JPH03396B2 - - Google Patents
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Description
【発明の詳細な説明】
本発明はβ−ラクタム含有化合物、それらの製
法およびそれらを含有する組成物に関する。
さらに詳しく云えば、本発明は式
〔式中、Ｒは水素原子、低級アルキル基、２，
２，２−トリクロロエチル基、アセトニル基、ベ
ンジル基、ｐ−ニトロベンジル基、ｐ−メトキシ
ベンジル基、フエニル基、ｐ−ニトロフエニル基
またはベンズヒドリル基であるかあるいはまた生
体内で代謝活性化を受けることが知られている基
たとえばアセトキシメチル基、ピバロイルオキシ
メチル基またはフタリジル基または式
【式】または−CH2NHCOR4
（式中R4は１〜５個の炭素原子を有するアルキル
またはアリールである）の基であり、Ｚはカルバ
モイルオキシ基、式OCOR2（R2は低級アルキル基
を表わす）またはSR3（R3はヘテロ原子として１
〜４個のＮ原子を有し場合によりＳ原子を有する
５員環の複素環残基を表わす）の基であり、R1
はヒドロキシ低級アルキル基（そのヒドロキシル
基は遊離であるかまたは保護されていてその保護
基はｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル基また
はジメチル−第３級ブチル−シリル基が好まし
い）でありそしてｎは０または１である〕のペネ
ム−カルボン酸に関する。
６位置の置換はβ−配置のみならずα−配置を
も有する。α−配置の方が好ましい。
生体内で代謝活性化を受けることが知られてい
るＲの定義内に包含される基の例としてはたとえ
ばアセトキシメチル基、ピバロイルオキシメチル
基およびフタリジル基および式
【式】および−CH2NHCOR4の基
をあげることができる。
R1の代表例としてはたとえば１−ヒドロキシ
エチル基および１−（ｐ−ニトロベンジルオキシ
カルボニルオキシ）−エチル基をあげることがで
きる。
R3の５員環の複素環式基の例としては５−メ
チル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル
基、１−メチル−テトラゾール−５−イル基また
は１，２，３−トリアゾール−５−イル基があ
る。
これらの化合物は広域スペクトルの抗菌活性さ
らにまたβ−ラクタマーゼ抑制活性を有する。新
規なβ−ラクタム含有化合物たとえばそれらの製
造のための中間体のC5における立体化学が天然
に生ずるペニシリン類およびセフアロスポリン類
に一致することは当然指摘されうる。
またペニシリン類およびセフアロスポリン類に
ついて通常生成されるたとえばナトリウム塩、カ
リウム塩、ベンザチン塩、プロカイン塩などのよ
うな式(1)のペネム−カルボン酸の薬学的に許容し
うる塩類も本発明の範囲内にある。また本発明は
式(1)の化合物、それのための中間体および式(1)の
化合物を経口用および非経口用の通常の担体と一
緒に含有する薬学上許容しうる組成物の製法も包
含する。以下の図式は本発明による式(1)の化合物
の製法を説明するものである。
R1が水素である場合式(2)の化合物は広く知ら
れている一般的方法「Journal of Organic
Chemistry」第27巻第2668頁および「Nature」
第201巻第1124頁参照）にしたがつて（5R）６−
アミノペニシラン酸（６−APA）から出発して
製造される。R1が低級アルキル基、シクロアル
キル基またはヒドロキシアルキル基である場合
R1基はDi Ninno氏による「Journal of Organic
Chemistry」第42巻第2960頁（1977）の方法にし
たがつて導入されうる。R1が低級アルコキシ基
である場合R1基はHauser氏等による「Helv.
Chem.Acta」第50巻第1327頁（1967）および
Giddings氏等による「Tetrahedran Letters」第
11巻第995頁（1978）の方法にしたがつて６−
APAから出発して６−位置に導入されうる。
あるいはまた、一般式(2)においてR1がＨであ
る化合物は以下の例で説明されるように強塩基を
使用して６位置に置換基を導入して一般式(2)にお
いてR1が低級アルキル基、シクロアルキル基ま
たは水酸基である化合物に変換されうる。
また式(2)においてR1が低級アルキル基、シク
ロアルキル基またはヒドロキシアルキル基である
化合物は以下の例で説明されているようにペニシ
ラン酸Ｓ−オキシドの適当なエステルから出発し
ても製造されうる。６位置の置換は立体特異的に
6α誘導体に向けられる。
式中R5がアルキル基または２，２，２−トリ
クロロエチル基でありそしてR1が前述の定義を
有するペニシラン酸Ｓ−オキシド(2)のエステルは
通常70℃〜140℃の温度においてたとえばベンゼ
ンまたはトルエンのような不活性溶媒中で一般式
X′C≡CY〔式中X′は式CH2Z′｛式中Z′は水素原子
またはハロゲン原子、水酸基、アミノ基、カルバ
モイルオキシ基または式OR2，OCOR2または
NHCOR2（式中R2は低級アルキル基、アリール基
または複素環であり、R3のいずれもは場合によ
り置換されている）の基でありそしてＹは水素原
子、低級アルキル基、シアノ基または式COOR5
またはCH2Z′（式中R5およびZ′は前述の定義を有
する）の基である〕の適当なアセチレン誘導体と
共に加熱されうる。
式(3)の化合物においてX′は異なる場合、その
１例は以下の例中に記載されているが、広く知ら
れている置換反応によりＸ基｛式中Ｘは式CH2Z
（式中Ｚは前述の定義を有する）の基である｝に
変換されうる。式(3)の捕集された化合物には塩基
を使用することにより異性化されて式(4)の化合物
になり、これは２種の異なる方法で式(1)の最終化
合物に変換されうる。第１法においては式(4)の化
合物はイソプロペニル二重結合上で選択的にオゾ
ン酸化されて式中ｎが１である式(5)の化合物にな
り、これはアセチルクロライド中たとえば三臭化
りんまたは沃化ナトリウムのような適当な還元剤
で還元されて式中ｎが０である式(5)の化合物にな
り、その後これは穏和な塩基性条件下またはシリ
カゲル上で加水分解されて式中ｎが０である式(6)
の化合物にすることができる。これをグリオキシ
ル酸の適当なエステルと縮合させて式中ｎが０で
ある式(7)の化合物を得、これをたとえばチオニル
クロライドおよびピリジンのような塩素化剤によ
り式中ｎが０である式(8)のクロロ誘導体に転換
し、ついで式中ｎが０である式(9)のホスホランに
することができる。さらにまた式中ｎが１であり
そしてＹが強い電子求引性基でない場合安定であ
る式(6)の予期せざる化合物から出発しても同じ反
応群が実現される。式中ｎが０である式(9)の化合
物を包含する場合この化合物は酸性条件下にホス
ホニウム塩として選択的にオゾン化されて式(11)の
化合物になり、これは単に50℃〜140℃の温度で
たとえばトルエンのような不活性溶媒中において
加熱することにより環化されて式(1)の化合物にな
る。
式中ｎが１である式(9)の化合物の場合その化合
物は式(10)の化合物に還元されついで選択的にオゾ
ン化されて式(11)の化合物になり、これは順次式(1)
の化合物を与える。
第２法では式(4)の化合物は通常の条件下で還元
されて式(12)の化合物を与え、これは両方の二重結
合上でオゾン化されて式（13）の化合物を与えそ
して加水分解後に式（14）の化合物になりうる。
前記方法と同じ操作にしたがつて式（14）の化合
物をグリオキシル化して式（15）の化合物を得、
これを式（16）のクロロ誘導体に変換しついで両
方法において共通の中間体である式(11)のホスホラ
ンに変換することができる。
R1がヒドロキシアルキル基である場合反応工
程は保護されたアルコール官能基を用いて実施す
るのが好ましい。Ｒが水素原子である式(1)の化合
物は対応するエステル化された化合物の加水分解
または水素化により得ることができる。ｎが１で
ある式(1)の化合物は広く知られた酸化法にしたが
い、ｎが０である式(1)の化合物から出発して容易
に製造される。過酸を使用するのが有利であり、
ｍ−クロロ過安息香酸および過酢酸がより好まし
い。前記説明の各方法は本発明の範囲内にある。
（5R）アセトキシメチル−２−アセトキシメ
チル−２−ペネム−３−カルボキシレート（実験
室コードFCE／20077／B40／341）、（5R）アセ
トキシメチル−２−〔（1′−メチル−1′H−テトラ
ゾール−5′−イル）−チオメチル〕−２−ペネム−
３−カルボキシレート（化合物Ａ）および２種の
参考化合物（アンピシリンおよびセフオキシチ
ン）の活性を比較するために生体外において一連
の試験を実施した。以下の表１にはMIC（最小抑
制濃度）として上記分析の結果が報告されてい
る。
【表】
以下に本発明を実施例により説明するが、これ
らは本発明を限定するものとして解釈されるべき
ではない。
参考例 １
メチル−６−〔１−ヒドロキシエチル〕−３−ペ
ニシラネート〔反応（17）−(2)〕
30mlの無水テトラヒドロフラン中における2.2
ｇのメチルペニシラネートの溶液に窒素下−78℃
においてわずかに過剰のリチウムジイソプロピル
アミドを加えた。過剰のアセトアルデヒドを加
え、その混合物を５分間撹拌し、痕跡量の酢酸で
冷却し、これを水中に注ぎついでメチレンクロラ
イドで抽出した。有機層をNa2SO4上で乾燥させ
ついで真空中で蒸発させて0.8ｇの表題化合物を
得た。
実施例 １
メチル−６−〔１−ｐ−ニトロベンジルオキシ
カルボニルオキシエチル〕−３−ペニシラネー
ト〔反応(2)〕
1.2ｇのメチル−６−〔１−ヒドロキシエチル〕
−３−ペニシラネートを40mlのテトラヒドロフラ
ン中に溶解し、−78℃に冷却しついでこれを１当
量のブチルリチウムで処理した。この混合物に
1.2当量のｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル
クロライドを加え、−78℃で30分放置後、反応物
を60分間室温に放置し、水中に注ぎついでメチレ
ンクロライドで抽出した。Na2SO4上で乾燥させ
ついで蒸発させた後に1.4ｇの表題化合物が得ら
れた。
実施例 ２
メチル−６−〔１−ｐ−ニトロベンジルオキシ
カルボニルオキシエチル〕−３−ペニシラネー
ト−Ｓ−オキシド〔反応（17）−(2)〕
1.8ｇのメチル−６−〔１−ｐ−ニトロベンジル
オキシカルボニルオキシエチル〕−３−ペニシラ
ネートを50mlのメチレンクロライド中に溶解しつ
いで０℃において1.5当量のｍ−クロロ過安息香
酸で処理した。有機相を飽和NaHCO3溶液で振
盪させ、抽出し、Na2SO4上で乾燥させついで蒸
発させて1.4ｇの所望のスルホキシドを得た。
実施例 ３
4β−ビニルチオ−〔１，２−ジアセトキシメチ
ル〕−３−〔１−ｐ−ニトロベンジルオキシカル
ボニルオキシエチル〕−１−〔１−メトキシカル
ボニル−２−メチル−２−プロペニル〕−アゼ
チジン−２−オン−Ｓ−オキシド〔反応(2)−
(3)〕
50mlのトルエン中における2.0ｇのメチル−６
−〔１−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルオ
キシエチル〕−３−ペニシラネート−Ｓ−オキシ
ドおよび2.4ｇのブチンジオールジアセテートの
溶液を24時間還流した。ついで捕集された化合物
をジクロロメタン／酢酸エチル（９：１）で溶離
させながらシリカゲルカラムクロマトグラフイー
により精製した。1.1ｇの表題化合物が得られた。
実施例 ４
4β−ビニルチオ−〔１，２−ジアセトキシメチ
ル〕−３−〔１−ｐ−ニトロベンジルオキシ−カ
ルボニルオキシエチル〕−１−〔メトキシカルボ
ニル−２−メチル−１−プロペニル〕−アゼチ
ジン−２−オン−Ｓ−オキシド〔反応(3)−(4)〕
1.3ｇの4β−ビニルチオ−〔１，２−ジアセトキ
シメチル〕−３−〔１−ｐ−ニトロベンジルオキシ
カルボニル−オキシエチル〕−１−〔メトキシカル
ボニル−２−メチル−２−プロペニル〕−アゼチ
ジン−２−オン−Ｓ−オキシドを80mlのジクロロ
メタン中に溶解し、これに0.3mlのトリエチルア
ミンを加えそしてその混合物を２時間室温に放置
した。溶媒を蒸発させて純粋な表題化合物を得
た。
実施例 ５
4β−ビニルチオ−〔１，２−ジアセトキシメチ
ル〕−３−〔１−ｐ−ニトロベンジルオキシカル
ボニル−オキシエチル〕−１−メトキシオキサ
