JPH03503769A

JPH03503769A - 硫酸エステル基を有するペプチド

Info

Publication number: JPH03503769A
Application number: JP2502041A
Authority: JP
Inventors: ローザマンド，ジエイムズ・デイー
Original assignee: フアイソンズ・コーポレイシヨン
Priority date: 1989-01-26
Filing date: 1990-01-18
Publication date: 1991-08-22
Also published as: CA2026005A1; EP0381340A2; EP0417217A1; AU4943090A; PT92960A; US5086042A; IE900285L; WO1990008773A1; EP0381340A3

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】硫酸エステル基を有するペプチド本発明は、硫酸エステル基を有する新規なペプチド、それを含有する製薬組成物、その製造方法および肥満症の治療のための該化合物および組成物の使用に関する。栄養補給を抑制するある種のペプチドが知られていて、例えばＣＣＫ−８は次の構造を有し、Ａｓｐ−Ｔｙｒ（Ｓｏ３Ｈ）　−Ｍｅｔ　−Ｇｌｙ　−Ｔｒｐ　−Ｍｅｔ　−Ａｓｐ　−Ｐｈｅ　−ＮＨ。またセルレチドは次の構造を有している。Ｇｌｐ　−Ｇｌｎ−Ａｓｐ　−Ｔｙｒ（ＳＯｓＨ）　−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ　−Ｔｒｐ　−Ｍｅｔ　−Ａｓｐ　−Ｐｈｅ　−ＮＨｌ。本発明者等は、類似の構造を有する既知化合物に比して、意外で、有利な特性を有する新規な一群のペプチドを見い出した。本発明によれば、式（Ｉ）Ｑ−Ｔ−Ｍ−Ｇ−Ｗ−Ｘ−Ｊ−Ｐ−Ｚ　　　　Ｉ〔式中、ＱはＨ−Ａｓｐ、Ｈ−βＡｓｐＳＨ−ＤＡｓｐＳＦｏｒ、　ＳｕｃまたはＲ’Ｒ ”ＣＨＯＣＯを示し、ＴはＴｙｒ（ＳＯｓＨ）を示し、Ｍはｌｉｅを示し、ＧはＧＩＹ、　Ｄ−ＡｌａまたはＰｒｏを示し、ＷはＴｒｐを示し、ＸはＡｈｘを示し、ＪはＡｓｐを示し、ＰはＭｅｐｈｅを示し、ＺはＮＲ３Ｒ’を示し、Ｒ１，Ｒ１、Ｒ１およびＲ′は独立してＨまＩ；は低級アルキルａ）ＱおよびＴは一緒になってＨｐｐ（Ｓ０３Ｈ）を示してもよく、ｂ）　　ＱがＨ−βＡｓｐを示す場合、ＸはＩｌｅを示してもよく、ｃ）　　ＧがＤ−Ａｌａを示す場合、ＭおよびＸは共にＮｅｔを示してもよく、ｄ）　　ＱがＨ−ＤＡｓｐである場合、ＭおよびＸは共にｌｉｅを示してもよく、但しＰはＰｈｅを示し、ｅ）ＱがＨ−Ａｓｐを示し、モしてＧがＰｒｏを示す場合、ＭおよびＸは共にＮｅｔを示してもよい〕を有する化合物およびその製薬上許容し得る塩が提供される。本発明によれば、式ＣＩ）の化合物またはその製薬上許容し得る塩の製造方法もまた提供され、この方法はａ）式（ｎ）Ｏｐ−Ｔｏｏ−Ｍ−Ｇ−Ｗ−Ｘ−Ｊｐ−Ｐ−Ｐｃ　　Ｉ［〔式中、Ｑｐは０％　Ｐｎ−Ａｓｐ、　ｐｎ−βＡｓｐまたはＰｎ−ＤＡｓｐを示し、ここでｐｎはアミノ保護基を示し、Ｐｏは２またはカルボキシ保護基を示し、ＴＯＭはチロシンを示し、ＪｐはＪまたはカルボキシ保護アスノ（ルテートを示し、そしてＭ、Ｇ、ＷＳＸ、ＪおよびＰは請求の範囲第１項のとおりである〕を有する相当する化合物を硫酸化剤で硫酸化し、そして所望もしくは必要により、得られた化合物から任意の保護基を除去するか、あるいはｂ）式（ＩＩ［）Ｑｐ−Ｔ−Ｍ−Ｇ−Ｗ−Ｘ−Ｊｐ−Ｐ−Ｐｃ　　　ｍ〔式中、Ｑ２、Ｐｏ、Ｔ、ｊｐ、Ｍ、Ｇ、Ｗ、ＰおよびｘＬマ先の定義のとおりであり、但し、ｏｐ、　Ｐｃまｆ：１ｄＪｐの少なくとも一つが保護基を示すかまたは保護基を含有してしする〕を有する相当する化合物から１種またはそれ以上の保護基を除去し、そして、所望もしくは必要番こより、得られた式（１）の化合物を製薬上許蓉し得る塩ｊこ変換する力）まｌ；はこの逆の変換をすることを特徴とする。方法ａ）において、硫酸化剤は例えば二酸化硫黄あるし１はその錯体例えば二酸化硫黄ピリジンであってよし〜。硫酸化は極性非プロトン性溶媒例えばジメチルホルムアミドは好ましくは硫酸化剤の過剰量例えばｌＯ〜４０モル過剰を用いて実施する。方法ａ）およびｂ）において、ペプチドの保護基およびその途去方法は当該分野で周知であり、例えばＴ．Ｗ．　　グリーン（Ｇｒｅｅｎｅ）、ｒプロテクティプ・グループズ・イン・オーガニック・シンセシイズ（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖ　Ｇｒｏｕｐｓ　　ｉｎＯｒｇａｎｉｃ　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）　、ライレイ−インターサイエンス（Ｗｉ　ｌｅｙ−１ｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅＸ１９８１年）参照。保護基の選択およびその除去方法の選択は、式（ｍ）のペプチドの製造に用いた合成法およびペプチド中のアミノ酸に特に左右される。Ｐｃが示し得る適当なカルボキシ保護基には、例えばメチル、ｔ−ブチル、ベンジルおよび４−メトキシベンジルが包含される。アルコール性アミンまＩ；はアンモニアで処理することによって容易に除去され得るベンジルが特に好ましい。チロシン中の７エノール基およびアスパルテート中のカルボキシ基を保護するのに同様な基を使用し得る。固相技術を用いてペプチドを製造する場合、例えばペプチドのカルボキシ末端が固相樹脂に結合しているペプチドを製造する場合、樹脂に対するペプチドの結合がカルボキシ保護基として作用する。