JPH03500893A - シクロペンチルプリン誘導体、その中間体及びそれらの製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 シクロペンチルプリン誘導体、その中間内本発鴫はシクロペンチルグリン、１８ ２４１ｔ−の製造において有用な初規中間本に関する。不発明はまた。該シクロ ペンチルプリン誘導体及びそれらの中間体の″＃規製造方法に関する。

発明の背景 シクロペンチルプリン誘導体は遺伝子クローニングにおいて有用な化合物であり 、ＤＮＡウィルス若しくはＦＩＮＡウィルスに対して抗ウィルス活性を持つこと が知られている。欧州特許出販第２３６９３５号は、ヘルペスウィルス群（例え は、ヘルペス−水飴つィルスＩ型若しくは０型、サイトメガロウィルス。

エプスタイン−バーウィルス）、Ｂ型肝炎ウィルス等のＤＮＡウィルス類：若し くは後天性免疫不全症得群（ＡＩＤＳ）の病原体であるヒト免疫不全ウィルス（ ＨＩＶ）、水庖性口内ゑウィルス、ネコ白血病ウィルス及びウマ感染性貧血症ウ ィルス等のＲＮＡウィルス類に対して抗ウィルス活性ｖｈつものとしである種の シクロペンチル誘導本乞教示し℃いる。

欧州特許出ｉ！第２１９８３８号はシクロベンチルツーリン誘導体の類似体（２ Ｌｎａｌｏｇｕｅｓ）を開示している。

ヴイクター・Ｅ、マルクエツ及びム・イル・リム（ｖｉｃｔｏｒＥ、Ｍａｒｑｕ ｅｚ　ａｎｄ　Ｍｕ−Ｉｌｌ　Ｌｉｎ）による概説（メディシナルーリサーチー レビューズ、　’　Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ　Ｒｅ５ｅａｒｃｈＲｅＶｉｆＢＷＳ　 ”　）　、６巻の１．第１−４０頁、ジ１ンクィレイアンドシムズ社）は多数の シクロペンナル誘導１１Ｅンその製造方法とともに教示している。

欧州特許用に第２３６９３５号のシクロペンチルプリン誘導本ン製造するために 教示された方法は１機能的ではあるが、多数の反応段階を必要とするという不都 合かある。さらに、該反応段階のいくつかでは、さらに別の製造＠階を必要とす る中間本類を次の反応の罰に１面々に精製しなけれはならない、また、多くの工 柱において該工程を行なうために＠−基を利用しなけれはならないっ先に教示さ れている他の方法と同程度に少ない。

若しくはそれ以上に少ない段階しか必要としないシクロペンチルプリン誘導体の 製造方法を利用することは望ましいと考えられる。また、わすかな精製若しくは 精製なしに容易に次の反応に使用することができる中間体を利用できる方法を用 いることも望ましいであろう、そのような方法に使用することができる中間内ヲ 提供することも望ましいと思われるうさらに、該方法を行なうために保護基の使 用を必要としない方法の利用も望ましいと考えられる。

発明の要約 本発明は以下の式（Ｘ）で示される６′−ヒドロキシシクロペンチル訪導体を製 造する方法を開示する：（式中、Ｙはプリン基若しくは、アデニン−９−イル基 、ヒボキサンテン−９−イル基、グアニン−９−イル基あるいはキサンチン−９ −イル基である修飾プリン基を示し、該プリン基若しくは修飾グリン基の９位の ９累原子で結合していルノ。

上記の式（Ｘ）の化合＠は、４′−とドロキシメチルシクロペンチル訪２＃−困 と呼ぶこともでさる。

本発明の方法は以下の四〜１６１０捩賭を含む：ｌａｌ　式ｉｌ＋若しくは＋１ １１で示される最低１１固の２’、３’−ジヒドロキシシクロペンチル肪導体： Ｙは先に定義したものを示し。

Ｒはアルキル基、アルケニルアルキル基、アルキニルアルキル基、アルコキシア ルキル基、ジアルキルアミノアルキル基、アルキルチオアルキル基。ベンジル基 、アルキルベンジル基、アルコキシベンジル基、フェニル基、アルコキシフェニ ル基、アルキルフェニル基、シクロアルキル基、シクロアルカルキル基若しくは −Ｃ；ＯＲ’基（ここで　Ｒ７はアルキル基、ペシジル基。

アルキルベンジル基、アルコキシベンジル基、フェニル基、アルキルフェニル基 、シクロアルキル基若しくヲエシクロアルカルキル基を示す）を示す〕 を式（−）で示される化合物： 八Ｒ３ （式中。

Ｒ２及びＲ３は相互に無関係にｃ−１からｃ−３のアルキル基を表わし； Ｚは２式中Ｒ１かＲ２若しくはＲ３と同義である一ＯＦ！１基を表すか、または 式中Ｒ４及びＲ５が相互に無関係に水素原子若しくはＲと同義である一ＮＲ’Ｒ ５基を表わす）と、酸触媒の存在下で接触させて１式（ＩＶ）若しくは（Ｖ）で 示される最低１個の２’、３’−サイクリックオルトエステル：（ｒＶ）　（Ｖ 　） 〔式中。

Ｒは先に定義したものを示し。

Ｊ　は−０Ｆｉ”基、−０Ｒ２基、−ＯＲ３ＭｉＬ＜は−ＮＲ’Ｒ５基’ｆ（９ わし。

Ｌは水素原子、　−Ｃ）１０Ｒ”　ＯＲ”基、−ＧＨＯＲ１０Ｂ３基。

−Ｃ）（ＯＲ２０Ｒ３基、−ＣＨＯＲ”ＮＲｊＲ５基、−Ｃ）ｌＯＦ１２Ｎ８４ Ｒ５基。

−ＣＨｏＦＩ　ＮＲＲ若しくは−ＣＨ０基を訝わし。

Ｙｌは、　ＹＣｆｌｌＣ存在するいずれかの遊離アミノ官能基（丁なわち、−Ｎ Ｒ２基）が’／ｑ７に基、−Ｎ＝ＧＨｚ　、ｉｔ、＜は−ＮＨＣＨＯＨＮｌ−＋ 　）ｆ　、−Ｎ）ｉｃＨＯＨＮＲバ　、あるいは−ＮＨＣ；ＨＯＦＩ　ＯＲでも よいという条件下で、ＹとＮ義である（但し１式中Ｚ、Ｒ’、ＦＩ２．ＥＩ３． に一１’及びＲ５は元に定義したものを示す）〕 を得ること； ｌｂｌ　段階１ａｌから得られた最低１個の２’、３’−サイクリックオルトエ ステルを、実質的に無水条件下で無水物と接触させて。

最低１情の式（ＶＪ）若しくは（Ｖｌ）で示される２’、３’−デヒドロ誘導棒 ： （剪）　（Ｖｌｌン を得ること； ＩＯ）　シック塩基−Ｎ＝ＣＨ２基を有するＹｌを持つ上記の誘導−類に対して 、該シック塩基を加水分解させて遊離アミノ官能基を再形成させること； ｌｄｌ　段階＋ｉ）ｌ若しくはＩＯ＋から得られた最低１個の２’、３’−デヒ ドロ誘導体を水素化４」と接触させて１式（νＶ若しくは（ＩＸ）で示されるシ クロペンチル類似体： Ｒ及びＬは先に定義したものを示し、かつＹ２は該アミン官能基が遊離若しくは −ＮＨＣＨＯＲ２ＮＲ’Ｒ’　。

−ＮＨＣＨＯＦｆ３ＮＲ４Ｒ５あるいは−ＮＨＣ：ＨＯＦＩ　２０Ｒ３であると いう条件下で、Ｙと同義である） を得ること； ｌｅｔ　段階１ｄｌから得られた最低１個のシクロペンチル類似体を加水分解し て１式（Ｘ）で示される６′−ヒドロキシシクロペンチル籾導体な得ること。

任意にかつ好ましくは２該方法はさらに、該反応混液から式（Ｘ）の当該６′− ヒドロキシシクロペンチル誘導体を回収する段階１ｆ＞を含む。

式ｔｉｌｌの２’、３’−ジヒドロキシシクロペンチル誘導棒については、好ま しくはＹが、アデニン−９−イル基を示す、化合物（鳳）につい℃は、好ましく はＺがＯｆ（”基を示し、かつＲ１、Ｒ２及びＲ３がメチル基を示す。