ロイル−アゼチジン−２−オン−Ｓ−オキシド
〔反応(4)−(5)〕
100mlのジクロロメタン中における1.1ｇの4β−
ビニルチオ−〔１，２−ジアセトキシメチル〕−３
−〔１−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルオ
キシエチル〕−１−〔メトキシカルボニル−２−メ
チル−１−プロペニル〕−アゼチジン−２−オン
−Ｓ−オキシドの溶液を−78℃に冷却した。この
溶液中に青色が現れるまで酸素中におけるオゾン
を泡立たせた。この溶液をNa2S2O5水溶液と共に
振盪しついでNa2SO4上で乾燥させた。蒸発後に
0.5ｇの表題化合物が得られた。
実施例 ６
4β−ビニルチオ−〔１，２−ジアセトキシメチ
ル〕−３−〔１−ｐ−ニトロベンジルオキシカル
ボニル−オキシエチル〕−１−メトキシオキサ
ロイル−アゼチジン−２−オン〔反応(5)〕
15mlの無水ジメチルホルムアミド中における
0.8ｇの4β−ビニルチオ−〔１，２−ジアセトキシ
メチル〕−３−〔１−ｐ−ニトロベンジルオキシカ
ルボニルオキシエチル〕−１−メトキシオキサロ
イル−アゼチジン−２−オンの溶液を−20℃に冷
却し、これに0.6mlの三臭化りんを加えた。10分
後反応物を酢酸エチルで希釈しついでNaHCO3
溶液で２回洗浄した。有機相をNa2SO4上で乾燥
させついで蒸発させて0.4ｇの還元された化合物
を得た。
実施例 ７
4β−ビニルチオ−〔１，２−ジアセトキシメチ
ル〕−３−〔１−ｐ−ニトロベンジルオキシカル
ボニル−オキシエチル〕−アゼチジン−２−オ
ン〔反応(5)−(6)〕
1.2ｇの4β−ビニルチオ−〔１，２−ジアセトキ
シメチル〕−３−〔１−ｐ−ニトロベンジルオキシ
カルボニルオキシ−エチル〕−１−メトキシオキ
サロイル−アゼチジン−２−オンをメタノール中
に溶解し、この溶液に２ｇのシリカゲルを加え
た。60分後、不溶性物質を過しそして有機相を
蒸発させた。短カラムクロマトグラフイーにかけ
て0.4ｇの表題化合物を得た。
実施例 ８
4β−ビニルチオ−〔１，２−ジアセトキシメチ
ル〕−３−〔１−ｐ−ニトロベンジルオキシ−カ
ルボニルオキシエチル〕−１−〔１−アセトキシ
メチルオキシカルボニル−１−ヒドロキシメチ
ル〕−アゼチジン−２−オン〔反応(6)−(7)〕
30mlのベンゼン中に溶解した0.6ｇの4β−ビニ
ルチオ−〔１，２−ジアセトキシメチル〕−３−
〔１−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルオキ
シエチル〕−アゼチジン−２−オンおよび0.6ｇの
アセトキシメチルグリオキシレート（ジアセトキ
シメチルフマレートのオゾン分解から新たに製造
された）を還流した。反応は２時間後に完了し
た。この縮合生成物はさらに精製せずに次工程の
ために使用されうる。
実施例 ９
4β−ビニルチオ−〔１，２−ジアセトキシメチ
ル〕−３−〔１−ｐ−ニトロベンジルオキシカル
ボニルオキシエチル〕−１−〔１−アセトキシメ
チルオキシカルボニル−１−クロロメチル〕−
アゼチジン−２−オン〔反応(7)−(8)〕
0.5ｇの4β−ビニルチオ−〔１，２−ジアセトキ
シメチル〕−３−〔１−ｐ−ニトロベンジルオキシ
カルボニルオキシ−エチル〕−１−〔１−アセトキ
シメチルオキシカルボニル−１−ヒドロキシメチ
ル〕−アゼチジン−２−オンを12mlの無水テトラ
ヒドロフラン中に溶解しそして０℃に冷却し、そ
の後この溶液に1.1当量のピリジンおよび1.1当量
のチオニルクロライドを加えた。混合物を10分間
撹拌した。不溶性物質を過しついで溶液を室温
で蒸発させてほぼ定量収率で表題化合物を得た。
生成物はさらに精製せずに次工程のために使用さ
れうる。
実施例 10
4β−ビニルチオ−〔１，２−ジアセトキシメチ
ル〕−３−〔１−ｐ−ニトロベンジルオキシカル
ボニルオキシエチル〕−１−〔アセトキシメチル
オキシカルボニル−１−トリフエニルホスホラ
ニリデン−メチル〕−アゼチジン−２−オン
〔反応(8)−(9)〕
10mlのテトラヒドロフランおよび10mlのジオキ
サン中における0.760ｇの4β−ビニルチオ−〔１，
２−ジアセトキシメチル〕−３−〔１−ｐ−ニトロ
ベンゾイルオキシカルボニルオキシエチル〕−１
−〔１−アセトキシ−メチルオキシカルボニル−
１−ヒドロキシメチル〕−アゼチジン−２−オン
の溶液を２当量のトリフエニルホスフインおよび
1.1等量のピリジンと共に＋50℃で一夜撹拌した。
ホスホランはジクロロメタン／酢酸エチル（70：
30）で溶離させながらシリカゲルカラムクロマト
グラフイーにかけることにより精製した。0.480
ｇの表題化合物が得られた。
実施例 11
4β−アセチルグリコリルチオ−３−〔１−ｐ−
ニトロベンジルオキシカルボニルオキシエチ
ル〕−１−〔１−アセトキシメチルオキシカルボ
ニル−１−トリフエニルホスホラニリデンメチ
ル〕−アゼチジン−２−オン〔反応(9)−(11)〕
0.45ｇの4β−ビニルチオ−〔１，２−ジアセト
キシメチル〕−３−〔１−ｐ−ニトロベンジルオキ
シカルボニルオキシ−エチル〕−１−〔アセトキシ
メチルオキシカルボニル−１−トリフエニルホス
ホラニリデンメチル〕−アズチジン−２−オンを
50mlのジクロロメタン中に溶解しそして−20℃に
冷却し、ついでこれにジクロロメタン中における
30mlのトリフルオロ酢酸溶液を加えた。数分後こ
の溶液中に酸素中におけるオゾンを僅かな青い色
が現れるまで泡立たせた。反応を止め、これに数
滴のトリメチルホスフアイトを加えた。有機相を
飽和NaHCO3溶液で洗浄しついでNa2SO4上で乾
燥させて0.26ｇの表題化合物を得た。
実施例 12
4β−ビニルチオ−〔１，２−ジアセトキシメチ
ル〕−３−〔１−ｐ−ニトロベンジルオキシカル
ボニル−オキシエチル〕−１−〔１−メトキシカ
ルボニル−２−メチル−１−プロペニル〕−ア
ゼチジン−２−オン〔反応(4)−(12)〕
1.5ｇのビニルチオ−〔１，２−ジアセトキシメ
チル〕−３−〔１−ｐ−ニトロベンジルオキシカル
ボニルオキシエチル〕−１−〔１−メトキシカルボ
ニル−２−メチル−１−プロペニル〕−アゼチジ
ン−２−オン−Ｓ−オキシドを10mlの無水ジメチ
ルホルムアミド中に溶解しそして−20℃に冷却
し、これに0.8mlの三臭化りんを加えた。混合物
を10時間撹拌し、酢酸エチルで希釈しついで飽和
NaHCO3溶液で２回洗浄した。有機層をNa2SO4
上で乾燥させついで蒸発させて1.1ｇの表題化合
物を得た。
実施例 13
4β−アセチルグリコリルチオ−３−〔１−ｐ−
ニトロベンジルオキシカルボニルオキシエチ
ル〕−１−メトキシオキサリル−アゼチジン−
２−オン〔反応(12)−（13）〕
120mlのジクロロメタン中における1.4ｇの4β−
ビニルチオ−〔１，２−ジアセトキシメチル〕−３
−〔１−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルオ
キシエチル〕−１−〔１−メトキシカルボニル−２
−メチル−１−プロペニル〕−アゼチジン−２−
オンを−78℃に冷却した。オゾン酸素をこの液に
通して青色が現れるまで泡立たせた。この溶液を
Na2S2O5水溶液と共に振盪しついでNa2SO4上で
乾燥させた。この溶液を蒸発させて0.8ｇの表題
化合物を得た。
実施例 14
4β−アセチルグリコリルチオ−３−〔１−ｐ−
ニトロベンジルオキシカルボニルオキシエチ
ル〕−アゼチジン−２−オン〔反応（13）−
（14）〕
0.800ｇの4β−アセチルグリコリルチオ−３−
〔１−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルオキ
シエチル〕−１−メトキシオキサリル−アゼチジ
ン−２−オンを50mlのメタノール中に溶解し、こ
れに数グラムのシリカゲルを加えた。混合物を60
分間室温に放置した。不溶性物質を過しついで
液を蒸発させて0.30ｇの表題化合物を得た。
実施例 15
4β−アセチルグリコリルチオ−３−〔１−ｐ−
ニトロベンジルオキシカルボニルオキシエチ
ル〕−１−〔１−アセトキシメチルグリオキシカ
ルボニル−１−ヒドロキシメチル〕−アゼチジ
ン−２−オン−〔反応（14）−（15）〕
30mlのベンゼン中における0.5ｇの4β−アセチ
ルグリコリルチオ−３−〔１−ｐ−ニトロベンジ
ルオキシ−カルボニルオキシエチル〕−１−〔１−
アセトキシメチルオキシカルボニル−１−ヒドロ
キシメチル〕−アゼチジン−２−オンおよび0.5ｇ
のアセトキシメチルグリオキシレートを反応が完
了するまで（２時間）還流した。得られた表題化
合物はさらに精製せずに次工程のために使用され
うる。
実施例 16
4β−アセチルグリコリルチオ−３−〔１−ｐ−
ニトロベンジルオキシカルボニルオキシエチ
ル〕−１−〔１−アセトキシメチルオキシカルボ
ニル−１クロロメチル〕−アゼチジン−２−オ
ン−〔反応（15）−（16）
０℃において0.35ｇの4β−アセチルグリコリル
チオ−３−〔１−ｐ−ニトロベンジルオキシカル
ボニル−オキシエチル〕−１−〔１−アセトキシメ
チルオキシカルボニル−１−ヒドロキシメチル〕
−アゼチジン−２−オンを10mlの無水テトラヒド
ロフラン中に溶解した。ついで1.1当量のピリジ
ンおよび1.1当量のチオニルクロライドを加え、
その混合物を10分間撹拌した。沈殿を過しそし
て液を蒸発させて表題化合物を定量収率で得
た。粗生成物はそのままで次工程のために使用さ
れた。
実施例 17
4β−アセチルグリコリルチオ−３−〔１−ｐ−
ニトロベンジルオキシカルボニルオキシエチ
ル〕−１−〔１−アセトキシメチルオキシカルボ
ニル−１−トリフエニルホスホラニリデンメチ
ル〕−アゼチジン−２−オン−〔反応（16）−(11)
0.400ｇの4β−アセチルグリコリルチオ−３−
〔１−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルオキ
シエチル〕−１−〔１−アセトキシメチルオキシカ
ルボニル−１−クロロメチル〕−アゼチジン−２
−オンをテトラヒドロフラン／ジオキサン（１：
１）混合物20ml中に溶解した。その後２当量のト
リフエニルホスフインおよび1.1当量のピリジン
を加えそしてその混合物を50℃で一夜撹拌した。
表題化合物は70−30ジクロロメタン−酢酸エチル
で溶離させながらシリカゲルカラムクロマトグラ
フイーにかけることにより精製した。0.280ｇの
ホスホランが得られた。
実施例 18
（5R）−アセトキシメチル−６−〔１−ｐ−ニ
トロベンジルオキシカルボニルオキシエチル〕
−２−アセトキシメチル−２−ペネム−３−カ
ルボキシレート〔反応(11)．(1)〕
0.210ｇの4β−アセチルグリコリルチオ−３−
〔１−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルオキ
シエチル〕−１−〔１−アセトキシメチルオキシカ
ルボニル−１−トリフエニルホスホラニリデンメ
チル〕−アゼチジン−２−オンを７mlのトルエン
中に溶解しそしてその溶液を２時間還流した。ジ
クロロメタン／酢酸エチル（95：５）で溶離させ
ながら短カラムクロマトグラフイーにより精製し
て0.05ｇの表題化合物を得た。
実施例 19
（5R）−アセトキシメチル−６−〔１−ヒドロ
キシエチル〕−２−アセトキシメチル−２−ペ
ネム−３−カルボキシレート〔反応(1)〕
0.060ｇの5R−アセトキシメチル−６−〔１−
ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルオキシエチ
ル〕−２−アセトキシメチル−２−ペネム−３−
カルボキシレートを水／エタノール／K2HPO4混
合物中に注ぎそして10％Pd／Ｃで水素化した。
シリカゲルカラムクロマトグラフイーによる迅速
な精製で0.015ｇの表題化合物を得た。
１−メチル−５−チオール−テトラゾールの代
りに５−メチル−２−チオール−１，３，４−チ
アジアゾール、５−チオール−１，２，３−トリ
アゾールまたはチオールピラジンを用いる以外は
前記の操作例に記載のように操作してそれぞれ
（5R）−２−〔5′−メチル−1′，3′，4′−チイジア
ゾ
ール−2′−イル）−チオメチル〕−２−ペネム−３
−カルボン酸、（5R）−２−〔（1′，2′，3′−トリ
ア
ゾール−５−イル）−チオ−メチル〕−２−ペネム
−３−カルボン酸、（5R）−２−（ピラジニル）−
チオメチル−２−ペネム−３−カルボン酸、
（5R）−６−〔1′−ヒドロキシエチル〕−２−〔5″.