ペプチジル−樹脂結合の開裂は式（ｎ）の化合物のカルボキシ末端基の脱保護基を行う。本発明の硫酸エステル含有ペプチド最終生成物はカルボキシ末端アミドであり、ペプチド鎖を樹脂に連絡している化学結合は、適当な試薬によるその開裂が容易にアミドを提供するようなものでなければならない。強酸（例えば、液状フッ化水素）に対する酢酸エステル基の不安定性のために、ペプチジル−樹脂結合はより弱い酸（例えば、トリフルオロ酢酸、ＴＦＡでの簡便な処理）および（または）求核試薬（例えば、アンモニア、アミン、水酸化物およびアルコキサイド）で開裂され得る。適当な樹脂誘導体のうちには、オキシメチル−ポリスチレン、４−　（オキシメチルフェニル）　−（ＣＩ，）ｎ−アミノメチル−ポリスチレン（ｎ−０〜３）および４−（オキシメチルフェニル）−オキシメチル−ポリスチレンがあげられる。同じように置換されたポリアクリルアミド樹脂も上述のポリスチレンベースの樹脂の如くよく適合している。「ポリスチレン」なる用語には、不飽和単量体例えばジビニルベンゼンの微量通常１％を有する共重合体を包含する。４−（オキシメチルフェニル’）　ＣＨ，Ｃｏ−アミノメチル−ポリスチレン〔以下本文では４−（オキシメチルフェニル）アセトアミドメチル−ポリスチレンあるいはＯＣＨ３−Ｐａｍ−樹脂と称する〕がペプチドアミドの生成に特に好ましい。この結合は、所望の如くアンモニア、アルキルアミンまたはジアルキルアミンのメタノール溶液と反応により容易に開裂されて式（Ｉ）のペプチドを生じる。Ｐｎで表わされる適当なアミノ保護基には、例えば水添分解によりまｊ；は酢酸中の臭化水素により容易に除去されるベンジルオキシカルボニル；ペプチドを冷トリフルオロ酢酸中に放置することにより除去されるｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）　；希ピペリジン（２０％、ＤＭＦ中）で処理することにより除去されうるＦｍｏｃ；（４−メトキシベンジル）オキシカルボニルおよび２−ニトロフェニルスルフェニルが包含される。ＢｏｃおよびＦｍｏｃ基が特に好ましい。式（ＩＩ＋）のペプチドは式（Ｉ［）の相当する保護されたペプチドの硫酸化により製造することができる。式（ｎ）の保護されていないペプチドは相当する式（Ｉ［）のペプチドの脱保護基により製造することができる。式（ｎ）の新規な保護されたペプチドおよびその新規な中間体は当該分野で周知の方法により製造することができる。例えば、これらのものは固相樹脂上で工程毎の基準で個々のアミノ酸を結合させることにより、あるいはまｔ；固相樹脂上でアミノ酸の群を結合させて所望のペプチジル−樹脂中間体を生成させることにより製造することができる。周知の如く、このような付加は、アミノ酸のアミノ基またはアミノ酸の群を例えばそのｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）もしくは９−フルオレニルメチルオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）誘導体に変換することによって保護し、次にこのようなアミノ酸またはアミノ酸群のカルボキシル基を例えばそのｌ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）またはＮ−ヒドロキシスクシンイミド（ＨＯＳｕ）エステル誘導体に変換することによって活性化することによって達成される。次に、このような保護−活性化中間体をアミノ酸樹脂または遊離アミノ基を有するペプチジル−樹脂と反応させ、これによりペプチド鎖を延長してＱｐが適当な保護基例えばＢｏｃまたはＦｍｏｃを有する式（Ｉ［）のペプチジル−樹脂とする。式（ＩＩ）の基Ｐで定められるアミノ酸はいくつかの方法で０ＣＨ２−Ｐａｗ− 樹脂に結合させることができる。（ａ）例えハ、Ｂｏｃ−保護Ｎ−メチルフェニルアラニンヲ適当な４−（ブロモメチル）フェニル酢酸エステル（例えばフェナシルエステル）と反応させ、そして更に処理してＢｏａ　−ＭｅＰｈｅ（４−オキシメチルフェニル）酢酸とし、このものをアミノメチル−ポリスチレンにカップリングさせてＢｏｃ　−）ＪｅＰｈｅ　−（４−オキシメチルフェニル）アセトアミドメチルポリスチレン（Ｂｏｃ　−ＭｅＰｈｅ　−ＯＣＨ，−Ｐａｒｎ− 樹脂）とする。（ｂ）あるいはまｆ：、４−Ｃブロモメチル）フェニル酢酸をアミノメチルポリスチレンにカップリングさせて４−（ブロモメチル）フェニルアセトアミドメチルポリスチレン（ＢｒＣＨｚ　−Ｐａｍ−樹脂）とし、このものをＢｏｃ　−ＭｅＰｈｅ　−ＯＨのセシウム塩と反応させてＢｏｃ　−Ｐｈｅ　 −０ＣＨ２−Ｐａｍ−樹脂とすることができる。適当な活性基には、アミノ酸の酸機能を更に反応性とさせる任意の基の組合せ、例えば酸クロライド、混合および対称無水物、カルボジイミドとの反応生成物（例えば、ジクロロへキシルカルボジイミド、　ＤＣＣ）、および活性エステル（例えば、ＨＯＢｔＳＨＯ５ｕ、　２−または４−ニトロフェノール、およヒ２．４．５−１−リクロロフェニルから誘導されるエステル）をあげることができる。ＤＣＣならびにＨＯＢｔおよびＨＯＳｕのエステルの使用が、収率、副生成物の欠除および次の精製の容易さの観点から特に好ましい。本発明の硫酸化ペグチドアミドの固相合成のＩ；めに自動ペプチド合成装置を使用した。アミノメチル樹脂またはペプチジル−〇〇Ｈｘ　−Ｐａｍ−樹脂（利用可能窒素１ミリモル）へのカップリング、脱保護基、硫酸化、開裂および生成物精製のプロトコールを表１に開示する。表１．硫酸化ペプチドアミド（１ミリモル・スケール）の同相合成のプロトコール他に指示のない限り、各工程の容量は５Ｑ＋＋＋Ｑである。すべての洗滌工程は３回くり返す。