本発明の池の態様においては、いずれかの式（Ｘ）の６′−ヒドロキシシクロペ ンチル誘導体が上記の方法の段階＋（ｉｆの水素化の後に該反応混液から回収さ れる。

本発明のさらに他の態様においては１式（Ｉ′ｖ）若しくは（Ｖ）で示さｊる２ ’、３’−サイクリックオルトエステル類：（式中、Ｙ’、Ｒ，Ｊ及びＬは先に 定義したものを示す）が提供される。好ましくは、Ｙ　はア１ニン基、若しくは そのアミノ官能基が−Ｎ）（Ｃ）（ＯＲ２０Ｒ３であるアデニン基を示し、Ｌは 水Ｘｉ子、−ＣＨＯＲ”ＯＲ２基、−ｃＨＯＲ’ＯＲ３基若Ｌ＜Ｇ！−ＣＨ０Ｒ ２０Ｒ３基を示し：かつＪは一０Ｆ１１基、−０Ｒ２基若しく４’！、−０ＦＩ ３基を示すう最も好ましくは　ｙｌはアデニン−９−イル基、若しくはそのアミ ノ官能基が−Ｎ）（ＯＨ（ＱＣ；Ｈ３）２であルアゲニン−９−イル基を示し； Ｌは水素原子若しくは−ＣＨ（ＯＤＨ３）　２を示し、かつＪは一〇〇８３基を 示すうさらに別の態様においては１本発明は式＜Ｖｊ）若しくは（司）で示され る２′３′−デヒドロ訪４体類：（Ｖｌ）　（Ｖｌｌ） （式中、Ｒ，Ｙ及びＬは先に定義したものを示ｊ）に関する。

好ましくは、しは水素原子若しくは一〇）ＩＯＲＩＯＲ２基。

−〇ＨＯＲ”ＯＲ３基あるいは一〇）ｉｏｎ（２０Ｒ３基を示し　ｙｌはアｆ＝ ンー９−イル基、若しくはそのアミン官能基カーＮＨ９ＨＯＲ２Ｃ）ｆ−，３で あるアデニン−９−イル基を示す、　最も好ましくは、Ｌは水素原子若しくは− Ｏｎ　（ＯＣＨ３）　ｚ基を示し、′Ｙはアデニン−９−イル基、若しくはその アミノ官能基が−ＮＨＣｈ　（０Ｇｋ−１３）　２　であるアデニン−９−イル 基を示す。

本発明はこれまでに教示されている他の方法よりも必要とされる段階数が少ない シクロペンチルプリン酷導湊合成法を提供するという利点を持つ。本発明の方法 はまた。わすかな精製若しくは精製なしで次の反応に容易に使用１−ることかで さる中間−を利用するという利点も持つ。本発明はさらに、該方法を実行するた めに保瞼基を利用しなくてよいという利点がある５本発明の中間体化合物類は抗 ウイルス性ｗｈつと考えられる。

発明の詳細な訳柄 °アル千ル基”という用語は１本物ｈ！及び耐氷の範囲において１例えはメナル 基、エチル基、プロピル基、ベングロビル基、ブチル基、イソブチル基、　ｔａ ｒｔ−ブチル基、ペンチル基。

ヘキシル基等の１ないし６炭素原子乞含む直鎖若しくは分枝の飽相択ｒヒ水素陣 分（すなわち、炭素−炭素率結合を待つ戻ｆヒ水素類）を意味するものとして使 用される。

“アルコキシ番”という用語は１例えばメトキシ基、エトキシ基、フロボキシ垂 、インプロポキシ基、ブトキシ番、ペントキシ基等の１ないし６辰素原子を含む アルコキシｂ分ン意味す゛アルケニル基”という用語は、炭素−炭素二ｌ結合を １個持つ２ないしろ炭素原子からなる直鎖若しくは分収炭化水素部分を意味する 。

°ハロケン”及び°ハロ”という用語はフッ累原子、塩素原子、某紫原子若しく はヨウ桑原子乞ｘ＃、するう°アルキニル基”という用語はフロパルジル益等の 戻紫−炭素三ｌ紡合を１１向狩つ２ないし６炭紫原子からなる直鎮若しくは分孜 炭化水素鎖を意味する。

°アルケニルアルチル基”という用語は、１ないし６１尚の炭素原子からなるア ルキル部分に共有結合した２ないし６個の炭素原子からなるアルケニル部分を意 味するり°アルキニルアルキル基”という用語は、１ないし６個の炭素原子から なるアルキル部分に共有結合した２ないし６個の炭素原子からなるアルキニル部 分？意味するっ１アルコ千ジアルキル基”という用語は、１ないし６個の炭素原 子からなるアルキル部分に共有結合した１ないし６１固の炭素原子からなるアル コキシ部分を意味するう１ジアルキルアミノアルキル基“という用語は、各アル キル部分か１ないし６炭素原子からなる６社アミノ基を意味する。

°アルキルチオアルキル基”という用語は、１ないし６炭素原子からなるアルキ ル部分がチオ部分によってもう１個の１ないし６炭素原子からなるアルキル部分 に共有結合したものを意味するっ “アルキルベンジル基”という用語は、フェニル点上に１ないし６茂累原子から なるアルキル部分を°待つフェニルメチル部分ン慧体する。

°アルコキシベンジル基”という用語は、フェニル環上ニ１ないし６炭素原子ρ ・らなるアルコキシ部分７待つフェニルメチルｈＯを意味する。

１アルコキンフエニル基”という用幽は、フェニル譲上に１ないし６次系原子か らなるアルコチシ基を愕つフェニル畦分乞意味〕る。

０アルキルフエニル基”という用語は、フェニル環上に１ないし６炭素原子から なるアルキル部分を何つフェニル部分を意味する。

°シクロアルキル基”という用語は、例えはシクロプロピル基、シクロブチル基 、シクロペンチル基、シクロヘキシル基等の、閉環であり、かつ６ないし６辰累 原子を含むことを特徴とするＡ和炭紫珈を意味する。

０シクロアルカルキル基７という用語は、１ないし６炭化水素からなるアルキル 部分に共有結合した３ないしろ炭素原子からなるシクロアルキル部分を慧体する 。

本方法の段階１ａｌにおいてを１２式１１）若しくはｔＵｔの最低１個の２’、 ３’−ジヒドロキシシクロペンチル訪導ｔＸを触媒量の葭の゛存在下で１式（１ ｖ）若しくは（ν）の２’、３’−サイクリックオルトエステルを得るのに可動 な榮件下で、化合物（１）と接触させてもよい。通常かつ好ましくは、乾珠した 試薬及び反応容器の使用等によって得られる実質的に無水の条件下で、該反応陣 類ヲ接触させてもよい。さらに、無水条件は窒素、アルゴン、へリウム若しくは それらの混合物等の不活性ガスの光填によって得てもよい。

式ｃｐＺ力゛−ＯＲ”基を示す化合物（−月工通冨オルトエステルとして升られ る。Ｒ’　、Ｒ２及びＲ３かメチル基を示す堝合、化合物（ｉｌｌ）はトリメト 千シメク／として知らする万ルト姑酸メチルをＤｂ丁、化せ＠（麿）の別の態様 においては、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセクールの例で示される ように、Ｚは先に定収したような−ＮＨ’Ｒ５基を示してもよい。Ｚが一１ｉ） １’Ｒ５基石しくは一０ＦＩ”基を示す化合物類を使用することにより、アデニ ン−９−イル若しくはグアニン−９−イル等の該プリンのいｊｔｌかの遊離アミ ン部分（丁なわち−ＮＨ２基）にシッフ塩基を得ることができる。

該反応ｆＬ類の接触は無溶媒で行なうことができるが、該反応ｔＴ、ｍｖ可溶化 するために化合物（１）とともに共溶媒類を用いるものでを；ないが、Ｎ、Ｎ− ジメチルアセトアミド（ＬｌｎＡ）、ジオキサン、ジメチルスルフオキシドＣＤ ＭＳ○）及びそれらの混合物かあり、　ｆヒ合物（、Ｍ）Ｋ対する共溶媒の量は 約１０ないし１：１、好ましくは約５ないし１：１（共溶媒：化合物（緬）、ｍ ｉｉ比）の範囲でもよい。

