〜３８°Ｃに保った。The animal's body temperature is measured by infrared rays and an electric blanket (automatically and continuously controlled by a rectal thermopile). The temperature was kept constant at 37.8-38°C.
分泌抑制作用の尺度として、非治療群（１００％）に対する各々の治療群の酸分 泌（１５分−フラクシヨン）の最高減少を使用した。ＥＤ５ｏは、５０％だけＨ Ｃ１分泌の最高抑制を生じるような用量である。As a measure of secretion suppressive effect, the acid content of each treatment group relative to the non-treatment group (100%) The highest decrease in secretion (15 min-fraction) was used. ED5o is only 50% H The dose is that which produces the highest inhibition of C1 secretion.
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