略号：　ＤＣＣ，ジシクロへキシルカルボジイミド；　ＤＣＭ、ジクロロメタン；　ＤＩＥＡ。Ｎ、Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、　ＤＭＦ、ジメチルホルムアミド；　ＨＯＢｔ、　　１−ヒドロキシベンゾトリアゾール；ＴＦＡ１トリフルオロ酢酸。Ｉ　　ＤＣＭ　　　　　　　　　　　　　　　洗　滌　　　１分間２　工程３．５または８に進む　　　　　　　−一工程、試薬または溶媒　　　　　目　的　　　混合時間４　工程１０．１６．２１または２６に進む　　　−−（３ミリモル）を添加６２−プロパツール　　　　　　　　洗　滌　　　　１分間７　工程４に進む　　　　　　　　　　　−−（３ミリモル）を添加　　　　　　リング９　工程４に進む　　　　　　　　　　　　−−１０ＤＣＭ　　　　　　　　　　　　　　　洗　滌　　　　１分間１１　４９：　１　：ｓｏ　　ＴＦＡ／アニソ−ＢＯＣおよび　　　３０分間ル／　ＤＣＭで処理　　　　　　　　　　ｔ−Ｂｕ除去１２　　ＤＣＭ　　　　　　　　　　　　　　　洗　滌　　　　１分間１３　１　：　１９　　ＤＩＥＡ／ＤＣＭで処理　　　　　中　和　　　　１分間１４　　ＤＣＭ　　　　　　　　　　　　　　　洗　滌　　　　１分間１５　　工程１１１６．２１または２６に進む　　　　−−１６ＤＭＦ　　　　　　　　　　　　　　　洗　滌　　　　１分間１７１：４ピペリジン／　ＤＭＦで処理　　　Ｆｍｏ５除去　　　３分間１８１：４ピペリジン／ＤＭＦで処理　　　Ｆｍｏｃ除去　　　７分間１９　　ＤＭＦ　　　　　　　　　　　　　　　洗　滌　　　　１分間２０　　工程１５に進む　　　　　　　　　　　　−　　　　　　−２１ＤＭＦ　　　　　　　　　　　　　　　洗　滌　　　　１分間ｌｆｆ１．１ｔｉｃＪＩ！？＝ｌｔ＃！−一　　目　的　　　混合時間２２１：２ピリジン／　ＤＭＦ　　　　　　　　洗　滌　　　　１分間２３１：２ビリジ７　／ＤＭＦ　６０ｍ１２中の　　　硫酸化　　　２０〜２４ｉＩ間三酸化硫責ピリジン錯体を添加２４　　ＤＭＦ　　　　　　　　　　　　　　　洗　滌　　　　１分間２５　　工程４に進む　　　　　　　　　　　　−−２６メタノール　　　　　　　　　　　洗　滌　　　　１分間２７　　アンモニア飽和（−２０’Ｃりメタ　　　樹脂開裂　　　２〜５日間ノールまたは２０％メタノール性アミン（２５０ｍｆｆ）２８　　メタノール　　　　　　　　　　　洗　滌　　　　１分間２９　　工程２７〜２８からのが液の合併、　　　単　離　　　　　−濃縮３０　　アンバーライトＸＡＤ−２（ロー　　　精　製　　　　　−ム・アンド・ハース（Ｒｏｈｍ　＆Ｈａａｓ）、２．５　Ｘ　６０ｃｍ、アンモニア中メタノール勾配０．１Ｍ）、トリスアクリルＮ　ＭＥＡＥ（ＬＫＢ・インク、（ＬＫＢ　Ｉｎｃ、）、２．５Ｘ４７ｃｍ、重炭酸アンモニウム勾配〕、オヨびＣ＊　ｆ：　ハ）Ｐ−４００ＤＳ−３〔ワットマン（Ｗｈａｔｍａｎ）、４．８Ｘ　５Ｑｃｍ、酢酸アンモニウム中メタノール勾配０．２％〕のカラムでの残渣のクロマトグラフこのように製造しＩ；式（Ｉ）の硫酸エステル含有ペプチドは常法により脱塩、精製することができる。例えば、生成物をトリスアクリルＭ　ＤＥＡＥ、　　ＤＥＡＥ−セルロース等の使用によるイオン交換クロマトグラフィー、セファデックス（Ｓｅｐｈａｄｅｘ）ＬＨ−２０、セファデックスＧ−２５等の使用による分配クロマトグラフィー、アンバーライトＸＡＤ−２，０ＤＳ−シリカゲル等の使用による逆相クロマトグラフィー、シリカゲル等の使用による正常相クロマトグラフィーあるいは高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）により精製することができる。固相成分（ｔｉｌｔ脂）なしで反応を実施する類似の操作は当該分野で周知であり、大規模の生産に十分に適合している。〔例えば、米国特許第３．８９２．７２６号参照〕開示し得る式（Ｉ）の化合物の製薬上許容し得る塩には、製薬上許容し得る塩基の塩が包含される。塩基の塩には、有機および無機塩基両者例えばアンモニア、水酸化ナトリウム、水酸化カルシウム、水酸化バリウム、テトラエチルアンモニウムヒドロオキサイド、エチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン等から誘導される塩が包含される。Ｒ１，Ｒ１、Ｒ３およびＲ６の一つまたはそれ以上がアルキルを示す場合、これらは好ましくは６個まで、更に好ましくは４個までの炭素原子を含有している。開示し得る特別な基はメチルおよびエチルを包含する。Ｒ’Ｒ２ＣＨＯＣＯが示す特別な基は１ＢｕＯｃｏである。ＧがＧｌｙを示す式（Ｉ）の化合物が好ましい。２がＮＨ，を示す式（Ｉ）の化合物が好ましい。ＱがβＡｓｐ、　Ｆｏｒそして特にＳｕｃを示す式（Ｉ）の化合物が好ましい。式（Ｉ）の特に好ましい化合物は５ｕｅ−Ｔｙｒ（ＳＣ１ｓＨ）　−１１ｅ−Ｇｌｙ　−Ｔｒｐ　−Ａｈｘ　−Ａｓｐ　−ＭｅＰｈｅ　−ＮＨ，である。式（１）のペプチドおよびその製薬上許容し得る塩は動物で薬理学的活性を有するので有用である。特に、これらのものは動物での摂食活性を抑制する能力を有しているので有用である。結果として、これらのものは肥満症の予防、治療に有用である。摂食抑制活性はラットで次の如くして実証することができる。雄のスプラグ−ドウレイ系（Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｙ　Ｉｅｙ）ラット（体重３００〜３５０９）を個々にケージに入れ、１２時間明暗サイクルで維持し、そして暗サイクルの３時間の間に（但し、この３時間の間に先行する２１時間ではなく）給餌するよう少くとも１４目間訓練した。