JPH03501858A

JPH03501858A - Ｃｒｆ類似体

Info

Publication number: JPH03501858A
Application number: JP1510469A
Authority: JP
Inventors: リビアー，ジーン・エドアルド・フレデリック; ヴェール，ワイリー・ウォーカー・ジュニアー
Original assignee: ザ・サルク・インステチュート・フォー・バイオロジカル・スタディーズ
Priority date: 1988-09-30
Filing date: 1989-09-28
Publication date: 1991-04-25
Also published as: AU4339889A; IL91663A0; EP0361954A2; DK130890A; EP0361954A3; NZ230731A; KR0148264B1; WO1990003393A1; CA1340964C; DK130890D0; KR900701835A; ZA897150B; AU615805B2

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

ニル本発明は、ペプチドおよびそのペプチドを用いた哺乳動物の集的療法に関する。より詳細には、ヘンテトラコンクペプチドＣＲＦの類似体、その類似体を含む医薬組成物および類（身体を使った哺乳動物の治療法に関する。主里立！量視床下部が膝下垂体にある、コルチコトロピン産生細胞の分泌機能調節に対し重要な役割を演じていることが、実験や臨床観察により示唆されている。２５年以上前、ガイレミン（Ｇｕｉｌｌｅ−ａｉｎ）、ローゼンバーグ（Ｒｏｓｅｎｂｅｒｇ）　、サフラン（Ｓａｆｆｒａｎ）とスカーリ−（Ｓｃｈａｌｌｙ）は独々別々に、インビトロに培養された下垂体や器官培養により保持されている下垂体によるＡＣＴＨ分泌速度を速める因子が視床下部に存在することを提唱した。しかし、１９８１年に至るまで、生理学的にコルチコトロピン放出因子（ＣＲＦ）と認められる分泌促進物質の構造は明らかにされなかった。　１９８１年になって、米国特許第４，４１５，５５８号明細書において開示されるように、ヒツジＣＲＦ　（ｏＣＲＦ）のアミノ酸配列が下記の通りであることが判明した。Ｈ−５ｅｒ−Ｇｉｎ−Ｇｌ　ｕ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−１１ｅ−Ｓｅｒ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−ｔｌｉ　ｓ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｇｌ　ｕ−Ｖａｌ　−Ｌｅｕ−Ｇｌ　ｕ−Ｍｅｔ−Ｔｈｒ−Ｌｙｓ−Ａ　１　ａ−Ａｓｐ−Ｇｌｎ−Ｌｅｕ−Ａ　１ａ−Ｇｌｎ−Ｇｌｎ−Ａ　ｌａ−Ｈｉｓ−５ｅｒ− Ａｓｎ−Ａｒｇ’−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−１１ｅ−Ａｌａ−ＮＨ，。ｏＣＲＦは哺乳動物の血圧を降下させ、ＡＣＴＨおよびβ−エンドルフィンの分泌を刺激する。ラッ）　ＣＲＦ　（ｒＣＲＦ）が分離、精製され下記の配列を有するヘンテトラコンタペプチドであることが明らかにされた。Ｈ−５ｅｒ−Ｇｌｕ−Ｇ　ｌｕ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−１１ｅ−５ｅｒ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−旧Ｓ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｇｌ　ｕ−Ｖａ　１−Ｌｅｕ−Ｇｌ　ｕ−？１ｅｔ−Ａｌ　ａ−Ａｒｇ−Ａｌ　ａ−Ｇｌ　ｕ −Ｇｌ　ｎ−Ｌｅｕ| Ａ　１ａ−Ｇ　Ｉｎ−Ｇ　Ｉｎ−Ａ　１ａ−Ｈｉ　５−５ｅｒ−Ａｓｎ−Ａｒｇ −Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｍｅ　ｔ−Ｇｌｕ−１１ｅ−１１ｅ−Ｎｌ２゜このペプチドはラットアミュニン（Ａｍｕｎｉｎｓ）とも呼ばれる。ヒ）ＣＲＦの配列はｒＣＲＦと同一であることが現在では明らかになっている。なお、ｒＣＲＦとｈＣＲＦは同一でありいずれを用いてもよい。合成ｒＣＲＦとｏＣＲＦはインビトロ、ヒンビボにおけるＡＣＴＨとβ−エンドルフィンの活性（β−ＥＮＤ−ＬＩ）を刺激し、長時間にわたり実質的に血圧を下げる働きがある。１３じと

【ｈこれらの４１のアミノ酸からなるペプチドの類似体は、インビトロにおいて少なくとも天然ペプチドと同程度の生物学的効力を示すことが明らかになった。また、インビボにおいては、天然ペプチドよりも生物学的効力が長時間持続することも判明した。これらのペプチドは次のＤ−異性体置換と１以上、好ましくは２以上有する。１２位のＤ−Ｐｈｅ、２０位のＤ−Ｇｌｕ、２４位のＤ−Ａｌａ、３２位のＤ　−Ｈｉｓ、　Ｎ−末端は１〜６アミノ酸分削除することができ、Ｎ− 末端をアシル化されていてもよい。このようなＣＲＦ類似体またはその無毒性付加塩を含有する本発明の医薬組成物は、薬学的または獣医学的に許容される固体または液体担体中に分散する。このペプチドまたはその薬学的または獣医学的に許容される付加塩は、ＡＣＴＨ１β −エンドルフィン、β−リボトロフィン、や他のブローオピオメラノコルチン（Ｐｒｏ−ｏｐｉｏｍｅｌａｎｏｃｏｒｔｉｎ）遺伝子生成物およびコルチコステロンの分泌を調整し、および／または血圧を下げ、および／または情動、行動および胃腸機能、自立神経系の活性に影響を与える。さらにＣＲＦｌｉ僚体は、下垂体、心臓血管、胃腸や中枢神経の機能評価に使用することもできる。寸しい能　の１　なｉ′旦ペプチドを定義するために用いる命名法は５ｃｈｒｏｄｅｒ　＆　Ｌｕｂｋｅ° τｈｅ　Ｐｅｐｔｉｃ！ｅｓ”、　Ａｃａｄｅｍｉｃ　Ｐｒｅｓｓ（１９６５）に明記されるものであり、慣用的表示に従ってＮ未満のアミノ酸は左に、Ｃ未満のカルボキシル基は右に表示する。α−アミノ酸残基の表示には、標準的な英字３文字からなる記号を用いている。アミノ酸残基が異性体を有するときは、特に断りのない限りＬ体を表わす。例えば、ＳｅｒはＬ−セリン、Ｏｒｎはオルニチン、Ｎｌｅはノルロイシン、Ｎｖａはノルバリン、Ｈａｔはホモアルギニン、を表わす。本発明は下記の式（１）で表わされるＣＲＦ類イ以体身体びその無毒性付加塩を提供する。Ｙ−Ｒ、−Ｒｚ−Ｒ３−Ｒ４−Ｒｓ−Ｒｈ−５ｅｒ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｌｅｕ− Ｔｈｒ−Ｒ、、Ｂｉｓ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｇｌｕ−Ｖａｌ−Ｌｅｕ−Ｒｚ　ｅ−Ｒｚ　＋−Ｒｚ　ｚ−Ｒｚ　ｓ−Ｒｚ　ａ　−Ｒ２５−Ｇｌｎ−Ｌｅｕ −Ａ　ｌａ−Ｇｌｎ−Ｇｌｎ−ＡＩａ−Ｒ１２−Ｓｅｒ−Ａｓｎ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｒ３ｓ−ＲＳ９−１１ｅ−Ｒ４１−ＮＨ２上式において、Ｙは炭素数７以下のアシル基または水素であり；Ｒ３はＳｅｒまたはｄｅｓＲ＋；　Ｒｔ　はＧｌｕ、　Ｇｉｎ、　ｐＧｌｕまたはｄｅｓＲ２；　Ｒ”はＧｌｕまたはｄｅｓＲｓ；　ＲａはＰｒｏまたはｄｅｓＲａ：　ＲｓはＰｒｏまたはｄｅｓＲＢ；　Ｒ，はＩｌｅまたはｄｅｓＲｂ；　ＲａｔはＤ−Ｐｈｅ　；　ＲｚｏはＤ− ＧｌｕまたはＧｌｕ；　ＲａｔはＭｅｔまたはＮｌｅ；　ＲｚｚはＡｌａまたはＴｈｒ；ＲｔｓはＡｒｇまたはＬｙｓ；　ＲｚａはＤ−ＡｌａまたはＡｌａ；　ＲｉｓはＧｌｕまたはＡ３．。Ｒ３２はＤ−Ｈｉｓ　またはＨｉｓ；　Ｒ３，はＭｅｔ、　ＮｌｅまたはＬｅｕ；　ＲａｗはＧｌｕまたはＡｓｐ；　Ｉ’１４１はＩｌｅまたはＡｌａである。ただし、次の残基の少なくとも１つは存在しなくてはならない。ＲＺ２がＤ−Ｐｈｅ、　Ｒ２６がＤ−Ｇ１ｕ＋　ＲｔａがＤ−Ａ１ａ＋　ＬｘがＤ−Ｈｉｓ、これらのペプチドの無毒性付加塩も同様に使用することができる。１２位はＤ−Ｐｈｅで２０位はＤ−Ｇｌｕであるのが好ましく、少なくともいずれか１つは存在する。また、Ｎ末端はアミノ酸６個まで削除しても同程度の効力を維持する。広義において、本発明は下記の式（ｎ）で表わされるＣＲＦ頻似体を提供する。Ｙ４　＋−Ｒｚ−Ｒｓ−Ｒ４−Ｒｓ−Ｒｈ−Ｓｅｒ−Ｒｓ−Ｒｑ−Ｌｅｕ−Ｒ＋　＋　−Ｒ＋　ｔ−ＲＩ　３−ＲＩ　ｎ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｒｌ　ｔ−Ｒ＋　＊ −Ｒｅ　ｅ−Ｒｚｏ−Ｒｚ　ｒ−Ｒｚｚ−Ｒｚ　３−Ｒｚａ−Ｒｚｓ−Ｒｔｔｈ −Ｒｚｔ−Ｒｚｓ−Ｒａｔ−Ｇｌｎ−Ａｌａ−Ｒｓｔ−Ｒｅ３−Ａｓｎ−Ａｒｇ −Ｒｓｂ−Ｒ３ｔ−Ｒ３＠−Ｒ３９−Ｒ４０−Ｒ４１−ＮＨ２上式において、Ｙは炭素数７以下のアシル基か水素であり；Ｒ１はＳｅｒ、　Ｄ−ＳｅｔまたはｄｅｓＲ＋；　ＲｔはＧｌｕ、Ｇｌｎ、ｐＧｌｕ、　Ｄ−ｐＧｌｕまたはｄｅｓＲ，；　Ｒ，はＧｌｕ、Ｇｌｙ、　Ｄ−ＴｙｒまたはｄｅｓＲ，ＨＲ，はＰｒｏ、　Ｄ−ＰｒｏまたはｄｅｓＲ４；　ＲｓはＰｒｏまたはｄｅｓＲｓ；　Ｒ６はＩｌｅまたはｄｅＲｉ；　ＲｓおよびＲ１９はＬｅｕ、　ｌｉｅ、　Ａｌａ、　Ｇｌｙ　、Ｖａｌ、　Ｎｌｅ、　ＰｈｅまたはＧｉｎ；　Ｒｅ　はＡｓｐまたはＧｌｕ；　ＬＩはＴｈｒまたはＳｅｒ；　ＲＩＬはＢｉｓ、　ＴｙｒまたはＧＩＬＩ；　Ｒ１４はＬｅｕまたはＭｅｔ；　Ｒ，、はＧｌｕまたはｌｙｓ；　ＲａｔはＶａｌ、　ＮｌｅまたはＭｅｔ；　Ｉｈｏは旧ｓ、　Ｄ−ＧｌｕまたはＧｌｕＨＲｌｌはＡｒｇ、　Ｍｅｔ、　Ｎｖａ、　１１ｅ＋　Ａｌａ、　Ｌｅｕ、　Ｎｌｅ、　Ｖａｎ、　ＰｈｅまたはＧ１ｎ１　ＲｚｚはＡｌａ＋　Ｔｈｒ＋　ＡｓｐまたはＧ１ｕ＋Ｒｚｓ　はＡｒｇ、　Ｏｒｎ、　ＲａｒまたはＬｙｓ：　ＲａｔはＡｌａ、　Ｄ−Ａｌａ、　Ｍｅｔ、　Ｌｅｕ、　Ｉｌｅ、　Ｇ１ｙ＋　Ｖａｌ、　Ｎｌｅ。