化合？１（ｈ）は式（１）若しくは（ロ）の２’、３’−ジヒド゛ロキシシクロ ベンチルｔａ＝（４）と約１００ないし１：１．好ましくは約２５ないし１０： １（化合物（１）　：　２’　、３’−ジヒドロキシシクロペンチル妨導体（１ ）若しくは（Ｕ）０モル比）の範囲の量で接触させてもよい。ｆヒ合物（１）は 該２’、３’−ジヒドロキシシクロペンチル誌導体（１）若しくは（１１）を可 溶化するように過ｈｉｔで用いて、該方法中の溶媒の役割ン果た丁こともできる ６該反応内類の接触はほぼ菫湛ないし約ｉｕｕ’ｃ、好ましくはほぼ呈温ないし 豹５０℃の動曲の温度で行なり工もよい、該接触は−ｎ、冨圧でスターリング若 しくは他の方法で挑拝しなから行なってよい。

ｔ’ｉＪ磨ｐ５媒ｋｉ　ｔｌ＆（）（Ｃ６）、に酸（Ｈ２Ｓｏ４）、ＩＪ　ン酸 （８３ＰＯ４）及びそれらの混合物等の凱物酸でもよい、該酸触媒はｏ−、ｍ＋ 、若しくはｐ−）レニンスルホン酸、酢酸、安息香酸、トリクロロ酢酸、トリフ ルオロ酸Ｄｉ及びそれらの混合物等の有機酸でもよい。該酸触媒は触媒有効ｔで 使用することができろう例えは１反応体類に対して約０．１ないし約２モルパー セント、好ましくは約１ないし豹１．５モルパーセントの象か適当である。

必登ならは、このようにして製造された式（ＩＶ）若しくは（Ｖ）の２７　、５ ／−サイクリックオルトエステルを分液、存在するいずれかの溶媒類の蒸留若し くは留去、＃ｉｉ！′晶化、ク晶化上クロマトグラフィー等の通常の回収処理で 回収することかできる。あるいは、該２’　、　３’−サイクリックオルトエス テルを含む反応、混合物を段階ｔｂｌに直接使用する。

段階１ｂｌでは１段階＋ａｌρ・ら得られた最低１個の２’　、　３’−サイク リックオルトエステル（１ｖ）若しくは（Ｖ）を１式（ｖｌ）若しくは（ＶＩＩ ）の最低１個の２’　、　３’−デヒドロｆ５ｍ内を得るのに有効な量及び条件 下で無水物と接触させろう ４ないし１０炭素原子からなる代賢的な無水物としては、それらに限定されるも のではないが、無水酢酸、無水デ息香酸グロピオン酸、無水ブチル歌、然氷酢酸 安息査酸、無水へブタン酸、及び無水トリフルオロメタンスルホン叡等の無水ス ルホン酸類、若しくはヤれらの混付物類かあるが、最も好ましくは無水酢酸であ る。

一般に、該反応ｌｔ−類は先に運べたような拠賞的に無水の条件下で駿触させる 。該無水物はＦ１５Ｌｌないし１：１．好デしくは約２６ないし１０：１（無水 物：　２／　、　３／−サイクリックオルトエステル（ｌＶｉしくはＶ）０モル 比）の範囲の童で２／　、　３／−サイクリックオルトエステルＭ（ＩＶ）ｉし くに（Ｖ）と接触させてもよい。該反応体類の接触は約１００℃ないし還流温度 、好ましくは約１００ないし１５０℃の範囲の温度で行なう、圧力及び撹拌の心 臓は段階１ａｌで述べたものと同様である。無水スルホン酸類を用いる一合は、 但し、幾分隠ヤかな反応条件を利用してもよい５例えは、ｕｋｆｆＲｋ約２ＣＩ ’ないし約７５℃の範囲の温度でＦＪ３０分若しくはそれ以上性なつ又もよい。

該接触はトルエン等の溶媒中でジイソプロピルアミン等の２級アミン化合物の存 在下で行なってもよい５例えは、Ｎ、Ｃ，ヤングら（Ｎ、Ｃ；。

Ｙａｎｋ　ｅｔ　ａｌ、）　、　テトラヘドランレターズ（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒ ａｎＬｅｔｔｅｒｓ　）　、　第３９１９−３９２２負、１９８７年；Ｓ、ハネ シア７　ラ（ｓ、Ｈａｎｅｓｓｉａｎ　ｅｔ　ａｌ、　）　、テトラヘドランレ ターズ（’ｒｅｔｒａｈｅａｒａｎ　Ｌｅｔｔｅｒｓ　）　、第７３７−７４０ 負、１９７８年：Ｆ、Ｗ、イーストウッドら（Ｆ、Ｗ、Ｅａｓｔｗｏｏｄ　ｅｔ 　ａｌ、　）　、　テトラヘトランレターズ（Ｔｅｔ、ｒａｎｅａｒａｎ　Ｌｅ ｔｔｅｒｓ　）　、第５２２３−５２２４負、１９７０年）を参照のこと。

必喪ならは１式（ＶＩ）看しくは（均）の２′、３′−デヒドロ訪４内類は先に 述べたような通常の回収処理により段階（Ｏ）の反応混合物から回収してもよい つあるいは、該２／　、　５／−デヒドロ訪導内類？含む反応九８葡ンｌ晟反南 １ｃＩに使用する。

段階１０１の闇に、化合物（鋤）においてＺか−ＮＲＲ基若しくは一０ｆｆ”基 を示ｊものか用いられる暮合、＃プリン若しくは修飾されたフリンー分（すなわ ち、Ｙ）中の遊離のアミン官能基（すなわち、−ＮＨ２部分）Ｋシッフ塩基−Ｎ ＝ＣＨｚン形戚することができろう形成されたいずれのシック塩基についても、 該シック塩基は段階１ｃＩで述べたように加水分解して遊離のアミノ部分にｈ形 成することかでざる。一般に、過剰の無水物は先に述べたような分離処理（丁な わち２減圧笛去〕により除去され。

該シック塩基は歌若しくは塩基により該遊離アミノ官能基に加水分解することが できるう例えは、該反応混合物は、水酸化アンモニウムを含む水性ピリジン等の 塩基と、該シック塩基を加水分解して該遊離アミノ酉能基乞得るのに有効な量及 び条件下で接触させることかできる。該プリン基若しくはｓｂプリン基（ｊ７ｊ わち、Ｙ）中シでごく少量若しくは無視できる量の影シッフ塩基が形成される楊 ８には１段階１ｃＩは必要ないと思われる。

該遊離アミノ官能基の書杉成の恢、該反応混合物はひき続き段階ｔｅｌ＋で述べ るように処理することができる。

段階１ｄｌでは、最低１１固の２’　、　３’−デヒドロ鋳導木（ＶＩ若しくは ■）を水素化剤と１式（Ｖり若しくは（ｆＶ）の誘導陣の最低１＠のシクロペン チル類似体を得るのに有効な量及び条件下で接触させる。°水素化剤”という用 語は、該２’　、　３’−デヒドロ誘導−類（ＶＪ若しくはνＩＩ）を水素化す るために必要な水素化触媒（（姻）及び水素（Ｈ２）源を含むもの？意味してい る５選択される多様な触媒及び条件は、°有機台底における触媒水素化０゜１９ ７８年、モリスフライ７−Ａ／ダー（ＭＯｒｒｉＳ　Ｆｒｅｉｆｅｌｄｅｒ）　 。

＠４章オレフィン類、第１５−２５負、ジ曹ンワイリイアンドサンメ社、に述べ られている。該水素化ｐＢ媒はニッケル、パラジウム、プラチナ、酸化プラチナ 、プラチナ付炭素、及びそれらの混合物類でもよい、好筐しくは該水素化触媒は パラジウム付炭素である。該水素原は水素ガス（８２）若しくは重水素あるいは 三ｌ水紫等の同位体型でもよい。