検査の日、ラットに腹腔内に食塩水（比較対照）あるいは供試化合物（食塩水に溶解；通常ラット体重１　ｋｇ光り供試化合物０．３〜３００＋１ｇの濃度）を投与した。食塩水または供試化合物投与後１０分で餌を導入した。供試化合物は、試験群が給餌期間（餌の提供後０．５または３時間で終了する）中に食塩水比較対照群よりも著しく少い餌を消費したときに、有効とみなす。本発明のペプチドは哺乳動物の胆のう収縮を刺激する能力を有している。それで、これらペプチドはまた胆のうＸ線検査での診断補助剤としても有用である。胆のう収縮剤の診断補助剤としての使用は十分に確立された医療手法である。式（Ｉ）の化合物およびその製薬上許容し得る塩は、ある種の薬理学モデルにおいて、式（Ｉ）の化合物と類似の構造を有する化合物と比較して、より有効であり、より強力であり、より作用が持続性であり、特に酵素分解６；対してより安定であり、より選択性であり、毒性がより低く、副作用の発現がより少く、例えば嘔吐がなく、吸収がより容易であり、作用がより迅速に発現しある（、ｓはその他の有利な効果を有する利点を有している。本発明によれば、肥満症の治療に使用するための医薬品の製造に式（Ｉ）の化合物およびその製薬上許容し得る塩の使用もまた提供される。本発明によれば、製薬上許容し得る佐剤、希釈剤または担体と混合した式（Ｉ）の化合物またはその製薬上許容し得る塩を包含する（好ましくはその８０重量％未満、更に好ましくは５０重量％未満）製薬組成物もまた提供される。該組成物は腹腔内、静脈内、筋肉内、皮下もしくは鼻腔内投与のためにデザインすることができる。本発明によれば、肥満症の治療あるいはその予防を必要とする哺乳動物に有効な量の式（１）の化合物またはその製薬上許容し得る塩を投与することを特徴とする肥満症の治療方法も提供される。開示し得る式（１）の化合物の量は、単独投与量あるいは２〜４投与量のうちの分割投与量として、約０．０３９〜３１１ｇ／体重ｂｇ１日の投与量である。投与量は患者の必要条件および使用化合物に基づいて変えることができる。式（Ｉ）に対して簡便のｔ；めに用いる代替の表示方法において、ペプチドは通常の表示方法に従って表わされる。例えば、５ｕｃ−Ｔｙｒ（ＳＯ，Ｈ）　−１ｉｅ−Ｇｌｙ−Ｔｒｐ−Ａｈｘ−人ｓｐ　−ＭｅＰｈｅ　−ＮＨ２は、ＱがＳｕｃであり、ＴがＴｙｒ（Ｓ（ｈＨ）であり、Ｍがｌｉｅであり、ＧがＧｌｙであり、ＷがＴｒｐであり、ＸがＡｈｘであり、ＪがＡｓｐであり、ＰがＭｅＰｈｅであり、モしてＺがＮＨ２である式ＣＩ）の化合物を表わしている。他に指示のない限り、すべての光学活性アミノ酸はＬ−配位である。本明細書および請求の範囲において、アミノ酸、ペプチド、保護基、活性基等を記号で表わす場合、ＩＬＩＰＡｃおよびＪＯＢで定められたとおりの、あるいは当該分野で使用されているとおりの通常の記号を用いる。記号の例を以下に示す。Ａｈｘ・・・・・・・・・２−アミノヘキサン酸Ａｌａ・・・・・・・・・アラニンＡｒｇ争・・・ｅ・・１アルギニンＡｓｎ・・・・・・・・・アスパラギンＡｓｐ・・・・・・・・・アスパラギン酸Ｂｏａ・・・・・・・・・ｔ−ブチルオキシカルボニルＤＡ１ａ−Φ・・・Ｑ・・Ｄ−アラニンＦｍｏｃ・・・・・・・・９−フルオレニルメチルオキシカルボニルＦｏｒ・・・・・・・・・ホルミルＧｉｎ・・・・・・・・・グルタミンＧｌｐ・・・・・・・・・ピログルタミンＧｌｙ・・・・・・・・・グリシンＨｐｐ・１・・争・φ・３−（４−ヒドロキシフェニル）フロピオニルＨｐｐＣ５Ｏ３Ｈ＞−−−３−（０−スルホ−４−オキシフェニル）プロピオニル１ＢｕＯｃｏ・・・・・・インブチルオキシカルボニルｌｉｅ・・・・−ψ・・インロイシンＬｅｕ・・―・・・Φ・拳ロイシンＬｙｓ・・・・・・・・・リジンＭｅＰｈｅ・・・・・・・Ｎ−メチルフェニルアラニンＭｅＰｈｅ−ＮＨ：・・・Ｎ−メチルフェニルアラニンアミドＭｅｔ・・・・・・・・・メチオニンＯＢｔ・・・・・・・・・ｌ−ベンゾトリアゾールエステルＯＣＨ＊−Ｐａｎ・・・・４−（オキシメチルフェニル）アセトアミドメチルＯＳｕ・・・・・・・・・スクシンイミジルオキシエステルＯｔＢｕ・・・・・・・・ｔ−ブチルエステルＰｈｅ・１・・・・・・フェニルアラニンＰｒｏφ・１−・φ１プロリンｒｅｓｉｎ”・Φ・Φ・ポリスチレンＳｕｃ・・・・・・・・・ＨＯｏＣ（ＣＨ，）、Ｃ〇−ｔＢｕ・・・・・・・・・ｔ−ブチルＴｈｒ・・・・―ｅφースレオニンＴｒｐ・・・・・・・・・トリプトファンＴｙｒ・・１−・１＋チロシンＴｙｒ−ＮＨ：・・・・・チロシンアミドＴｙｒ（ＳＯｓＨ）・・Ｏ　−　スル＊　ｆ　口’ｙ　ンＴｙｒ（ＳＯｓＨ）−ＮＨｘ・・・０−スルホチロシンアミド〔実施例〕本発明を次の実施例によって更に具体的に説明する。ペプチド合成は他に指示のない限りアミノメチル樹脂１ミリ当量で開始した。この場合樹脂はスチレン：ジビニルベンゼン９９：１重量比の共重合体であった。反応は他に指示のない限り室温で実施した。洗滌工程は他に指示のない限り特定の溶剤５０ＩＩ１１２で３回実施した。１、中間体の製造中間体ＡＢｏｃ　−　ＭｅＰｈｃ−　（　４−オキシメチルフェニル）酢酸アセトニトリル１０００ｍｆｆ中のＢｏｃ　−　ＭｅＰｈｅ　−　ＯＨ（２７．９３ｇ）および４−（ブロモメチル）フェニル酢酸フェナシルエステル（３３．３２９）の溶液にフッ化カリウム二水和物（１８．２８９）を加えた。懸濁液を一夜撹拌し、濾過し、そしてろ液を蒸発乾固した。残渣、ＢｏＣ−　ＭｅＰｈｅ　−　（　４ −オキシメチルフェニル）酢酸フェナシルエステルを８５％酢酸（１２０ｍＱ）に溶解し、亜鉛末（１２８９）で処理し、そして２〜４時間撹拌した。枦遇した反応混合物を約４００ｍ（ｌに濃縮し、そして水約３２００＋４２で希釈すると油が得られ、このものをＥｔＯＡｃに溶解し、そしてジシクロヘキシルアミン（ＤＣＨＡ）で処理すると標記化合物のＤＣＨＡ塩４１．