メ
チル．1″，3″，4″−チアジアゾール−2″−イル）
チオメチル〕−２−ペネム−３−カルボン酸、
（5R）−６−〔1′−ヒドロキシエチル〕−２−〔1″，
2″，3″−トリアゾール−5″−イル）チオメチル〕
−２−ペネム−３−カルボン酸、（5R）−６−
〔1′−ヒドロキシエチル〕−２−（ピラジニル）−チ
オメチル−２−ペネム−３−カルボン酸が製造さ
れた。
周知操作にしたがつて前記メチル−６−〔1′−
ヒドロキシエチル〕−３−ペニシリネートを還元
する以外は前記のようにして操作して対応する６
−エチル誘導体を得た。
実施例 20
6α−メトキシペニシラン酸トリクロロエチル
エステル−Ｓ−オキシド
800mgの6α−メトキシペニシラン酸トリクロロ
エチルエステル（「Tetrahedron Letters」11、
995（1978年）記載のGiddings氏等の方法により
製造）を20mlのジクロロメタン中に溶解させ、
570mgのｍ−クロロ過安息香酸で室温において少
量ずつ処理した。有機相を飽和NaHCO3溶液で
洗浄して蒸発させた。表題化合物をエチルエーテ
ルから結晶化させた。収量650mg。M.P.120〜121
℃。
PMR（CDCl3）δ：1.35（ｓ，3H，α−CH 3）；
1.75（ｓ，3H，β−CH 3）；3.58（ｓ，3H，Ｏ
CH3）；4.52（ｓ，1H，３−Ｈ）；4.70〜5.00（２
個のｄ，2H，Ｊ＝９Hz，CH 2CCl3）；4.97（ｄ，
1H，Ｊ＝1.5Hz，Ｈ−５）；5.07（ｄ，1H，Ｊ＝
1.5Hz，Ｈ−６）
実施例 21
3α−メトキシ−4β−ビニルチオ−〔１，２−ジ
アセトキシメチル〕−１−〔トリクロロエトキシ
カルボニル−２−メチル−２−プロペニル〕−
アゼチジン−２−オン−Ｓ−オキシド
550mgの6α−メトキシペニシラン酸トリクロロ
エチルエステルＳ−オキシドを25mlのトルエン中
に溶解させ、1.2ｇのブチンジオールジアセテー
トを添加し、得られる溶液を10時間還流させた。
10％酢酸エチル−ジクロロメタンで溶離を行なう
シリカゲルカラムクロマトグラフイーにより反応
混合物を精製した。450mgの表題化合物が得られ
た。
PMR（CDCl3）δ：2.01（広いｓ，3H，
【式】）；2.08〜2.10（２個のｓ，6H，
OCOCH 3）；3.45s，3H，ＯCH 3）；4.75〜5.00
（ｍ，8H）；5.18（広いｓ，2H，＝CH 2）；5.27
（ｄ，1H，Ｊ＝1.5Hz，Ｈ−３）；6.57（ｔ，1H，
Ｊ＝6.0Hz，【式】）
実施例 22
3α−メトキシ−4β−ビニルチオ−〔１，２−ジ
アセトキシメチル〕−１−〔トリクロロエトキシ
カルボニル−２−メチル−１−プロペニル〕−
アゼチジン−２−オン−Ｓ−オキシド
400mgの3α−メトキシ−4β−ビニルチオ−〔１，
２−ジアセトキシメチル〕−１−〔トリクロロエト
キシカルボニル−２−メチル−２−プロペニル〕
−アゼチジン−２−オン−Ｓ−オキシドを10mlの
ジクロロメタン中に溶解させ、室温において数滴
のトリエチルアミンと共に２時間撹拌した。溶媒
を蒸発させることにより純粋な表題化合物が得ら
れた。
PMR（CDCl3）δ：2.10（ｓ，6H，【式】
OCOCH 3）；2.14（ｓ，3H，OCOCH 3）；2.40
（ｓ，3H，【式】）；3.49（ｓ，3H，ＯCH3）；4.82〜4.88（２個のｓ，4H，
【式】CH 2CCl3）；4.91（ｄ，
2H，Ｊ＝6.0Hz，【式】）；4.95（ｄ，
1H，Ｊ＝2.0Hz，Ｈ−４）；5.23（ｄ，1H，Ｊ＝
2.0Hz，Ｈ−３）；6.60（ｔ，1H，Ｊ＝6.0Hz，
【式】）
実施例 23
3α−メトキシ−4β−ビニルチオ−〔１，２−ジ
アセトキシメチル〕−１−トリクロロエトキシ
オキサロイル−アゼチジン−２−オン−Ｓ−オ
キシド
２ｇの3α−メトキシ−4β−ビニルチオ−〔１，
２−ジアセトキシメチル〕−１−〔１−トリクロロ
エトキシカルボニル−２−メチル−１−プロペニ
ル〕−アゼチジン−２−オン−Ｓ−オキシドを200
mlのジクロロメタン中に溶解させ、次に−70℃に
冷却した。酸素中のオゾンを前記溶液中に青色が
現われるまで通過させた。数滴のトリメチルホス
フアイトを添加した。溶媒を蒸発させることによ
り純粋な表題化合物が得られた。
PMR（CDCl3）δ：2.10〜2.12（２個のｓ，6H，
OCOCH 3）；3.58（ｓ，3H，ＯCH 3）；4.75〜
5.05（ｍ，6H，CH 2CCl3，【式】）；
5.07（ｄ，1H，ｊ＝3.0Hz，Ｈ−４）；5.22（ｄ，
1H，Ｊ＝3.0Hz，Ｈ−３）；6.61（ｔ，1H，Ｊ＝
6.0Hz，【式】）
実施例 24
3α−メトキシ−4β−ビニルチオ−〔１，２−ジ
アセトキシメチル〕−１−トリクロロエトキシ
オキサロイル−アゼチジン−２−オン
800mgの3α−メトキシ−4β−ビニルチオ−〔１，
２−ジアセトキシメチル〕−１−トリクロロエト
キシオキサロイル−アゼチジン−２−オン−Ｓ−
オキシドを30mlの無水ジメチルホルムアミド中に
溶解させ、次に−20℃に冷却した。0.5mlのPBr3
を添加してその混合物を10分間撹拌した。以上の
反応混合物を酢酸エチル中に注加し、数回水洗し
た。Na2SO4上で乾燥後、残留物は本質的に表題
化合物からなつており、さらに精製することなし
にその次の工程に使用された。
PMR（CDCl3）δ：2.08〜2.11（２個のｓ，6H，
OCOCH 3）；3.61（ｓ，3H，ＯCH 3）；4.5〜5.0
（ｍ，7H）；5.38（ｄ，1H，Ｊ＝3.0HzＨ−３）；
6.28（ｔ，1H，Ｊ＝6.5Hz，【式】）
実施例 25
3α−メトキシ−4β−ビニルチオ−〔１，２−ジ
アセトキシメチル〕−アゼチジン−２−オン
前記実施例24で得られた粗残留物を100mlのメ
タノール中に溶解させ、そして３ｇのシリカゲル
を撹拌下添加した。この混合物を２時間撹拌し、
SiO2を過した後、残留物を20％酢酸エチル−
ジクロロメタンで溶離を行なうシリカゲルカラム
クロマトグラフイーにより精製した。400mgの表
題化合物が得られた。
PMR（CDCl3）δ：2.08〜2.11（２個のｓ，6H，
OCOCH 3）；3.55（ｓ，3H，ＯCH 3）；4.68（ｄ，
Ｊ＝6.5Hz，2H，【式】）；4.81（広
いｓ，3H，【式】Ｈ−４）；4.86（ｄ，
Ｊ＝2.0Hz，1H，Ｈ−３）；6.04（ｔ，Ｊ＝6.5
Hz，1H，【式】）；6.50（広いｓ，1H，
ＮＨ）
実施例 26
3α−メトキシ−4β−ビニルチオ−〔１，２−ジ
アセトキシメチル〕−１−〔１−アセトキシメチ
ルオキシカルボニル−１−ヒドロキシメチル〕
−アゼチジン−２−オン
250mgの3α−メトキシ−4β−ビニルチオ−〔１，
２−ジアセトキシメチル〕−アゼチジン−２−オ
ンを20mlのベンゼン中に溶解させ、次に300mgの
アセトキシメチルグリオキシレート（ジアセトキ
シメチルフマレートのオゾン分解により新しく製
造されたもの）と共に３時間還流した。この粗混
合物を40％酢酸エチル−ジクロロメタンで溶離を
行なうシリカゲルカラムクロマトグラフイーで精
製することにより150mgの純粋な表題化合物がジ
アステレオ異性体の混合物として得られた。
実施例 27
3α−メトキシ−4β−ビニルチオ−〔１，２−ジ
アセトキシメチル〕−１−〔１−アセトキシメチ
ルオキシカルボニル−１−クロロメチル〕−ア
ゼチジン−２−オン
150mgの3α−メトキシ−4β−ビニルチオ−〔１，
２−ジアセトキシメチル〕−１−〔１−アセトキシ
メチルオキシカルボニル−１−ヒドロキシメチ
ル〕−アゼチジン−２−オンを10mlの無水テトラ
ヒドロフラン中に溶解させ、−20℃に冷却した。
化学量論量のピリジンおよび塩化チオニルを添加
して混合物を10分間撹拌した。この混合物の不溶
性成分をセリツト上に別し、室温において蒸発
させて残留物を得、これをさらに精製することな
しにその次の工程に使用した。
実施例 28
3α−メトキシ−4β−ビニルチオ−〔１，２−
ジアセトキシメチル〕−１−〔１−アセトキシメ
チルオキシカルボニル−１−トリフエニルホス
ホラニリデンメチル〕−アゼチジン−２−オン
ほぼ純粋な3α−メトキシ−4β−ビニルチオ−
〔１，２−ジアセトキシメチル〕−１−〔１−アセ
トキシメチルオキシカルボニル−１−クロロメチ
ル〕−アゼチジン−２−オンからなる、前記実施
例27で得られた粗残留物を10mlのトルエン中に溶
解させた。200mgのトリフエニルホスフインを添
加し、得られる溶液を窒素下２時間還流した。40
％酢酸エチル−ジクロロメタンで溶離を行なう短
シリカゲルカラムクロマトグラフイーによりホス
ホランを精製することにより180mgの表題化合物
が得られた。
実施例 29
3α−メトキシ−4β−アセチルグリコリルチオ
−１−〔１−アセトキシメチルオキシカルボニ
ル−１−トリフエニルホスホラニリデンメチ
ル〕−アゼチジン−２−オン
230mgの3α−メトキシ−4β−ビニルチオ−〔１，
２−ジアセトキシメチル〕−１−〔１−アセトキシ
メチルオキシカルボニル−１−トリフエニルホス
ホラニリデンメチル〕−アゼチジン−２−オンを
50mlのジクロロメタン中に溶解させ、次に−20℃
に冷却した後、0.5mlのトリフルオロ酢酸を添加
した。酸素中のオゾンを青色が現われるまで前記
の溶液中で泡立たせた。数滴のトリメチルホスフ
アイトを添加し、反応混合物をジクロロメタンで
希釈しそしてNaHCO3飽和溶液で数回洗浄した。
溶媒をNa2SO4上で乾燥させそして蒸発させた
後、残留物（180mg）は純粋な表題化合物からな
つている。
実施例 30
（5R）−アセトキシメチル−6α−メトキシ−２
−アセトキシメチル−２−ペネム−３−カルボ
キシレート
180mgの3α−メトキシ−4β−アセチルグリコリ
ルチオ−１−〔１−アセトキシメチルオキシカル
ボニル−１トリフエニルホスホラニリデンメチ
ル〕−アゼチジン−２−オンを20mlのトルエン中
に溶解させ、次に窒素下２時間還流した。表題化
合物を５％酢酸エチル−ジクロロメタンで溶離を
行なうことによりシリカゲルカラムクロマトグラ
フイーで精製した。収量50mg。
PMR（CDCl3）δ：2.11（ｓ，6H，OCOCH 3）；
3.56（ｓ，3H，ＯCH 3）；4.94（ｄ，Ｊ＝1.7Hz，
1H，Ｈ−４）；5.26（ddの中心，2H，
【式】）；5.55（ｄ，Ｊ＝1.7Hz，1H，Ｈ
−３）；5.86（ｓ，2H，COOCH 2OCOCH3）
IR（CHCl3）：1795（β−ラクタム），1745−1720
（エステル）
実施例 31
（5R）−アセトニル−6α−メトキシ−２−アセ
トキシメチル−２−ペネム−３−カルボキシレ
ート
前記実施例26におけるアセトキシメチルグリオ
キシレートの代りにアセトニルグリオキシレート
を使用して前記実施例26、27、28、29および30に
記載のように操作することにより表題化合物が得
られた。
IR（CHCl3）：1800、1745、1710。
実施例 32
（5R）−6α−メトキシ−２−アセトキシメチル
−２−ペネム−３−カルボン酸
260mgの（5R）−アセトニル−6α−メトキシ−
２−アセトキシメチル−２−ペネム−３−カルボ
キシレートを25mlのテトラヒドロフラン中に溶解
させ、得られる溶液を５mlの水で希釈し、０℃に
冷却した。7.9mlの0.1N−NaOH水溶液を添加し、
混合物を０℃において10分間放置した。その溶液
を塩化メチレンで２回洗浄し、水性相に塩化メチ
レンを撹拌下注加し、そして４mlの20％クエン酸
水溶液を添加した。水性相を塩化メチレンで２回
抽出し、有機相を合してNa2SO4上で乾燥させ蒸
発させることにより80mgの表題化合物が得られ
た。
IR（CHCl3）：1795，1740，1700。
実施例 33
4β−（１−ヒドロキシメチル）−ビニルチオ−
3α−（１−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニ
ルオキシエチル）−１−（１−メトキシカルボニ
ル−２−メチル−２−プロペニル）−アゼチジ
ン−２−オン−Ｓ−オキシド〔反応(2)〜(3)〕
トルエン20ml中のメチル−６−（１−ｐ−ニト
ロベンジルオキシカルボニルオキシエチル）−３
−ペニシリネート−Ｓ−オキシド2.6ｇおよびプ
ロパルギルアルコール８mlの溶液を、窒素下で40
時間還流する。溶剤の蒸発後、得られた化合物を
溶離剤としてジクロロメタン−酢酸エチル（９：
１）を使用してシリカゲルカラムクロマトグラフ
イー処理によつて精製して標記化合物2.0ｇを得
る。
実施例 34
4β−（１−ヒドロキシメチル）−ビニルチオ−
3α−（１−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニ
ルオキシエチル）−１−（１−メトキシカルボニ
ル−２−メチル−１−プロペニル）−アゼチジ
ン−２−オン−Ｓ−オキシド〔反応(3)〜(4)〕
ジクロロメタン50mlに溶解した4β−（１−ヒド
ロキシメチル）−ビニルチオ−3α−（１−ｐ−ニ
トロベンジルオキシカルボニルオキシエチル）−
１−（１−メトキシカルボニル−２−メチル−２
−プロペニル）−アゼチジン−２−オン−Ｓ−オ
キシド2.0ｇをトリエチルアミン数滴の存在下に
おいて室温で12時間放置する。溶剤の蒸発後、純
粋な標記化合物を定量的収量で採取する。
実施例 35
4β−（１−ブロモメチル）−ビニルチオ−3α−
（１−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルオ
キシエチル）−１−（１−メトキシカルボニル−
２−メチル−１−プロペニル）−アゼチジン−
２−オン〔反応(4)〜(12)〕
実施例34で製造した化合物2.0ｇをジメチルホ
ルムアミド50mlに溶解する。−20℃に冷却した後、
ピリジン0.7mlおよびPBr33.2mlを加えそして反応
混合物を撹拌下で15分維持する。酢酸エチルを混
合物に加えそして有機相をNaHCO3飽和溶液と
共に振盪し、水で洗滌しそして最後にNa2SO4上
で乾燥する。溶剤の蒸発後、純粋な標記化合物
1.7ｇを得る。
実施例 36
4β−〔１（５−メチル１，３，４−チアジアゾ
ール−２−イル）−チオメチル〕−ビニルチオ−
3α−（１−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニ
ルオキシエチル）−１−（１−メトキシカルボニ
ル−２−メチル−１−プロペニル）−アゼチジ
ン−２−オン
実施例35で製造した化合物1.8ｇのテトラヒド
ロフラン30mlに溶解する。得られた溶液を０℃に
冷却し、５−メチル−１，３，４−チアジアゾー
ル−２−チオールナトリウム塩1.1ｇを加えそし
て混合物を撹拌下で４時間維持する。不溶性物の
過後、残留溶液を酢酸エチルでうすめ、水で洗
滌し、Na2SO4上で乾燥しそして蒸発する。標記
化合物２ｇが得られる。
実施例 37
4β−〔１−（１，２，３−トリアゾール−５−
イル）−チオメチル〕−ビニルチオ−3α−（１−
ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルオキシエ
チル）−１−（１−メトキシカルボニル−２−メ
チル−１−プロペニル）−アゼチジン−２−オ
ン
１，２，３−トリアゾール−５−チオールナト
リウム塩を使用する以外は、実施例35で製造した
化合物2.5ｇから出発しそして実施例36における
ように操作して標記化合物2.2ｇを得る。
実施例 38
4β−〔１（５−メチル−１，３，４−チアジア
ゾール−２−イル）〕−チオアセチルチオ−3α
−（１−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル
オキシエチル）−１−１−メトキシ−オキザロ
イル−アゼチジン−２−オン
実施例16で製造した化合物２ｇを、ジクロロメ
タン250mlに溶解しそして−78℃に冷却する。オ
ゾン化酸素の流れを溶液に青色を生ずるまで導入
する。Ｐ（OCH3）3数滴を溶液に加えそして混合
物の温度を室温に上昇させる。混合物を蒸発して
標記化合物1.5ｇを得る。
実施例 39
4β−〔１−（１，２，３−トリアゾール−５−
イル）〕−チオアセチルチオ−3α−（１−ｐ−ニ
トロベンジルオキシカルボニルオキシエチル）
−１−メトキシ−オキザロイル−アゼチジン−
２−オン〔反応(12)〜（13）〕
実施例37で製造した化合物1.6ｇから出発しそ
して実施例38におけるように操作して標記化合物
1.1ｇを得る。
実施例 40
4β−〔１−（５−メチル−１，３，４−チアジ
アゾール−２−イル）〕−チオアセチルチオ−
3α−（１−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニ
ルオキシエチル）−アゼチジン−２−オン〔反
応（13）〜（14）〕
実施例38で製造した化合物1.5ｇをメタノール
および酢酸エチル１：１の混合物に溶解する。シ
リカゲル数ｇを加えそして混合物をはげしい撹拌
下で室温に維持する。シリカゲルを過した後、
液を蒸発して油を得、これをジクロロメタン／
酢酸エチル（８：２）を使用してシリカゲル上で
クロマトグラフイー処理して純粋な標記化合物
0.9ｇを得る。
実施例 41
4β−〔１−（１，２，３−トリアゾール−５−
イル）〕−チオアセチルチオ−3α−（１−ｐ−ニ
トロベンジルオキシカルボニルオキシエチル）
−アゼチジン−２−オン〔反応（13）〜（14）〕
実施例39で製造した化合物1.1ｇから出発しそ
