JPH03503635A - Coumarins inhibit reverse transcriptase in humans - Google Patents
Coumarins inhibit reverse transcriptase in humansInfo
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。 (57) [Summary] This bulletin contains application data before electronic filing, so abstract data is not recorded.
Description
【発明の詳細な説明】 ヒトにおいて逆転写酵素を抑制するクマリン類/発明の分野 本発明は、ヒト免疫不全ウィルスに感染した患者の新規治療である。[Detailed description of the invention] Coumarins inhibit reverse transcriptase in humans/Field of invention The present invention is a novel treatment for patients infected with human immunodeficiency virus.
類は公知である;しかしながら、該化合物のいずれもヒト免疫不全ウィルスまた はその株類に感染したヒトを治療するのに有用であることが知られていない。However, none of the compounds are known to be effective against human immunodeficiency virus or is not known to be useful in treating humans infected with that strain.
米国において100万ないし150万人と見積もられる人々がヒト・レトロウィ ルス、後天性免疫不全症候群の病因たるヒト免疫不全ウィルス1梨、HIV−1 に感染している[「エイズ緊急S2−ピリオンプログラム(S2−Billio n Program Urged for AIDS)J 、ノルマン・シイ( !lorman、 C,)、サイエンス(Science)、 234巻。An estimated 1 million to 1.5 million people in the United States have human retroviruses. Rus, human immunodeficiency virus 1, the cause of acquired immunodeficiency syndrome, HIV-1 [``AIDS Emergency S2-Pillion Program (S2-Billio n Program Urged for AIDS) J, Norman Sy ( ! Lorman, C.), Science, vol. 234.
661−662頁(1986)]。感染した者のうち、25万人と見積もられる 人々はこれから先5年以内にエイズに進展するであろう[「エイズの疫学:現況 および将来予測(The Epidemiology ofAIDS : Cu rrent 5tatus and Future Prospects) J −カラン°ジェイ。661-662 (1986)]. It is estimated that 250,000 people have been infected. People will develop AIDS within the next five years [“AIDS Epidemiology: Current Status”] and future predictions (The Epidemiology of AIDS: Cu rrent 5tatus and Future Prospects) J −Karan ° Jay.
ダブリニーら(Curran、J、L、et al) + サイエンス(Sci ence)。D'Abriny et al. (Curran, J, L, et al) + Science (Sci ence).
229巻、4720号、1352−1357頁(1985)コ。229, No. 4720, pp. 1352-1357 (1985).
1987年3月20日、FDAは、最近最初のエピソードとなった二ニーモジス テイス・カリニイ・ニューモニア(Pneumocystiscarinfi pneusonia)でのエイズ患者、二ニーモジステイス・カリニイ弓1−モ ニア(Pneumocystis carinii pneumonia)以外 の疾患でのエイズ患者、または末梢血液中、200/am’未満の絶対CD4リ ンパ球数を持つウィルス感染患者を治療するための化合物シトプシン(AZT) の使用を認可した。AZTはウィルス逆転写酵素、ヒト免疫不全ウィルス複製に 必要な酵素の公知抑制剤である。On March 20, 1987, the FDA announced that the first episode of Theis carinii pneumonia AIDS patients with pneusonia) Other than Pneumocystis carinii pneumonia AIDS patients with diseases such as The compound cytopsin (AZT) to treat virally infected patients with lymphocyte counts approved for use. AZT is a viral reverse transcriptase, involved in human immunodeficiency virus replication. It is a known inhibitor of necessary enzymes.
ある種の抗生物質類およびポリアニオン性染料類がレトロウィルス逆転写酵素を 抑制することが当該分野で知られている。本発明で特許請求する化合物はいずれ もヒト免疫不全ウィルス逆転写酵素を特別に抑制することは知られていなかった 。Certain antibiotics and polyanionic dyes can inhibit retroviral reverse transcriptase. It is known in the art to inhibit Which compounds are claimed in this invention? was not known to specifically inhibit human immunodeficiency virus reverse transcriptase. .