３１９が得られた。融点１２０〜１２２℃。中間体ＢＦｍｏｃ　−　Ｍｅｔ　−　Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）　−　ＯＨＦｍｏｃ−Ｍｅｔ− ＯＳｕは、Ｆｍｏｃ　−　Ｍｅｔ　−　ＯＨ（１４．８７ｇ）、ＨＯＳｕ（５．５２ｇ）およびジシクロへキシルカルボジイミド（　ＤＣＣ。８、２６ｇ）をテトラヒトＯ　７　ラフ（ＴＨＦ，　　２００ｍｆｆ）中０℃テ３．５時間反応させることにより、系中に製造された。沈殿したジシクロヘキシル尿素（ＤＣＵ）を炉去し、そしてＴＨＦＰ液をＮ水素化ナトリウム４０ＩＩ１１２を加えておいた１０　：　ｌ　　水／ＴＨＦの２２０ｍ４中のＨ　−　Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）　−　ＯＨの冷溶液に加えた。反応混合物を室温で一夜撹拌した後、固体クエン酸（２０９）をＥｔＯＡｃ（６００＋ｎ（１）と共に加えた。ＥｔＯＡｃ層を分離し、１０％クエン酸および塩水で洗い、そして乾燥しＩ；（硫酸マグネシウム）。ＥｔＯＡｃ溶液を蒸発させると、残渣が得られ、このものをＥｔＯＡｃ　２００ｍｆｆに溶解し、モしてＤＣＨＡ（７．８４＋ｍＱ）で処理すると所望の生成物のＤＣＨＡ塩１７．９３９が沈殿した。融点１５９〜１６２°Ｃ０中間体ＣＨ　−　Ｐｈｅ　−　ＯＣＨ！　−　Ｐａｗ−樹脂Ｂｏｃ　−　Ｐｈｅ　−　（４−オキシメチルフェニル）酢酸（０．８３ｇ、２ミリモル）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ。０、４６ｇ、３ミリモル）およびＤＣＣ（０．４１９、２ミリモル）を４　：　Ｉ　　ＤＣＭ／ＤＭＦの５０ｍｆｆに溶解し、そして１時間０℃で撹拌した。アミノメチル樹脂（１．３４ｇ、１ミリモル使用可能窒素）を濾過した反応混合物（沈殿したＤＣｔｌを除去）に懸濁し、そして２〜１５時間振とうした。生成物Ｂｏｃ　−　Ｐｈｅ−　ＯＣＨ　！　−　Ｐａｍ−樹脂をか過によって単離し、そして表１（工程ｌＯ〜１４）に従って処理すると所望のペース、Ｈ−Ｐｈｅ− 　ＯＣＨ．　−　Ｐａｗ−樹脂が得られた。中間体ＤＭ　−　ＭｅＰｈｅ　−　ＯＣＨ，　−　Ｐａｗ−樹脂アミノメチル樹脂（１．３４９、１ミリモル利用可能窒素）に、ｌ　：　３　　ＤＭＦ／ＤＣＭの４０ｔｒＱ中のＢｏｃ　−　ＭｅＰｈｅ　−　（４−オキシメチルフェニル）酢Ｗｉ（中間体Ａ１そのＤＣＨＡ塩、１．８２ｇ、３ミリモルから）およびＨＯＢｔ（０．６９ｇ、４．５ミリモル）、次いでＤＣＭの２Ｑｍｆｆ中のＤＣＣ（０．６２９、３ミリモル）を加え、得られＩ；懸濁液を２〜１５時間振とうした。所望の生成物Ｂｏｃ　−　ＭｅＰｈｅ　−　ＯＣＨ２　−　Ｐａｍ−樹脂を濾過によって単離し、２−グロパノールおよびＤＣＭで洗滌し、そして表、ｌ（工程１０〜１４）に従って処理すると所望の遊離ペースト１ａＰｈｅ−ＯＣＨ，−樹脂が得られｔ；。中間体Ｅイソブチルスクシンイミジルカーボネート（ｉＢｕｏｃｏ　−ＯＳｕ）クロロホルム６００＋＋＋Ｑ中のインブチルクロロホルメート（２６＋１ｌＩ２．２００ミリモル）の溶液にＮ−ヒドロキシスクシンイミド（ＨＯＳｕ、　４９．２８ｇ、２００ミリモル）のジシクロヘキシルアミン塩を少量ずつ加えた。得られた懸濁液を一夜撹拌した後、沈殿しＩ：ＤＣＨＡ塩酸塩を枦取し、クロロホルムで洗滌した。濃縮した炉液（約５０Ｉｌ＋１２）および洗液を酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）４００＋ｆｆで希釈し、そして１０％クエン酸（４Ｘ　１００ｍｆｆ）、塩水（２Ｘ　１０（ｈａｄ）、ｌＯ％重炭酸ナトリウム（３Ｘ　１００ｍ１２）および塩水（４Ｘ　１００ｍＱ）で洗滌し、次に乾燥しく硫酸マグネシウム）、濾過し、そして約１００１１１１２に濃縮した。エーテルで希釈し、ヘキサンで沈殿させると、１ＢｕＯｃｏ　−Ｏ５ｕの２６．ｆ）９　（６２％収率）が得られた。融点３３〜３５℃。２、式（Ｉ）の化合物の製造の実施例実施例　ｌＨ−ＤＡｓｐ−Ｔｙｒ（ＳＯＪ）−＋１ｅ−Ｇｌｙ−Ｔｒｐ−１１ｅ−Ａｓｐ− Ｐｈｅ−ＮＨ。Ｈ−Ｐｈｅ　−ＯＣＨ！　−Ｐａｍ−樹脂（中間体Ｃ）を表１（カップリング工程５〜７、次いでＦｍｏｃ除去工程１６〜２０）に従って順次Ｆｍｏｃ　−１１ｅ　−Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）　−ＯＨ（中間体Ｂ、Ｆｍｏｃ−Ｍｅｔ−ＯＨ，Ｆｍｏｃ−１ｉｅ−ＯＨで置換）　、Ｆｍｏｃ−Ｔｒｐ−ＯＨ。Ｆｍｏｃ−Ｇｌｙ−ＯＨ，Ｆｍｏｃ−１ｉｅ−ＯＨ，Ｆｍｏｃ−Ｔｙｒ（ｔＢｕ）−ＯＨおよびＦｍｏｃ　−ＤＡｓｐ（ＯｔＢｕ）　−ＯＨとカップリングさせるとＦｍｏｃ−ＤＡｓｐ（ＯｔＢｕ）−Ｔｙｒ（ｔＢｕ）　−１ｉｅ−Ｇｌｙ− Ｔｒｐ　−ｌｉｅ　−Ａｓｐ（ＯＬＢｕ）　−Ｐｈｅ　−０ＣＨ２−Ｐａｍ−樹脂が得られ、このものを表１（工程１０〜１５、工程２１〜２５、工程１６〜２０、次にアンモニアによる工程２６〜２９）に従って脱保護基、硫酸化、脱保護基および樹脂からの開裂を行うと標記化合物が得られ、このものを表１　（工程３０）に従って順次アンバーライト（Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ）　ＸＡＤ　−２およびＰ−４０，０ＤＳ−３でクロマトグラフィー精製すると標記化合物のアンモニウム塩２７０１Ｒｇが得られた。酸分解に次いでのアミノ酸分析ではＴｙｒ　１．００（１）、ｌｉｅ　１．９４（２）、Ｇｔｙ　Ｏ，９８（１）、Ａｓｐ　２．１４（２）およびＰｈｅ　Ｏ，９４（１）が得られた。