して実施例40におけるように操作して標記化合物
0.6ｇを得る。
実施例 42
4β−〔１−（５−メチル−１，３，４−チアジ
アゾール−２−イル）〕−チオアセチルチオ−
3α−（１−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニ
ルオキシエチル）−１−（１−アセトニルオキシ
カルボニル−１−ヒドロキシメチル）−アゼチ
ジン−２−オン〔反応（14）〜（15）〕
実施例40で製造した化合物0.9ｇをベンゼン40
mlに溶解し、アセトニルグリオキシレート0.6ｇ
を加えそして得られた溶液を３時間還流する。溶
剤の蒸発後、粗製の油を更に精製することなしに
次の工程に使用する。
実施例 43
4β−〔１−（１，２，３−トリアゾール−５−
イル）〕−チオアセチルチオ−3α−（１−ｐ−ニ
トロベンジルオキシカルボニルオキシエチル）
−１−（１−アセトニルオキシカルボニル−１
−ヒドロキシメチル）−アゼチジン−２−オン
〔反応（14）〜（15）〕
実施例41で製造した化合物0.6ｇから出発しそ
して実施例42に示したように操作して標記化合物
0.7ｇを得る。
実施例 44
4β−〔１−（５−メチル−１，３，４−チアジ
アゾール−２−イル）〕−チオアセチルチオ−
3α−（１−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニ
ルオキシエチル）−１−（１−アセトニルオキシ
カルボニル−１−クロロメチル）−アゼチジン
−２−オン〔反応（15）〜（16）〕
実施例42で得られた粗製油を無水のテトラヒド
ロフラン（30ml）に溶解しそして０℃に冷却す
る。等モル量のピリジンおよび塩化チオニルを溶
液に出発物質の消失まで加える。不溶性物質の
過後、液を次の工程に直接使用する。
実施例 45
4β−〔１−（１，２，３−トリアゾール−５−
イル）〕−チオアセチルチオ−3α−（１−ｐ−ニ
トロベンジルオキシカルボニルオキシエチル）
−１−（１−アセトニルオキシカルボニル−１
−クロロメチル）−アゼチジン−２−オン〔反
応（15）〜（16）〕
実施例43で製造した化合物0.7ｇから出発しそ
して実施例42に記載したように操作して粗製のク
ロロ誘導体を得る。生成物は、更に精製すること
なしに次の工程に使用する。
実施例 46
4β−〔１−（５−メチル−１，３，４−チアジ
アゾール−２−イル）〕−チオアセチルチオ−
3α−（１−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニ
ルオキシエチル）−１−（１−アセトニルオキシ
カルボニル−１−トリフエニルホスホラニリデ
ンメチル）−アゼチジン−２−オン〔反応（16）
〜(11)〕
実施例44で得られた粗生成物をテトラヒドロフ
ラン20mlに溶解し、トリフエニルホスフイン700
mgおよびピリジン0.35mlを加えそして得られた溶
液を窒素下で70℃に数時間加温する。標記ホスホ
ランを溶離剤としてジクロロメタン／酢酸エチル
（１：１）を使用してシリカゲル上で精製する。
標記化合物0.6ｇが得られる。
実施例 47
4β−〔１−（１，２，３−トリアゾール−５−
イル）〕−チオアセチルチオ−3α−（１−ｐ−ニ
トロベンジルオキシカルボニルオキシエチル）
−１−（１−アセトニルオキシカルボニルオキ
シエチル−１−トリフエニルホスホラニリデン
メチル）−アゼチジン−２−オン〔反応（16）
〜(11)〕
実施例45で得られた粗製のクロロ誘導体から出
発しそして実施例46に示したように操作して標記
化合物0.55ｇを得る。
実施例 48
（5R）−アセトニル−２−〔（５−メチル−１，
３，４−チアジアゾール−２−イル）−チオメ
チル〕−6α−（１−ｐ−ニトロベンジルオキシ
カルボニルオキシエチル）−２−ペネム−３−
カルボキシレート〔反応(11)〜(1)〕
実施例46で製造した化合物0.6ｇをトルエン50
mlに溶解しそして窒素下で３時間還流する。標記
化合物を、溶離剤としてジクロロメタン／酢酸エ
チル（８：２）を使用してシリカゲル上で短カラ
ムクロマトグラフイー処理することによつて精製
する。標記化合物0.25ｇが得られる。
I.R.：1795、1750、1720。
実施例 49
（5R）−アセトニル−２−〔（１，２，３−トリ
アゾール−５−イル）−チオメチル〕−6α−（１
−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルオキシ
エチル）−２−ペネム−３−カルボキシレート
〔反応(11)〜(1)〕
実施例47で製造した化合物0.45ｇから出発しそ
して実施例48に示したように操作して標記化合物
0.180ｇを得る。I.R.：1795、1750、1720。
実施例 50
（5R）−アセトニル−２−〔（５−メチル−１，
３，４−チアジアゾール−２−イル）−チオメ
チル〕−6α−（１−ヒドロキシエチル）−２−ペ
ネム−３−カルボキシレート〔反応(1)〕
実施例48で製造した化合物0.450ｇをエタノー
ル数滴を含有するアセトニトリル25mlに溶解しそ
して10％Pd付炭素（400mg）上で水素添加する。
触媒を過によつて除去しそして液を溶離剤と
してジクロロメタン／酢酸エチル（７：３）を使
用してシリカゲル上でクロマトグラフイー処理し
て標記化合物0.18ｇを得る。I.R.：3605、1795、
1745、1720。
実施例 51
（5R）−アセトニル−２−〔（１，２，３−トリ
アゾール−５−イル）−チオメチル〕−6α−（１
−ヒドロキシエチル）−２−ペネム−３−カル
ボキシレート〔反応(1)〕
実施例49で製造した化合物0.380ｇから出発し
そして実施例50におけるように操作して標記化合
物0.12ｇを得る。I.R.：3610、1795、1750、1720。
実施例 52
（5R）−２−〔（５−メチル−１，３，４−チア
ジアゾール−２−イル）−チオメチル〕−6α−
（１−ヒドロキシエチル）−２−ペネル−３−カ
ルボン酸〔反応(1)〕
水数滴を含有するアセトニトリル（30ml）中の
実施例50で製造した化合物0.200ｇの溶液を、０
℃に冷却し、0.1N NaOH溶液５mlを窒素下で加
えそして溶液を10分撹拌する。アルカリ性混合物
を塩化メチレンで２回抽出し、10％枸櫞酸水溶液
で酸性にしそして再び塩化メチレンで２回抽出す
る。合した有機相をNa2SO4上で乾燥しそして蒸
発して標記化合物0.110ｇを得る。I.R.：3500、
1795、1665。
実施例 53
（5R）−２−〔（１，２，３−トリアゾール−５
−イル）−チオメチル〕−6α−（１−ヒドロキシ
エチル）−２−ペネム−３−カルボン酸〔反応
(1)〕
実施例51で製造した化合物0.25ｇから出発しそ
して実施例52に示したように操作して標記化合物
0.135ｇを得る。I.R.：3490、1795、1660。
実施例 54
4β−（１−カルバモイルオキシメチル）−ビニ
ルチオ−3α−（１−ｐ−ニトロベンジルオキシ
カルボニルオキシエチル）−１−（１−メトキシ
カルボニル−２−メチル−２−プロペニル）−
アゼチジン−２−オン−Ｓ−オキシド〔反応(4)
〜(5)〕
実施例34で製造した化合物2.2ｇをアセトニト
リル30mlに溶解しそして０℃に冷却する。それか
ら、クロロスルホニルイソシアネート0.8mlを窒
素下で加えそして混合物を２時間撹拌する。反応
混合物を飽和NaHCO3溶液に注加し、数分撹拌
しそしてそれから酢酸エチルで抽出する。
Na2SO4上で乾燥した後、溶剤を蒸発して標記化
合物1.5ｇを得る。
実施例 55
4β−（１−カルバモイルオキシメチル）−ビニ
ルチオ−3α−（１−ｐ−ニトロベンジルオキシ
カルボニルオキシエチル）−１−（１−メトキシ
カルボニル−２−メチル−２−プロペニル）−
アゼチジン−２−オン〔反応(4)〜(12)〕
実施例54で製造した化合物1.7ｇから出発しそ
して実施例35におけるように操作して標記化合物
1.4ｇを得る。
実施例 56
4β−（１−カルバモイルオキシ）−アセチルチ
オ−3α−（１−ｐ−ニトロベンジルオキシカル
ボニルオキシエチル）−１−メトキシオキザロ
イル−アゼチジン−２−オン〔反応(12)〜（13）〕
実施例55で製造した化合物2.2ｇから出発しそ
して実施例38に示したように操作して標記化合物
1.4ｇを得る。
実施例 57
4β−（１−カルバモイルオキシ）−アセチルチ
オ−3α−（１−ｐ−ニトロベンジルオキシカル
ボニルオキシエチル）−アゼチジン−２−オン
−〔反応（13）〜（14）〕
実施例56で製造した化合物1.4ｇから出発しそ
して実施例０に示したように操作して標記化合物
0.9ｇを得る。
実施例 58
4β−（１−カルバモイルオキシ）−アセチルチ
オ−3α−（１−ｐ−ニトロベンジルオキシカル
ボニルオキシエチル）−１−（１−アセトニルオ
キシカルボニル−１−ヒドロキシメチル）−ア
ゼチジン−２−オン〔反応（14）〜（15）〕
実施例57で製造した化合物0.9ｇおよびアセト
ニルグリオキシレート0.6ｇから出発しそして実
施例42におけるように操作して、粗製カルビノー
ルアミドを得る。
実施例 59
4β−（１−カルバモイルオキシ）−アセチルチ
オ−3α−（１−ｐ−ニトロベンジルオキシカル
ボニルオキシエチル）−１−（１−アセトニルオ
キシカルボニル−１−クロロメチル）−アゼチ
ジン−２−オン−〔反応（15）〜（16）〕
実施例58で得られた粗生成物から出発しそして
実施例44におけるように操作して粗製のクロロ誘
導体を得る。
実施例 60
4β−（１−カルバモイルオキシ）−アセチルチ
オ−3α−（１−ｐ−ニトロベンジルオキシカル
ボニルオキシエチル）−１−（１−アセトニルオ
キシカルボニル−１−トリフエニルホスホラニ
リデンメチル−１）−アゼチジン−２−オン−
〔反応（16）〜(11)〕
実施例59で得られた粗生成物から出発しそして
実施例46におけるように操作してホスホラン0.40
ｇを得る。
実施例 61
（5R）−アセトニル−２−カルバモイルオキシ
メチル−6α−（１−ｐ−ニトロベンジルオキシ
カルボニルオキシエチル）−２−ペネム−３−
カルボキシレート〔反応(11)〜(1)〕
実施例60で製造した化合物0.4ｇから出発しそ
して実施例48におけるように操作して標記化合物
0.11ｇを得る。
実施例 62
（5R）−アセトニル−２−カルバモイルオキシ
メチル−6α−（１−ヒドロキシエチル）−２−
ペネム−３−カルボキシレート〔反応(1)〕
実施例61で製造した化合物0.35ｇから出発しそ
して実施例50におけるように操作して、標記化合
物0.11ｇを得る。
実施例 63
（5R）−２−（カルバモイルオキシメチル）−6α
−（１−ヒドロキシエチル）−２−ペネム−３−
カルボン酸〔反応(1)〕
実施例62で製造した化合物0.11ｇから出発しそ
して実施例52におけるように操作して標記化合物
0.060ｇを得る。I.R.：3400−3500、1795、1700−
1650。
実施例 64
(a) 4β−アセチルグリコリルチオ−3α−〔１−ｐ
−ニトロベンジルオキシカルボニルオキシエチ
ル〕−１−〔１−アセトニルオキシカルボニル−
１−ヒドロキシメチル〕−アゼチジン−２−オ
ン〔反応（14）〜（15）〕
ベンゼン20ml中の実施例14により製造した4β
−アセチルグリコリルチオ−3α−〔１−ｐ−ニト
ロベンジルオキシカルボニルオキシエチル〕−ア
ゼチジン−２−オン1.04ｇおよびアセトニルグリ
オキシレート1.8ｇの溶液を、４時間還流する。
溶剤を蒸発して粗製の標記化合物を得る。これを
単に精製することなしに次の工程に使用する。
(b) 4β−アセチルグリコリルチオ−3α−〔１−ｐ
−ニトロベンジルオキシカルボニルオキシエチ
ル〕−１−〔１−アセトニルオキシカルボニル−
１−クロロメチル〕−アゼチジン−２−オン
〔反応（15）〜（16）〕
工程(a)から得られた粗製のカルビノールアミド
を無水のテトラヒドロフラン20mlに溶解しそして
０℃に冷却する。等モル量のピリジンおよび塩化
チオニルをすべての出発物質が消失するまで加え
る。沈殿を過し、液を蒸発して粗製の標記化
合物を得る。これを更に精製することなしに次の
工程に使用する。
(c) 4β−アセチルグリコリルチオ−3α−〔１−ｐ
−ニトロベンジルオキシカルボニルオキシエチ
ル〕−１−〔アセトニルオキシカルボニル−１−
トリフエニルホスホラニリデンメチル〕−アゼ
チジン−２−オン〔反応（16）〜(11)〕
粗製のクロロ誘導体を塩化メチレン100mlに溶
解し、トリフエニルホスフイン1.5ｇおよびシリ
カゲル10ｇを加えそして溶剤を真空蒸発する。固
体の物質を室温で一夜放置し、カラムクロマトグ
ラフに注加しそして１：１の塩化メチレン／酢酸
エチルで溶離して標記化合物1.5ｇを得る。
(d) （5R）−アセトニル−6α−〔１−ｐ−ニトロ
ベンジルオキシカルボニルオキシエチル〕−２
−アセトキシメチル−２−ペネム−３−カルボ
キシレート〔反応(11)〜(1)〕
4β−アセチルグリコリルチオ−３−〔１−ｐ−
ニトロベンジルオキシカルボニルオキシエチル〕
−１−〔１−アセトニルオキシカルボニル−１−
トリフエニルホスホラニリデンメチル〕−アゼチ
ジン−２−オン1.5ｇをトルエン50mlに溶解しそ
して３時間還流する。溶剤を蒸発して油を得、こ
の油を溶離剤としてジクロロメタン／酢酸エチル
（９：１）を使用してシリカゲル上で短カラムク
ロマトグラフイー処理することによつて精製す
る。標記化合物0.51ｇが得られる。
エリスロ
PMR（CDCl3）：1.46（ｄ、Ｊ＝6.5Hz、3H、CH
3CH）2.07（ｓ、3H、OCOCH 3）
2.16（ｓ、3H、COCH 3）
4.02（dd、Ｊ＝2.0、4.0Hz、1H、Ｈ−６）
4.73（ｓ、2H、CH2 CO）
5.0〜5.3（ｍ、1H、CHO）
5.12、5.38（dd、Ｊ＝15.5Hz、2H、CH2 OCO）
5.22（ｓ、2H、COCH2 Ph）
7.4〜8.5（ｍ、4H、PhNO2）
IR（CHCl3）：1725cm-1C＝Ｏ不飽和エステル、ケ
トン
1750cm-1C＝Ｏエステル
1800cm-1C＝Oβ−ラクタム
スレオ
PMR（CDCl3）：1.45（ｄ、Ｊ＝6.0Hz、3H、CH
3CH）
2.08（ｓ、3H、OCOCH 3）
2.19（ｓ、3H、COCH 3）
3.96（dd、Ｊ＝2.0、7.0Hz、1H、Ｈ−６）
4.77（ｓ、2H、CH2 CO）
5.0〜5.4（ｍ、1H、COH）
5.13、5.42（ｄ、Ｊ＝16.0Hz、CH2 OCO）
5.25（ｓ、2H、CH2 Ph）
5.66（ｄ、Ｊ＝2.0Hz、1H、Ｈ−５）
7.4〜8.5（ｍ、4H、PhNO2）
IR（CHCl3）：1725cm-1C＝Ｏ不飽和エステル、ケ
トン
1750cm-1C＝Ｏエステル
1800cm-1C＝Oβ−ラクタム
実施例 65
（5R）−アセトニル−6α−〔１−ヒドロキシエ
チル〕−２−アセトキシメチル−２−ペネム−
３−カルボキシレート〔反応(1)〕
実施例64による（5R）−アセトニル−6α−〔１
−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルオキシエ
チル）−２−アセトキシメチル−２−ペネム−３
−カルボキシレート0.51ｇを１：１のアセトニト
リル：（95％）エタノール混合物60mlに溶解する。
10％Pd／Ｃ 0.46ｇを加えそして混合物を水素雰
囲気下で１時間撹拌する。触媒を過した後、
液を蒸発しそして標記化合物を容離剤として８：
２のジクロロメタン／酢酸エチルを使用してシリ
カゲルカラムクロマトグラフイー処理によつて精
製して純粋な生成物0.20ｇを得る。
エリスロ
PMR（CDCl3）：1.38（ｄ、Ｊ＝6.5Hz、3H、CH
3CH）
2.09（ｓ、3H、OCOCH 3）
2.20（ｓ、3H、COCH 3）
3.82（dd、Ｊ＝2.0、4.0Hz、1H、Ｈ−６）
4.22（dq、Ｊ＝6.5、4.0Hz、1H、CHOH）
4.72（ｓ、2H、CH2 CO）
5.12〜5.42（ｄ、Ｊ＝15.5Hz、2H、CH2 OCO）
5.58（ｄ、Ｊ＝2.0Hz、1H、Ｈ−５）
スレオ
PMR（CDCl3）：1.32（ｄ、Ｊ＝6.5Hz、3H、CH3
CH）
2.10（ｓ、3H、OCOCH 3）
2.20（ｓ、3H、COCH 3）
3.06（bs、1H、OH）
3.74（dd、Ｊ＝2.0、7.0Hz、1H、Ｈ−６）
4.23（ｍ、1H、CHOH）
4.77（ｓ、2H、CH2 CO）
5.12、5.38（ｄ、Ｊ＝16.0Hz、2H、CH2 OCO）
5.63（ｄ、Ｊ＝2.0Hz、1H、Ｈ−５）
実施例 66
（5R）−２−アセトキシメチル−6α−（１−ヒ
ドロキシエチル）−２−ペネム−３−カルボン酸
ナトリウム塩〔反応(1)〕
実施例65によつて製造した（5R）−アセトニル
−6α−〔１−ヒドロキシエチル〕−２−アセトキ
シメチル−２−ペネム−３−カルボキシレート
0.21ｇをアセトニトリル20mlおよび水３mlに溶解
する。反応混合物を窒素下で０℃に冷却しそして
0.1NNaOH水溶液7.4mlを30分以内に徐々に加え
る。アセトニトリルを真空下で蒸発した後、残留
物を冷酢酸エチルで２回抽出する。濃厚な水性相
のC18逆相クロマトグラフイー処理（水で溶離）
は、純粋な標記化合物0.054ｇを与える。
エリスロ
PMR（D2O）80mKz：1.34（ｄ、Ｊ＝6.3Hz、3H、
CH3CH）
2.14（ｓ、3H、OCOCH 3）
4.01（ｍ、1H、Ｈ−６）
4.22（ｍ、1H、CHOH）