及咀9!わ 本発明は、6−ブロモ−3−[(m−クロロフェニル)カルバモイルコークマリ ン、6−ブロモ−3−[(α、α、α−トリフルオローm−)ルイル)カルバモ イルコークマリン、6−ブロモ−3−[(2,5−ジクロロフェニル)カルバ、 モイルコークマリン、[[ビス(4−ヒドロキシ−2−オキソ−2H−1−ベン ゾビラン−3−イル)−メチル]シクロベンタジエニルコシクロベンタジエニル ー鉄、3−シンナモイル−4−ヒドロキシ−クマリン、ヘキサクロロクマリン、 7−アセトキシクマリンまたは[1−(2−オ牛ソー2H−1−ベンゾピラン− 3−イル)エチリデン]−ヒドラジンカルボン酸フェニルメチルエステルまたは その医薬上許容される塩よりなる群から選択される化合物の有効量をヒト免疫不 全ウィルスの1または1を越える株に感染したヒトに投与することを特徴とする 該患者を治療する方法である。9! circle The present invention provides 6-bromo-3-[(m-chlorophenyl)carbamoyl 6-bromo-3-[(α,α,α-trifluoro-m-)ruyl)carbamo ylcocoumarin, 6-bromo-3-[(2,5-dichlorophenyl)carba, Moyl coumarin, [[bis(4-hydroxy-2-oxo-2H-1-ben zobilan-3-yl)-methyl]cyclobentadienylcocyclobentadienyl -Iron, 3-cinnamoyl-4-hydroxy-coumarin, hexachlorocoumarin, 7-acetoxycoumarin or [1-(2-Ogyuso2H-1-benzopyran- 3-yl)ethylidene]-hydrazinecarboxylic acid phenylmethyl ester or administering an effective amount of a compound selected from the group consisting of pharmaceutically acceptable salts thereof to a human immune system. characterized by administration to a human infected with one or more than one strain of all viruses A method of treating the patient.
発明の詳細な記載 本出願において、ヒト免疫不全ウィルスなる語は、当業者に明らかなごとく、ヒ ト免疫不全ウィルス夏型、ヒト免疫不全ウィルス■型、またはその株類を意味し 、これらは同一のウィルス科に属し、ヒト免疫不全ウィルスlまたは■型として ヒトにおいて同様の生理学的影響を生じる。Detailed description of the invention In this application, the term human immunodeficiency virus refers to human immunodeficiency virus, as is clear to those skilled in the art. human immunodeficiency virus summer type, human immunodeficiency virus type ■, or its strains. , these belong to the same virus family and are known as human immunodeficiency virus type I or type II. Produces similar physiological effects in humans.
本発明で特許請求する方法を実施するのに用いる各化合物の構造式は、知られて いれば、構造チャートに示す。以下の化合物二6−ブロモ−3−[(m−クロロ フェニル)カルバモイルコークマリン、6−ブロモ−3−[(α、α、α−トリ フルオローm−)ルイル)カルバモイルコークマリンおよび6−ブロモ−3−[ (2,5−ジクロロフェニル)カルバモイルコークマリンは商業的に入手した。The structural formula of each compound used in carrying out the method claimed in this invention is If so, show it in the structure chart. The following compound 26-bromo-3-[(m-chloro phenyl)carbamoyl coumarin, 6-bromo-3-[(α,α,α-tri Fluoro(m-)ruyl)carbamoylcoumarin and 6-bromo-3-[ (2,5-dichlorophenyl)carbamoyl coumarin was obtained commercially.