赤外線吸収スペクトルは１０５１０５Ｏ’に硫酸エステルの典型的な強いピークを示しｔ二。　ＴＬＣＲｒ　　Ｏ，４１一実施例　２Ｈ−Ａｓｐ　−Ｔｙｒ（Ｓｏ、Ｈ）　−Ｍｅｔ　−Ｐｒｏ　−Ｔｒｐ　−Ｍｅｔ　−Ａｓｐ　−ＭｅＰｈｅ−ＮＨ。Ｈ−ＭｅＰｈｅ　−ＯＣＨ！　−Ｐａｍ−樹脂（中間体Ｄ）を表１（カップリング工程３〜４次いでＦｍｏｃ除去工程１６〜２０）に従って順次Ｆｍｏｃ　−Ｍｅｔ　−Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）　−ＯＨ（中間体Ｂ）、Ｆｍｏｃ−Ｔｒｐ　−ＯＨＳＦｍｏｃ　−Ｐｒｏ　−ＯＨ％　Ｆｍｏｃ　−Ｍｅｔ　−ＯＨ％　Ｆｍｏｃ　 −Ｔｙｒ　−ＯＨ，およびＢｏｃ　−Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）　−ＯＨとカップリングさせるとＢｏｃ　−Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）　−Ｔｙｒ　−Ｍｅｔ　−Ｐｒｏ　− Ｔｒｐ　−Ｍｅｔ　−Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）−ＭｅＰｈｅ　−０ＣＨ２−Ｐａｍ− 樹脂が得られ、このものを表１（工程２１〜２５、工程１０〜１５、次いでアンモニアで工程２６〜２９）に従って硫酸化、脱保護基および樹脂からの開裂を行うと標記化合物が得られ、このものを表１（工程３０）に従って順次トリスアクリル（Ｔｒｉｓａｃｒｙｌ）Ｍ　ＤＥＡＥおよびＰ−４０，０ＤＳ−３でクロマトグラフィー精製すると標記化合物のアンモニウム塩８３！１１９が得られた。酸分解に次いでのアミノ酸分析ではＡｓｐ　１．９９（２）、Ｔｙｒ　１．００（１）、Ｍｅｔｌ、９１（２）およびＰｒｏ　１．１１（１）が得られた。赤外線吸収スペクトルは１０５１０５Ｏ’に硫酸エステルの典を的な強いピークを示した。ＴＬＣＲｒ　０−３４゜実施例　３ ’　１ＢｕＯｃｏ　−Ｔｙｒ（ＳＯ，Ｈ）　−Ｍｅｔ　−ＤＡｌａ　−Ｔｒｐ　 −Ｍｅｔ　−Ａｓｐ　−ＭｅＰｈｅ−ＮＨ＊Ｈ−ＭｅＰｈｅ　−ＯＣＨ，−Ｐａｗ−樹脂（中間体Ｄ）を順次表１（カップリング工程５〜７次いでＦｍｏｃ除去工程１６〜２０）に従ってＦｍｏｃ　−Ｍｅｔ　−Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）　−ＯＨ（中間体Ｂ）、Ｆｍｏｃ　−Ｔｒｐ−ＯＨ，Ｆｍｏｃ−ＤＡｌａ−ＯＨ，Ｆｍｏｃ−Ｍｅｔ−ＯＨ，およびＦｍｏｃ　−Ｔｙｒ（ｔＢｕ）　−ＯＨとカップリングさせるとＨ−Ｔｙｒ（ｔＢｕ）　−Ｍｅｔ −ＤＡＩａ−Ｔｒｐ−Ｍｅｔ−Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）−ＭｅＰｈｅ−ＯＣＨ２−Ｐａｍ−樹脂が得られ、このものを表１（工程８〜９）に従ってＤＭＦ中の１ＢｕＯｃＯＯ５ｕ　（中間体Ｅ）とカップリングさせると１ＢｕＯｃｏ　−Ｔｙｒ（ｔＢｕ）　−Ｍｅｔ　−ＤＡｌａ　−Ｔｒｐ　−Ｍｅｔ　−Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）　−ＭｅＰｈｅ　−０ＣＨ２−Ｐａｍ−樹脂が得られ、このものを脱保護基、硫酸化、そして表１（工程ｌＯ〜１５、工程２１〜２５次いでアンモニアによる工程２６〜２９）に従って樹脂の開裂を行うと標記化合物が得られ、このものを順次表１（工程３０）に従ッテアンバー５　イ）ＸＡＤ−２オヨびＰ−４０，０ＤＳ−３でクロマトグラフィー精製すると標記化合物のアンモニウム塩８０ＩＩＩｇが得られた。酸分解に次いでのアミノ酸分析ではＴｙｒ　１．０２（１）、Ｍｅｔ　１．８４（２）、Ａｌａ　１．０５（１）、Ａｓｐｌ、０５（１）、およびＭｅＰｈｅ　１．０４（１）が得られた。赤外線吸収スペクトルは１０５０Ｃ！Ｉ＋−”に硫酸エステルの典型的な強いピークを示した。ＴＬＣＲｒ　Ｏ，９５゜実施例　４Ｈ−βＡｓｐ−Ｔｙｒ（ＳＯ，Ｈ）　−１１ｅ−Ｇｌｙ−Ｔｒｐ　−１ｉｅ−Ａｓｐ　−ＭｅＰｈｅ−ＮＨ２Ｈ−ＭｅＰｈｅ　−０ＣＨ２−Ｐａｗ−樹脂（中間体Ｄ）を、順次表１（カップリング工程５〜７、次いでＦｍｏｃ除去工程１６〜２０）に従ってＦｍｏｃ　− １１ｅ　−Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）　−ＯＨ（中間体Ｂ）、Ｆｍｏｃ　−Ｍｅｔ　− ＯＨ，Ｆｍｏｃ　−ｌｉｅ　−ＯＨで置換）、Ｆｍｏｃ　−Ｔｒｐ　−ＯＨ，Ｆｍｏｃ−Ｇｌｙ−ＯＨｓ　　Ｆｍｏｃ−＋１ｅ−ＯＨ，Ｆｍｏｃ−Ｔｙｒ（ｔＢｕ）−ＯＨおよびＢＯｃ−βＡｓｐ（ＯｔＢｕ）　−ＯＨとカップリングさせるとＢｏｃ−βＡｓｐ（ＯｔＢｕ）−Ｔｙｒ（ｔＢｕ）−１ｉｅ−Ｇｌｙ−Ｔｒｐ −１ｉｅ　−Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）−ＭｅＰｈｅ−ＯＣＨ＝−Ｐａｍ−樹脂が得られ、このものを表１（工程１０〜１５）に従って脱保護基を行い、そして表１（工程８〜９）に従ってＦｍｏｃ　−Ｏ３ｕとカップリングさせるとＦｍｏｃ−β Ａｓｐ−Ｔｙｒ　−１ｉｅ−Ｇｌｙ−Ｔｒｐ−１ｉｅ−Ａｓｐ−ＭｅＰｈｅ−ＯＣＨ２−Ｐａｗ−樹脂が得られ、このものを表１（工程２１〜２５、工程１６〜２０次いでアンモニアによる工程２６〜２９）に従って硫酸化、脱保護基および樹脂からの開裂を行うと標記化合物が得られ、このものを表１（工程３０）に従って順次アンバーライトＸＡＤ−２およびＰ−４０，０ＤＳ−３でクロマトグラフィー精製すると標記化合物のアンモニウム塩１００１１１９が得られた。酸分解に次いでのアミノ酸分析ではＡｓｐ　２．０１（２）、Ｔｙｒ　１．００（１）、ｌｉｅ　１．９８（２）、Ｇｌｙ　１．０２（１）、およびＭａＰｈｅ　Ｏ，９５（１）が得られた。