5.10、5.44（ｄ、Ｊ＝14.0Hz、2H、CH2 OCO）
5.63（ｄ、Ｊ＝1.0Hz、1H、Ｈ−５）
U.V.（95％エタノール）：λnax262nm（ε2000）、
308nm（ε2520）。
〔α〕D＝128（Ｃ＝0.92、H2O）
スレオ
PMR（D2O）：1.31（ｄ、Ｊ＝6.5Hz、3H、CH3
CH）
2.19（ｓ、3H、OCOCH 3）
3.92（dd、Ｊ＝1.5、7.0Hz、1H、Ｈ−６）
4.21（ｍ、1H、CHOH）
5.10、5.44（ｄ、Ｊ＝14.0Hz、2H、CH2 OCO）
5.67（ｄ、Ｊ＝1.5Hz、1H、Ｈ−５）
U.V.（95％エタノール）：λnax262nm（ε3410）、
308nm（ε4340）。
実施例 67
ナトリウム（5R、6S）−６−〔１−（Ｒ）−ヒド
ロキシエチル〕−２−〔（１−メチル−１，２，
３，４−テトラゾール−５−イル）−チオメチ
ル〕−パネム−３−カルボキシレート
５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２
−チオールナトリウム塩の代りに１−メチル−
１，２，３，４−テトラゾール−５−チオールナ
トリウム塩を使用する以外は実施例35で製造した
化合物2.5ｇから出発しそして実施例36、38、40、
42、44、46、48および50に記載したように操作し
そして得られた化合物を実施例66に記載したよう
に処理して、標記化合物0.13ｇを得る。
UV（H2O）λnax 315nm
NMR（D2O）δppm1.28（3H、ｄ、Ｊ＝6.3Hz）
3.87（1H、dd、Ｊ＝1.4および6.3Hz）
4.10（3H、ｓ）
4.19（1H、ｍ）
4.40（2H、ABq、Ｊ＝16.0Hz、内部線の分離＝
13Hz）
5.59（1H、ｄ、Ｊ＝1.4Hz） DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION The present invention relates to β-lactam containing compounds, processes for their preparation and compositions containing them. More specifically, the present invention is based on the formula [In the formula, R is a hydrogen atom, a lower alkyl group, 2,
2,2-trichloroethyl group, acetonyl group, benzyl group, p-nitrobenzyl group, p-methoxybenzyl group, phenyl group, p-nitrophenyl group or benzhydryl group, or can undergo metabolic activation in vivo is a known group such as acetoxymethyl, pivaloyloxymethyl or phthalidyl or of the formula -CH 2 NHCOR 4 in which R 4 is alkyl or aryl having 1 to 5 carbon atoms. ), Z is a carbamoyloxy group, formula OCOR 2 (R 2 represents a lower alkyl group) or SR 3 (R 3 is a heteroatom with 1
5-membered heterocyclic residue having ~4 N atoms and optionally an S atom), and R 1
is a hydroxy lower alkyl group (the hydroxyl group is free or protected and the protecting group is preferably a p-nitrobenzyloxycarbonyl group or a dimethyl-tert-butyl-silyl group) and n is 0 or 1]. The substitution at the 6-position has not only the β-configuration but also the α-configuration. The α-configuration is preferred. Examples of groups included within the definition of R that are known to undergo metabolic activation in vivo include, for example, acetoxymethyl, pivaloyloxymethyl, and phthalidyl groups, and the formulas [formula] and -CH 2 The group NHCOR 4 can be mentioned. Representative examples of R 1 include 1-hydroxyethyl group and 1-(p-nitrobenzyloxycarbonyloxy)-ethyl group. Examples of the 5-membered heterocyclic group for R 3 include 5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl group, 1-methyl-tetrazol-5-yl group, or 1,2,3-triazole group. There is a -5-yl group. These compounds have broad-spectrum antibacterial activity and also β-lactamase inhibitory activity. It may of course be pointed out that the stereochemistry at C5 of the new β-lactam-containing compounds, such as intermediates for their preparation, corresponds to naturally occurring penicillins and cephalosporins. Also within the scope of the present invention are pharmaceutically acceptable salts of penem-carboxylic acids of formula (1), such as the sodium, potassium, benzathine, procaine, etc. salts commonly produced with penicillins and cephalosporins. It is in. The present invention also provides a method for preparing a compound of formula (1), an intermediate therefor, and a pharmaceutically acceptable composition containing a compound of formula (1) together with conventional oral and parenteral carriers. include. The following schemes illustrate the preparation of compounds of formula (1) according to the invention. When R 1 is hydrogen, the compound of formula (2) can be prepared by the widely known general method "Journal of Organic
"Chemistry" Vol. 27, p. 2668 and "Nature"
(Refer to Volume 201, Page 1124) (5R) 6-
It is produced starting from aminopenicillanic acid (6-APA). When R 1 is a lower alkyl group, cycloalkyl group or hydroxyalkyl group
R 1 unit is ``Journal of Organic'' written by Mr. Di Ninno.
Chemistry, Vol. 42, p. 2960 (1977). When R 1 is a lower alkoxy group, the R 1 group is defined by Hauser et al.'s “Helv.
Chem.Acta” Vol. 50, p. 1327 (1967) and
“Tetrahedran Letters” by Mr. Giddings et al.
According to the method of Vol. 11, p. 995 (1978) 6-
Starting from APA, it can be introduced at the 6-position. Alternatively, compounds in which R 1 is H in general formula (2) can be prepared by introducing a substituent at the 6-position using a strong base as illustrated in the example below. It can be converted into a compound that is a lower alkyl group, a cycloalkyl group, or a hydroxyl group. Compounds in which R 1 is a lower alkyl group, a cycloalkyl group, or a hydroxyalkyl group in formula (2) can also be prepared starting from a suitable ester of penicillanic acid S-oxide, as illustrated in the following example. sell. Substitution at position 6 stereospecifically
6α derivatives. Esters of penicillanic acid S-oxide (2) in which R 5 is an alkyl group or a 2,2,2-trichloroethyl group and R 1 has the above-mentioned definition are usually oxidized by e.g. or in an inert solvent like toluene
X'C≡CY [wherein X' is the formula CH 2 Z' {wherein Z' is a hydrogen atom or a halogen atom, a hydroxyl group, an amino group, a carbamoyloxy group, or a formula OR 2 , OCOR 2 or
NHCOR 2 (wherein R 2 is a lower alkyl group, aryl group or heterocycle, and any of R 3 is optionally substituted) and Y is a hydrogen atom, a lower alkyl group, a cyano group or Formula COOR 5
or CH 2 Z', where R 5 and Z' have the above definitions. When X′ is different in the compound of formula (3), one example of which is described in the example below, the X group {wherein X is of the formula CH 2 Z
(wherein Z has the above definition). The collected compound of formula (3) is isomerized by using a base to a compound of formula (4), which can be converted to the final compound of formula (1) in two different ways. . In the first method, the compound of formula (4) is selectively oxidized with ozone on the isopropenyl double bond to form the compound of formula (5), where n is 1, and this is a compound of formula (5) in which n is 1. Reduction with a suitable reducing agent such as phosphorus or sodium iodide gives a compound of formula (5) where n is 0, which is then hydrolyzed under mild basic conditions or on silica gel. Formula (6) where n is 0
It can be made into a compound of This is condensed with a suitable ester of glyoxylic acid to give a compound of formula (7) in which n is 0, which is then treated with a chlorinating agent such as thionyl chloride and pyridine to give a compound of formula (7) in which n is 0. It can be converted into the chloro derivative of (8) and then converted into the phosphorane of formula (9) where n is 0. Furthermore, the same reaction group is realized starting from unexpected compounds of formula (6) which are stable when n is 1 and Y is not a strong electron-withdrawing group. When including a compound of formula (9) where n is 0, this compound is selectively ozonated as a phosphonium salt under acidic conditions to form a compound of formula (11), which simply Cyclization occurs by heating in an inert solvent such as toluene at a temperature of 0.degree. C. to give a compound of formula (1). In the case of a compound of formula (9) where n is 1, the compound is reduced to a compound of formula (10) and then selectively ozonated to a compound of formula (11), which in turn is reduced to a compound of formula (11). )
gives a compound of In the second method, a compound of formula (4) is reduced under normal conditions to give a compound of formula (12), which is ozonated on both double bonds to give a compound of formula (13) and After hydrolysis, it can become a compound of formula (14).