化合物3−シンナモイル−4−ヒドロキシ−クマリンの調製は「ツル・ヘミ−・ デス・4−ヒドロキシクマリン類(Zur Chemie des4−Hydo xy−cumarins) J 、モナートシエフテ拳フル・ヘミ−(Mona tshefte fur chemi)、 87巻、439−446頁(195 6)に記載されている。化合物7−アセト牛シクマリンはヘミシェ・ベリヒテ( Chew、 Ber−)+ 12巻、993−999 (1879)に記載さ れている。化合物へキサクロロクマリンは、光の存在下で、クマリンのエタノー ル溶液に塩素を通気すると調製される。溶液にもはや検出可能な出発物質が存在 しなくなると、溶媒を除去し、ポリ塩素化生成物の混合物をクロマトグラフィー によって分離する。化金物[[ビス−(4−ヒドロキシ−2−オキソ−2H−1 −ベンゾピラン−3−イル)−メチルコシクロペンタジェニルコシクロペンタジ ェニル−鉄は、スリパンら(Sulljvan、 at al)、JAC3゜6 5巻、7−12月、2288−2291頁(1943)、「4−ヒドロキシクマ リン類の研究■ アルデヒド類のヒドロキシクマリン類との縮合(Studie s on 4−hydroxycoumarins II The Conde n−sation or Aldehydes with Hydroxyco umarins)Jに記載されている ′一般的な手法により、商業的 に入手可能な4−ヒドロ牛シクマリン2.0当量と商業的に入手可能なフェロセ ンカルボキシアルデヒド1.5当量とをエタノール中で縮合させることによって 調製される。The preparation of the compound 3-cinnamoyl-4-hydroxy-coumarin is Des4-Hydocoumarins (Zur Chemie des4-Hydo xy-cumarins) J, Monato Siefte Fist Full Hemi-(Mona tshefte fur chemistry), volume 87, pages 439-446 (195 6). Compound 7-acetobovine cycoumarin is Hemische Berichte ( Chew, Ber-) + Volume 12, 993-999 (1879). It is. The compound hexachlorocoumarin is an ethanolic compound of coumarin in the presence of light. It is prepared by bubbling chlorine through the solution. No more detectable starting material in solution Once the solvent is removed, the polychlorinated product mixture is chromatographed. Separate by. Metal compound [[bis-(4-hydroxy-2-oxo-2H-1 -benzopyran-3-yl)-methylcocyclopentadienylcocyclopentadi phenyl-iron, as described by Sulljvan et al., JAC3゜6 5, July-December, pp. 2288-2291 (1943), “4-Hydroxycouma Research on phosphorus ■ Condensation of aldehydes with hydroxycoumarins (Studie s on 4-hydroxycoumarins II The Conde n-sation or Aldehydes with Hydroxyco commercially by the general method described in J. 2.0 equivalents of 4-hydro-bovine cycoumarin available in by condensation with 1.5 equivalents of carboxaldehyde in ethanol. prepared.
化合物El−(2−オキソ−2H−1−ベンゾピラン−3−イル)エチリデンコ ーヒドラジンカルボン酸フェニルメチルエステルは、無水メタノール中の氷酢酸 の存在下で、商業的に入手可能な3−アセチルクマリンを商業的に入手可能なベ ンジルカルバザードと縮合させることによって調製される。試薬を還流し、水で 希釈し、冷却し、濾過して結晶性化合物を得る。Compound El-(2-oxo-2H-1-benzopyran-3-yl)ethylidene -Hydrazinecarboxylic acid phenylmethyl ester is dissolved in glacial acetic acid in anhydrous methanol. commercially available 3-acetylcoumarin in the presence of commercially available base It is prepared by condensation with carbazate. Reflux the reagents and add water to Dilute, cool and filter to obtain crystalline compound.
これらの化合物類またはその医薬上許容される塩は本発明で特許請求する方法を 実施するにおいて、使用し、投与することができる。These compounds or their pharmaceutically acceptable salts can be used in the method claimed in the present invention. can be used and administered in the practice.
医薬上許容される塩とは、処方、安定性、患者許容性および生物利用性のごとき 特性において親化合物と同等であることが製剤化学者に明らかである本発明で特 許請求する化合物の塩をいう。Pharmaceutically acceptable salts are defined by factors such as formulation, stability, patient tolerability and bioavailability. It is clear to the formulation chemist that the properties are equivalent to the parent compound. Refers to the salt of the compound for which permission is requested.
当業者ならば、本発明で特許請求する方法を実施するのに用いる化合物を適当な 医薬投与形に処方する方法は分かるであろう。投与形の例は錠剤またはカプセル 剤のごとき経口処方、あるいは滅菌液剤のごとき非経口処方を包含する。Those skilled in the art will be able to identify suitable compounds for use in carrying out the method claimed in this invention. One will know how to formulate it into a pharmaceutical dosage form. Examples of dosage forms are tablets or capsules This includes oral formulations such as pharmaceutical preparations, and parenteral formulations such as sterile liquid preparations.