赤外線吸収スペクトルは１０５１０５Ｏ’に硫酸エステルの典型的な強いピークを示しｔ；。ＴＬＣＲｒ　Ｏ，４７゜７４＠　　５− Ｆｏｒ−Ｔｙｒ（ＳＯ３Ｍ）　−ｌｉｅ−Ｇｌｙ−Ｔｒｐ−Ａｈｘ−Ａｓｐ−ＭｅＰｈｅ　−ＮＨ。Ｈ−ＭｅＰｈｅ　−ＯＣＨ，−Ｐａｗ　−樹脂（中間体Ｄ）を順次表１（カップリング工程５〜７、次いでＦ＋ｎｏｃ除去工程１６〜２０）に従ってＦｍｏｃ　 −Ａｈｘ　−Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）　−ＯＨ（中間体Ｂ）、Ｆｍｏｃ　−Ｍｅｔ　 −ＯＨ，Ｆｍｏｃ　−Ａｈｘ　−ＯＨで置換）、Ｆ＋ｎｏｃ　−Ｔｒｐ　−ＯＨｌＦｍｏｃ−ｃｘｙ　−ＯＨ，およびＦｍｏｃ　−１１ｅ　−ＯＨとカップリングさせるとＨ−ｌｉｅ−Ｇａｙ−Ｔｒｐ−Ａｈｘ−Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）−ＭｅＰｈｅ−ＯＣＨｚ−Ｐａｍ−樹脂が得られ、このものを表１（工程１Ｏ−１５）に従って脱保護基を行うと、Ｈ−１１ｅ−Ｇｌｙ−丁ｒｐ　−Ａｈｘ　−Ａｓｐ　 −ＭｅＰｈｅ　−ＯＣＨ，−Ｐａｍ−樹脂が得られ、このものを表１　（工程３〜４）に従ってＦｏｒ　−Ｔｙｒ　−ＯＨとカップリングさせるとＦｏｒ　−Ｔｙｒ　−ｌｉｅ　−Ｇｌｙ　−Ｔｒｐ　−Ａｈｘ　−Ａｓｐ　−ＭｅＰｈｅ　− ０ＣＨｚ　−Ｐａｍ−樹脂が得られ、このものを表１（工程２１〜２５次いでアンモニアによる工程２６〜２９）従って硫酸化および樹脂からの開裂を行うと標記化合物が得られ、このものを表１（工程３０）に従って順次アンバーライトＸＡＤ−２およびＰ−４０，０ＤＳ−３でクロマトグラフィー精製すると標記化合物のアンモニウム塩６０ｍ９が得られた。酸分解に次いでのアミノ酸分析ではＴｙｒ　Ｏ，９９（１）、ｌｉｅ　１．０１（１）、Ａｈｘｌ、０５（１）、Ｇｌｙ　　１．０４（１）、Ａｓｐ　１．０５（１）、およびＭｅＰｈｅＯ，８６（１）が得られた。赤外線吸収スペクトルは１０５１０５Ｏ’に硫酸エステルの典型的な強いピークを示した。　ＴＬＣＲ。０．５１゜実施例　６Ｓｕｅ−Ｔｙｒ（ＳＯ，Ｈ）−１１ｅ−Ｇｌｙ−Ｔｒｐ−Ａｈｘ−Ａｓｐ−ＭｅＰｈｅ　−ＮＨ。Ｈ−ＭｅＰｈｅ　−ＯＣＲ，−Ｐａｗ−樹脂（中間体Ｄ）を順次表１（カップリング工程５〜７、次いでＦｍｏｃ除去工程１６〜２０）に従ってＦｍｏｃ　−Ａｈｘ　−Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）　−ＯＨ（中間体３３．　）”ｍｏｃ　−Ｎｅｔ　 −ＯＨ，、Ｆｍｏｃ−Ａｈｘ−ＯＨで置換）、Ｆｍｏｃ　−Ｔｒｐ−ＯＨ，Ｆｍｏｃ−Ｇｌｙ　−ＯＨ，Ｆｒｎｏｃ−１１ｅ−ＯＨ％およびＦＴＩＩＯＣ−Ｔｙｒ（ｔＢｕ）　−ＯＨとカップリングさせるとＨ−Ｔｙｒ（ｔＢｕ）　−ｌｉｅ　−Ｇｌｙ−丁ｒｐ　−Ａｈｘ　−Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）　−ＭｅＰｈｅ　−０ＣＨ２−Ｐａｍ−樹脂が得られ、このものを表１（工程８〜９）に従ってＤＭＦ中の無水コハク酸とカップリングさせると５ｕｃ−Ｔｙｒ（ｔＢｕ）　−１ｉｅ− Ｇｌｙ　−Ｔｒｐ　−Ａｈｘ　−Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）　−ＭｅＰｈｅ　−０ＣＨ２−Ｐａｗ−樹脂が得られ、このものを表１（工程ｌＯ〜１５、工程２１〜２５、次いでアンモニアによる工程２６〜２９）に従って脱保護基、硫酸化、そして樹脂からの開裂を行うと標記化合物が得られ、このものを表１　（工程３０）に従って順次アンバーライトＸＡＤ−２およびＰ−４０，０ＤＳ−３でクロマトグラフィー精製すると標記化合物のアンモニウム塩６０ｍｙが得られた。酸分解に次いでのアミノ酸分析ではＴｙｒ　０．９９（１）、ｌ１ｅＯ，９４（１）、Ａｈｘ　０．９６（１）、Ｇｌｙ　１．０２（１）、Ａｓｐ　１．００（１）、およびＭｅＰｈｅ　　１．０９（１）が得られた。赤外線吸収スペクトルでは１０５１０５Ｏ’に硫酸エステルの典を的な強いピークを示し　ブこ　。　　ＴＬＣＲｒ　　　Ｏ，６５゜え蔗［７ｉＢｕＯｃｏ−Ｔｙｒ（ＳＯｓＨ）　−１１ｅ−Ｇｌｙ−Ｔｒｐ−Ａｈｘ−Ａｓｐ−ＭｅＰｈｅ−ＮＨ。Ｈ−ＭａＰｈｅ　−ＯＣＨ，−Ｐａｗ−樹脂（中間体Ｄ）を順次表１（カップリング工程５〜７、次いでＦｍｏｃ除去工程１６〜２０）に従ってＦｔｎｏｃ　− Ａｈｘ　−Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）　−ＯＨ（中間体Ｂ、Ｆｍｏｃ−Ｍｅｔ−ＯＨ，Ｆｍｏｃ　−Ａｈｘ　−ＯＨで置換）、Ｆｒｎｏｃ　−Ｔｒｐ　−ＯＨ，Ｆｒｎｏｃ−Ｇｌｙ　−ＯＨ，Ｆｍｏｃ　−ｌｉｅ　−ＯＨｓおよびＦｍｏｃ　−Ｔｙｒ（ｔＢｕ）　−ＯＨとカップリングさせるとＨ−Ｔｙｒ（ｔＢｕ）　−＋１ｅ　−Ｇｌｙ　−Ｔｒｐ　−Ａｈｘ　−Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）　−ＭｅＰｈｅ　−０ＣＨ２−Ｐａｗ−樹脂が得られ、このものを表１（工程８〜９）に従ってＤＭＦ中の無水コハク酸とカップリングさせると１ＢｕＯｃｏ−Ｔｙｒ（ｔＢｕ）ＩＪｅ−Ｇａｙ−Ｔｒｐ　−Ａｈｘ　−Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）　−ＭｅＰｈｅ　−ＯＣＲ，−Ｐａｍ　−Ｉｔ脂が得られ、このものを表１（工程１０−１５．工程２１〜２５、次いでアンモニアによる工程２６〜２９）に従って脱保護基、硫酸化、そして樹脂の開裂を行うと標記化合物が得られ、このものを順次表１　（工程３０）に従ってアンバーライトＸＡＤ−２ｊ−ｊよびＰ−４０，０ＤＳ−３でクロマトグラフ（−精製すると標記化合物のアンモニウム塩１３０＋１１９が得られた。