該水素化触媒は、該２’　、　３’−デヒドロ堕導体（■若しくは司）を該シク ロペンチル類似茸類（ｖ！Ｌ）若しくは（■）に転化するのに有効な触媒量で使 用される。このような量は好ましくは３０ないしｏ、ｉ：ｉ、より好ましくは約 ５ないし１：１（水素化触媒：２’、３’−デヒドロ肪導本類（■若しくは司） １モル比）の範囲であっテヨい、シクロペンチル類似本類（ＶＪ若しくは■〕に 対して等モ櫨の水素を使用してもよいが、過剰量の水素を使用してもよい。水素 化中の接触湯度はおよそ室温ないし約５０℃の範囲、好ましくは隻瀉でもよい、 該２’　、　３’−デヒドロ訪導捧（ＶＪ）若しくは（Ｖｌｌ）の該水素化剤と の接触は一般にパー型の反応機中でスターリンアルコール等の溶媒の存在下、若 しくは酢酸エチルあるいは酢酸中で行なってもよい。蚊溶媒は１重量で反応物１ に対して溶媒が約１００ないし１０の範囲の量で使用してもよいう段階＋ａ＋に おける該反応の完了に吐いて、該水素化触媒は・ｐ過、遠心分離、デカンテーシ ョン等の通常の分離処理により該反応混合物から分離することができる。こうし て存在する６′−ヒドロキシシクロペンチル＆８専体α）はいずれも元に述べた よっな遡冨の処理により回収することかでさる。あるいは便宜上好ましくは、該 反応混合物中に存在するいずれかの６′−ヒドロキシシクロペンチルｌｉ８導ｆ ｉｔ＜Ｘ）Ｙ、　ｋ＆Ｉｅ＋の加水分解中にシクロペンチル類似体類（シー若し くは■）のい丁れかとともに処理する。

段階回では最低１個のシクロペンチル類似内（賢・１．）若しくは（ＩＸ）　’ に加水分解して請求める６′−ヒドロキシンクロペンチル訪自体（Ｘ）な得る。

該加水分解は好ましくは該反応溶液に先に述べたような憾、雀若しくは有ｐ！に 酸、好ましくは塩酸を加え、続いて該反応溶液を常圧でスターリング若しくは他 の方法で撹拌しなから室爵ないし約５０℃の範囲の混度、好ましくは室温まで加 熱して行なう。核酸は該シクロペンチル類似体類Ｌ　Ｖｍ若しくｈｓＡ）を加水 分解するのに有効な量、好ましくは１モル当量のシクロペンチル類似Ｋ（ＱＭ若 しくは［Ｘ）Ｋ対して約２５ないしＷ：Ｊ１モル当量の酸が使用され、好ましく は約１５モル当量の鋏７ｇｒ：使用し又もよい。あるいは、該シクロペンチル類 似体類（鴇若しくは■）はわすかに過剰なモル量の戻散ナトリウム（Ｎａ２ＣＯ ３）若しくは炭酸カリウム（Ｋ２ＣＯ２）等のアルカリによってけん化し、１り よそ室温ないし約１００℃の範囲の温度で、窪素若しくはヘリウム等の乾燥不活 性ガス中で加熱してもよい。

冷却後、該反応混合物を先に述べたような＃ｋＫよって酸性化してもよい。

段階１ｆ）では請求める該６′一ヒドロキシシクロペンチル訪導体（Ｘ）を先に 述べたａ冨の処理により回収することができる。ガえは、酸性イヒの恢に該反応 醪媒をジエチルエーテル、酢叡エチル、クロロホルム、ｎ−ブタノール等の適当 な水に混合しない溶媒で抽出し又もよい。該ｎ機相を塚水で仇紗し、硫酸マグネ シウム（ＭｇＳＯ，）等の乾燥剤上で乾燥させ、成縮乾固してもよい。

以下の実施例は本発明をそれが実りされうる方法において具体的に睨明するもの であるが、それ６陣、それの全範囲を限定するものと解釈すべきではない。以下 の実施例の中で、該２′。

３′−サイクリックオルトエステルの波艇（ＭＡ）は該２’、３’−サイクリヴ クオルトエステル類の２伽の室体異性型のいずれかを表わすことを意味している ： し５階＋ａ＋　：　２’　、３’−サイクリック万ルトエステル、類のｈａアリ ステロマイシン１０グラム（５’）　Ｙ　１）−トルエンスルホン＃Ｌ１水和物 （１０，３１の存在下で、１００ミリリヴトル（１１７）のオルト蟻酸メチル（ （ＣＨ３０）３０Ｈ）及び乾燥ジメチルホルムアミド（３０謂のとともに撹拌す る。呈湛で約３６時間撹拌した恢、１５Ｆの無水炭酸カリウム（Ｋ２ＣｉＯ，） 　を加え、該混合物を約２時間撹拌する。トシル酸カリウムを含有する面内なｔ ＦＪ遇して除去し、最少量のオルト蟻酸メチル及びトルエンで洗上でＩＵＯｉｔ のトルエンと共沸させ【、該オルト蟻酸メチルを除去し、夕飯の未同定の化合物 麺とともに標題の２’　、　３’−サイクリックオルトエステル翔（Ｖ）及び（ ν“）の混合物を得る。

水素自気共鳴スペクトル（ＰＭＲ）（ＣＤＣ６３）：δｔ　８１ｍ１．２．４７ １ｍ１．２．８８１８＋、　２．９５ｔＳ１．３．２７１８＋、　３．２９１９ １、３．３５１８＋、　３．４２１８＋、　３．４４１８１．３．７４１ｍ１　 、３．９１ｍ１　、４．８１ｍ＋　、　ｂ、ｃＪ　９１ｄｌ　、　５．１５１ｍ １　、５．６２　（ブロードＳ　）　、　５．６５１ｍ１゜５．８８ＩＣ１１， ５，９４１Ｓ１．７．８４１８＋、７．８５１８＋、　７．８６１５１．８．３ ２＋ｓ１．８．３３１ｓ＋。

これらの化合物は以下の段階１ｂｌ　Ｋ使用する。

（■）　（Ｗつ 段階１ａＪから得られた混合物を最初に、アルゴンガス下で１００ｄの無水ｔｎ ＃ｋ（（ＣＨ３ＣＯ）２０ンとともに一晩還流する。−晩加熱した後、す暗色反 応混合物ｙｋ：減ＥＥ笛去し、残りの晴襦色粘ｙｌＩ性産物をシリカ（５ｉＯｚ ）　（３００Ｐ　）　カラムを通して濾過する。該カラムは２％メタノール／塩 化メチレンで＃Ａ製する。

５００１Ｉｊの前流出の後、３０Ｍ／分画の溶出分画を回収する魯２から８査目 の分画ン合わせて、少量の未同定化合！ｌ１２Ｉ＃Ｉとともに該２’、３’一デ ヒドｅ２紡尋体類（１１１’及びＷ“）を得る。

ＰＭｂ（ＣＤＣｌ２）：　６１．７ｔｍ＋、　ｔ８５ｔｓ＋、　ｔ９７１ｓ＋、 　２．０１１ｓ＋　、　２．２８１８＋、　２．５４１８＋　、　２．９１ｎｕ 　、　６．１８１ｍ　、　４．１１ｍ＋　、　５．０１ｍ＋。

５．７５−５．８１ｍ＋、　５．９１ｎｕ、６．１７１ｍ＋、　８．０９１ｓｔ 、　８．１１ａ。

これらの化合物はさらに精製することなく段階ｌ山に使用する。

（１旬′ン　（％ｌ”） （［Ｋ’）　（ＩＸ’） 段階１ｃＩで得られた２’、３’−デヒドロ誘導陣類（鴇′及び独“）をエタノ ールに溶解し、パーの水素化器中で５％バラジクム／炭素（Ｐ（ｉ／Ｃ）　（０ ，１５Ｎ　）により、薄層クロマトグラフィーで原料物質か恨出されなくなるま で水素化する。該触媒ｔＰ遇して除去し、該反応混合？！ｌをエタノールで況沙 し、あわせたｒ准及び洗浄蔽乞減圧笛去して乾固さセ、少倉の禾四定の化合物類 とともに９．１ＢＰの該シクロペンチルプリンａ４ｔａ−類（ＩＸ’及び［Ｘ” ）′１に：得る。

（■リ　（■′） （Ｘ′） 段階ｔｅｌから得られたシクロペンチルプリン彷壽内類を６規定（Ｎ）ＮＣ６（ １２０ｔ／）に溶解し、室温に一晩放置する。少量の粘着性沈殿を濾過して除去 する。該水性酸性溶液を減圧濃縮乾固し、残漬を６０ゴの礫ＮＨ４ＯＨ（２８パ ーセント）中に回収する。４時間後に該水性溶液を濃縮し、できた残■をシリカ ゲル（１６０５’）上のクロマトグラフィーにかける。該カラムを５ないし８パ ーセントメタノール／塩化メチレンで溶出し。

１５０ｄ丁つの分画を回収する請求める６′−ヒドロキシシクロペンチル誘導ｉ 導体を含む分画な薄層クロマトグラフィーでｖｋｋしつつ集め、４．０８？の２ ’　、　３’−デオキシアリステロマイシン（Ｘつ　（面内）を得る。Ｍ固体の 少量な酢酸エチルから再結晶し、棒状結晶を得る。融点１．２７−１２８℃。

ＰＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、）　：　１６５１ｍ１．　ｔ７５！ｍ１．２．０５１ｍ １゜２．１５１ｍ＋　、　２．２５１ｍ＋　、　２．５　（プｏ−）’　ｓ　） 　、　３．４２１ｍ、　４．５７１ｔｌ　、　４．８１ｍ１　、７．１２１８１ ．８．１１８Ｉ　、　８．２１５１゜マススペクトル：ＦＡＢ（Ｍ＋Ｈ）　２３ ４（（りＤ−６，３°（９，８３１１９／２ｍ　Ｈ，Ｏ）分　析二Ｃ□□Ｈ１５ ＯＮ５（分子量：２３３）計算値　−Ｃ：５．Ａ６３．Ｈ：６．４８．Ｎ：３０ ．０２実測値　−Ｃ：５６．６０．Ｈ：６．４８．Ｎ：３０．６８２’、３’− デオキシアリステロマイシンの構造はさらにＸ−線分析によって確認される。

原料物質の製造 求める式（Ｘ）の６１−ヒドロキシシクロペンチル誘導−の製造に用いられる式 （１）及び（Ｉｔ）の２’　、　３’−ジヒドロキシシクロベンチル誘導体類は 既知であるか、若しくは先に引用した欧州特許出り＠２１９８３８号及び第２３ ６９３５号及びマルクイツ及びム・イｙ−リム（ＭａｒｑｕｉＺ　ａｎｄ　Ｍｕ −Ｉｌｌ　Ｌｉｍ）　による概説に述べられている方法によって製造することが できる。Ｙが７デノシン基を示す場合の式（１１）の２’　、　３’−ジヒドロ キシシクロゝ７チ／′ｈｓ滓はアリステロマイシン（３−（６−アミノ−９Ｈ− プリン−９−イル）−５−（ヒドロキシメチル）−１，２−シクロベ／メンジオ ールン、立体異性型−ＩＢ−（１α、α。

３１ｆ、５β）、として知られろ。アリステロマイシンの製造方法は、米国特許 第４，５９４．３５　［Ｊ号；日本国特許ＪＰ第６０７２１５６８５号Ａ２（１ ９８５年１０月２９日）、ＪＰ第５７／９４２８８号Ａ２（１９８２年６月１１ 日）、ＪＰ第５２７１２８３９５号（１９７７年１０月２７日）、ＪＰ第５０７ ６２９９２号（１９７５年５月２９日）、ＪＰ第４５／２３５９６号（１９７０ 年８月７臼）、及び （ＣＡＩ０７（１９）：１７６３９８０）−不斉ディールズーオールダー付加点 化による１−）−アリステロマイシン及び１−）−ネプラノシンＡの新規合成法 っヨシラス・アライ、ヨシカズ・ノ・ヤシ。

マサトシ拳ヤマモト、ヒロミツ◆タカヤマ、トオル争コイズミ（Ａｒａｉ　、Ｙ Ｏ８ｈｉｔＳｕＳｕ；　Ｈａｙａｓｈｉ、Ｙｏｓｈｉｋａｚｕ；　ＹａｍａｍＯ ｔＯ。

Ｍａｓａｔｏｓｈｉ；　Ｔａｋａｙａｍａ、Ｈｉｒｏｍｉｔｓｕ；　ＫＯｉＺｕ ｍｉ、Ｔｏｒｕ　）。

富山医科薬科太字薬学部、冨山９３０−０１．日本、ケミカルＶ　ｌ　−（Ｃｈ ｅｍ、Ｌｅｔｔｅｒ　）　、　１巻、第１８５−６頁：（ＣＡ１０５（２５ン： ２２４４９６ｒ）−ｊｌ肝Ｍｚ　ステラーゼによる新規キラル同調体の創造：天 然産物合成及び基質認知への応用、マサジ−オーツ、ススム・コバヤシ５クニト モ・アｆチ（Ｏｈｎｏ、Ｍａｓａｊ　ｉ　；　Ｋｏｂａｙａｓｈｉ　、Ｓｕｓｕ ｍｕ；　Ａｄａｃｈｉ　、Ｋｕｎｉ　ｔｏｍｏ）。

ＪＫ京太字菓学部、東京１１６１日本、ＮＡＴＯＡＳＩ　シ１ノーズ０１７１１ １１（エンザイムスカタリティツクオーカニツクシンセシス（Ｅｎｚｙｍｅｓ　 Ｃａｔａｌ、　Ｏｒｇ、　５ｙｎｔｈ、））　、　第１２３−４２頁。

１６−２（発酵及び生物工業イヒ学）：（ＣＡ１［Ｊ３（１９）：１６０７９４ Ｋ）−７りステａマイシンエナンチオマーの分割。ヘルデクイン・ビエット、ノ （ルザリーニ・ヤン、テ・クラーカ、エリク、ヴアンデルノーエシエ・ヒューノ く−）　（Ｈ６ｒ（ｉｅＷｉ］ｎ、　ｐｉｅｔ；　Ｂａ１Ｚａｒｉｎｉ　、　Ｊ ａｎ；　Ｄｅ　Ｃ１ｅｒｃａ；Ｅｒ１ｋ；　Ｖａｎｄｅｒｈａｅｓｈｅ、　）ｉ ｕｂｅｒｔ　）レサ医学研九所、キャトル大学＋　ｋ　−ヘア　ｏ　−パイｙＢ −３０００，ベルギー（ＫａｔｈＯｌ。

Ｕｎｉｖ、　Ｌｅｕｖｅｎ　Ｌｏｕｖａｉｎ　Ｂ−３０００，８ｆ３１．ｇ、） 、ジャーナルオブｉｆ　イカにケミ、Ｘ、）！Ｊ　イ＜Ｊ、　Ｍｅａ、ｃｈｅｍ 、）、２８（１０）巻。

第１３８５−６負； （ＣＡ７９（１５）：８７８１５Ｘ）　−生物学的メチル基転位阻害能を有する Ｓ−アデノシルホモシスティン類似Ｉ丸Ｓ−アデノシルホモ７ステイン結合！ｔ ｌ泣の特異性。ジェームスに、カウアド、ニドクイ：ｙＰ、；ｘ、リツ（ｃｏｗ ａｒａ　Ｊａｍｅｓ　Ｋ、　；　ＪａｍｅｓＫ、　；　５ｌｉＳＺ、　Ｅｄｗｉ ｎ　ｐ、　）　、　’ｒ　−ル大学Ｉ’ｆ佼＋　二、＋へ一’ｊン、コネティカ ット州、ＵＳＡ　、ジャーナルオブメディカルケ。

ミストリイ（Ｊ、Ｍｅａ、Ｏｎａｍ、）　、　１６（５）巻、ｇ４６０−３ｊｊ ：及び （ＯＡＩ０４（１９）：１６８７４２ｈ）−（＋）−及び（−）−アリステロマ イシンのｆ＋規立木特異的合成。ビンドウＧ、Ｖ、マドノ・−ヴアン、ジ、７Ｇ 、−ｚｔｖティア　（Ｍａｄｈａｖａｎ、　ｅ、ｖ、　Ｂｊ　ｎｃｉｕ　：、　 Ｍａｒｔｉｎ、ＪＯｈｎＣ，）シ７テｙクス研９を所、バ０７／’）。

Ｃ’Ａ９４３Ｄ４．ＵＳＡ、シャーナルオブオーガニックケミストリイ（Ｊ、Ｏ ｒｇ−Ｃｈｅｍ、）　、５１　（８）　＠　、第１２８７−９３頁；等の種々の 論文に述べられている。

アリステロマイシンについてのこｉらの参考文献の予備的教示は本文中に参考に 組み込んである。

２が一〇）ｉ”ｉを示すｆヒ台物（１は三級オルトエステルとじて一収に知られ ℃いる。これらの１と＠物は、オルトｍ除、ｌい換えれはメタントリオール若し くはトリヒドロキシメタンとして知られるものから製造してもよい。一般に、　 Ｗ、）１．ポスト（Ｗ、Ｈ，Ｐｏ５ｔ　）　、脂肪族オルトエステルの化学（レ インホールド、二、−ヨーク、１９４３年）、第１８８負ニジエンＣ，Ａ、ツー 　（５ｈｅｎ　Ｃ，Ａ、Ｃｈｕ　）　、　３８巻、第２９６０頁、ＩＳ’４４年 ：マ書す−（ＭａＳａｈ）、ジャーナルオプアメリカンケミカルソ”ｊ　４　エ テ４　（Ｊ　、Ａｍ、Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、　）　、　５４巻、　第２９６５頁。