本発明で特許請求する方法を実施するのに用いる化合物を経口投与する場合、有 効量は1日につき1kg当たり約1ないし100mgである。70kgのヒトに ついての典型的な単位用量は1日当たり工ないし4回摂取で約200mgないし 1000mgとなろう。固体または液体投与形いずれも経口投与に調製できる。When the compounds used in carrying out the claimed method of this invention are administered orally, Effective doses are about 1 to 100 mg per kg per day. for a 70 kg human A typical unit dose is approximately 200 mg or 4 times per day. It will be 1000mg. Either solid or liquid dosage forms can be prepared for oral administration.
固体組成物は本発明で特許請求する方法を実施するのに用いる化合物を、タルク 、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウム、ケイ酸アルミニウムマグネ シウム、硫酸カルシウム、スターチ、ラクトース、アカ、シア、メチルセルロー ス、または機能的に同様の医薬賦形剤および担体と混合することによって調製さ れる。カプセル剤は、本発明で特許請求する方法を実施するのに用いる化合物を 不活性な医薬賦形剤と混合し、該混合物を適当なサイズのハードゼラチンカプセ ルに入れることによって調製される。ソフトゼラチンカプセル剤は、本発、明で 特許請求する方法を実施するのに用いる化合物と植物油または軽質液状ベテロラ タムのごとき適当な不活性油とのスラリーを機械カプセル化することによって調 製される。シロ・ノブ剤は、本発明で特許請求する方法を実施するのに用いる化 合物を適当な水性ピヒクルに溶解し、糖、芳香フレーバー剤および保存剤を添加 することによって調製される。エリキシル剤は、エタノールのごときヒドロアル コール性ビヒクル、砂糖またはサッカリンのごとき適当な甘味剤および芳香フレ ーバー剤を用いて調製される。懸濁剤は水性ビヒクルとアカシア、トラガカント 、またはメチルセルロースのごとき懸濁化剤とで調製される。The solid composition contains the compounds used in carrying out the method claimed in this invention, including talc. , Magnesium Stearate, Dicalcium Phosphate, Magnesium Aluminum Silicate Shea, calcium sulfate, starch, lactose, aca, shea, methylcellulose prepared by mixing with pharmaceutical excipients and carriers, or functionally similar pharmaceutical excipients and carriers. It will be done. Capsules contain the compounds used to carry out the claimed method of the invention. Mix with an inert pharmaceutical excipient and pour the mixture into hard gelatin capsules of suitable size. It is prepared by placing it in a bottle. The soft gelatin capsules according to the present invention are Compounds used in carrying out the claimed method and vegetable oils or light liquid Betelola prepared by mechanical encapsulation of a slurry with a suitable inert oil such as Manufactured. Shiro Nobu agent is a compound used in carrying out the method claimed in this invention. Dissolve the compound in a suitable aqueous vehicle and add sugar, aromatic flavoring agents and preservatives. It is prepared by Elixirs are made from hydroalcohols such as ethanol. A alcoholic vehicle, a suitable sweetener such as sugar or saccharin, and an aromatic flavoring agent. It is prepared using a sorbent agent. The suspending agent is an aqueous vehicle and acacia, tragacanth. , or with a suspending agent such as methylcellulose.
本発明で特許請求する方法を実施するのに用いる化合物を非経口投与する場合、 注射または静脈注入によって投与できる。有効量は1日につき1kg当たり約1 ないし100mgである。非経口液剤は、本発明で特許請求する方法を実施する のに用いる化合物を水に溶解し、溶液を濾過滅菌し、しかる後に適当な密封可能 なバイアルまたはアンプルに入れることによって調製される。非経口懸濁剤は、 滅菌懸濁ビヒクルを用い、本発明で特許請求する方法を実施するのに用いる化合 物をエチレンオキシドまたは適当なガスで滅菌し、しかる後にビヒクル中に懸濁 させる以外は実質的に同様に調製される。When administering the compounds used in carrying out the claimed method parenterally, It can be administered by injection or intravenous infusion. Effective dose is approximately 1 kg per day to 100 mg. Parenteral solutions carry out the method claimed in this invention. The compound to be used for It is prepared by placing it in a vial or ampoule. Parenteral suspensions are Compounds used in carrying out the claimed methods of this invention using sterile suspension vehicles Sterilize the material with ethylene oxide or a suitable gas and then suspend it in the vehicle. It is prepared in substantially the same manner except for the following steps.