Glyoxylating the compound of formula (14) according to the same procedure as the above method to obtain the compound of formula (15),
This can be converted to a chloro derivative of formula (16) and then to a phosphorane of formula (11), which is a common intermediate in both methods. When R 1 is a hydroxyalkyl group, the reaction step is preferably carried out using a protected alcohol function. A compound of formula (1) in which R is a hydrogen atom can be obtained by hydrolysis or hydrogenation of the corresponding esterified compound. Compounds of formula (1) where n is 1 are easily prepared starting from compounds of formula (1) where n is 0 according to widely known oxidation methods. It is advantageous to use peracids;
More preferred are m-chloroperbenzoic acid and peracetic acid. Each method described above is within the scope of the present invention. (5R) acetoxymethyl-2-acetoxymethyl-2-penem-3-carboxylate (laboratory code FCE/20077/B40/341), (5R) acetoxymethyl-2-[(1'-methyl-1'H -tetrazol-5'-yl)-thiomethyl]-2-penem-
A series of in vitro tests were performed to compare the activity of 3-carboxylate (Compound A) and two reference compounds (ampicillin and cefoxitin). Table 1 below reports the results of the above analysis as MIC (minimum inhibitory concentration). [Table] The present invention will be explained below with reference to Examples, but these should not be construed as limiting the present invention. Reference example 1 Methyl-6-[1-hydroxyethyl]-3-penicylanate [Reaction (17)-(2)] 2.2 in 30 ml of anhydrous tetrahydrofuran
A solution of methyl penicillate at -78 °C under nitrogen
A slight excess of lithium diisopropylamide was added at . Excess acetaldehyde was added and the mixture was stirred for 5 minutes, quenched with traces of acetic acid, poured into water and extracted with methylene chloride. The organic layer was dried over Na 2 SO 4 and evaporated in vacuo to give 0.8 g of the title compound. Example 1 Methyl-6-[1-p-nitrobenzyloxycarbonyloxyethyl]-3-penicylanate [Reaction (2)] 1.2g methyl-6-[1-hydroxyethyl]
-3-penicylanate was dissolved in 40 ml of tetrahydrofuran, cooled to -78°C and treated with 1 equivalent of butyllithium. to this mixture
After adding 1.2 equivalents of p-nitrobenzyloxycarbonyl chloride and standing at -78°C for 30 minutes, the reaction was left at room temperature for 60 minutes, poured into water, and extracted with methylene chloride. After drying over Na 2 SO 4 and evaporation 1.4 g of the title compound were obtained. Example 2 Methyl-6-[1-p-nitrobenzyloxycarbonyloxyethyl]-3-penicylanate-S-oxide [Reaction (17)-(2)] 1.8 g of methyl-6-[1-p-nitrobenzyloxycarbonyloxyethyl]-3-penicylanate was dissolved in 50 ml of methylene chloride and treated at 0 DEG C. with 1.5 equivalents of m-chloroperbenzoic acid. The organic phase was shaken with saturated NaHCO 3 solution, extracted, dried over Na 2 SO 4 and evaporated to give 1.4 g of the desired sulfoxide. Example 3 4β-vinylthio-[1,2-diacetoxymethyl]-3-[1-p-nitrobenzyloxycarbonyloxyethyl]-1-[1-methoxycarbonyl-2-methyl-2-propenyl]-azetidine -2-one-S-oxide [Reaction (2)-
(3)〕 2.0g methyl-6 in 50ml toluene
A solution of -[1-p-nitrobenzyloxycarbonyloxyethyl]-3-penicylanate-S-oxide and 2.4 g of butynediol diacetate was refluxed for 24 hours. The collected compound was then purified by silica gel column chromatography, eluting with dichloromethane/ethyl acetate (9:1). 1.1 g of the title compound was obtained. Example 4 4β-vinylthio-[1,2-diacetoxymethyl]-3-[1-p-nitrobenzyloxy-carbonyloxyethyl]-1-[methoxycarbonyl-2-methyl-1-propenyl]-azetidine- 2-one-S-oxide [reaction (3)-(4)] 1.3 g of 4β-vinylthio-[1,2-diacetoxymethyl]-3-[1-p-nitrobenzyloxycarbonyl-oxyethyl]-1-[methoxycarbonyl-2-methyl-2-propenyl]-azetidine-2 The -one-S-oxide was dissolved in 80 ml of dichloromethane, to which 0.3 ml of triethylamine was added and the mixture was left at room temperature for 2 hours. Evaporation of the solvent gave the pure title compound. Example 5 4β-vinylthio-[1,2-diacetoxymethyl]-3-[1-p-nitrobenzyloxycarbonyl-oxyethyl]-1-methoxyoxaloyl-azetidin-2-one-S-oxide [reaction ( 4)−(5)〕 1.1 g of 4β- in 100 ml of dichloromethane
Vinylthio-[1,2-diacetoxymethyl]-3
A solution of -[1-p-nitrobenzyloxycarbonyloxyethyl]-1-[methoxycarbonyl-2-methyl-1-propenyl]-azetidin-2-one-S-oxide was cooled to -78°C. Ozone in oxygen was bubbled through the solution until a blue color appeared. The solution was shaken with aqueous Na 2 S 2 O 5 and dried over Na 2 SO 4 . after evaporation
0.5 g of the title compound was obtained. Example 6 4β-vinylthio-[1,2-diacetoxymethyl]-3-[1-p-nitrobenzyloxycarbonyl-oxyethyl]-1-methoxyoxaloyl-azetidin-2-one [Reaction (5)] in 15 ml of anhydrous dimethylformamide.
A solution of 0.8 g of 4β-vinylthio-[1,2-diacetoxymethyl]-3-[1-p-nitrobenzyloxycarbonyloxyethyl]-1-methoxyoxaloyl-azetidin-2-one was heated to -20°C. After cooling, 0.6 ml of phosphorus tribromide was added. After 10 minutes the reaction was diluted with ethyl acetate and then diluted with NaHCO3.
Washed twice with solution. The organic phase was dried over Na 2 SO 4 and evaporated to give 0.4 g of reduced compound. Example 7 4β-vinylthio-[1,2-diacetoxymethyl]-3-[1-p-nitrobenzyloxycarbonyl-oxyethyl]-azetidin-2-one [Reaction (5)-(6)] 1.2 g of 4β-vinylthio-[1,2-diacetoxymethyl]-3-[1-p-nitrobenzyloxycarbonyloxy-ethyl]-1-methoxyoxaloyl-azetidin-2-one was dissolved in methanol. , 2g of silica gel was added to this solution. After 60 minutes, the insoluble material was filtered off and the organic phase was evaporated. Short column chromatography gave 0.4 g of the title compound. Example 8 4β-vinylthio-[1,2-diacetoxymethyl]-3-[1-p-nitrobenzyloxy-carbonyloxyethyl]-1-[1-acetoxymethyloxycarbonyl-1-hydroxymethyl]-azetidine -2-one [reaction (6)-(7)] 0.6 g of 4β-vinylthio-[1,2-diacetoxymethyl]-3- dissolved in 30 ml of benzene.
[1-p-Nitrobenzyloxycarbonyloxyethyl]-azetidin-2-one and 0.6 g of acetoxymethyl glyoxylate (freshly prepared from ozonolysis of diacetoxymethyl fumarate) were refluxed. The reaction was complete after 2 hours. This condensation product can be used for the next step without further purification. Example 9 4β-vinylthio-[1,2-diacetoxymethyl]-3-[1-p-nitrobenzyloxycarbonyloxyethyl]-1-[1-acetoxymethyloxycarbonyl-1-chloromethyl]-
Azetidin-2-one [Reaction (7)-(8)] 0.5 g of 4β-vinylthio-[1,2-diacetoxymethyl]-3-[1-p-nitrobenzyloxycarbonyloxy-ethyl]-1-[1-acetoxymethyloxycarbonyl-1-hydroxymethyl]-azetidine The -2-one was dissolved in 12 ml of anhydrous tetrahydrofuran and cooled to 0°C, after which 1.1 equivalents of pyridine and 1.1 equivalents of thionyl chloride were added to the solution. The mixture was stirred for 10 minutes. The insoluble material was filtered off and the solution was evaporated at room temperature to give the title compound in near quantitative yield.
The product can be used for the next step without further purification. Example 10 4β-vinylthio-[1,2-diacetoxymethyl]-3-[1-p-nitrobenzyloxycarbonyloxyethyl]-1-[acetoxymethyloxycarbonyl-1-triphenylphosphoranylidene-methyl] -azetidin-2-one [reaction (8)-(9)] 0.760 g of 4β-vinylthio-[1,
2-diacetoxymethyl]-3-[1-p-nitrobenzoyloxycarbonyloxyethyl]-1
-[1-acetoxy-methyloxycarbonyl-
A solution of 1-hydroxymethyl]-azetidin-2-one was diluted with 2 equivalents of triphenylphosphine and
Stirred overnight at +50°C with 1.1 equivalents of pyridine.
Phosphorane is dichloromethane/ethyl acetate (70:
It was purified by silica gel column chromatography while eluting with 30). 0.480
g of the title compound was obtained. Example 11 4β-acetylglycolylthio-3-[1-p-
Nitrobenzyloxycarbonyloxyethyl]-1-[1-acetoxymethyloxycarbonyl-1-triphenylphosphoranylidenemethyl]-azetidin-2-one [Reaction (9)-(11)] 0.45 g of 4β-vinylthio-[1,2-diacetoxymethyl]-3-[1-p-nitrobenzyloxycarbonyloxy-ethyl]-1-[acetoxymethyloxycarbonyl-1-triphenylphosphoranylidenemethyl] -aztidin-2-one
Dissolved in 50 ml of dichloromethane and cooled to -20°C, then added to this solution in dichloromethane.
30ml of trifluoroacetic acid solution was added. After a few minutes ozone in oxygen was bubbled into this solution until a slight blue color appeared. The reaction was stopped and a few drops of trimethylphosphite were added to it. The organic phase was washed with saturated NaHCO 3 solution and dried over Na 2 SO 4 to give 0.26 g of the title compound. Example 12 4β-vinylthio-[1,2-diacetoxymethyl]-3-[1-p-nitrobenzyloxycarbonyl-oxyethyl]-1-[1-methoxycarbonyl-2-methyl-1-propenyl]-azetidine -2-one [reaction (4)-(12)] 1.5 g of vinylthio-[1,2-diacetoxymethyl]-3-[1-p-nitrobenzyloxycarbonyloxyethyl]-1-[1-methoxycarbonyl-2-methyl-1-propenyl]-azetidine-2 The -one-S-oxide was dissolved in 10 ml of anhydrous dimethylformamide and cooled to -20°C, to which 0.8 ml of phosphorus tribromide was added. The mixture was stirred for 10 hours, diluted with ethyl acetate and saturated
Washed twice with NaHCO3 solution. The organic layer was dissolved in Na 2 SO 4
Drying on top and evaporation gave 1.1 g of the title compound. Example 13 4β-acetylglycolylthio-3-[1-p-
Nitrobenzyloxycarbonyloxyethyl]-1-methoxyoxalyl-azetidine-
2-one [reaction (12)-(13)] 1.4 g of 4β- in 120 ml of dichloromethane
Vinylthio-[1,2-diacetoxymethyl]-3
-[1-p-nitrobenzyloxycarbonyloxyethyl]-1-[1-methoxycarbonyl-2
-Methyl-1-propenyl]-azetidine-2-
The mixture was cooled to -78°C. Ozone oxygen was bubbled through the solution until a blue color appeared. This solution
Shake with aqueous Na 2 S 2 O 5 and dry over Na 2 SO 4 . The solution was evaporated to give 0.8g of the title compound. Example 14 4β-acetylglycolylthio-3-[1-p-
Nitrobenzyloxycarbonyloxyethyl]-azetidin-2-one [Reaction (13)-
(14)〕 0.800 g of 4β-acetylglycolylthio-3-
[1-p-nitrobenzyloxycarbonyloxyethyl]-1-methoxyoxalyl-azetidin-2-one was dissolved in 50 ml of methanol and a few grams of silica gel were added thereto. mix 60
It was left at room temperature for a minute. The insoluble material was filtered and the liquid was evaporated to give 0.30 g of the title compound. Example 15 4β-acetylglycolylthio-3-[1-p-
Nitrobenzyloxycarbonyloxyethyl]-1-[1-acetoxymethylglyoxycarbonyl-1-hydroxymethyl]-azetidin-2-one-[Reaction (14)-(15)] 0.5 g of 4β-acetylglycolylthio-3-[1-p-nitrobenzyloxy-carbonyloxyethyl]-1-[1-
Acetoxymethyloxycarbonyl-1-hydroxymethyl]-azetidin-2-one and 0.5 g
of acetoxymethylglyoxylate was refluxed until the reaction was complete (2 hours). The title compound obtained can be used for the next step without further purification. Example 16 4β-acetylglycolylthio-3-[1-p-
Nitrobenzyloxycarbonyloxyethyl]-1-[1-acetoxymethyloxycarbonyl-1chloromethyl]-azetidin-2-one-[Reaction (15)-(16) 0.35 g of 4β-acetylglycolylthio-3-[1-p-nitrobenzyloxycarbonyl-oxyethyl]-1-[1-acetoxymethyloxycarbonyl-1-hydroxymethyl] at 0°C.
-Azetidin-2-one was dissolved in 10 ml of anhydrous tetrahydrofuran. Then add 1.1 equivalents of pyridine and 1.1 equivalents of thionyl chloride,
The mixture was stirred for 10 minutes. The precipitate was filtered and the liquid was evaporated to give the title compound in quantitative yield. The crude product was used as is for the next step. Example 17 4β-acetylglycolylthio-3-[1-p-
Nitrobenzyloxycarbonyloxyethyl]-1-[1-acetoxymethyloxycarbonyl-1-triphenylphosphoranylidenemethyl]-azetidin-2-one-[Reaction (16)-(11) 0.400g 4β-acetylglycolylthio-3-
[1-p-nitrobenzyloxycarbonyloxyethyl]-1-[1-acetoxymethyloxycarbonyl-1-chloromethyl]-azetidine-2
-one in tetrahydrofuran/dioxane (1:
1) Dissolved in 20ml of mixture. Then 2 equivalents of triphenylphosphine and 1.1 equivalents of pyridine were added and the mixture was stirred at 50° C. overnight.
The title compound was purified by column chromatography on silica gel, eluting with 70-30 dichloromethane-ethyl acetate. 0.280 g of phosphorane was obtained. Example 18 (5R)-acetoxymethyl-6-[1-p-nitrobenzyloxycarbonyloxyethyl]
-2-acetoxymethyl-2-penem-3-carboxylate [Reaction (11). (1)〕 0.210 g of 4β-acetylglycolylthio-3-
[1-p-Nitrobenzyloxycarbonyloxyethyl]-1-[1-acetoxymethyloxycarbonyl-1-triphenylphosphoranylidenemethyl]-azetidin-2-one was dissolved in 7 ml of toluene and the solution was It was refluxed for 2 hours. Purification by short column chromatography, eluting with dichloromethane/ethyl acetate (95:5) gave 0.05 g of the title compound. Example 19 (5R)-acetoxymethyl-6-[1-hydroxyethyl]-2-acetoxymethyl-2-penem-3-carboxylate [Reaction (1)] 0.060g of 5R-acetoxymethyl-6-[1-
p-Nitrobenzyloxycarbonyloxyethyl]-2-acetoxymethyl-2-penem-3-
The carboxylate was poured into a water/ethanol/K 2 HPO 4 mixture and hydrogenated with 10% Pd/C.