１９３２年；ロバートＨ，デウォル７　エ（ＥＯｂｅｒｔ　Ｈ，Ｄｅｗｏｌヱｅ ）。

カルボン酸及び炭酸オルトエステルの台底、シンセシス（５ｙｎｔｈｅｓｉｓ　 ）　、　第１５３−１５６’ＪＮ　、　１９７４年；アント−ら（Ａｎｄｏ　ａ ｔ　ａｌ、）　、　２−メトキシ−１，３−ジオキシラン訪導本な経由するビシ ナルジオールからオレフィンへのゆるやかな立体特異的転位。クミストリイレタ ーズ（Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　Ｌｅｔｔ−ｅｒＳ）、第８７９−［２頁；及びハン スメアクアインら（Ｈａｎｓ　Ｍｅｅｒｗｅｉｎ　ｅｔ　ａｌ、　）　、酸アミ ド７セｌ−ル、尿木アセタール及びラクタムア七タールについて、リービッグス アニュアルオブケミカルボード（ＬｉｅｄｉｇＳ　Ａｎｎ、Ｃｈｅｍ、Ｂｄ、　 ）　。

６４１巻、第２頁に述べられているように、該水酸ｉ！！：類の水素は選択され たｃ−１ないしＯ−３アルキル基で置換されてオルト貼敵エステル乞つくろう Ｚが−ＮＦｌ’Ｆｉ５をボ丁化合物（膨）は、Ｈ，メアグアイン、Ｗ。

フロリアン、Ｎ、シｚ−ｙ及びＧ、ストップ（Ｈ，Ｍ８ｅｒＷｅｉｎ　。

（Ａｎｎ、）、６４１の１巻、１９６１年；　Ｆ、Ｗ、イーストウッドら（Ｆ、 Ｖｖ、Ｆ、ａｓｔｗｏｏｄ　ｅｔ　ａｌ、）　、　２−ジメチルアミン−１，３ −ジオキソランのアルケンへの転化、テトラヘドロンレターズ（’ｒｅｔｒａｈ ｅｌｉｒｏｎ　Ｌｅｔｔｅｒｓ　）　、　６Ｑ巻、１５２２３−４頁。

１９７０年；及υ・ジｍ　７　Ｌ、Ｋｉｎｇ　（Ｊｏｈｎ　Ｌ、Ｋｉｎｇ　）　 、　１．２−ジオールのオレフィンへの立体特異的脱酸化反応、テトラヘドロン レターズ（Ｔｅｔｒａｈｅｃｉｒｏｎ　Ｌｅｔｔｅｒｓ　）　、　２８　（１） 　’６４巻。

第３９１９−２２頁、１９８７年に述べられているような既知の手Ｆ＠に従って 製造してもよい。

本発明は上記の特定の態様とともに述べられてはいるが、それらの多くの代替法 、修正法及び変法は当該技術分野の通常の技術によるものとみなされよう、この ような代替法、修正法及び変法はすべて５本発明の精神及び範囲に含まれるもの である。

手続補正書 １．事件の表示 ＰＣＴ／ＵＳ８９１０１６３８ ２、発明の名称 シクロペンチルプリン誘導体、その中間体及びそれらの製造方法３、補正をする 者 名　称　シェリング・コーポレーション４、代理人 住　所　東京都千代田区大手町二丁目２番１号新大手町ビル　２０６区 ５、補正の対象 請求の範囲 「１．以下の式（Ｘ）で示される６′−ヒドロキシシクロインチル誘導体： （式中、Ｙはプリン基若しくは、アデニン−９−イル基、ヒポキサンチン−９− イル基、グアニン−９−イル基あるいはキサンチン−９−イル基である修飾プリ ン基を示し、該プリン基若しくは修飾プリン基の９位の窒素原子で結合している ）の製造方法であって、当該方法は、 （ａ）　式（Ｉ）若しくは（ｎ）で示される最低１個の２１６′−ジヒドロキシ シクロはンチル誘導体：（Ｉ）　（ｎ） 〔式中、 Ｙは先に定義したものを示し、 Ｒはアルキル基、アルケニルアルキル基、アルキニルアルキル基、アルコキシア ルキル基、ジアルキルアミノアルキル基、プルキルチオアルキル基、ベンジル基 、アルキルベンジル基、アルコキシヘンシル基、フェニル基、アルコキシフェニ ル基、アルキルフェニル基、シクロアルキル基、シクロアルカルキル基若しくは −ＣＯＲ７基（ここでＲ７ハアルキル基、ベンジル基、アルキルベンジル基、ア ルコキシベンジル基、フェニル基、アルキルフェニル基、シクロアルキル基若し くはシクロアルカルキル基を示す）を示す〕を式（ＩＩＩ）で示される化合物： Ｒ，２及ヒＲ３は相互に無関係にｃ−１からｃ−３のアルキル基を表わし： ２は、式中Ｒ１がＲ２若しくはＲ３と同義である一０Ｒ１基を表わすか、または 式中Ｒ４及びＲ５が相互に無関係に水素原子若しくはＲと同義である一ＮＲ’Ｒ ５基を表わす） と酸触媒の存在下で接触させて、式（ＩＶ　）若しくは（Ｖ）で示される最低１ 個の２’、３’−サイクリックオルトエステル： （ＩＶ）　（Ｖ） 〔式中、 Ｒは先に定義したものを示し、 Ｊは一０Ｒ１基、−ＯＲ，２基、−ＯＲ”基、若しくは−ＮＲ’Ｒ’基を表わし 、 Ｌは水素原子、　−ＣＨ０Ｒ１０Ｒ２基、　−ＣＨ０Ｒ１０Ｒ３基、−ＣＨ０Ｒ ２０Ｒ”基、−ＣＨ０ＲＩＮＲ’Ｒ５基。

−ＣＨＯＲ”ＮＲ４Ｒ５基、−ＣＨＯＲ”ＮＲ，’Ｒ５基若しくは−ＣＨ０基を 表わし、がっ Ｙｌハ、Ｙ中に存在する℃・ずれかのアミノ官能基が遊離であってもよいか、若 しくはシック塩基。

−Ｎ＝ＣＨｚ基、−ＮＨＣＨＯＲ，２ＮＲ’Ｒ１１基。

−ＮＣＨＯＲ３ＮＲ’Ｒ’　基、　あるいは−ＮＨＣＨＯＲ２０Ｒ３基に転化し てもよいという条件下でＹと同着である（但し、式中Ｚ、Ｒ１，Ｒ２，Ｒ’、　 Ｒ４及びＲ５は先に定義したものを示す）〕 を得るとと； （ｂ）　段階（ａ）から得られた最低１個の２’、　３’　−サイクリックオル トエステルを、実質的に無水条件下で無水物と接触させて、最低１個の式（ＶＴ ）若しくは（■）で示される２’、　３’−デヒドロ誘導体：を得るとと； （Ｃ）　シッフ塩基−Ｎ＝ＣＨ２基を有するＹｌを持つ上記の誘導体類に対して 、該シッフ塩基を加水分解させて遊離アミン官能基を再形成させるとと；（ｄ） 　段階（ｂ）若しくは（ｃ）から得られた最低１個の２１３／−デヒドロ誘導体 を水素化剤と接触させて、式（■）若しくは（ＩＸ）で示される最低１個のシク ロペンチル類似体： （■）　（■） （式中、 Ｒ及びＬは先に定義したものを示し、がっＹ２は該アミノ官能基が遊離若しくは −ＮＨＣＨＯＲ”　Ｎ　Ｒ’　Ｒ’、　−ＮＨＣＨＯＲ”　ＮＲ’　Ｒ５，ｔ、 、　ルＬ−バーＮＨＣＨＯＲ２０Ｒ３であるという条件下でＹと同義である） を得ること； （ｅ）　段階（ｄ）から得られた最低１個のシクロにンチル類似体を加水分解し て、式（Ｘ）で示される６′−ヒドロキシシフローンチル誘導体を得るとと；を 含む、前記方法。