ＰｈｅまたはＧｌｎ；　ＲｔｓはＧｌｕまたはＡｓｐ：　Ｒ１１６はＧｌｙ、　Ｇｉｎ、　ＡｓｎまたはＬｙｓ；　ＲｚｔはＬｅｕ、　ｌｉｅ、　Ａｌａ、　Ｖａｌ、　Ｎｖａ＋　Ｍｅｔ＋　Ｎｌｅ、　Ｐｈｅ＋Ｐｓｐ、　Ａｓｎ＋　ＧｉｎまたはＧｌｕ；　ＲｚｓはＡｌａ、　ＡｒｇまたはＬｙｓ；　ＩｈｏはＧｌｎまたはＧ１１ｌ；　Ｒ３！はＬｅｕ、　Ｈｉｓ＋　Ｄ−Ｈｉｓ、　Ｇｌｙ、　ＴｙｒまたはＡｌａ；Ｒ１３はＩｃｅ、　Ｓｅｒ、　Ａｓｎ、　Ｌｅｕ＋　ＴｈｒまたはＡｌａ；　Ｒ３６はＡｓｎ、　Ｌｙｓ。Ｏｒｎ＋　Ａｒｇ、　）ｆａｒまたはＬｅｕ；　ＲｓｔはＬｅｕまたはＴｙｒ；　Ｒ３１１は？Ｉｅｔ。ＮｌｅまたはＬｅｕ；　Ｒ３９はＧｌｕまたはＡｓｐ；　Ｒ４０はＩｌｅ、　Ｔｈｒ、　Ｇｌｕ。Ａｌａ、　Ｖａｌ、　Ｌｅｕ、　Ｎｌｕ＋　Ｐｈｅ、　Ｎｖａ＋　Ｇｌｙ、　ＡｓｎまたはＧｌｎ；　Ｒａｒは１１ｅ＋　Ａｌａ、　Ｇｌｙ、　Ｖａｌ＋　Ｌｅｕ、　Ｎｌｅ、　ＰｈｅまたはＧｉｎである。ただし、次の残基のうち少なくとも１つは存在しなくてはならない。Ｒ１！がＤ−Ｐｈｅ＋　ＲｚｅがＤ−Ｇｌｕ、　Ｆｈ４がＤ−Ａ１ａ＋　Ｒ３ｔがＤ−Ｈｉｓ　このペプチドの無毒性塩も同様に使用することができる。少なくとも天然ペプチドと同程度の効力を有し、α−らせん構造形成能が高い残基を含む類僚体のサブグループは下記の式（Ｉ［［）の構造を有する。Ｙ−ＲＩ−Ｒｚ−Ｒｓ−Ｒａ−ＲＳ−Ｒｈ−５ｅｒ−Ｌｅｕ−Ｒｑ−Ｌｅｕ−Ｔｈｒ−Ｒｅ　ｚ−Ｒ１３−Ｒ１ａ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｇｌｕ−ＲＩ＠−Ｌｅｕ− ＲＺ　ｏ−Ｒｅ　Ｉ−Ａ　１ａ−Ｌｙｓ−Ｒｅ４−　Ｇｌｕ−Ｇｌｎ−Ｒｔ　ｔ −Ａｌａ−Ｇｌｕ−Ｇｌｎ−Ａｌａ−Ｒ，ｌｚ−Ｒ３３−Ａｓｎ−Ａｒｇ−Ｒｓｉ−Ｒｓ　？−Ｒｆｆ　１４３９−　Ｒａ　ｏ−Ｒａ　＋　−ＮＨｚ上式においてＹは炭素数７以下のアシル基か水素であり；Ｒ３はＳｅｒまたはｄｅｓＲ＋；　Ｒｚ　はＧｌｕ、　ＧｉｎまたはｄｅｓＲｚ＋　Ｒｓ　はＧｌｕ　またはｄｅｓＲｓ；　Ｒａ　はＰｒｏまたはｄｅｓＲ，；　Ｒ，はＰｒｏまたはｄｅｓＲｓ；Ｒ４はＩｃｅまたはｄｅｓＲａ；　Ｒ９はＡｓｐまたはＧｌｕ；　ＲａｔはＰｈｅ、　Ｄ−ＰｈｅまたはＬｅｕ；　Ｒ，ｓはＨｉｓまたはＧｌｕ：　ＲｌａはＬｅｕまたはＭｅｔ；　ＲａｔはＮｌｅまたはＭｅｔ；　Ｒｔｅは）Ｉｉｓ、　Ｄ−ＧｌｕまたはＧｌｕ；　ＲａｔはＭｅｔ、　ＮｌｅまたはＩｌｅ；　ＲｔａはＡｌａまたはＤ−Ａｌａ；　ＲｚｔはＧｌｕまたはＬｅｕ；　Ｒ，ｌｔはＨｉｓ、　Ｄ−ＨｉｓまたはＡｌａ；　Ｒ１３はＳｅｒまたはＬｅｕＨＲ３４はＬｅｕまたはＬｙｓ；　Ｒ３？はＬｅｕまたはＴｙｒ；　Ｒ３８はＬｅｕ；　Ｒ３，はＧｌｕまたはＡｓｐ；ＲａｏはＩｌｅまたはＧｌｕ、　Ｒ４１はＴｉｅ、八】ａまたはＶａｌである。ただし、次の残基のうち少なくとも１つは存在しなくてはならない。１？＋ｚがＤ−Ｐｈｅ＋　ＲｉｏがＤ−Ｇ１ｕ＋　Ｒ２４がＤ−Ａ１ａ＋　ＲｓｚがＤ−旧ｓ、ＡＨＣ（α−らせんＣＩ？Ｆ）としては下記のペプチドが好ましい。Ｈ−５ｅｒ−Ｇ　ｌｎ−Ｇ　ｌｕ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−１１ｅ−Ｓｅｒ−Ｌｅｕ− Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｇｌｕ− Ｍｅｔ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ｍｅｔ−Ａ　１ａ−Ｌｙｓ−Ａ　１ａ−Ｇ　ｌｕ−Ｇｌｎ−Ｇｌｕ−Ａｌ　ａ−Ｇｌｕ−Ｇｌｎ−Ａ　１ａ−Ａ　１ａ−Ｌｅｕ−Ａｓｎ−Ａｒｇ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｇ　１ｕ−Ｇｌｕ−Ａ　ｌａ−Ｈ２上で特定した４つのＤ−異性体のうち１以上を有するＡＨＣ類恨体はＮ末端から約６つまでアミノ酸を削除してもほぼ同程度の生物学的効力を有する。本発明のペプチドは、完全な固相法、部分的な固相法、フラグメントコンデンセーシッンあるいは古典的な液相カップリングといった適当な方法により合成される。種々のアミノ酸部分の不安定な側鎖基を適当な保護基で保護し、その保護基が最終的に除去されるまで、その部位で化学反応がおこるのを防ぐことは、ペプチド合成によく用いられる方法である。また、アミノ酸や断片がカルボキシル基の部位で反応する間、その物質のα−アミノ酸を保護する手法もよく用いられる。その後、α−アミノ酸を除去してその位置で次の反応を行わせる。従って、合成の一段階として、ペプチド鎖中に意図する配列で位置するアミノ酸残基を含みかつ適当なアミノ酸残基に側鎖保護基を結合した中間体が生成するのは一般的なことである。このような合成法に従って本発明のペプチドを合成する際、以下の配列（ＪＡ）を有する中間体が生成する。Ｘ’−Ｒ，（Ｘリ−ＲＺ（χ４またはＸＳ）−Ｒ３（Ｘ’）−Ｒ４−Ｒ，−１１ｅ−Ｓｅｒ　（Ｘ”）　−Ｌｅｕ−Ａｓｐ　（Ｘ’）　−Ｌｅｕ−Ｔｈｒ　（Ｘ ”）　−Ｒｒ　ｔ−）１　ｉｓ　（Ｘ’）　−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ　（Ｘ’ ）−Ｇｌｕ　（w’）　− Ｖａｌ−Ｌｅｕ−Ｒｚａ（Ｘ’）−Ｒｔ＋−Ｒｚｚ（Ｘ”）−ＲＺ３（ＸコまたはＸ”）−Ｒｚａ−Ｒｚｓ　（Ｘ’）　−Ｇｌｎ（Ｘ’）−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｇｉｎ（Ｘ’）−Ｇｉｎ（Ｘ’）−八１ａ−Ｒｆｆｚ（Ｘ’）−３ｅｒ（×”）− Ａｓｎ（Ｘ’）−Ａｒｇ　（Ｘ３）−Ｌｙｓ　（Ｘｈ）−Ｌｅｕ−Ｒｓｓ−Ｒｚｑ　（Ｘ”）−１１ｅ−Ｒｎ　＋　−Ｘ”上式においてＲは上記定義と同一である。式中、×１は水素またはα−アミン保護基である。ｘｌに包含されるα−アミノ保護基は、ポリペプチドの逐次合成の分野において有用であると知られているものである。ＸＩとして使用しうるα−アミノ保護基の種類には（１）アシル型保護基、例えばホルミル、アクリル（Ａｃｒ）　、ベンゾイル（Ｂｚ）、アセチル（Ａｃ）であり、Ｎ末端のみに用いるのが好ましく、（２）芳香族ウレタン型保護基、例えば、ベンジルオキシカルボニル（Ｚ）、およびｐ　−クロルベンジルオキシカルボニル、Ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル、ｐ−ブロムベンジルオキシカルボニル、Ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニルのような置換Ｚ　；　（３）脂肪族ウレタン型保護基、例えばｔ−ブチルオキシカルボニル（ＢＯＣ）、ジイソプロピルメチルオキシカルボニル、イソプロピルオキシカルボニル、エトキシカルボチル、およびアリルオキシカルボニル；および（４）シクロアルキルウレタン型保護基、例えばフルオレニルメチルオキシカルボニル（Ｆ？ｌ０Ｃ）シクロペンチルオキシカルボニル、アダマンチルオキシカルボニル、およびシクロヘキシルオキシカルボニル；（５）チオウレタン型保護基、例えばフェニルチオカルボニルが含まれる。好ましいアミノ保ＩＩはα−アミノ保護基を酸触媒を用いて行うときにはＢＯＣを用いるのが好ましい。しかし、塩基を用いるときにはＦＭＯＣが好ましい。このときｔ−ブチルエステルやＢＯＣなどのエーテルを含むより酸に対して不安定な側鎖保護基を用いることができる。ｘｔは、ＴｈｒおよびＳｅｒの水酸基のだめの保護基であって、アセチル（Ａｃ）、ベンゾイル（Ｂｚ）、ｔ−ブチル、トリフェニルメチル（トリチル）、テトラヒドロピラニル、ベンジルエーテル（Ｂｚ　ｊ２　）または、２，６−ジクロロベンジル（ＤＣＢ）であるのが好ましい。最も好ましい保護基はＢＯＣを用いるときＢｚｌで、ＦＭＯＣを用いる時ｔ−Ｂｕである。ｘｔは水素原子であってもよく、そのときは水酸基上に保護基は存在しない。ｘ３は、水素；またはＡｒｇのグアニジノ基のための保護基であす、ニトロ、ｐ −トルエンスルホニル（ＴＯＳ）　、Ｚ、アダマンチルオキシカルボニルまたはＢＯＣであるのが好ましい。ＢＯＣを用いるときはＴｏｓＳＦ　Ｍ　ＯＣを用いるときは４−メチル−２，３，６−）リメチルベンゼンスルホニル（ＭＴＲ）　マたはペンタメチルクロマン −６−スルホニル（ＰＭＣ）が好ましい。 ×４は、水素；またはＡｓｎまたはＧｉｎのアミノ基のための保護基であり、キサンチル（Ｘａｎ）であるのが好ましい。ＸＳは、水素；またはＡｓｐまたはＧｌｕのβまたはγ−カルボキシル基のためのエステル形成保護基であり、シクロヘキシルのエステル（ＯＣｈＸ）、ヘンシル（ＯＢｚＡ）　、２．６−ジクロロベンジル、メチル、エチルおよびｔ−ブチル（Ｏｔ−Ｂｕ）が一般に用いられる。ＢＯＣを用いるときは○Ｃｈｘ、ＦＭＯＣを用いるときは０ｌ−Ｂｕが好ましい。Ｘ−は水素原子；またはＬｙｓの側鎖アミノ基のための適当な保護基である。適当な側鎖アミノ保護基の例は２−クロルベンジルオキシカルボニル（２−Ｃ１− ｚ）、Ｔｏｓ、ｔ−アミルオキシカルボニル（Ａｏｃ）、ＢＯＣ，上述のような脂肪族または芳香族ウレタン型保護基である。ＢＯＣを用いるとき２−Ｃ１−ｚ。ＦＭＯＣを用いるときＢＯＣが好ましい。ｘｔは水素またはＴｏｓまたは２，４−ジニトロフェニル（ＤＮＰ）などのＨ３ｓのイミダゾール窒素用保護基である。Ｍｅｔが存在するとき、Ｓは所望により酸素で保護されていてもよい。側鎖アミノ酸保護基の選択は、合成中にα−アミノ基の脱保護中に除去されないものであればとくに制限されない、従って、α−アミノ保護基と側鎖アミノ保護基は同一ではありえない。