正確な投与経路、用量、または投与の頻度は当業者ならば容易に決定できるであ ろうし、それは、年令、一般的な身体状態、または治療されるべき患者に特別の 他の臨床的兆候に依存する。The precise route of administration, dose, or frequency of administration can be readily determined by one of ordinary skill in the art. wax, which depends on the age, general physical condition, or special condition of the patient to be treated. Depends on other clinical signs.
治療されるべき患者は=1)測定可能なウィルス抗体または抗原いずれかが血清 中に存在することによって判断して1または1を越える株のヒト免疫不全ウィル スに感染した者、および2)i)播種性ヒストブラスマ症、11)インボリアシ ス(isoporiasig)、111)二ニーモジステイス・二ニーモニア( pneumocystis pneua+onia)を包含する気管支および肺 カンジダ症、11・)非ホジキン(Hodgkin)リンパ樺またはV)カボー ジ肉騰のごときはっきりした兆候いずれかのエイズ感染を有し、60才未満の者 ;または抹消血液中、200/am’未満の絶対CDリンパ球数を有する者であ ろう。治療は、患者において、終始、本明細書中に開示する化合物の抑制レベル を維持することよりなり、第2のエイズ決定感染の兆候が生じて別の治療が要求 されるまで継続する。Patients to be treated = 1) measurable viral antibodies or antigens in the serum one or more strains of human immunodeficiency virus as determined by the presence in 2) i) disseminated histoblasmosis, 11) inboliosis isoporiasig, 111) Dinimodystis bimnemonia ( bronchi and lungs, including pneumocystis pneua+onia) Candidiasis, 11.) Non-Hodgkin's lymph birch or V) Cabo Persons under the age of 60 who have any of the clear signs of AIDS infection, such as AIDS infection. ; or have an absolute CD lymphocyte count of less than 200/am' in peripheral blood. Dew. Treatment continues to achieve suppressed levels of the compounds disclosed herein in the patient. If signs of a second AIDS-defining infection occur and another treatment is required. Continue until
当業者ならばミさらに技巧を凝らすことなく、本発明を最大限に実施できる。以 下の実施例は、1または1を越える株のヒト免疫不全ウィルスに感染したヒトを 治療するための、本発明で特許請求する化合物の使用方法をさらに詳しく記載す る。これらの実施例は例示に過ぎず、これまでの開示を限定するものではない。Without further elaboration, one skilled in the art can carry out the present invention to its fullest extent. Below The examples below demonstrate how humans infected with one or more strains of human immunodeficiency virus are The following describes in more detail the methods of using the compounds claimed in this invention for treatment. Ru. These examples are illustrative only and are not intended to limit the previous disclosure.
当業者ならば、実施例から適当な変法を直ちに理解するであろう。各実施例にお いて、本発明で特許請求するいずれの化合物も特定の実施例で用いる化合物と置 き換えることができる。Those skilled in the art will readily recognize suitable variations from the examples. For each example However, any compounds claimed in this invention may be replaced with the compounds used in the specific examples. It can be replaced.
ヘキサクロロクマリン 50gmラクトース 100gmコーンスターチ 20gmタルク 20gmステアリン酸マグネシウム 2gmより、各カプセ ルかへキサクロロクマリン50mgを含有する経口用ツーピース・ハードゼラチ ンカプセル1000個を調製する。Hexachlorocoumarin 50gm lactose 100gm cornstarch 20gm talc 20gm Magnesium Stearate Each capsule from 2gm Two-piece hard gelatin for oral use containing 50 mg of chlorocoumarin Prepare 1000 capsules.
該ヘキサクロロクマリンを他の成分に添加し、混合し、常法によりカプセル化す る。The hexachlorocoumarin is added to other ingredients, mixed, and encapsulated using a conventional method. Ru.
ヘキサクロロクマリン 50gmラクトース 75gmコーンスターチ 50gmステアリン酸ヤグネシウ ム 4gm軽質液体ペテロラタム 5gm ″より、 各々がヘキサクロロクマリン50mgを含有する錠剤1000個を調製する。Hexachlorocoumarin 50gm lactose 75gm cornstarch 50gm stearate From 4gm light liquid petrolatum 5gm 1000 tablets each containing 50 mg of hexachlorocoumarin are prepared.