２、式（ＩＶ）若しくは（Ｖ）で示される２１６フ一サイクリツクオルトエステ ル化合物： （ＩＶ）　（Ｖ） 〔式中、 Ｒはアルキル基、アルケニルアルキル基、アル＃　＝　／ｌ／　７　ル＊ル基、 アルコキシアルキル基、ジアルキルアミノアルキル基、アルキルチオアルキル基 、　べ７ジ／１４．フルキルベンジル基、アルコキシベンジル基、フェニル基、 アルコキシフェニル基、アルキルフェニル基、シクロアルキル基、シクロアルカ ルキル基、若しくは−ＣＯＲ？基（ここでＲ７はアルキル基、ベンジル基、アル キルベンジル基、アルコキシベンジル基、フェニル基、アルキルフェニル基、シ クロアルキル基若しくはシクロアルカルキル基を示す）を示し、 Ｊは一０Ｒ１基、−０Ｒ２基、−０Ｒ３基若しくはＮＲ，４Ｒ５基（ここでＲ１ ，Ｒ２及びＲ３は相互に無関係にｃ−１からｃ−３のアルキル基を表わし、かつ Ｒ４及びＲ５は相互に無関係に水素原子若しくはＲｏと同義である）を表わし、 Ｌは水素原子、−ＣＨ０Ｒ１０Ｒ２基、−ＣＨ０Ｒ１０Ｒ３基、−ＣＨ０Ｒ２０ Ｒ３基、−Ｃ：ＨＯＲＩＮＲ，’Ｒ５基。

−ＣＨ０Ｒ２ＮＲ４Ｒ，Ｓ基、−ＣＨ０Ｒ３ＮＲ’Ｒ’基若しくは−ＣＨ０基（ ここでＲＩ、　Ｒ２，：［（，３，ｌ１％４及びＲ５は先に定義したものを示す ）を表わし、かつ Ｙｌは、そのアミン官能基類が遊離であるか若しくは（１）シッフ塩基、−Ｎ＝ ＣＨｚ（ここでＺは先に定義した一０Ｒ１基、−０ＦＬ２基、−０Ｒ３基若しく は−ＮＲ’Ｒ５基を表わす）；若しくは（ｉｉ）−ＮＨＣＨＯＲ２ＮＲ４Ｒ’。

−ＮＨＣＨＯＲ３ＮＲ４Ｒ５，あるいは−ＮＨＣＨＯＲ２０Ｒ３（式中、Ｒ１， Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４及びＲ５は先に定義したものを示す）である、アデニン−９− イル基、ヒポキサンチン−９−イル基、グアアラン−９−イル基、キサンチンー ９−イル基、若しくはそれらの誘導体類を示す〕。

３、式（ＶＴ）若しくは（■）で示される２−３′−デヒドロ誘導体化合物： （■）　（■） 〔式中、 Ｒはアルキル基、アルケニルアルキル基、アルキニルアルキル基、アルコキシア ルキル基、ジアルキルアミノアルキル基、アルキルチオアルキル基、ベンジル基 、アルキルベンジル基、アルコキシベンジル基、フェニル基、アルコキシフェニ ル基、アルキルフェニル基、シクロアルキル基、シクロアルカルキル基若しくは −ＣＯＲ？基〔ここで′ＦＬ７はアルキル基、ヘンシル基、アルキルベンジル基 。

アルコキシベンジル基、フェニル基、アルキルフェニル基、シクロアルキル基若 しくはシクロアルカルキル基を示す）を示し； Ｙｌは、そのアミン官能基類が遊離であるが若しくは（ｉ）シッフ塩基−Ｎ＝Ｃ Ｈｚ（ここでＺは−ＯＲ＋基。

−０Ｒ２基、−ＯＲ”基若しくは−ＮＲ’Ｒ５基を示し、かつＲ１，Ｒ２及びＲ ３は相互に無関係にｃ−ｉからｃ−３のアルキル基を表わし、Ｒ４及びＲ５が相 互に無関係に水素原子若しくはＲと同義である）若しくは（ｉｉ）−ＮＨＣＨＯ Ｒ２ＮＲ’Ｒ５，−ＮＨＣＨＯＲ３ＮＲ，４Ｒ，５あるいは−ＮＨＣＨＯＲ２０ Ｒ”　（式中、：ｌＩ、　ｌｌ（，２，１％！、　Ｒ，４及びＲ５は先に定義し たものを示す）である、アデニン−９−イル基、ヒポキサンチン−９−イル基、 グアニン−９−イル基、キサンチン−９−イル基若しくはそれらの誘導体類を示 し；かつ Ｌは水素原子、−ＣＨ０ＲＩＯＲ２基、　−ＣＨｏＲＩＯＲ，３基、−ＣＨ０Ｒ ２０Ｒ３基、−ＣＨ０ＲＩＮＲ’Ｒ５基。

−ＣＨ０Ｒ２ＮＲ４Ｒ５基、　−ＣＨ０Ｒ３ＮＲ’Ｒ５基若しくは−ＣＨ０基（ ここでｌ（、ｌ、　Ｒ２，Ｒ３，Ｒ，４及びＲ５は先に定義したものを示す）を 表わす〕。」 ｍａ！！挿査報告 国際調査報告

Claims (10)