ｘｌは、ＮＨ，；または固相合成において使用される、固体樹脂支持体への連結のためのアンカー結合またはエステルなどの保護基である。支持体として好ましいのは、−ＮＨ−ベンズヒドリルアミン（ＢＯＡ）樹脂支持体および−ＮＨＮパーメチルベンズヒドリルアミン（ＭＢ）ＩＡ）樹脂支持体である。ＢＨＡまたはＭＢＨＡ樹脂から切断することによって直接ＣＲＦ類似アミドを得ることができる。このような樹脂のＮ−メチル誘導体を用いることによって、メチル置換アミドをつくることが可能である。中間体の構造式において、Ｘ’、　Ｘ”、　Ｘ’、　Ｘ’、　ＸＳ、　Ｘ”およびｘｔのうちの１以上が保護基である。各々のＲについて選択された個々のアミノ酸が、当業者に周知である上記の保護基の存在性を決定する、ペプチドの合成に用いる特定の側鎖保護基の選択は以下の規則に従って行う。（ａ）合成の各工程におけるα−アミノ保護基除去のために選ばれた反応条件下で試薬に対して安定でなくてはならない。（ｂ）保護基はその保護基としての性質を維持し、カップリング条件下で分解するものであってはならない。（ｃ）　（ｌ！Ｉ鎖保護基は、所望のアミノ酸配列を有する合成終了後に、ペプチド鎖を変化させない条件下で除去しうるちのでなくてはならない。Ｙで表わされるＮ末端におけるアシル基は、アセチル、ホルミル、アクリリルまたはベンゾイルであるのが好ましい。さらに、後述するように、生理学的効力に重大な影響を及ぼさずにＮ末端を少し短くすることが可能である。本発明はまた、式（１）で表わされる化合物の製造方法も提供する。その方法は、（ａ）少なくとも１つの保護基を有し；ｘｌ。ＸＩ、　ｘ３．　×４．　Ｘｉ、　Ｘｈおよびχ７は各々水素か保護基でｘ８が保護基か樹脂またはＮＨ，に対するアンカー結合である式（ＩＡ）を有するペプチドをつくり、（ｂ）式（ＩＩ）で表わされるペプチドから保護基またはアンカー結合を除去し、（ｃ）必要に応じて、得られたペプチドを非毒性付加塩にする工程からなる。化学合成によってペプチドを得るときは、Ｍｅ’ｒｒｉｆｉｅｌｄ、Ｊ　。Ａｍ、Ｃｈｅｗ、Ｓｏｃ、、　８５．　ｐ２１４９　（１９６４）に記載されるような面相合成法を用いて合成するのが好ましい、しかし、この他の公知かつ同等の合成法も前述のように採用可能である。固和合成は、本明細書の一部としてここに引用する米国特許第４，２４４．９４６号明細書（Ｒ５ｖｉｅｒ　ら；　１９８１年１月２１日特許）に一般的に記載されるように、保護されたα−アミノ酸を適当な樹脂にカップリングすることによってペプチドのＣ末端から合成を開始するのが一般的である。このようなｒＣＲＦ類似体のための出発物質は、α −アミン保護されたｌｌｅをＢＨＡ樹脂に結合させることによってつくることができる。ＢＯＣで保護されたｌｉｅは、塩化メチレンおよびジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）を用いてＢＨＡ樹脂上にカップリングする。その後、塩化メチレン中のトリフルオロ酢１１（ＴＦＡ）　、ＴＦＡ（７）み、またはジオキサン中のＨＣｊｌ！を用いることによってα−アミン保護基を除去する。このとき、５０体積％のＴＦＡの塩化メチレン溶液を、０〜５重量％の１，２−エタンジチオールとともに用いるのが好ましい、保護基の除去は約Ｏ′Ｃ〜室温で行う。この他にも、５ｃｈｒｏｄｅｒ　＆　Ｌｕｂｋｅ＋　Ｔｈｅ　Ｐｅｐｔｉｄｅｓ ’＋　ＬＬｐｐ　７２−７５　（Ａｃａｄｅｎｉｃ　Ｐｒｅｓｓ　１９６５）に記載されているように特定のα−アミノ保護基を除去するための条件や試薬を用いうる。１１ｅのα−アミノ保護基を除去した後に、残ったα−アミノ酸と側鎖保護アミノ酸を段階的に所望の順序でカップリングし、後述する中間体を得る。合成の際に、各々のアミノ酸を別々に加える代わりに、固相反応器に添加する前にそれらのうちのいくつかを互いにカップリングさせてもよい、適切なカップリング用試薬は当業者に公知の範囲内で選択する。その中でも特に好ましいのは、Ｎ、Ｎ’ −ジシクロへキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）とＮ、Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣＩ）である。ペプチドの固相合成に用いられる活性化試薬はペフチドの分野においてよく知られている。適当な活性化試薬の例はカルボジイミド類、例えばＮ、Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミドおよびＮ−エチル−Ｎ’−（３’−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドである。その他の活性化試薬ならびにペプチドカップリングにおけるそれらの使用はシュレーダー＆リュブケの上記文献第■章およびカブール（Ｋａｐｏｏｒ）のＪ、Ｐｈａｒ、Ｓｃｉ、、　５９゜１−２７　（１９７０）に開示されている。それぞれの保護アミノ酸またはアミノ酸配列は大体４倍以上の過剰量で固相反応器へ導入され、カップリング反応はジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）　；　ＣＨＩＣＺ、　（１：　１　）の混合媒体中で、あるいはＤＭＦまたはＣＨｚＣ１ｚ単独中で行われる。不完全なカップリングが起った場合は、α−アミノ保護基を除去する前にそのカップリング反応を繰り返し、その後火のアミノ酸をカップリングさせる０合成の各段階でのカップリング反応の成就は、もしその合成か手動で行われるなら、カイザー（Ｅ、　Ｋａｉ−ｓｅｒ）らのＡｎａｌ、　Ｂ　ｉｏｃｈｅｍ、　３４．５９５　（１９７０）に記載されるようなニンヒドリン反応で監視するのが好ましい。カップリングが完全に進行しなかったときは、次のアミノ酸カップリングに先立ってα−アミノ保護基の除去の前にカップリング工程をくり返す。カップリング反応は自動的に、例えばペックマン９９０自動合成機でリビエール（Ｒ１ｙｉｅｒ）らのＢｉｏ　ｏｌ　ｍｅｒｓ、　１９７８．１７゜１９２７−１９３８頁に報告されるようなプログラムを用いて行うことができる。意図するアミノ酸配列が完了した後、液状フッ化水素のような試薬で処理して中間体ペプチドを樹脂支持体から切り離す。その際液状フン化水素はペプチドを樹脂から切り離すばかりでなく、残っている全ての側鎖保護基Ｘ２．　Ｘ３．　Ｘ４．　Ｘｓ、　ｘｂおよびｘ７およびα− アミノ保護基Ｘ’　（最終的にペプチド中にアシル基を存在させることを意図しない場合）をも切り離してペプチドを得る。切断の際にフン化水素を用いるときは、反応容器中にスカンベンジャーとしてアニソールまたはフレゾールおよびメチルエチルスルフィドを入れておく、配列中にＭｅｔが存在するときには、樹脂からベフチドを切断する前にトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）／エタンジチオールでＢＯＣ保護基を切断し、Ｓ−アルキル化を回避することもできる。以下の実施例に、面相法によるＣＲＦ類４Ｒ体の好ましい合成法を記載する。２隻■土下記の配列Ｈ−５ｅｒ−Ｇ　１ｕ−Ｇ　１　ｕ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−１１ｅ−５ｅｒ−Ｌｅｕ −Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−旧Ｓ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｇｌｕ− Ｖａｌ−Ｌｅｕ−Ｄ−Ｇｌｕ−Ｍｅｔ−Ａｌａ−Ａｒｇ−Ａ　１ａ−Ｇｌｕ−Ｇｌ　ｎ−Ｌｅｕ−Ａ　１ａ−Ｇ　１ｎ−Ｇｌｎ−Ａ　１ａ−Ｈｉｓ−Ｓｅｒ−Ａｓｎ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｍｅｔ−Ｇｌｕ−１１ｅ−１１ｅ−ＮＨ。を有する（Ｄ−Ｇｌｕ２ｅ）　−ｒ　ＣＲＦを、Ｂ　ａｃｈｅｓｍ社から入手しうる適用範囲的０．１〜０．５＋ａｍｏｌ／　ｇの樹脂のようなＭＢＨＡヒドロクロリド樹脂上で段階的方法により合成した。この合成は、適当なプログラムを用いてベックマン９９０Ｂペプチド自動合成機で行った。好ましいプログラムは次のとおりである。・と　ム　ヨＩ　ＣＨｚ　Ｃ１ｚ　（８０ｍｌりで洗浄（２回）　３２　メタノール（３０ｄ）で洗浄（２回）　３３　ＣＬ　ｃｒ　（８０ｍ）で洗浄（３回）　３４５０χ ＴＥＡと５χ１，２−エタンジチオールの　１２Ｃ）１２　ＣＪｚ溶液（７０１１Ｉｆｌ）　（２回）５　イソプロパツール（８０ｄ）で洗浄（２回）　３６　１２．５χＴＥＡのＣＨ２Ｇｆｔ溶液（７０ｍ）（２回）　５７　メタノール（４０Ｗ！１）で洗浄（２回）　２８　ＣＨＩ　Ｃｆ２（８０ｄ）で洗浄（３回）　３９　Ｂｏｃ−アミノ酸（１０＋ｍｍｏ１）の３０１ｄエーテル、３０〜３００ＤＭＦまたはＣＣ１１ｔ（Ｊ溶液〔溶媒は特に保護されたアミノ酸の溶解度によって決定する〕　（１回）およびＤＣＣＩ（１０ａ＋ａｏｌ）　のＣＨＩＣＺ！溶液ＢＯＣ−１ｉｅのカップリングによって、樹脂１ｇあたり約０．３５ｍｍｏｌのＩｃｅが置換された。なお、使用した溶媒はすべて注意深くガス抜きして、ＭｅｔのＳが酸化されるという好ましからぬ事態が生じないように、酸素を除去した。ガス抜きは、ヘリウムや窒素といった不活性ガスでスパーンングすることによって行うことが好ましい。保護機を除去して中和した後、ペプチド鎖を樹脂上に一段ずつ付加して行った。一般に、樹脂１ｇあたり塩化メチレン中のＢＯＣ保護アミノ酸１〜２　ｍｍｏｌを使用し、塩化メチレン中の２ｍｏｌＤｃｃ１　１当量を加えて２時間実施した。　ＢＯＣ−Ａｒｇ（Ｔｏｓ）がカップリングされつつあるとき、５０％ＤＭＦと塩化メチレンとの混合物を使用した。