Rapid purification by silica gel column chromatography gave 0.015 g of the title compound. The above procedure except that 5-methyl-2-thiol-1,3,4-thiadiazole, 5-thiol-1,2,3-triazole or thiolpyrazine is used instead of 1-methyl-5-thiol-tetrazole. (5R)-2-[5'-methyl-1',3',4'-thiidiazol-2'-yl)-thiomethyl]-2-penem-3, respectively.
-carboxylic acid, (5R)-2-[(1',2',3'-triazol-5-yl)-thio-methyl]-2-penem-3-carboxylic acid, (5R)-2-(pyrazinyl) )−
thiomethyl-2-penem-3-carboxylic acid,
(5R)-6-[1′-hydroxyethyl]-2-[5″.
Methyl. 1″, 3″, 4″-thiadiazole-2″-yl)
thiomethyl]-2-penem-3-carboxylic acid,
(5R)-6-[1′-hydroxyethyl]-2-[1″,
2″,3″-triazol-5″-yl)thiomethyl]
-2-penem-3-carboxylic acid, (5R)-6-
[1'-Hydroxyethyl]-2-(pyrazinyl)-thiomethyl-2-penem-3-carboxylic acid was produced. According to a well-known procedure, the methyl-6-[1'-
The corresponding 6
-Ethyl derivative was obtained. Example 20 6α-methoxypenicillanic acid trichloroethyl ester-S-oxide 800 mg of 6α-methoxypenicillanic acid trichloroethyl ester (“Tetrahedron Letters” 11,
995 (1978)) was dissolved in 20 ml of dichloromethane,
Treated portionwise with 570 mg m-chloroperbenzoic acid at room temperature. The organic phase was washed with saturated NaHCO3 solution and evaporated. The title compound was crystallized from ethyl ether. Yield 650mg. MP120～121
℃. PMR (CDCl 3 ) δ: 1.35 (s, 3H, α- CH 3 );
1.75 (s, 3H, β- CH 3 ); 3.58 (s, 3H, O
CH 3 ); 4.52 (s, 1H, 3- H ); 4.70-5.00 (2
d, 2H, J=9Hz, CH 2 CCl 3 ); 4.97 (d,
1H, J = 1.5Hz, H -5); 5.07 (d, 1H, J =
1.5Hz, H -6) Example 21 3α-methoxy-4β-vinylthio-[1,2-diacetoxymethyl]-1-[trichloroethoxycarbonyl-2-methyl-2-propenyl]-
Azetidin-2-one-S-oxide 550 mg of 6α-methoxypenicillanic acid trichloroethyl ester S-oxide was dissolved in 25 ml of toluene, 1.2 g of butynediol diacetate was added and the resulting solution was refluxed for 10 hours.
The reaction mixture was purified by silica gel column chromatography, eluting with 10% ethyl acetate-dichloromethane. 450 mg of the title compound was obtained. PMR (CDCl 3 ) δ: 2.01 (wide s, 3H,
[Formula]); 2.08-2.10 (2 s, 6H, OCO CH 3 ); 3.45s, 3H, O CH 3 ); 4.75-5.00
(m, 8H); 5.18 (wide s, 2H, = CH 2 ); 5.27
(d, 1H, J = 1.5Hz, H -3); 6.57 (t, 1H,
J=6.0Hz, [Formula]) Example 22 3α-methoxy-4β-vinylthio-[1,2-diacetoxymethyl]-1-[trichloroethoxycarbonyl-2-methyl-1-propenyl]-
Azetidin-2-one-S-oxide 400 mg of 3α-methoxy-4β-vinylthio-[1,
2-diacetoxymethyl]-1-[trichloroethoxycarbonyl-2-methyl-2-propenyl]
-Azetidin-2-one-S-oxide was dissolved in 10 ml of dichloromethane and stirred for 2 hours with a few drops of triethylamine at room temperature. Evaporation of the solvent gave the pure title compound. PMR (CDCl 3 ) δ: 2.10 (s, 6H, [formula] OCO CH 3 ); 2.14 (s, 3H, OCO CH 3 ); 2.40
(s, 3H, [formula]); 3.49 (s, 3H, O CH 3 ); 4.82 to 4.88 (two s, 4H,
[Formula] CH 2 CCl 3 ); 4.91 (d, 2H, J = 6.0Hz, [Formula]); 4.95 (d, 1H, J = 2.0Hz, H-4); 5.23 (d, 1H, J =
2.0Hz, H-3); 6.60 (t, 1H, J=6.0Hz,
[Formula]) Example 23 3α-methoxy-4β-vinylthio-[1,2-diacetoxymethyl]-1-trichloroethoxyoxaloyl-azetidin-2-one-S-oxide 2 g of 3α-methoxy-4β-vinylthio-[1,
2-diacetoxymethyl]-1-[1-trichloroethoxycarbonyl-2-methyl-1-propenyl]-azetidin-2-one-S-oxide at 200
ml of dichloromethane and then cooled to -70°C. Ozone in oxygen was passed through the solution until a blue color appeared. A few drops of trimethylphosphite were added. Evaporation of the solvent gave the pure title compound. PMR (CDCl 3 ) δ: 2.10-2.12 (2 s, 6H,
OCO CH 3 ); 3.58 (s, 3H, O CH 3 ); 4.75~
5.05 (m, 6H, CH 2 CCl 3 , [formula]); 5.07 (d, 1H, j = 3.0Hz, H-4); 5.22 (d,
1H, J = 3.0Hz, H-3); 6.61 (t, 1H, J =
6.0Hz, [Formula]) Example 24 3α-methoxy-4β-vinylthio-[1,2-diacetoxymethyl]-1-trichloroethoxyoxaloyl-azetidin-2-one 800 mg of 3α-methoxy-4β-vinylthio-[1,
2-diacetoxymethyl]-1-trichloroethoxyoxaloyl-azetidin-2-one-S-
The oxide was dissolved in 30ml of anhydrous dimethylformamide and then cooled to -20°C. 0.5ml PBr 3
was added and the mixture was stirred for 10 minutes. The above reaction mixture was poured into ethyl acetate and washed with water several times. After drying over Na 2 SO 4 the residue consisted essentially of the title compound and was used in the next step without further purification. PMR (CDCl 3 ) δ: 2.08-2.11 (2 s, 6H,
OCO CH 3 ); 3.61 (s, 3H, O CH 3 ); 4.5-5.0
(m, 7H); 5.38 (d, 1H, J=3.0HzH-3);
6.28 (t, 1H, J=6.5Hz, [formula]) Example 25 3α-methoxy-4β-vinylthio-[1,2-diacetoxymethyl]-azetidin-2-one The crude residue obtained in Example 24 above was dissolved in 100 ml of methanol and 3 g of silica gel were added under stirring. This mixture was stirred for 2 hours,
After passing through SiO2 , the residue was dissolved in 20% ethyl acetate.
Purification was performed by silica gel column chromatography eluting with dichloromethane. 400 mg of the title compound was obtained. PMR (CDCl 3 ) δ: 2.08-2.11 (2 s, 6H,
OCO CH 3 ); 3.55 (s, 3H, O CH 3 ); 4.68 (d,
J=6.5Hz, 2H, [formula]); 4.81 (wide s, 3H, [formula] H-4); 4.86 (d, J=2.0Hz, 1H, H -3); 6.04 (t, J=6.5
Hz, 1H, [Formula]); 6.50 (wide s, 1H, NH ) Example 26 3α-methoxy-4β-vinylthio-[1,2-diacetoxymethyl]-1-[1-acetoxymethyloxycarbonyl- 1-hydroxymethyl]
-Azetidin-2-one 250 mg of 3α-methoxy-4β-vinylthio-[1,
2-Diacetoxymethyl]-azetidin-2-one was dissolved in 20 ml of benzene and then refluxed for 3 hours with 300 mg of acetoxymethyl glyoxylate (freshly prepared by ozonolysis of diacetoxymethyl fumarate). did. The crude mixture was purified by silica gel column chromatography eluting with 40% ethyl acetate-dichloromethane to obtain 150 mg of pure title compound as a mixture of diastereoisomers. Example 27 3α-methoxy-4β-vinylthio-[1,2-diacetoxymethyl]-1-[1-acetoxymethyloxycarbonyl-1-chloromethyl]-azetidin-2-one 150 mg of 3α-methoxy-4β-vinylthio-[1,
2-Diacetoxymethyl]-1-[1-acetoxymethyloxycarbonyl-1-hydroxymethyl]-azetidin-2-one was dissolved in 10 ml of anhydrous tetrahydrofuran and cooled to -20°C.
Stoichiometric amounts of pyridine and thionyl chloride were added and the mixture was stirred for 10 minutes. The insoluble components of the mixture were separated on Celite and evaporated at room temperature to give a residue, which was used in the next step without further purification. Example 28 3α-methoxy-4β-vinylthio-[1,2-
diacetoxymethyl]-1-[1-acetoxymethyloxycarbonyl-1-triphenylphosphoranylidenemethyl]-azetidin-2-one Almost pure 3α-methoxy-4β-vinylthio-
The crude residue obtained in Example 27 above, consisting of [1,2-diacetoxymethyl]-1-[1-acetoxymethyloxycarbonyl-1-chloromethyl]-azetidin-2-one, was dissolved in 10 ml of toluene. It was dissolved in 200 mg of triphenylphosphine was added and the resulting solution was refluxed under nitrogen for 2 hours. 40
Purification of the phosphorane by short silica gel column chromatography eluting with % ethyl acetate-dichloromethane gave 180 mg of the title compound. Example 29 3α-methoxy-4β-acetylglycolylthio-1-[1-acetoxymethyloxycarbonyl-1-triphenylphosphoranylidenemethyl]-azetidin-2-one 230 mg of 3α-methoxy-4β-vinylthio-[1,
2-diacetoxymethyl]-1-[1-acetoxymethyloxycarbonyl-1-triphenylphosphoranylidenemethyl]-azetidin-2-one
Dissolved in 50 ml dichloromethane and then cooled to −20 °C.
After cooling to , 0.5 ml of trifluoroacetic acid was added. Ozone in oxygen was bubbled into the solution until a blue color appeared. A few drops of trimethylphosphite were added, the reaction mixture was diluted with dichloromethane and washed several times with saturated NaHCO3 solution.
After drying the solvent over Na 2 SO 4 and evaporating, the residue (180 mg) consists of pure title compound. Example 30 (5R)-acetoxymethyl-6α-methoxy-2
-acetoxymethyl-2-penem-3-carboxylate 180 mg of 3α-methoxy-4β-acetylglycolylthio-1-[1-acetoxymethyloxycarbonyl-1 triphenylphosphoranylidenemethyl]-azetidin-2-one was dissolved in 20 ml of toluene and then dissolved under nitrogen. It was refluxed for 2 hours. The title compound was purified by silica gel column chromatography by elution with 5% ethyl acetate-dichloromethane. Yield 50mg. PMR (CDCl 3 ) δ: 2.11 (s, 6H, OCO CH 3 );
3.56 (s, 3H, O CH 3 ); 4.94 (d, J = 1.7Hz,
1H, H-4); 5.26 (center of dd, 2H,
[Formula]); 5.55 (d, J = 1.7Hz, 1H, H -3); 5.86 (s, 2H, COO CH 2 OCOCH 3 ) IR (CHCl 3 ): 1795 (β-lactam), 1745-1720
(Ester) Example 31 (5R)-acetonyl-6α-methoxy-2-acetoxymethyl-2-penem-3-carboxylate The title compound was obtained by operating as described in Examples 26, 27, 28, 29 and 30 above using acetonylglyoxylate in place of acetoxymethylglyoxylate in Example 26 above. IR ( CHCl3 ): 1800, 1745, 1710. Example 32 (5R)-6α-methoxy-2-acetoxymethyl-2-penem-3-carboxylic acid 260mg of (5R)-acetonyl-6α-methoxy-
2-acetoxymethyl-2-penem-3-carboxylate was dissolved in 25 ml of tetrahydrofuran and the resulting solution was diluted with 5 ml of water and cooled to 0<0>C. Add 7.9ml of 0.1N-NaOH aqueous solution,
The mixture was left at 0°C for 10 minutes. The solution was washed twice with methylene chloride, methylene chloride was added to the aqueous phase with stirring, and 4 ml of 20% aqueous citric acid solution was added. The aqueous phase was extracted twice with methylene chloride, the organic phases were combined, dried over Na 2 SO 4 and evaporated to give 80 mg of the title compound. IR ( CHCl3 ): 1795, 1740, 1700. Example 33 4β-(1-hydroxymethyl)-vinylthio-
3α-(1-p-nitrobenzyloxycarbonyloxyethyl)-1-(1-methoxycarbonyl-2-methyl-2-propenyl)-azetidin-2-one-S-oxide [Reactions (2) to (3) ] Methyl-6-(1-p-nitrobenzyloxycarbonyloxyethyl)-3 in 20 ml of toluene
- A solution of 2.6 g of penicillinate-S-oxide and 8 ml of propargyl alcohol was added under nitrogen for 40 min.
Reflux for an hour. After evaporation of the solvent, the obtained compound was eluted with dichloromethane-ethyl acetate (9:
Purification by silica gel column chromatography using 1) yields 2.0 g of the title compound. Example 34 4β-(1-hydroxymethyl)-vinylthio-
3α-(1-p-nitrobenzyloxycarbonyloxyethyl)-1-(1-methoxycarbonyl-2-methyl-1-propenyl)-azetidin-2-one-S-oxide [Reactions (3) to (4) ] 4β-(1-hydroxymethyl)-vinylthio-3α-(1-p-nitrobenzyloxycarbonyloxyethyl)- dissolved in 50 ml of dichloromethane.