【特許請求の範囲】
1. １．以下の式（Ｘ）で示される６′−ヒドロキシシクロペンチル誘導体： ▲数式、化学式、表等があります▼……（Ｘ）（式中、Ｙはプリン基若しくは、 アデニン−９−イル基，ヒポキサンチン−９−イル基，グアニン−９−イル基あ るいはキサンチン−９−イル基である修飾プリン基を示し、該プリン基若しくは 修飾プリン基の９位の窒素原子で結合している）の製造方法であって、当該方法 は、 （ａ）式（Ｉ）若しくは（ＩＩ）で示される最低１個の２′，３′−ジヒドロキ シシクロペンチル誘導体： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）若しくは▲数式、化学式、表等があり ます▼（ＩＩ）〔式中、 Ｙは先に定義しにものを示し、 Ｒはアルキル基，アルケニルアルキル基，アルキニルアルキル基，アルコキシア ルキル基，ジアルキルアミノアルキル基，アルキルテオアルキル基，ペンジル基 ，アルキルペンジル基，アルコキシベアジル基，フェニル基，フルコキシフェニ ル基，アルキルフェニル基，シクロアルキル基，シクロアルカルキル基若しくは −ＣＯＲ７基（ここでＲ７はアルキル基，ベンジル基，アルキルベンジル基，ア ルコキシベンジル基，フェニル基，アルキルフェニル基，シクロアルキル基若し くはシクロアルヵルキル基を示す）を示す〕 を式（ＩＩＩ）で示される化合物： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩＩ）（式中、 Ｒ２及びＲ３は相互に無関係にＣ−１からＣ−３のアルキル基を表わし； Ｚは、式中Ｒ１がＲ２若しくはＲ３と同義である−ＯＲ１基を表わすか、または 式中Ｒ４及びＲ５が相互に無関係に水素原子若しくはＲと同義である−ＮＲ４Ｒ ５基を表わす）と酸触媒の存在下で接触させて、式（ＩＶ）若しくは（Ｖ）で示 される最低１個の２′，３′−サイクリックオルトエステル：▲数式、化学式、 表等があります▼（ＩＶ）若しくは▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ）〔 式中、 Ｒは先に定義したものを示し、 Ｊは−ＯＲ１基，−ＯＲ２基，−ＯＲ３基若しくは−ＮＲ４Ｒ５基を表わし、 Ｌは水素原子，−ＣＨＯＲ１ＯＲ２基，−ＣＨＯＲ１０Ｒ３基，−ＣＨＯＲ２Ｏ Ｒ３基，−ＣＨＯＲ１ＮＲ４Ｒ５基，−ＣＨＯＲ２ＮＲ４Ｒ５基，−ＣＨＯＲ３ ＮＲ４Ｒ５基若しくは−ＣＨＯ基を表わし、かつＹ１は、Ｙ中に存在するいずれ かのアミノ官能基が遊離であってもよいか、若しくはシッフ塩基，−Ｎ＝ＣＨＺ 基，−ＮＨＣＨＯＲ２ＮＲ４Ｒ５基，−ＮＣＨＯＲ３ＮＲ４Ｒ５基，あるいは− ＮＨＣＨＯＲ２ＯＲ３基に転化してもよいという条件下でＹと同義である （但し、式中Ｚ，Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４及びＲ５は先に定義しにものを示す） 〕 を得ること； （ｂ）段階（ａ）から得られた最低１個の２′，３′−サイクリックオルトエス テルを、実質的に無水条件下で無水物と接触させて、最低１個の式（ＶＩ）若し くは（ＶＩＩ）で示される２′，３′−デヒドロ誘導体： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＶＩ）若しくは▲数式、化学式、表等があ ります▼（ＶＩＩ）を得ること； （ｃ）シッフ塩基−Ｎ＝ＣＨＺ基を有するＹ１を持つ上記の誘導体類に対して、 該シッフ塩基を加水分解させて遊離アミノ官能基を再形成させること； （ｄ）段階（ｂ）若しくは（ｃ）から得られた最低１個の２′，３′−デヒドロ 誘導体を水素化剤と接触させて、式（ＶＩＩＩ）若しくは（ＩＸ）で示される最 低１個のシクロペンチル類似体：▲数式、化学式、表等があります▼（ＶＩＩＩ ）若しくは▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＸ）（式中、 Ｒ及びＬは先に定義したものを示し、かつＹ２は該アミノ官能基が遊離若しくは −ＮＨＣＨＯＲ２ＮＲ４Ｒ５，−ＮＨＣＨＯＲ３ＮＲ４Ｒ５あるいは−ＮＨＣＨ ＯＲ２ＯＲ３であるという条件下でＹと同義である） を得ること； （ｅ）段階（ｄ）から得られた最低１個のシクロペンチル類似体を加水分解して 、式（Ｘ）で示される６′−ヒドロキシシクロペンチル誘導体を得ること； を含む、前記方法。
2. ２．該反応混合物から式（Ｘ）で示される当該６′−ヒドロキシシクロペンチル 誘導体を回収する段階（ｆ）をさらに含む、請求項１記載の方法。
3. ３．段階（ａ）が共溶媒の存在下で行われる、請求項１記載の方法。
4. ４．段階（ａ）において該反応体類を実質的に無水条件下で接触させる、請求項 １記載の方法。
5. ５．該反応混合物中に存在する式（Ｘ）で示されるいずれかの６′−ヒドロキシ シクロペンチル誘導体を段階（ｄ）の水素化の後かつ段階（ｅ）の加水分解の前 に回収する、請求項１記載の方法。
6. ６．式（ＩＶ）若しくは（Ｖ）で示される２′．３′−サイクリックオルトエス テル化合物： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＶ）若しくは▲数式、化学式、表等があ ります▼（Ｖ）〔式中、 Ｒはアルキル基，アルケニルアルキル基，アルキニルアルキル基，アルコキシア ルキル基，ジアルキルアミノアルキル基，アルキルチオアルキル基，ベンジル基 ，アルキルベンジル基，アルコキシベンジル基，フェニル基，アルコキシフェニ ル基，アルキルフェニル基，シクロアルキル基，シクロアルカルキル基，若しく は−ＣＯＲ７基（ここでＲ７はアルキル基，べンジル基，アルキルベンジル基， アルコキシベンジル基，フェニル基，アルキルフェニル基，シクロアルキル基若 しくはシクロアルカルキル基を示す）を示し、 Ｊは−ＯＲ１基，−ＯＲ２基，−ＯＲ３基若しくは−ＮＲ４Ｒ５基（ここでＲ１ ，Ｒ２及びＲ３は相互に無関係にＣ−１からＣ−３のアルキル基を表わし、かつ Ｒ４及びＲ５は相互に無関係に水素原子若しくはＲと同義である）を表わし、Ｌ は水素原子，−ＣＨＯＲｌＯＲ２基，−ＣＨＯＲ１ＯＲ３基，−ＣＨＯＲ２ＯＲ ３基，−ＣＨＯＲ１ＮＲ４Ｒ５基，−ＣＨＯＲ２ＮＲ４Ｒ５基，−ＣＨＯＲ３Ｎ Ｒ４Ｒ５基若しくは−ＣＨＯ基（ここでＲ１，Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４及びＲ５は先に 定義したものを示す）を表わし、かつＹ１は、そのアミノ官能基類が遊離である か若しくは（ｉ）シッフ塩基，−Ｎ＝ＣＨＺ（ここでＺは先に定義した−ＯＲ１ 基，−ＯＲ２基，−ＯＲ３基若しくは−ＮＲ４Ｒ５基を表わす）；若しくは（ｉ ｉ）−ＮＨＣＨＯＲ２ＮＲ４Ｒ５，−ＮＨＣＨＯＲ３ＮＲ４Ｒ５，あるいは−Ｎ ＨＣＨＯＲ２ＯＲ３（式中、Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４及びＲ５は先に定義したも のを示す）である、アデニン−９−イル基，ヒポキサンチン−９−イル基，グア ニン−９−イル基，キサンチン−９−イル基，若しくはそれらの誘導体類を示す 〕。
7. ７．式（Ｖ）において、Ｙ１がアデニン−９−イル基，若しくはその遊離のアミ ノ官能基が−ＮＨＣＨＯＲ２ＯＲ３であるアデニン−９−イル基を示し；Ｌが水 素原子，−ＣＨＯＲ１ＯＲ２基，−ＣＨＯＲ１ＯＲ３基若しくは−ＣＨＯＲ２Ｏ Ｒ３基を示し；かつＪが−ＯＲ１基，−ＯＲ２基，若しくは−ＯＲ３基を示す、 請求項６記載の化合物。
8. ８．式（ＶＩ）若しくは（ＶＩＩ）で示される２′．３′−デヒドロ誘導体化合 物： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＶＩ）若しくは▲数式、化学式、表等があ ります▼（ＶＩＩ）〔式中、 Ｒはアルキル基，アルケニルアルキル基，アルキニルアルキル基，アルコキシア ルキル基，ジアルキルアミノアルキル基，アルキルチオアルキル基，ベンジル基 ，アルキルベンジル基，アルコキシベンジル基，フェニル基，アルコキシフェニ ル基，アルキルフェニル基，シクロアルキル基，シクロアルカルキル基，若しく は−ＣＯＲ７基（ここでＲ７はアルキル基，ベンジル基，アルキルベンジル基， アルコキシベンジル基，フェニル基，アルキルフェニル基，シクロアルキル基若 しくはシクロアルカルキル基を示す）を示し； Ｙ１は、そのアミノ官能基類が遊離であるか若しくは（ｉ）シッフ塩基−Ｎ＝Ｃ ＨＺ（ここでＺは−ＯＲ１基，−ＯＲ２基，−ＯＲ３基若しくは−ＮＲ４Ｒ５基 を示し、かつＲ１，Ｒ２及びＲ３は相互に無関係にＣ−１からＣ−３のアルキル 基を表わし、Ｒ４及びＲ５が相互に無関係に水素原子若しくはＲと同義である） 若しくは（ｉｉ）−ＮＨＣＨＯＲ２ＮＲ４Ｒ５，−ＮＨＣＨＯＲ３ＮＲ４Ｒ５あ るいは−ＮＨＣＨＯＲ２ＯＲ３（式中、Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４及びＲ５は先に 定義しにものを示す）である、アテニン−９−イル基，ヒポキサンチノ−９−イ ル基，グアニン−９−イル基，キサンチン−９−イル基若しくはそれらの誘導体 類を示し；かつしは水素原子，−ＣＨＯＲ１ＯＲ２基，−ＣＨＯＲ１ＯＲ３基， −ＣＨＯＲ２ＯＲ３基，−ＣＨＯＲ１ＮＲ４Ｒ５基，−ＣＨＯＲ２ＮＲ４Ｒ５基 ，−ＣＨＯＲ３ＮＲ４Ｒ５基若しくは−ＣＨＯ基（ここでＲ１，Ｒ２，Ｒ３，Ｒ ４及びＲ５は先に定義したものを示す）を表わす〕。
9. ９．式（ＶＩＩ）において、Ｌが水素原子若しくは−ＣＨＯＲ１ＯＲ２基，−Ｃ ＨＯＲ１ＯＲ３基あるいは−ＣＨＯＲ２０Ｒ３を示す、請求項８記載の化合物。
10. １０．式（ＶＩ）若しくは（ＶＩＩ）において、Ｙ１がアデニン基、若しくはそ のアミノ官能基が−ＮＨＣＨＯＲ２ＯＲ３であるアデニン基を示し、かつＬが水 素原子，−ＣＨＯＲ１ＯＲ２基，−ＣＨＯＲ１ＯＲ３基若しくは−ＣＨＯＲ２０ Ｒ３基を示す、請求項８記載の化合物。