ＳｅｒおよびＴｈｒのヒドロキシル側鎖保護基としてＢｚｊ２を使用した。ＡｓｎやＧｉｎのカルボキシル末端を活性化するためにＰ−二トロフェニルエーテル（ＯＮｐ）を使用した。例えば、Ｂ　ＯＣ−Ａｓｎ　（ＯＮｐ）は、ＤＭＦと塩化メチレンの５０％混合物中のＨＯＢｔ　１当量を用いて一晩カツブリングさせた。ＡｓｎやＧｉｎのアミノ基は、活性エーテル法の代わりにＤＣＣＩカップリングを使用する場合、Ｘａｎで保護した。２−Ｃｆ−ＺはＬｙｓ（１，！ｌ鎖の保護基として使用した。ＴｏｓはＡｒｇのグアニド基およびＨｉｓのイミダゾール窒素を保護するために使用した。またＡｓｐまたはＧｌｕのカルボキシル側鎖は０ＢｚＪ２で保護した。合成終了時に次の組成物が得られた。ＢＯＣ−５ｅｒ　（Ｂｚｌ）−Ｇｌｕ　（ＯＢｚｌ）　−Ｇｌｕ　（ＯＢｚ　］）　−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｔｉｅ−５ｅｒ　（Ｂｚ　１）　−Ｌｅｕ−八５ｐ（ＯＢｚｌ）−Ｌｅｕ−Ｔｈｒ　（Ｂｚｌ）−Ｐｈｅ−Ｅｉｓ　（Ｔｏｓ）−Ｌｅｕ −Ｌｅｕ−Ａｒｇ　（Ｔｏｓ）−Ｇｌｕ　（ＯＢｚ　１）　−Ｖａ　ｌ”−Ｌｅｕ−Ｄ−Ｇ　ｌｕ　（ＯＢｚｌ）−Ｍｅｔ−Ａ　ｌａ−Ａｒｇ　（Ｔｏｓ）　− Ａｌａ−Ｇｌｕ　（ＯＢｚ　１）　−Ｇｌｕ　（Ｘａｎ）　−Ｌｅｕ−Ａｌａ− Ｇｌ　ｎ　（Ｘａｎ）−Ｇｌｎ　（Ｘａｎ）　−Ａｌａ−Ｈｉｓ　（sｏｓ）　 − ５ｅｔ　（Ｂｚ　１）−Ａｓｎ　（Ｘａｎ）　−Ａｒｇ　（Ｔｏｓ）−Ｌｙｓ　（２−ｃｌ−Ｚ）−Ｌｅｕ−Ｍｅｔ−Ｇｌ　ｕ　（ＯＢｚ　P）− １１ｅ−１１ｅ樹脂支持体Ｘａｎはα−アミノ保護基を除去するために用いたＴＦＡ処理によって部分的または完全に除去できた。保護ペプチド−樹脂を切り離して保護基を除去するために、ペプチド−樹脂１ｇあたりアニソール１．５ｄ、メチルエテルスルフィド０．５　ｄ、フン化水素（ＨＦ）１５ｍを用いて一２０°Ｃで２０分および０℃で１．５時間処理した。高真空下でＨＦを除去した後、樹脂−ペプチドを乾燥ジエチルエーテルおよびクロロホルムで交互に洗い、ついでペプチドをガス抜きした２Ｎ酢酸水溶液で抽出し、濾過によって樹脂から分離した。ペプチドは、ゲル透過後、マルキらの−と一ノ１一旦頬堕一望匹ユ１０３　３１７８　（１９８１）、リビエールらのＪ　Ｃｈｒｏｍａｔｏ　ｒａ　ｈ　２ｆｌＥＬ３０３−３２８　（１９８４）およびホーゲルらのＢｉｏｃｈｒｏｍａｔｏ　ｒａ　ｈ　＋　２＋　３＋１３４−１４２　（１９８７）に示されるような調製用ＨＰＬＣで精製した。クロマトグラフ画分は注意してＨＰＬＣで監視し、実質純度を示す両分のみを集めた。正しい配列に合成されているか否かを確認するために、常に沸騰しているＨＣｌ、、３ｐｌチオグリコール／ｄおよび内部標準としてＮ　ｌｅ　１　ｎｍｏｌを含む密封脱気管中で、ｒＣＲＦ類似体を１４０°Ｃで９時間加水分解した。パフ２フフ１２１ＭＢアミノ酸分析機で加水分解物のアミノ酸分析を行ったところ上記の４１のアミノ酸からなるペプチドが得られたことが確認された。実施例ｌ下記の配列Ｈ−５ｅｒ−Ｇ　１ｎ−Ｇｌｕ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−１１ｅ−５ｅｒ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｌｅｕ　−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ　−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｇｌｕ −Ｖａ　１−Ｌｅｕ−Ｄ−Ｇ　ｌｕ−Ｍｅｔ−Ｔｈｒ−Ｌｙｓ−Ａ　ｌａ−Ａｓｐ−Ｇ　１ｎ−Ｌｅｕ−Ａ　１　ａ−Ｇｉｎ−Ｇ　ｌｎ−Ａ　ｌａ−Ｈｉｓ−Ｓｅｒ−Ａｓｎ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−１１ｅ−Ａｌａ−ＮＨｚを有するペプチドＣＤ−Ｇｌｕ２０）　−ｏ　ＣＲＦを実施例Ｉに記載される方法により合成した。上述の方法で合成し精製したｈＣＲＦペプチドの比施光度は、Ｐｅｒｋｉｎ　Ｅｌｍｅｒ　Ｍｏｄｅｌ　２４１　Ｐｏｌａｒｉｍｅｔｅｒで測定したところ（ｄ　）　５　＝−７７，６±１．０　（Ｃ−５：　１％酢酸中）（水とＴＦＡの存在につき補正後）であった。純度は約９８．８％であった。得られたペプチドは種々の溶媒による薄層クロマト分析により一様であることが判明した。　Ｗａｔｅｒｓ　ＨＰ　Ｌ　Ｃ（０，４６Ｘ２５ｃｍカラム中に孔径３００人の５−Ｃ＋＠シリカ、を充填）を用いて特に逆層高圧液体クロマト分析を行った。緩衝液Ａは溶液１０００ｍあたり１．０−のＴＦＡを含む０．１％ＴＦＡ％液であり、緩衝液Ｂは１００％アセトニトリルである。操作は室温で行い１５．５％緩緩衝液へら７１．５％緩緩衝液へと３０分かけて変化させた。流速は１、８　ｄ／分であり、保持時間は２３．０分とした。得られた精製ペプチドのアミノ酸分析の結果、上記の４１のアミノ酸からなるペプチドであることが確認された。皇旌拠旦合成ペプチドＣＤ−Ｇｌｕ”）−ｏＣＲＦのインビボおよびインビトロにおけるＡＣＴＨ，β−エンドルフィンの分泌に対する効果を検討した。ラットの下垂体細胞によるＡＣＴＨとβ−エンドルフィン分泌に対する合成（Ｄ−Ｇｌｕ！０）　−ｏ　ＣＲＦの刺激を、旦闘匹旦匹旦■、　９１．５６２　（１９７２）に記載される方法で測定し、合成ｏ−ＣＲＦの場合と比較した。その結果、最大値の１／２のレスポンスを得るのに合成ｏＣＲＦは約２５０ピコモル濃度が必要であるのに対し、ＣＤ　−Ｇｌｕ”）　−ｏ　ＣＲＦの場合は約１７０ピコモル濃度であった。（Ｄ−Ｇｌｕ”）　−ｏ　ＣＲＦの最大濃度（１〜５ｎＭ）に対する分泌反応はほぼ一定であった。効力は天然のホルモンの約２倍であると考えられる。インビボ試験は、リビエラらのＳ　ｃｉｅｎｃｅ、　２１８．３７７　（１９８２）に記載される方法によって行い、その結果、効力の持続時間を長く、有意血圧降下作用を示すことが明らかになった。亥、ｌＬ凹下記の配列Ｈ−Ｇ　１　ｕ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−１１ｅ−５ｅｒ−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ｔｈｒ− Ｄ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ　−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ　−Ａｅｇ−Ｇｌｕ−Ｖａ　１−Ｌｅｕ −Ｄ−Ｇｌｕ−Ｍｅｔ−Ａｌ　ａ−Ａｒｇ−Ａ　１ａ−Ｇｌｕ−Ｇ　１ｎ−Ｌｅｕ−Ａ　１ａ−Ｇｌｎ−Ｇ　Ｉｎ−Ａ　ｌａ−Ｈｉｓ−５ｅｒ−Ａｓｎ−Ａｒｇ −Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｍｅｔ−Ｇｌｕ−１１ｅ−Ｉ　］ｅ−ＮＯｘを有するペプチド（Ｄ−ＰｈｅＩｚ、Ｄ−Ｇｌｕ”°）−ｒＣＲＦ　（３−４１）を実施例Ｉと同様の方法により合成した。精製後、合成ペプチドをアミノ酸分析したところ、上記の３９のアミノ酸からなるペプチドであることが確認された。実施例■に記載した一般法に従って試験したところ、本実施例のアミノ酸も同様にＡＣＴＨおよびβ−ＥＮＤ−Ｌ　Ｉの分泌を刺激し、有意な血圧降下作用を示すことが判明した。１里［下記の配列Ｈ−５ｅｒ−Ｇｉｎ−Ｇｌｕ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−１１ｅ−Ｓｅｒ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−Ｈｉ　ｓ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｇｌ　ｕ− Ｖａｌ−Ｌｅｕ−Ｄ−Ｇｌｕ−Ｎｌｅ−Ｔｈｒ−Ｌｙｓ−Ａ　ｌａ−Ａｓｐ−Ｇｌ　ｎ−Ｌｅｕ−Ａ　１ａ−Ｇｌｎ　−Ｇ　ｌｎ−Ａ　ｌａ−Ｈｉｓ　−５ｅｒ −Ａｓｎ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ　−Ａｓｐ−１１ｅ−Ａｌａ−ＮＨ。を有するペプチド（Ｄ−Ｇｌｕ”、Ｎｌｅ”）−ｏＣＲＦを実施例Ｉと同様の方法により合成した。精製後、合成ペプチドをアミノ酸分析したところ、上記の３９のアミノ酸からなるペプチドであることが確認された。実施例ｍに記載した一般法に従って試験したところ、本実施例のアミノ酸も同様にＡＣＴＨおよびβ− ＥＮＤ−Ｌ　１の分泌を刺激し、有意な血圧降下作用を示すことが判明した。ス１１Δ■ 下記の配列Ａｃ−５ｅｒ−ＧＩｕ−ＧＩｕ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−１１ｅ−５ｅｒ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ｔｈｅ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ二Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｇｉｕ −Ｖａ　ｌ−Ｌｅｕ−Ｇ　Ｉｕ−Ｎｌｅ−Ａ　ｌａ−Ａｒｇ−Ａ　１ａ−Ｇ　ｌｕ−Ｇｌｎ−Ｌｅｕ−Ａ　Ｉａ−Ｇｉｎ−Ｇｌ　ｎ−Ａ　Ｉａ−Ｈｉｓ−Ｓｅｒ −Ａｓｎ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｎｌｅ−Ｇ　ｌｕ−１１ｅ−１１ｅ−ＮＨｔを有するペプチド［：Ａｃｅｔｙｌ−３ｅｒ’、Ｄ−Ｐｈｅ”、　Ｎｌｅ””” ：］−ｒＣＲＦを合成した。精製後、合成ペプチドをアミノ酸分析したところ、上記の４１のアミノ酸からなるペプチドであることが確認された。