該へキサクロロクマリンを他の成分に添加し、混合し、スラップ化する。力をか けて該スラップを16番のスクリーンを通し、該スラツジを粉砕する。次いで、 得られた顆粒を圧縮して錠剤とする。Add the hexachlorocoumarin to the other ingredients, mix and slurp. Give me power Then pass the slurp through a No. 16 screen to crush the sludge. Then, The resulting granules are compressed into tablets.
亥施月1 非経口液剤 溶液1リツトル中にヘキサクロロクマリン150mgを含有する非経口静脈注射 用滅菌水性溶液を以下の:ヘキサクロロクマリン 150gm注射用水 、適量 1000gmより調製する。Ishigetsu 1 Parenteral liquid preparation Parenteral intravenous injection containing 150 mg of hexachlorocoumarin in 1 liter of solution Sterile aqueous solution for: Hexachlorocoumarin 150gm water for injection , an appropriate amount of 1000 gm.
該へ牛すクロロクマリンを滅菌し、滅菌水に添加し、滅菌容器に充填し、密封す る。Sterilize the bovine chlorocoumarin, add it to sterile water, fill it into a sterile container, and seal it. Ru.
本発明の有用性は、本発明において特許請求する方法を実施するのに使用する化 合物がウィルス逆転写酵素、ヒト免疫不全ウィルス複製について必須の酵素を抑 制する能力によって証明される。この酵素は、それを他の公知細胞ポリメラーゼ と区別する特徴を有し、それは未感染細胞では見い出されないユニークな酵素で ある。ウィルス逆転写酵素は、ボッ・ニス・ビイら(Goff、 S、 P、、 et al)、ジャーナル・オブ管バイoaジー(Journal of V irology)、 59巻。The utility of the present invention lies in the fact that the invention can be used to carry out the claimed method. The compound inhibits viral reverse transcriptase, an enzyme essential for human immunodeficiency virus replication. evidenced by the ability to control. This enzyme combines it with other known cellular polymerases. It is a unique enzyme that is not found in uninfected cells. be. Viral reverse transcriptase was developed by Bott, Nis, B et al. (Goff, S., P., et al), Journal of V. irology), Volume 59.
3号、743−745頁(1986)、「エシェリヒア・コリにおけるヒトT− りンホトロピック・ウィルス■型(HTLV−[[/LAV)の逆転写酵素の活 性の発現(Expression of ReverseTranscript ase Activity of Human T−1ysphotr opic Virus Type@ 1 in Eshericha coli) Jによって記載されている方法に従っ て調製した細菌クローンからの抽出物に見い出される。この酵素の抑制は、DN Aに取り込まれた放射能活性プレカーサーのレベルを測定する細胞フリーアッセ イで決定される。クライト・ディ・シイら(Kleid、 D、G、、et a l)、サイエンス(Science)、 214巻、4525号、1125− 1129頁(1981)、「足および口の病気用のクローン化ビルラ蛋白ワクチ ン:ウシおよびブタにおける応答(C1oned Vfrla Protein Vaccine for Foot−and−Mouth Disease :Re5ponses in Cattle and 5w1ne)Jの手法に 従って調製した抽出物ヲ抑制剤、20mMジチオスレイトール、60mM塩化ナ トリウム、0.05%NP−40,10mM塩化マグネシウム、50mMl−1 72pH8,3,10μM[”S]−標識ftキシヌ’1Lyt’/V−5’− トリホスフェート、ioμg/m2RNA鋳型(ポ’)rc*たはポリrA)お よび5ug/mQDNAプライマー(オリゴdGまたはオリゴdT)の混合物中 、37℃で30分間インキニベートする。3, pp. 743-745 (1986), “Human T- Reverse transcriptase activity of lymphotropic virus type ■ (HTLV-[[/LAV)] Expression of Reverse Transcript ase Activity of Human T-1yphotor opic Virus Type@1 According to the method described in Eschericha coli) J. found in extracts from bacterial clones prepared by Inhibition of this enzyme is DN Cell-free assay to measure the level of radioactive precursor incorporated into A. Determined by Kleid, D, G, et a l), Science, Volume 214, No. 4525, 1125- 1129 (1981), “Cloned Birla Protein Vaccine for Foot and Mouth Diseases” Response in cows and pigs (C1oned Vfrla Protein Vaccine for Foot-and-Mouth Disease :Re5ponses in Cattle and 5w1ne) J's method Therefore, the extract was prepared with inhibitors, 20mM dithiothreitol, 60mM sodium chloride. Thorium, 0.05% NP-40, 10mM magnesium chloride, 50mMl-1 72pH8, 3, 10 μM [”S]-labeled ft xinu '1Lyt'/V-5'- triphosphate, ioμg/m2 RNA template (po’)rc* or polyrA) or and 5ug/mQ DNA primer (oligo-dG or oligo-dT) in a mixture of , incubate for 30 minutes at 37°C.