酸分解に次いでのアミノ酸分析ではＴｙｒ　　１．０５（１）、１ｉｅ１．０４（１）、Ａｈｘ　１．Ｑ３（１）、Ｇｌｙ　１．０６（１）、Ａｓｐ　１．０７（１）、およびＭｅＰｈｅ　Ｏ，７６（１）が得られた。赤外線吸収スペクトルでは１０５１０５Ｏ’に硫酸エステルの典型的な強いピークを示した。ＴＬＣＲｔ　Ｏ，９３゜東＊＠　　８− Ｈｐｐ（ＳＯ，Ｈ）　−ｌｉｅ　−Ｇｌｙ−Ｔｒｐ−Ａｈｘ−Ａｓｐ−ＭｅＰｈｅ−ＮＨ２）！　−ＭｅＰｈｅ　−ＯＣＨ、−Ｐａｍ−樹脂（中間体Ｄ）を順次表１（カップリング工程５〜７、次いでＦｒｎｏｃ除去工程１６〜２０）に従ってＦｍｏｃ　−ｋｈｘ−λ５ｐ（ＯｔＢｕ）　−ＯＨ（中間体Ｂ、Ｆｍｏｃ−Ｍｅｔ　−ＯＬ　Ｆｍｏｃ　−Ａｈｘ　−ＯＨで置換）、ＦＴＤＯＣ−Ｔｒｐ　− ＯＨ％　Ｆｍｏｃ−Ｇｌｙ　−ＯＨ，およびＦｍｏｃ　７１１ｅ　−ＯＨとカップリングさせるとＨ−１１ｅ−Ｇｌｙ−丁ｒｐ−Ａｈｘ　−Ａｓｐ（ＯｔＢｕ） −ＭｅＰｈｅ　−ＯＣＨ２−Ｐａｍ−樹脂が得られ、このものを表１（カップリング工程８〜９）に従ってＨｐｐ−Ｏ５ｕとカップリングさせるとＨｐｐ−＋１ｅ−Ｇｌｙ−Ｔｒｐ−Ａｈｘ−Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）−ＭｅＰｈｅ−ＯＣＨ２−Ｐａｍ　−樹脂が得られ、このものを表１（工程ｌＯ〜１５．工程２１〜２５、次いでアンモニアによる工程２６〜２９）に従って脱保護基、硫酸化および樹脂の開裂を行うと標記化合物が得られ、このものを表１　（工程３０）に従って順次アンバーライトＸＡＤ−２オよびＰ−４０，０ＤＳ−３チクＯ？トゲラフイー精製すると標記化合物のアンモニウム塩３０ｍｙが得られた。酸分解に次いでのアミノ酸分析ではｌｉｅ　Ｏ，８６（１）、Ａｈｘ　Ｏ，８２（１）、Ｇｌｙ　１．１６（１）、およびＡｓｐ　１．１７（１）が得られた。赤外線吸収スペクトルでは１０５１０５Ｏ’に１ｉＬ酸エステルの典型的な強いピークを示した。ＴＬＣＲｒ　Ｏ，６４゜国際調査報告一−ヤ・＋＋ａｌ＾・崗−→””　　ＰＣＴ／ＧＢ　９０１０００８０１−１− −４−１　ｈ＊ｗ−ｒ＊ｂａ−１１＠、　ＰＣＴ　／　ＧＢ　９０　／　ＯＯＯ８０国際調査報告

Claims

【特許請求の範囲】

１．式（Ｉ）Ｑ−Ｔ−Ｍ−Ｇ−Ｗ−Ｘ−Ｊ−Ｐ−ＺＩ〔式中、ＱはＨ−Ａｓｐ、Ｈ−βＡｓｐ、Ｈ−ＤＡｓｐ、Ｆｏｒ、Ｓｕｃまたは、Ｒ１Ｒ２ＣＨＯＣＯを示し、ＴはＴｙｒ（ＳＯ３Ｈ）を示し、ＭはＩｌｅを示し、ＧはＧｌｙ、Ｄ−ＡｌａまたはＰｒｏを示し、ＷはＴｒｐを示し、ＸはＡｈｘを示し、ＪはＡｓｐを示し、ＰはＭｅｐｈｅを示し、ＺはＮＲ３Ｒ４を示し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は独立してＨまたは低級アルキルであり、更に、ａ）ＱおよびＴは一緒になってＨｐｐ（ＳＯ３Ｈ）を示してもよく、ｂ）ＱがＨ−βＡｓｐを示す場合、ＸはＩｌｅを示してもよく、ｃ）ＧがＤ−Ａｌａを示す場合、ＭおよびＸは共にＭｅｔを示してもよく、ｄ）ＱがＨ−ＤＡｓｐである場合、ＭおよびＸは共にＩｌｅを示してもよく、但しＰはＰｈｅを示し、ｅ）ＱがＨ−Ａｓｐを示し、そしてＧがＰｒｏを示す場合、ＭおよびＸは共にＭｅｔを示してもよい〕を有する化合物およびその製薬上許容し得る塩。
２．ＧがＧｌｙを示す請求の範囲第１項の化合物。
３．ＺがＮＨ２を示す請求の範囲第１〜２項の化合物。
４．ＱがβＡｓｐ、ＦｏｒまたはＳｕｃを示す請求の範囲第１〜３項の化合物。
５．Ｓｕｃ−Ｔｙｒ（ＳＯ３Ｈ）−Ｉｌｅ−Ｇｌｙ−Ｔｒｐ−Ａｈｘ−Ａｓｐ− ＭｅＰｈｅ−ＮＨ２である請求の範囲第１〜４項の化合物またはその製薬上許容し得る塩。
６．Ｈ−ＤＡｓｐ−Ｔｙｒ（ＳＯ３Ｈ）−Ｉｌｅ−Ｇｌｙ−Ｔｒｐ−Ｉｌｅ−Ａｓｐ−Ｐｈｅ−ＮＨ２、Ｈ−Ａｓｐ−Ｔｙｒ（ＳＯ３Ｈ）−Ｎｅｔ−Ｐｒｏ−Ｔｒｐ−Ｍｅｔ−Ａｓｐ− ＭｅＰｈｅ−ＮＨ２、ｉＢｕＯＣＯ−Ｔｙｒ（ＳＯ３Ｈ）−Ｍｅｔ−ＤＡｌａ−Ｔｒｐ−Ｍｅｔ−Ａｓｐ−ＭｅＰｈｅ−ＮＨ２、Ｈ−βＡｓｐ−Ｔｙｒ（ＳＯ３Ｈ）−Ｉｌｅ−Ｇｌｙ−Ｔｒｐ−Ｉｌｅ−Ａｓｐ −ＭｅＰｈｅ−ＮＨ２、Ｆｏｒ−Ｔｙｒ（ＳＯ３Ｈ）−Ｉｌｅ−Ｇｌｙ−Ｔｒｐ−Ａｈｘ−Ａｓｐ−ＭｅＰｈｅ−ＮＨ２、ｉＢｕＯＣＯ−Ｔｙｒ（ＳＯ３Ｈ）−Ｉｌｅ−Ｇｌｙ−Ｔｒｐ−Ａｈｘ−Ａｓｐ −ＭｅＰｈｅ−ＮＨ２である請求の範囲第１〜５項の化合物またはその製薬上許容し得る塩。
７．製薬上許容し得る佐剤、希釈剤または担体と混合した請求の範囲第１〜６項の化合物を包含する製薬組成物。
８．請求の範囲第１〜６項の化合物の製法において、ａ）式（ＩＩ）Ｑｐ−ＴｏＨ−Ｍ−Ｇ−Ｗ−Ｘ−Ｊｐ−Ｐ−ＰｃＩＩ〔式中、ＱｐはＱ、Ｐｎ− Ａｓｐ、Ｐｎ−βＡｓｐまたはＰｎ−ＤＡｓｐを示し、ここでＰｎはアミノ保護基を示し、ＰｃはＺまたはカルボキシ保護基を示し、ＴＯＨはチロシンを示し、ＪｐはＪまたはカルボキシ保護アスパルテートを示し、そしてＭ、Ｇ、Ｗ、Ｘ、ＪおよびＰは請求の範囲第１項のとおりである〕を有する相当する化合物を硫酸化剤で硫酸化し、そして、所望もしくは必要により、得られた化合物から任意の保護基を除去するか、あるいはｂ）式（ＩＩＩ）Ｑｐ−Ｔ−Ｍ−Ｇ−Ｗ−Ｘ−Ｊｐ−Ｐ−ＰｃＩＩＩ〔式中、Ｑｐ、Ｐｃ、Ｔ、Ｊｐ、Ｍ、Ｇ、Ｗ、ＰおよびＸは先の定義のとおりであり、但し、Ｑｐ、ＰｃまたはＪｐの少なくとも一つが保護基を示すかまたは保護基を含有している〕を有する相当する化合物から１種またはそれ以上の保護基を除去し、そして、所望もしくは必要により、得られた式（Ｉ）の化合物を製薬上許容し得る塩に変換するかまたはこの逆の変換をすることを特徴とする上記製法。