実施例■に記載した一般法に従って試験したところ、本実施例のアミノ酸も同様にＡＣＴＨおよびβ−ＥＮＤ−Ｌｌの分泌を刺激し、有意な血圧降下作用を示すことが判明した。ス】ｌ九■ 下記の配列Ｈ−５ｅｒ−Ｇ　Ｉｎ−Ｇ　１　ｎ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｉ　１ｅ−５ｅｒ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ｔｈｒ−Ｄ−Ｔｈｅ−Ｈｆｓ　−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ −Ｇｌｕ−Ｖａｌ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ｍｅｔ−Ｔｈｒ−Ｌｙｓ−Ａｌａ−八５ｐ −Ｇｌｎ−Ｌ６ｕ−Ａ　Ｉａ−Ｇｉｎ−Ｇｉｎ−Ａｌａ４　ｉｓ−５ｅｒ−Ａｓｎ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ１５−５ｅｒ−Ａｓｎ−Ａｒ　Ｉ　Ｉｕ−Ａ　Ｉａ−ＮＨ” を有する（Ｄ−Ｐｈｅ”：］−ｏＣＲＦを実施例■と同様の方法により合成した。上述の方法で合成し精製したｈＣＲＦペプチドの比旋光度は、〔α）　ｆｓ−７５，３±１．０　（Ｃ＝０．５：１％酢酸中）（水とＴＦＡの存在につき補正後）であった。純度は約９８％であった。得られたペプチドは種々の溶媒による１層クロマト分析により一様であることが判明した。Ｗａｔｅｒｓ　ＨＰ　Ｌ　Ｃ（０，４６Ｘ２５ｃｍカラム中に孔径３００人５ρ　ｃｐｓシリカを充填）を用いて特に逆層高圧液体クロマト分析を行った。緩衝液Ａは溶液１０００ｍあたり１．０ｄのＴＦＡを含む０．１％ＴＦＡ％液であり、緩衝液Ｂは１００％アセトニトリルである。操作は室温で行い９％緩衝液Ｂから５７．０％緩緩衝液へと３０分かけて変化させた。流速は１．８− ７分であり、保持時間は２８．３分とした。得られた精製ペプチドのアミノ酸分析の結果、上記の４１のアミノ酸からなるペプチドであることが確認された。皇施■ユ下記の配列Ｈ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｉ　１ｅ−３ｅｒ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ｔｈ’ｒ− Ｄ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｇ　ｌｕ−Ｖａ　１−Ｌｅｕ− Ｇ　ｌｕ−Ｍｅｔ−Ａｌａ−Ａｒｇ−Ｄ−Ａ　Ｉａ−Ｇｌ　ｕ−Ｇ　１ｎ−Ｌｅｕ−Ａ　１ａＬＧｌｎ−Ｇｌｎ−Ａ　ｌａ−Ｈｉｓ−Ｓｅｒ−Ａｓｎ−Ａｒｇ− Ｌｙｓ１５−５ｅｒ−Ａｓｎ−Ａｒ　Ｉ　Ｉｅ−Ｉ　ｌｅ−−ＮＨｔを有するペプチド（Ｄ−Ｐｈｅ”、Ｉ）−Ａｌａ”、ｌ　−ｒ　ＣＲＦ　（４−４１）を合成した。精製後、合成ペプチドをアミノ酸分析したところ、上記の３８のアミノ酸からなるペプチドであることが確認された。実施例■に記載した一般法に従って試験したところ、本実施例のアミノ酸も同様にＡＣＴＨおよびβ−ＥＮＤ−Ｌ　１の分泌を刺激し有意な血圧降下作用を示すことが判明した。災胤阻■ 下記の配列Ｈ−５ｅｒ−Ｇｌｎ−Ｇｌｕ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−１１ｅ−３ｅｒ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−丁ｈｒ−Ｄ−Ｐｈｅ−）１ｉｓ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｇ　１ｕ−Ｖａｌ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ｎｌｅ−Ｔｈｒ−Ｌｙｓ−Ａｌａ−Ａｓｐ−Ｇｌｎ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｇｌｎ−Ｇｌｎ−Ａｌａ−）１ｉｓ−５ｅｒ−Ａｓｎ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−１１ｅ−Ａ　１ａ−ＮＨ。を有するペプチド（Ｄ−Ｐｈｅ”、Ｎｌｅ”）−ｏＣＲＦを実施例Ｉと同様の方法により合成した。精製後、合成ペプチドをアミノ酸分析してところ、上記の４１のアミノ酸からなるペプチドであることが確認された。実施例■に記載した一般法に従って試験したところ、本実施例のアミノ酸も同様にＡＣＴＨおよびβ− ＥＮＤ−Ｌ　Ｉの分泌を刺激し、有為な血圧降下作用を示すことが判明した。皇施旦Ｘ下記の配列Ｆｏｒ−５ｅｒ−Ｇ　１　ｕ−Ｇ　Ｉｕ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−１１ｅ−５ｅｒ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ｔｈｒ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｈｉ　５−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｇｌ　ｕ−Ｖａ　１−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ｎｌｅ−Ａ　ｌａ−Ａｒｇ−＾１ａ −Ｇｌｕ−Ｇｌｎ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｇｌｎ−Ｇｌｎ−Ａｌａ−Ｄ−Ｈｉｓ−Ｓｅｒ−Ａｓｎ−＾ｒｇ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｎｌｕ−Ｇｌｕ−１１ｅ−Ｎ）ｌｚ　ｉｓを有するペプチドｒＦｏｒｓ＋ｙｌ−Ａｅｒ’、　Ｄ−Ｐｈｅ”＋　Ｎｌｅ”” ”。Ｄ−Ｈｉｓ”　）　ｒ　ＣＲＦを実施例Ｉと同様の方法により合成した。精製後、合成ペプチドをアミノ酸分析したところ、上記４１のアミノ酸からなるペプチドであることが確認された。実施例■に記載した一般法に従って試験したところ、本実施例のアミノ酸も同様にＡＣＴＨおよびβ−ＥＮＤ−Ｌ　Ｉの分泌を刺激し、有為な血圧降下作用を示すことが判明した。実星五又上下記の配列Ｈ−５ｅｒ−Ｇ　Ｉｎ　−Ｇｌｕ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−１１ｅ−５ｅｒ−Ｌｅｕ− Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ｔｈｒ−Ｐｈｒ−Ｐｈｅ−Ｈ１ｓ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ− Ｇｌｕ−Ｖａｌ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ｍｅｔ−Ｔｈｒ−Ｌｙｓ−Ｄ−Ａ　１　ａ− Ａｓｐ−Ｇｌｎ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｇｌｎ−Ｇｌｎ−Ａｌａ−旧ｓ−Ｓｅｒ−Ａｓｎ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ５−５ｅｒ−Ａｓｎ−Ａｒを有するペプチド（Ｄ−Ａｌａ”）　ｏＣＲＦを実施例Ｉに記載される方法より合成した。上述の方法で合成し精製したｈＣＲＦペプチドの比旋光度は、Ｐｅｒｋｉｎ　Ｅｌｍｅｒ　Ｍｏｄｅｌ　２４１　Ｐｏｌａｒｉｍｅｔｅｒで測定したところ（α ）　ｆｓ　＝　−７９，４±１．０　（Ｃ−０，５：　１％酢酸中）（水とＴＦＡの存在につき補正後）であった。純度は約９８．９％であった。得られたペプチドは種々の溶媒による１層クロマト分析により一様であることが判明した。　Ｗａｔｅｒｓ　ＨＰ　Ｌ　Ｃ（０，４６Ｘ２５ｃｍ＋カラム中に孔径３００人の５ｊ！１１　Ｃ＋ｓシリカを充填）を用いて特に逆層高圧液体クロマト分析を行った。緩衝液Ａは溶液１０００１ｄあたり１．０ｄのＴＦＡを含む０．１％溶液であり、緩衝液Ｂは１００％アセトニトリルである。操作は室温で行い１５．５％緩緩衝液へら７１．５％緩緩衝液へと３０分かけて変化させた。流速は１．８ＩｄＺ分であり、保持時間は２１．９分とした。得られた精製ペプチドのアミノ酸分析の結果、上記の４１のアミノ酸からなるペプチドであることが確認された。皇流ｆｌ工下記の配列Ｈ−ｐＧ　１ｕ−Ｇ　１　ｕ−Ｐｒｏ−１１ｅ−５ｅｒ−Ｌｅｒ−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ｔｈｒ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ　−Ｌｅｕ　−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｇｌｕ−シａｌ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−門ｅｔ−＾１ａ−Ａｒｇ−Ｄ−Ａｌａ−Ｇｌｕ−Ｇｌｎ− Ｌｅｕ−Ａ　１ａ−Ｇｌ　ｎ−Ｇ１　ｎ−Ａ　Ｉａ−Ｈｉｓ−５ｅｒ−Ａｓｎ− Ａｒｇ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｍｅｔ−Ｇ　ｌｕ−１１ｅ−１１ｅ−Ｈ２を有するペプチド［ｐ（１；ｌｕ”、Ｄ−Ｐｈｅ”＋　Ｄ−Ａｌａｔ４）　−ｒＣＲＦ（２−４１）を合成した。精製後、合成ペプチドをアミノ酸分析したところ、上記の４０のアミノ酸からなるペプチドであることが確認された。実施例■ に記載した一般法に従って試験したところ、本実施例のアミノ酸も同様にＡＣＴＨおよびβ−ＥＮＤ−Ｌ　Ｉの分泌を刺激し、有為な血圧降下作用を示すことが判明した。