放射性標識プレカーサーの取り込みは、反応混合物をDE81ベーパー上にスポ ットし、該ペーパーを洗浄して取り込まれなかったプレカーサーを除去し、乾燥 し、カウントすることによって決定される。第1表は本発明で特許請求する方法 を実施するのに用いる化合物についてのアッセイの結果を含む。Incorporation of the radiolabeled precursor is achieved by sprinkling the reaction mixture onto DE81 vapor. Wash the paper to remove unincorporated precursors, and dry. determined by counting. Table 1 shows how to claim a patent based on the present invention Contains the results of assays for compounds used to perform.
第1表 化合物(0,1mM) %抑制6−ブロモー3 −[(m−クロロフェニル)−28カルバモイルコークマリン、 6−ブロモ−3−[(α、α、α−31トリフルオロ−m−トルイル)− カルバモイルコークマリン、 6−ブロモ−3−[(2,5−ジクロロフェニル)−42カルバモイル]−クマ リン、 [[t’ス(4−ヒt’a牟シー2−t+v−28−601−ベンゾピラン−3 −イル)−メチル−]−シシクロペンタジェニルジシクロペンタジェニル鉄、3 −シンナモイル−4−ヒドロキシ−クマリン、35ヘキサクロロクマリン、 34[:1−(2−オ牛ソー2H−1−ベンゾビ ラン−313−イル)エチリデンコーヒドラジンヵルボン酸−フェニルメチルエ ステル、 7−アセトキシクマリン 23構造チヤート 6−ブ。!−3−[(m−クロロフェニル)−3−シンナモイル−4−ヒドロキ シ−クマリンカルバモイルコークマリン 6−ブロモ−3−[α、α、α−トリフルオロ−ヘキサク。、:1り、リン−ト ルイル)カルバモイルニークマリン6−ブロモ−3−[(2,5−ジクロロフェ ニル)−[1−(2−オキソ−2H−1−ベンゾビラン−カルバモイルコークマ リン 3−イル)エチリデン〕−ヒドラジンカルボン酸 −フェニルメチルエステル 暴内M+eaa番^−#ja勧。*に*、p(−コr/US!191004!1 0Table 1 Compound (0,1mM) % Inhibition 6-Bromo 3 -[(m-chlorophenyl)-28 carbamoyl coumarin, 6-bromo-3-[(α,α,α-31 trifluoro-m-tolyl)- carbamoyl coke marine, 6-bromo-3-[(2,5-dichlorophenyl)-42carbamoyl]-bear Rin, [[t'su(4-human t'amus 2-t+v-28-601-benzopyran-3 -yl)-methyl-]-cyclopentadienyl dicyclopentadienyl iron, 3 -cinnamoyl-4-hydroxy-coumarin, 35 hexachlorocoumarin, 34 Ran-313-yl)ethylidenecohydrazinecarboxylic acid-phenylmethylether Stell, 7-acetoxycoumarin 23 structure chart 6-B. ! -3-[(m-chlorophenyl)-3-cinnamoyl-4-hydroxy Seekumarin carbamoyl cokemarine 6-bromo-3-[α,α,α-trifluoro-hexac. , :1ri, lint carbamoyl nicoumarin 6-bromo-3-[(2,5-dichlorophene) Nyl)-[1-(2-oxo-2H-1-benzobilane-carbamoyl couma Phosphorus 3-yl)ethylidene-hydrazinecarboxylic acid -phenyl methyl ester Inauchi M+eaa number ^-#ja recommendation. *ni*, p(-ko r/US!191004!1 0
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