１星拠ｘｍ下記の式％式％を有するペプチド［Ｄ−Ｇｌｕ”、Ｄ−Ａｌａ”、Ｎｌｅ””’　〕−ｏＣＲＦを実施例Ｉと同様の方法により合成した。精製後、合成ペプチドをアミノ酸分析したところ、上記の４１のアミノ酸からなるペプチドであること確認された。実施例■に記載した一般法に従って試験してところ、本実施例のアミノ酸も同様にＡＣＴＨおよびβ−ＥＮＤ−Ｌ　Ｔの分泌を制御し、有意な血圧降下作用を示すことが判明した。裏施五又■ 下記の配列Ｂｚ−５ｅｒ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ｔｈｒ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｈｉ　５−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｇ　１　ｕ−Ｖａ　１−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ｎｌ　ｅ−Ａｌ　ａ−Ａｒｇ−Ａｌ　ａ−Ｇｌ　ｕ−Ｇｌ　ｎ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｇｉｎ−Ｇｌ　ｎ−Ａｌ　ａ−Ｄ−Ｈｉｓ−Ｓｅｒ−Ａｓｎ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｎｌｅ−Ｇ１ｕ４１ｅ−１１ｅ−ＮＨｚ　ｉｓ　５ｙｎｔｈｅｓｉｚｅｄ。を有するペプチド（Ｂｅｎｚｏｙｌ−３ｅｒ’、Ｄ−Ｐｈｅ１２＋　Ｎｌｅ”コ −Ｄ−Ｈｉｓ”）　−ｒ　ＣＲＦを合成した。精製後、合成ペプチドをアミノ酸分析してところ、上記の４１のアミノ酸からなるペプチドであることが確認された。実施例■にも同様に記載した一般法に従って試験してところ、本実施例のアミノ酸ＡＣＴＨおよびβ−ＥＮＤ−Ｌ　Ｉの分泌を刺激し、有意な血圧降下作用を示すことが判明した。皇施ｆｌヱ下記の配列Ｈ−５ｅｒ−Ｇｌｎ−Ｇｌｕ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−１１ｅ−５ｅｒ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｇｌｕ−シａｌ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−？Ｉｅｔ−Ｔｈｒ−Ｌｙｓ−Ａｌａ−Ａｓｐ−Ｇｌｎ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ａｓｐ−Ｇ　ｌｎ−１１ｅ−Ａｌａ−Ｇｌｎ−Ｇ　ｌｎ−Ａｌａ −Ｄ−Ｈｉｓ−Ｓｅｒ−Ａｓｎ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−１５−５ｅｒ−Ａｓｎ−Ａｒを有するペプチド（Ｄ−Ｈｉｓ”）　−ＣＲＦを実施例Ｉに記載される方法により合成した。上述の、方法で合成し精製したｈＣＲＦペプチドの比施光度は、Ｐｅｒｋｉｎ　Ｅｌｍｅｒ　Ｍｏｄｅｌ　２４１　Ｐｏ１ａｒｉ＋ｍｅｔｅｒ　で測定したところ（ｄ）５−−７１．６±１．０　（Ｃ＝０．５　：　１％酢酸中）（水とＴＦＡの存在につき補正後）であった。純度は約９５．０％であった。得られたペプチドは種々の溶媒による薄層クロマト分析により一様であることが判明した。　Ｗａｔｅｒｓ　ＨＰ　Ｌ　Ｃ（０，４６Ｘ２５Ｃ１１カラム中に孔径３００人の５μ　Ｃ＋　Ｓシリカを充填）を用いて特に逆層高圧液体クロマト分析を行った。緩衝液Ａは溶液１０００ｍあたり１．ＯａｄのＴＦＡを含む０．１％ＴＦＡｉ液であり、緩衝液、Ｂは１００％アセトニトリルである。操作は室温で行い３６％緩衝液Ｂから４９％緩衝液Ｂへと２０分かけて変化させた。流速は１．８ｄ／分であり、保持時間は１７．２分とした。得られた精製ペプチドのアミノ酸分析の結果、上記の４１のアミノ酸からなるペプチドであることが確認された。１豆五Ｘｆｆ１下記の配列Ｈ−１１ｅ−５ｅｒ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ｔｈｒ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｈｉ　ｓ −Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｇ　ｌｕ−Ｖａ　１−Ｌｅｕ−Ｄ−Ｇ　ｌｕ−Ｍｅｔ−Ａ　ｌａ−Ａｒｇ−Ｄ−Ａｒａ−Ｇｌ　ｕ−Ｇｌｎ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｇ　Ｉｎ−Ｇｌｎ−Ａ　ｌａ−Ｄ−Ｈｉｓ−Ｓｅｒ−Ａｓｎ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｍｅｔ−Ｇｌｕ−１１ｅ−１１ｅ−ＮＨＩを有するペプチド（Ｄ−Ｐｈｅ” 、　Ｄ−Ｇｌｕ！Ｏ，Ｄ−Ａｌａ”。Ｄ−Ｈｉｓ”）　−ｒＣＲＦ　（６−４１）を合成した。精製後、合成ペプチドをアミノ酸分析したところ、上記の３６のアミノ酸からなるペプチドであることが確認された。実施例■に記載した一般法に従って試験したところ、本実施例のアミノ酸も同様にＡＣＴＨおよびβ−ＥＮＤ−Ｌ　Ｉの分泌を刺激し、有意な血圧降下作用を示すことが判明した。皇崖土Ｕ下記の配列Ｈ−Ｓｅｒ−Ｇ　ｌｕ−Ｇｌ　ｕ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−１１ｅ−５ｅｒ−Ｌｅｕ− Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−Ｈｉ　５−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−＾ｒｇ−Ｇｌｕ −Ｖａ　１−Ｌｅｕ　−Ｄ−Ｇ　１　ｕ−Ｎｌ　ｅ−Ｔｈｒ−Ｌｙｓ−Ａ　１　ａ　−Ａｓｐ−Ｇｌ　ｎ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｇｌ　ｎ−Ｇｌｎ−Ａ　１ａ−Ｄ− Ｈｉｓ−５ｅｒ−Ａｓｎ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−１１ｅ− Ａｌａ−７ｌ）１ｇを有するペプチドＣＤ−Ｇｌｕ”、Ｎｌｅ”、Ｄ−Ｈｉｓ”）−ｏＣＲＦを実施例１と同様の方法により合成した。精製後、合成ペプチドをアミノ酸分析したところ、上記の４１のアミノ酸からなるペプチドであることが確認された。実施例 ■に記載した一般法に従って試験したところ、本実施例のアミノ酸も同様にＡＣＴ）（およびβ−ＥＮＤ−Ｌ　Ｉの分泌を刺激し、有意な血圧降下作用を示すことが判明した。皇星Ｕユ下記の配列Ａｃｒ−Ｇ　ｌｕ−Ｇ　１　ｕ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−１１ｅ−Ｓｅｒ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ｔｂｒ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｈｊ　ｓ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｇｌｕ−シａｌ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ｎｌｅ−Ａｌａ−Ａｒｇ−Ａｌａ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ｌｅｎ−Ａｌａ−Ｇｌｎ−Ｇｌｎ−Ａｌａ−Ｄ−Ｈｉｓ−Ｓｅｒ−Ａｓｎ− ＾ｒｇ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｎｌｅ−Ｇｌｕ−１１ｅ−１１ｅ−ＮＨｚを有するペプチド（Ａｃｒｙｌｙｌ−Ｇｌｕ２．　Ｄ−Ｐｈｅ”、　Ｎｌｅ”コ −Ｄ−Ｈｉｓ”）　−ｒＣＲＦ　（２−４１）を合成した。精製後、合成ペプチドをアミノ酸分析したところ、上記の４０のアミノ酸からなるペプチドであることが′＆ｔ！認された。実施例■に記載した一般法に従って試験したところ、本実施例のアミノ酸も同様にＡＣＴ）（およびβ−ＥＮＤ−Ｌ　１の分泌を刺激し、有意な血圧降下作用を示すことが判明した。１隻±１１下記の配列ｐＧｌ　ｕ−Ｇｌ　ｙ−Ｐｒｏ−１１ｅ−５ｅｒ−１１ｅ−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−５ｅｒ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｇ　Ｉ　ｕ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ−Ｍｅｔ−１１ｅ−Ｄ−Ｇｌｕ−Ａ　ｌａ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ−Ｇｉｎ−Ｇｌｎ−Ｌｙｓ−Ｇ　１ｕ−Ｌｙｓ−Ｇｌ　ｕ−Ｇｌ　ｎ−Ａ　ｌ　ａ−Ａ　１　ａ−Ａｓｎ−Ａｓｎ −Ａｒｇ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−１１ｅ−１１ｅ−ＮＲ！を有するペプチド（Ｄ−Ｐｈｅ口、Ｄ−Ｇｌｕ”、Ａｌａ”＋　Ａｒｇ”。Ｃ；ｌｕ”＋　ｌｉｅ”）−ｓａｕｖａｇｉｎｅを合成した。実施例正に記載した一般法に従って試験したところ、本実施例のアミノ酸も同様にＡＣＴＨおよび β−ＥＮＤ−Ｌ　Ｉの分泌を刺激し、有意な血圧降下作用を示すことが判明した。１差１入下記の配列Ｈ−５ｅｒ−Ｇ　１　ｕ−Ｇ　１　ｕ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−１１ｅ−Ｓｅｒ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−旧Ｓ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｇ　１ｕ−Ｎｌｅ−Ｌｅｕ−Ｄ−Ｇｌｕ−Ｎｌｅ−Ａ　１ａ−Ｌｙｓ−Ａ　１ａ−Ｇｌｕ−Ｇ　Ｉｎ−Ｇ　Ｉｕ−Ａ　Ｉａ−Ｇｌｕ−Ｇ　Ｉｎ−Ａ　Ｉａ−Ｄ−）１ｉｓ−Ｌｅｕ−Ａｓｎ−Ａｒｇ−［、ｅｕ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｇ　１ａ−Ｇｌｕ− Ａｌａ−ＮＨｚを有するペプチド（Ｎｌｅ””　Ｄ−Ｇｌｕ”°、Ｄ−Ｈｉｓ”）　−ＡＨＣを合成した。実施例■に記載した一般法に従って試験したところ、本実施例のアミノ酸も同様にＡＣＴＨ及びβ−ＥＮＤ−Ｌ　Ｉの分泌を刺激し、有意な血圧降下作用を示すことが判明した。１隻±ＸＸ上下記の配列Ｈ−５ｅｒ−Ｇ　１　ｎ−Ｇ１　ｕ−Ｄ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−１１ｅ−５ｅｒ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ｔｈｒ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｈ１ｓ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ −Ｇｌ　ｕ−Ｎｌｅ−Ｌｅｕ−Ｇ　Ｉｕ−Ｎｌｅ−Ａ　Ｉａ−Ｌｙｓ−Ａ　Ｉａ −Ｇｌｕ−Ｇ　Ｉｎ−Ｇｌｕ−Ａｌ　ａ−Ｇｌ　ｕ−Ｇｌ　ｎ−Ａ　ｌａ−Ａ　Ｉａ−１１ｅ−Ａｓｎ−Ａｒｇ−Ａｓｎ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｇ　ｊｕ−Ｇｌｕ− Ａｌａ−ＮＨｚを有するペプチド（Ｄ−Ｐｒｏ’＋Ｄ−Ｐｈｅ”＋　Ｎｌｅ”””　Ｉｌｅココ。Ａｓｎ”）　ＡＨＣを合成した。実施例正に記載した一般法に従って試験したところ、本実施例のアミノ酸も同様にＡＣＴＨおよびβ−ＥＮＤ−Ｌ　Ｉの分泌を刺激し、有意な血圧降下作用を示すことが判明した。裏施医Ｘ又ｌ下記の配列Ｈ−５ｅｒ−Ｇ　１ｎ−Ｄ−Ｔｙｒ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−１１ｅ−５ｅｒ−Ｌｅｕ −Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ｔｈｅ−Ｐｈｅ−旧５−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｇ　Ｉｕ −Ｎｌｅ−Ｌｅｕ−Ｄ−Ｇｌｕ−Ｎｖａ−Ａ　１ａ−Ｌｙｓ−Ｄ−Ａ　１ａ−Ｇ　ｌｕ−Ｇｌｎ−Ｇｌｕ−Ａ　１ａ−Ｇ　１ａ−Ｇ　１ｎ−Ａｌａ−Ａ　ｌａ− Ｌｅｕ−Ａｓｎ−Ａｒｇ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｇ　１ｕ−Ｇｌｕ−Ａｌａ −ＮＨ！を有するペプチドＣＤ−Ｔｙｒ″＋　Ｎｌｅ”、　Ｎｖａ”、　Ｄ　１ｃ１ｕ” ＋Ｄ−Ａｌａｔ４）−ＡＨＣを合成した。実施例ｍに記載した一般法に従って試験したところ、本実施例のアミノ酸も同様にＡＣＴＨ及びβ−ＥＮＤ−Ｌ　Ｉの分泌を刺激し、有意な血圧降下作用を示すことが判明した。皇五■又又旦下記の配列Ｈ−Ｓｅｒ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−１１ｅ−５ｅｒ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ｔｈｒ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｇｌｕ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｇｌ　ｕ −Ｎｌｅ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ｍｅｔ−Ｇ　１ｕ−Ｏｒｎ−Ａ　ｌａ’−Ｇｌｕ− Ｌｙｓ−Ｇｌｕ−Ａ　１ａ−Ｇｌｕ−Ｇ　Ｉｎ−Ａ　ｌａ−Ｌｅｕ−Ａｓｎ−Ａｒｇ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｇ　１ｕ−Ｇ　１ｕ−Ａ　１ａ−ＮＦｌｚを有するペプチド（Ｇｌｕ”°１３””ｈ　Ｄ−Ｐｈｅ”、　Ｎｌｅ”。Ｏｒｎ”’Ｊ　Ａ　ＨＣを合成した。実施例ｍに記載した一般法に従って試験したところ、本実施例のアミノ酸も同様にＡＣＴＨおよびβ−ＥＮＤ−Ｌ　Ｉの分泌を刺激し、有意な血圧降下作用を示すことが判明した。！崖１Ｘ−久■ 下記の配列Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｇ　ｌｕ−Ｍｅｔ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−ｌ１ｕ−Ａ　Ｉａ−Ｌｙｓ−Ａ　１ａ−Ｇｌｕ−Ｇｌ　ｎ−Ｇｌｕ−Ａ　１ａ−Ｇｌｕ−Ｇ　ｌｎ−Ａ　１ａ−Ａ　Ｉａ−Ｌｅｕ−Ａｓｎ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ−Ｔｙｒ−Ｌｅｕ− Ｇｌｕ−Ｇ　１ｕ−Ｖａｌ−ををするペプチドＣＤ　Ｐｈｅ”、Ｇｌｕ”＋　Ｉｌｅ”＋　Ｌｙｓ”＋Ｔｙｒ”、Ｖａｌ”）−ＡＢＣを合成した。実施例ｍに記載した一般法に従って試験したところ、本実施例のアミノ酸も同様にＡＣＴＨ及びβ−ＥＮＤ−Ｌ　Ｉの分泌を刺激し、有意な血圧降下作用を示すことが判明した。皇施五又又！下記の配列Ｈ−５ｅｒ−Ｇ　Ｉｎ−Ｇ　ｌｕ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−１１ｅ−５ｅｒ−Ｌｅｕ− Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ｔｈｒ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｔ（ｉｓ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｇ　ｌｕ−Ｍｅｔ−Ｌｅｕ−Ｄ−Ｇ　Ｉｕ−Ａｒｇ−Ａ　ｌａ−Ｌｙｓ−Ａ　１ａ −Ｌｙｓ−Ａ　１ａ−Ｇ　１ｕ−Ｇｌｎ−Ｇｌｕ−Ａ　１ａ−Ｇｌｕ−Ｇｌｎ− Ａｌａ−Ａ　ｌａ−Ｌｅｕ−Ａｓｎ−Ａｒｇ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ −Ａｌａ−ＮＨｚを有するペプチド（Ｄ−Ｐｈｅ”、　Ｄ−Ｇ２ｕｚｏ、　Ａｒｇ”）　−ＡＮＣを実施例Ｉと同様の方法により合成した。実施例■に記載した一般法に従って試験したところ、本実施例のアミノ酸も同様にＡＣＴＨおよびβ−ＥＮＤ−Ｌ　Ｉの分泌を刺激し、有意な血圧降下作用を示すことが判明した。皇旌■ＸＸ且下記の配列Ｅ−５ｅｒ−Ｇ　ｌ　ｎ−Ｇ　ｌｕ　−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−１１ｅ−５ｅｒ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ｔｈｒ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｈ１ｓ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ− Ｇｌｕ−Ｎ　Ｉｅ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ｎ　１ｅ−Ａ　１ａ−Ｌｙｓ−Ｄ−Ａ　ｌａ−に１ｕ−Ｇｌｎ−Ｇｌｕ−Ａ　Ｉａ−Ｇ　Ｉｕ−Ｇｉｎ−Ａ　Ｉａ−Ａ　Ｉａ−Ｌｅｕ−Ａｓｎ−Ａｒｇ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ａｌａ−ＮＨｚを有するペプチド（Ｄ　Ｐ　ｈｅ”、　Ｎｌｅ”　”、　Ｄ　Ａｌａ”）　ＡＢＣを合成した。実施例■に記載した一般法に従って試験したところ、本実施例のアミノ酸も同様にＡＣＴＨおよびβ−ＥＮＤ−Ｌ　Ｉの分泌を刺激し、有意な血圧降下作用を示すことが判明した。ＣＲＦ類似体は血圧降下作用を有するため、高血圧症の治療及びある種の外科手段を受ける患者の処治に特に有用である。ＣＲＦは下垂体の副腎皮質軸を大いに刺激し、ＣＲＦ類似体は体内グルココルチコイド産生量の少ないある種の患者の副腎皮質軸機能を刺激するのに有用である。例えば、ＣＲＦは下垂体副腎皮質の機能を抑えたまま、外部からグルココルチコイドを投与されている患者の下垂体副腎の機能を回復されるのに有用である。他の多くの調節ペプチドは、中枢神経系および胃腸系に影響を及ぼすことが知られている。ＡＣＴＨやβ−ＥＮＤ分泌はストレスに対する補乳動吻の応答のｒ　５ｉｎｅ　ｑｕａ　ｎｏｎ　」であるため、ＣＲＦが体のストレス応答の媒介物として脳に効果的な作用を及ぼすということは驚くに値しない０例えば、脳においてＣＲＦは呼吸速度をはやめ、呼吸障害の治療に有用に用いられうる。従って、ＣＲＦは通常の精神障害者の情動、学習及び行動の修正にも使用する途がある。ＣＲＦ類似体はＡＣＴＨ１β−ＥＮＤ、β−サボトロビンや他のブローオビオメラノコルチン遺伝子生成物およびコルチコステロン量を高めるので、ＣＲＦ類似体は脳や末梢への作用を誘導しそれによって記憶、情動、疼痛感知、より具体的には警戒、抑うつおよび／または不安に作用しうる。例えば、脳室に投与したときは、ＣＲＦはラットの活動性を高め学習機能を改善し刺激薬として働く。ＣＲＦ類似体は、哺乳動物（特にヒト）の消火系への血流量を増加させるためにも使用しうる。ＣＲＦに類似するペプチドはすべて、腸間膜血管床拡張作用を有することが明らかになっしいる。また、ｏＣＲＦは胃酸の産生を抑え、ＣＲＦ類似体は哺乳動物の胃酸の産生を抑えおよび／または胃腸の機能を抑えることによって胃の潰瘍の治療に有効に使用しうる。ＣＲＦＩ似体またはその無毒性塩は、医薬組成物をつくるために薬学的または獣医学的に受容されるキャリアーと混合されて、ヒトを含めた動物へ静脈内、皮下、筋肉内、経皮的（例えば鼻腔内）、または経口的にさえ投与することができる。これらの合成ペプチドは少なくとも約９０％、好ましくは少なくとも約９８％の純度をもつべきである。しかし、ヒト以外の哺乳動物にはこれ以下の純度のものも効果的であり使用しろる。本明細書において純度とは意図するペプチドが存在する全てのペプチドおよびペプチドフラグメントの表示重量％を占めることを意味する０本発明のペプチドは、血圧降下またはグルココル半コイド体内産生刺激のために医者によってヒトに投与することができる。投与量は、症状、その重度や治療の持続時間によって変える。これらのペプチドは適当に投与して生体機能を監視することによって、対象とする内分泌腺または中枢神経系病理学とともに哺乳動物の視床下部下垂体副腎の機能評価に使用することも可能である。例えは、クッシング（Ｃｕｓｈｉｎｇ）病や情動障害、例えば抑うつなどの評価のための診断手段として投与しうる。これらのペプチドは、亜鉛、鉄、カルシウム、バリウム、マグネシウム、アルミヨウムなどの金属との錯体（これも本発明の無毒性付加塩の一つとする）または酸付加塩のような薬学的または獣医学的に許容しうる無毒性塩の形で投与されることもある。このような酸付加塩の例として、塩酸塩、臭化水素塩、硫酸塩、リン酸塩、タンニン酸塩、シュウ酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、アルギン酸塩、マレイン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、コハク酸塩、リンゴ酸塩、アスコルビン酸塩、酒石酸塩などである。活性成分を錠剤の形で経口的に投与する場合、錠剤はトラガカント、トウモロコシでんぷんまたはゼラチンのような結合剤；アルギン酸のような崩壊剤；およびステアリン酸マグネシウムのような滑沢剤を含みうる。液体での投与が望まれる場合は甘味料および／または風味料を使用することができ、また等張塩水やリンＭ緩衝液などによって静脈内投与を行うこともできる。本ペプチドは医師の指導のもとでヒトに投与されるべきであり、医薬組成物は通商薬学的に受容される慣用の固体または液体キャリアーと共にペプチドを含むだろう。一般に、投与量は受容動物の体重１ｋｇあたりペプチド約１〜約２００マイクログラムであるだろう。本発明のペプチドは、あるときはＡＣＴＨまたはコルチコステロイドの代わりに対象に投与することができ、このときの投与量は約１０ｎｇ／ｋｇにしうる０本明細書において温度はすべて℃表示であり、比はすべて体積比である。液体についてパーセンテージも体積％である。本発明を本発明者が認める最もよい方法である好適な実施態様で説明してきたが、当分野での通常の知識を有する者に明らかないろいろな変更および修飾が特許請求の範囲に記載する本発明の範囲から逸脱することなくされうろことを理解すべきである。例えば、類似体の効力を減することなくＣＲＦペプチド鎖の他の部位を現在または未来の技術進歩に応じて置換または修飾することが可能である。だいたい７位から４１意に存在するアミノ酸配列またはこの長さと同時の配列を合成ペプチド鎖内に入れることが重要であり、残余は限定的なものではないと思われる。例えば、Ｃ末端における単なるアミドの代わりに、低級アルキル化アミド、例えばメチルアミド、エチルアミドを用いてもよく、このような置換アミドも無置換アミドと等価と考えられる。生理学的効力に大きな悪影響を及ぼすことなく、Ｎ末端にさらに１〜１０のアミノ酸残基を連げることも可能である。このようなペプチドも本発明の範囲に含まれる。国際調査報告

Claims

【特許請求の範囲】１．次のアミノ酸配列を有するペプチド【配列があります】〔式中、Ｙは炭素数７以下のアシル基または水素；Ｒ１はＳｅｒまたはｄｅｓＲ１；Ｒ２はＧｌｕ，Ｇｌｎ，ｐＧｌｕ，またはｄｅｓＲ２；Ｒ３はＧｌｕまたはｄｅｓＰ３；Ｒ４はＰｒｏまたはｄｅｓＲ４；Ｒ５はＰｒｏまたはｄｅｓＲｓ；Ｒ６はｌｌｅまたはｄｅｓＲ６；Ｒ１２はＤ−ＰｈｅまたはＰｈｅ；Ｒ２０はＤ −ＧｌｕまたはＧｌｕ；Ｒ２１はＭｅｔまたはＮｌｅ；Ｒ２２はＡｌａまたはＴｈｒ；Ｒ２３はＡｒｇまたはＬｙｓ；Ｒ２４はＤ−Ａ１ａまたはＡｌａ；Ｒ２５はＧｌｕまたはＡｓｐ；Ｒ３２はＤ−ＨｉｓまたはＨｉｓ；Ｒ３８はＭｅｔ，ＮｌｅまたはＬｅｕ；Ｒ３９はＧｌｕまたはＡｓｐ；Ｒ４１はｌｌｅまたはＡｌａである．ただし、次の残基の少なくとも１つは存在しなくてはならない。Ｒ１２がＤ−Ｐｈｅ，Ｒ２０がＤ−Ｇｌｕ，Ｒ２４がＤ−Ａ１ａ，Ｒ３２がＤ−Ｈｉｓ）またはその無毒性付加塩。２．次のアミノ酸配列を有するペプチド【配列があります】（式中、Ｙは炭素数７以下のアシル基または水素；Ｒ１はＳｅｒ，Ｄ−ＳｅｒまたはｄｅｓＲ１；Ｒ２はＧｌｕ，Ｇｌｎ，ｐＧｌｕ，Ｄ−ｐＧｌｕまたはｄｅｓＲ２；Ｒ３はＧｌｕ，Ｇｌｙ，Ｄ−ＴｙｒまたはｄｅｓＲ３；Ｒ４はＰｒｏ，Ｄ −ＰｒｏまたはｄｅｓＲ４；Ｒ５はＰｒｏまたはｄｅｓＲ５；Ｒ６はｌｌｅまたはｄｅｓＲ６；Ｒ８およびＲ１９はＬｅｕ，ｌｌｅ，Ａｌａ，Ｇｌｙ，Ｖａ１，Ｎｌｅ，ＰｈｅまたはＧｌｎ；Ｒ９はＡｓｐまたはＧｌｕ：Ｒ１１はＴｈｒまたはＳｅｒ；Ｒ１２はＰｈｅ，Ｄ−Ｐｈｅ，Ｌｅｕ，Ａｌａ，ｌｌｅ，Ｇｌｙ，Ｖａ１，ＮｌｅまたはＣｌｎ；Ｒ１３はＨｉｓ，ＴｙｒまたはＧｌｕ；Ｒ１４はＬｅｕまたはＭｅｔ；Ｒ１７はＧｌｕまたはＬｙｓ；Ｒ１８はＶａ１，ＮｌｅまたはＭｅｔ；Ｒ２０はＨｉＳ，Ｄ−ＧｌｕまたはＧｌｕ；Ｒ２１はＡｒｇ，Ｍｅｔ，Ｎｖａ，１１ｅ，Ａｌａ，Ｌｅｕ，Ｎｌｅ，Ｖａｌ，ＰｈｅまたはＧ１ｎ；Ｒ２２はＡｌａ，Ｔｈｒ，ＡｓｐまたはＧｌｕ；Ｒ２３はＡｒｇ，Ｏｒｎ，ＨａｒまたはＬｙｓ；Ｒ２４はＡｌａ，Ｄ−Ａｌａ，Ｍｅｔ，Ｌｅｕ，ｌｌｅ，Ｇｌｙ，Ｖａｌ，Ｎｌｅ，ＰｈｅまたはＧＩｎ；Ｒ２５はＧｌｕまたは肴Ａｓｐ；Ｒ２６はＧＩｙ，Ｇｌｎ，ＡｓｎまたはＬｙｓ；Ｒ２７はＬｅｕ，ｌｌｅ，Ａ１ａ，Ｖａ１，Ｎｖａ，Ｍｅｔ、Ｎｌｅ，Ｐｈｅ，ＡｓＰ，Ａｓｎ，ＧｌｎまたはＧｌｕ；Ｒ２８はＡｌａ，ＡｒｇまたはＬｙｓ；Ｒ２９はＧＩｎまたはＧＩｕ；Ｒ３２はＬｅｕ，Ｈｉｓ，Ｄ−Ｈｉｓ，Ｇｌｙ，ＴｙｒまたはＡｌａ；Ｒ３０はｌｌｅ，Ｓｅｒ，Ａｓｎ，Ｌｅｕ，ＴＨｒ，またはＡｌａ；Ｒ３６はＡｓｎ，Ｌｙｓ，Ｏｒｎ，Ａｒｇ，ＨａｒまたはＬｅｕ；Ｒ３７はＬｅｕまたはＴｙｒ；Ｒ３８はＭｅｔ，ＮｌｅまたはＬｅｕ：Ｒ３９はＧｌｕまたはＡｓｐ；Ｒ４０はｌｌｅ，Ｔｈｒ，Ｇｌｕ，Ａｌａ，Ｖａｌ，Ｌｅｕ，Ｎｌｅ，Ｐｈｅ，Ｎｖａ，Ｇｌｙ，ＡｓｎまたはＧｌｎ；Ｒ４１はｌｌｅ，Ａｌａ，Ｇｌｙ，Ｖａ１，Ｌｅｕ，Ｎｌｅ，ＰｈｅまたはＧｌｎである。ただし、次の残基の少なくとも１つは存在しなくてはならない．Ｒ１２がＤ−Ｐｈｅ，Ｒ２０がＤ−Ｇｌｕ，Ｒ２４がＤ−Ａｌａ，Ｒ３２がＤ−Ｈｉｓ）またはその無毒性付加塩。３．次のアミノ酸配列を有するペプチド【配列があります】（式中、Ｙは炭素数７以下のアシル基または水素；Ｐ１はＳｅｒまたはｄｅｓＲ１；Ｒ２はＧｌｕ，ＧｌｎまたはｄｅｓＲ２；Ｒ３はＧｌｕまたはｄｅｓＲ３；Ｒ４はＰｒｏまたはｄｅｓＲ４；Ｒ５はＰｒｏまたはｄｅｓＲ５；Ｒ６はｌｌｅまたはｄｅｓＲ６；Ｒ９はＡｓｐまたはＧｌｕ；Ｒ１２はＰｈｅ，Ｄ−ＰｈｅまたはＬｅｕ；Ｒ１３はＨｉｓまたはＧｌｕ；Ｒ１４はＬｅｕまたはＭｅｔ；Ｒ１８はＮｌｅまたはＭｅｔ；Ｒ２０はＨｉｓ，Ｄ−ＧｌｕまたはＧｌｕ；Ｒ２１はＭｅｔ，Ｎｌｅまたｌｌｅ；Ｒ２４はＡｌａまたはＤ−Ａｌａ；Ｒ２７はＧｌｕまたはＬｅｕ；Ｒ３２はＨｉｓ，Ｄ−ＨｉｓまたはＡ１ａ；Ｒ３３はＳｅｒまたはＬｅｕ；Ｒ３６はＬｅｕまたはＬｙｓ；Ｒ３７はＬｅｕまたはＴｙｒ；Ｒ３８はＬｅｕまたはＮｌｅ；Ｒ３９はＧｌｕまたはＡｓｐ；Ｒ４０はｌｌｅまたはＧｌｕ；Ｒ４１は１１ｅ，ＡｌａまたはＶａｌ；である。ただし、次の残基の少なくとも１つは存在しなくてはならない。Ｒ１２がＤ−Ｐｈｅ，Ｒ２０がＤ−Ｇｌｕ，Ｒ２４がＤ−Ａｌａ，Ｒ３２がＤ− Ｈｉｓ）またはその無毒性付加塩。４．Ｒ１２がＤ−Ｐｈｅである請求項１，２および３のいずれかのペプチド。５．Ｒ２１がＮｌｅである請求項１〜４のいずれかのペプチド。６．Ｒ２４がＤ−Ａｌａである請求項１〜５のいずれかのペプチド。７．Ｒ３２がＤ−Ｈｉｓである請求項１〜６のいずれかのペプチド８．ＹがＡｃである請求項１〜７のいずれかのペプチド。９．Ｒ２０Ｄ−Ｇｌｕである請求項１〜８のいずれかのペプチド。１０．Ｒ２２がＡｌａ；Ｒ２３がＡｒｇ；Ｒ２５がＧ１ｕ；Ｒ３９がＧｌｕ；Ｒ４１がＩＩｅである請求項１〜９のいずれかのペプチド。１１．Ｒ２２がＴｈｒ；Ｒ２３がＬｙｓ；Ｒ２５がＡｓｐ；Ｒ３９がＡｓｐ；Ｒ４１がＡｌａである請求項１〜９のいずれかのペプチド。１２．Ｒ３８がＮｌｅである請求項１〜１１のいずれかのペプチド。１３．次のアミノ酸配列を有する請求項１のペプチド。【配列があります】１４．次のアミノ酸配列を有する請求項１のペプチド。【配列があります】１５．Ｒ１がＳｅｒ，Ｒ２がＧＩｎ，Ｒ３がＧ１ｕ，Ｒ４がＰｒｏ，Ｒ５がＰｒｏ，Ｒ６がｌｌｅ，Ｒ９がＡＳＰ，Ｒ１３がＨｉｓ，Ｒ１４がしｅｕ，Ｒ２７がＧＩｕ，Ｒ３３がＬｅｕ，Ｒ３６がＬｅｕ，Ｒ３７がＬｅｕ，Ｒ３８がＬｅｕ，Ｒ３９がＧｌｕ，Ｒ４０がＧｌｕ，Ｒ４１がＡｌａである請求項３のペプチド。１６．効果量の請求項１〜１５のいずれかのペプチドまたはその無毒性付加塩とそのための薬学的または獣医学的に許容しうる液体または固体担体を含有する哺乳動物のＡＣＴＨまたはβ−ＥＮＤ−ＬＩ分泌促進用組成物。１７．前記哺乳動物に請求項１６の組成物を効果量することからなる、哺乳動物のＡＣＴＨまたはβ−ＥＮＤ−ＬＩ分泌促進法。