1-(1-methoxycarbonyl-2-methyl-2
2.0 g of -propenyl)-azetidin-2-one-S-oxide are left to stand for 12 hours at room temperature in the presence of a few drops of triethylamine. After evaporation of the solvent, the pure title compound is collected in quantitative yield. Example 35 4β-(1-bromomethyl)-vinylthio-3α-
(1-p-nitrobenzyloxycarbonyloxyethyl)-1-(1-methoxycarbonyl-
2-Methyl-1-propenyl)-azetidine-
2-one [Reactions (4) to (12)] 2.0 g of the compound prepared in Example 34 is dissolved in 50 ml of dimethylformamide. After cooling to −20℃,
0.7 ml of pyridine and 3.2 ml of PBr 3 are added and the reaction mixture is kept under stirring for 15 minutes. Ethyl acetate is added to the mixture and the organic phase is shaken with saturated NaHCO 3 solution, washed with water and finally dried over Na 2 SO 4 . After evaporation of the solvent, the pure title compound
Obtain 1.7g. Example 36 4β-[1(5-methyl1,3,4-thiadiazol-2-yl)-thiomethyl]-vinylthio-
3α-(1-p-nitrobenzyloxycarbonyloxyethyl)-1-(1-methoxycarbonyl-2-methyl-1-propenyl)-azetidin-2-one 1.8 g of the compound prepared in Example 35 is dissolved in 30 ml of tetrahydrofuran. The resulting solution is cooled to 0 DEG C., 1.1 g of 5-methyl-1,3,4-thiadiazole-2-thiol sodium salt are added and the mixture is kept under stirring for 4 hours. After filtering out the insolubles, the remaining solution is diluted with ethyl acetate, washed with water, dried over Na 2 SO 4 and evaporated. 2 g of the title compound are obtained. Example 37 4β-[1-(1,2,3-triazole-5-
yl)-thiomethyl]-vinylthio-3α-(1-
p-nitrobenzyloxycarbonyloxyethyl)-1-(1-methoxycarbonyl-2-methyl-1-propenyl)-azetidin-2-one Starting from 2.5 g of the compound prepared in Example 35 and working as in Example 36, except using 1,2,3-triazole-5-thiol sodium salt, 2.2 g of the title compound are obtained. Example 38 4β-[1(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)]-thioacetylthio-3α
-(1-p-nitrobenzyloxycarbonyloxyethyl)-1-1-methoxy-oxaloyl-azetidin-2-one 2 g of the compound prepared in Example 16 are dissolved in 250 ml of dichloromethane and cooled to -78°C. A stream of ozonated oxygen is introduced into the solution until it produces a blue color. A few drops of P(OCH 3 ) 3 are added to the solution and the temperature of the mixture is raised to room temperature. Evaporation of the mixture yields 1.5 g of the title compound. Example 39 4β-[1-(1,2,3-triazole-5-
yl)]-thioacetylthio-3α-(1-p-nitrobenzyloxycarbonyloxyethyl)
-1-methoxy-oxaloyl-azetidine-
2-one [Reactions (12) to (13)] Starting from 1.6 g of the compound prepared in Example 37 and working as in Example 38, the title compound
Obtain 1.1g. Example 40 4β-[1-(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)]-thioacetylthio-
3α-(1-p-nitrobenzyloxycarbonyloxyethyl)-azetidin-2-one [Reactions (13) to (14)] 1.5 g of the compound prepared in Example 38 are dissolved in a 1:1 mixture of methanol and ethyl acetate. A few grams of silica gel are added and the mixture is kept at room temperature under vigorous stirring. After passing through silica gel,
Evaporate the liquid to obtain an oil, which is dichloromethane/
The title compound was purified by chromatography on silica gel using ethyl acetate (8:2).
Obtain 0.9g. Example 41 4β-[1-(1,2,3-triazole-5-
yl)]-thioacetylthio-3α-(1-p-nitrobenzyloxycarbonyloxyethyl)
-Azetidin-2-one [Reactions (13) to (14)] Starting from 1.1 g of the compound prepared in Example 39 and working as in Example 40, the title compound
Obtain 0.6g. Example 42 4β-[1-(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)]-thioacetylthio-
3α-(1-p-nitrobenzyloxycarbonyloxyethyl)-1-(1-acetonyloxycarbonyl-1-hydroxymethyl)-azetidin-2-one [Reactions (14) to (15)] 0.9 g of the compound produced in Example 40 was added to benzene 40
0.6 g of acetonyl glyoxylate dissolved in ml
is added and the resulting solution is refluxed for 3 hours. After evaporation of the solvent, the crude oil is used in the next step without further purification. Example 43 4β-[1-(1,2,3-triazole-5-
yl)]-thioacetylthio-3α-(1-p-nitrobenzyloxycarbonyloxyethyl)
-1-(1-acetonyloxycarbonyl-1
-Hydroxymethyl)-azetidin-2-one [Reactions (14) to (15)] Starting from 0.6 g of the compound prepared in Example 41 and working as shown in Example 42, the title compound
Obtain 0.7g. Example 44 4β-[1-(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)]-thioacetylthio-
3α-(1-p-nitrobenzyloxycarbonyloxyethyl)-1-(1-acetonyloxycarbonyl-1-chloromethyl)-azetidin-2-one [Reactions (15) to (16)] The crude oil obtained in Example 42 is dissolved in anhydrous tetrahydrofuran (30 ml) and cooled to 0°C. Equimolar amounts of pyridine and thionyl chloride are added to the solution until disappearance of the starting material. After filtering out the insoluble material, the liquid is used directly in the next step. Example 45 4β-[1-(1,2,3-triazole-5-
yl)]-thioacetylthio-3α-(1-p-nitrobenzyloxycarbonyloxyethyl)
-1-(1-acetonyloxycarbonyl-1
-Chloromethyl)-azetidin-2-one [Reactions (15) to (16)] Starting from 0.7 g of the compound prepared in Example 43 and working as described in Example 42, the crude chloro derivative is obtained. The product is used in the next step without further purification. Example 46 4β-[1-(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)]-thioacetylthio-
3α-(1-p-nitrobenzyloxycarbonyloxyethyl)-1-(1-acetonyloxycarbonyl-1-triphenylphosphoranylidenemethyl)-azetidin-2-one [Reaction (16)
~(11)〕 The crude product obtained in Example 44 was dissolved in 20 ml of tetrahydrofuran, and 700 ml of triphenylphosphine was added.
mg and 0.35 ml of pyridine are added and the resulting solution is warmed to 70° C. for several hours under nitrogen. The title phosphorane is purified on silica gel using dichloromethane/ethyl acetate (1:1) as eluent.
0.6 g of the title compound is obtained. Example 47 4β-[1-(1,2,3-triazole-5-
yl)]-thioacetylthio-3α-(1-p-nitrobenzyloxycarbonyloxyethyl)
-1-(1-acetonyloxycarbonyloxyethyl-1-triphenylphosphoranylidenemethyl)-azetidin-2-one [Reaction (16)
~(11)〕 Starting from the crude chloro derivative obtained in Example 45 and working as shown in Example 46, 0.55 g of the title compound is obtained. Example 48 (5R)-acetonyl-2-[(5-methyl-1,
3,4-thiadiazol-2-yl)-thiomethyl]-6α-(1-p-nitrobenzyloxycarbonyloxyethyl)-2-penem-3-
Carboxylate [Reaction (11)-(1)] 0.6 g of the compound produced in Example 46 was added to 50 g of toluene.
ml and reflux for 3 hours under nitrogen. The title compound is purified by short column chromatography on silica gel using dichloromethane/ethyl acetate (8:2) as eluent. 0.25 g of the title compound is obtained. IR: 1795, 1750, 1720. Example 49 (5R)-acetonyl-2-[(1,2,3-triazol-5-yl)-thiomethyl]-6α-(1
-p-nitrobenzyloxycarbonyloxyethyl)-2-penem-3-carboxylate [Reactions (11) to (1)] Starting from 0.45 g of the compound prepared in Example 47 and proceeding as shown in Example 48, the title compound
Obtain 0.180g. IR: 1795, 1750, 1720. Example 50 (5R)-acetonyl-2-[(5-methyl-1,
3,4-thiadiazol-2-yl)-thiomethyl]-6α-(1-hydroxyethyl)-2-penem-3-carboxylate [Reaction (1)] 0.450 g of the compound prepared in Example 48 is dissolved in 25 ml of acetonitrile containing a few drops of ethanol and hydrogenated over 10% Pd on carbon (400 mg).
The catalyst is removed by filtration and the liquid is chromatographed on silica gel using dichloromethane/ethyl acetate (7:3) as eluent to give 0.18 g of the title compound. IR: 3605, 1795,
1745, 1720. Example 51 (5R)-acetonyl-2-[(1,2,3-triazol-5-yl)-thiomethyl]-6α-(1
-hydroxyethyl)-2-penem-3-carboxylate [Reaction (1)] Starting from 0.380 g of the compound prepared in Example 49 and working as in Example 50, 0.12 g of the title compound is obtained. IR: 3610, 1795, 1750, 1720. Example 52 (5R)-2-[(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-thiomethyl]-6α-
(1-Hydroxyethyl)-2-penel-3-carboxylic acid [Reaction (1)] A solution of 0.200 g of the compound prepared in Example 50 in acetonitrile (30 ml) containing a few drops of water was
Cool to 0.degree. C., add 5 ml of 0.1N NaOH solution under nitrogen and stir the solution for 10 minutes. The alkaline mixture is extracted twice with methylene chloride, acidified with 10% aqueous chelic acid and extracted again twice with methylene chloride. The combined organic phases are dried over Na 2 SO 4 and evaporated to give 0.110 g of the title compound. IR: 3500,
1795, 1665. Example 53 (5R)-2-[(1,2,3-triazole-5
-yl)-thiomethyl]-6α-(1-hydroxyethyl)-2-penem-3-carboxylic acid [reaction
(1)〕 Starting from 0.25 g of the compound prepared in Example 51 and working as shown in Example 52, the title compound
Obtain 0.135g. IR: 3490, 1795, 1660. Example 54 4β-(1-carbamoyloxymethyl)-vinylthio-3α-(1-p-nitrobenzyloxycarbonyloxyethyl)-1-(1-methoxycarbonyl-2-methyl-2-propenyl)-
Azetidin-2-one-S-oxide [Reaction (4)
~(Five)〕 2.2 g of the compound prepared in Example 34 are dissolved in 30 ml of acetonitrile and cooled to 0°C. Then 0.8 ml of chlorosulfonyl isocyanate is added under nitrogen and the mixture is stirred for 2 hours. The reaction mixture is poured into saturated NaHCO 3 solution, stirred for a few minutes and then extracted with ethyl acetate.
After drying over Na 2 SO 4 , the solvent is evaporated to give 1.5 g of the title compound. Example 55 4β-(1-carbamoyloxymethyl)-vinylthio-3α-(1-p-nitrobenzyloxycarbonyloxyethyl)-1-(1-methoxycarbonyl-2-methyl-2-propenyl)-
Azetidin-2-one [Reactions (4) to (12)] Starting from 1.7 g of the compound prepared in Example 54 and working as in Example 35, the title compound
Obtain 1.4g. Example 56 4β-(1-carbamoyloxy)-acetylthio-3α-(1-p-nitrobenzyloxycarbonyloxyethyl)-1-methoxyoxaloyl-azetidin-2-one [Reactions (12) to (13)] Starting from 2.2 g of the compound prepared in Example 55 and working as shown in Example 38, the title compound
Obtain 1.4g. Example 57 4β-(1-carbamoyloxy)-acetylthio-3α-(1-p-nitrobenzyloxycarbonyloxyethyl)-azetidin-2-one- [Reactions (13) to (14)] Starting from 1.4 g of the compound prepared in Example 56 and working as shown in Example 0, the title compound
Obtain 0.9g. Example 58 4β-(1-carbamoyloxy)-acetylthio-3α-(1-p-nitrobenzyloxycarbonyloxyethyl)-1-(1-acetonyloxycarbonyl-1-hydroxymethyl)-azetidin-2-one [Reactions (14) to (15)] Starting from 0.9 g of the compound prepared in Example 57 and 0.6 g of acetonylglyoxylate and working as in Example 42, the crude carbinolamide is obtained. Example 59 4β-(1-carbamoyloxy)-acetylthio-3α-(1-p-nitrobenzyloxycarbonyloxyethyl)-1-(1-acetonyloxycarbonyl-1-chloromethyl)-azetidin-2-one − [Reactions (15) to (16)] Starting from the crude product obtained in Example 58 and working as in Example 44, the crude chloro derivative is obtained. Example 60 4β-(1-carbamoyloxy)-acetylthio-3α-(1-p-nitrobenzyloxycarbonyloxyethyl)-1-(1-acetonyloxycarbonyl-1-triphenylphosphoranylidenemethyl-1) -Azetidin-2-one-
[Reactions (16) to (11)] Starting from the crude product obtained in Example 59 and working as in Example 46, phosphorane 0.40
get g. Example 61 (5R)-acetonyl-2-carbamoyloxymethyl-6α-(1-p-nitrobenzyloxycarbonyloxyethyl)-2-penem-3-
Carboxylate [Reaction (11)-(1)] Starting from 0.4 g of the compound prepared in Example 60 and working as in Example 48, the title compound
Obtain 0.11g. Example 62 (5R)-acetonyl-2-carbamoyloxymethyl-6α-(1-hydroxyethyl)-2-
Penem-3-carboxylate [Reaction (1)] Starting from 0.35 g of the compound prepared in Example 61 and working as in Example 50, 0.11 g of the title compound is obtained. Example 63 (5R)-2-(carbamoyloxymethyl)-6α
-(1-hydroxyethyl)-2-penem-3-
Carboxylic acid [Reaction (1)] Starting from 0.11 g of the compound prepared in Example 62 and working as in Example 52, the title compound
Obtain 0.060g. IR: 3400−3500, 1795, 1700−
1650. Example 64 (a) 4β-acetylglycolylthio-3α-[1-p
-Nitrobenzyloxycarbonyloxyethyl]-1-[1-acetonyloxycarbonyl-
1-Hydroxymethyl]-azetidin-2-one [Reactions (14) to (15)] 4β prepared according to Example 14 in 20 ml of benzene
A solution of 1.04 g of -acetylglycolylthio-3α-[1-p-nitrobenzyloxycarbonyloxyethyl]-azetidin-2-one and 1.8 g of acetonylglyoxylate is refluxed for 4 hours.
Evaporation of the solvent gives the crude title compound. This is simply used in the next step without purification. (b) 4β-acetylglycolylthio-3α-[1-p
-Nitrobenzyloxycarbonyloxyethyl]-1-[1-acetonyloxycarbonyl-
1-Chloromethyl]-azetidin-2-one [Reactions (15) to (16)] The crude carbinolamide obtained from step (a) is dissolved in 20 ml of anhydrous tetrahydrofuran and cooled to 0°C. Equimolar amounts of pyridine and thionyl chloride are added until all starting material disappears. Filter the precipitate and evaporate the liquid to obtain the crude title compound. This is used in the next step without further purification. (c) 4β-acetylglycolylthio-3α-[1-p
-nitrobenzyloxycarbonyloxyethyl]-1-[acetonyloxycarbonyl-1-
Triphenylphosphoranylidenemethyl]-azetidin-2-one [Reactions (16) to (11)] The crude chloro derivative is dissolved in 100 ml of methylene chloride, 1.5 g of triphenylphosphine and 10 g of silica gel are added and the solvent is evaporated in vacuo. The solid material is left overnight at room temperature, applied to a column chromatograph and eluted with 1:1 methylene chloride/ethyl acetate to give 1.5 g of the title compound. (d) (5R)-acetonyl-6α-[1-p-nitrobenzyloxycarbonyloxyethyl]-2
-Acetoxymethyl-2-penem-3-carboxylate [Reactions (11) to (1)] 4β-acetylglycolylthio-3-[1-p-
Nitrobenzyloxycarbonyloxyethyl]
-1-[1-acetonyloxycarbonyl-1-
1.5 g of triphenylphosphoranylidenemethyl]-azetidin-2-one are dissolved in 50 ml of toluene and refluxed for 3 hours. Evaporation of the solvent gives an oil which is purified by short column chromatography on silica gel using dichloromethane/ethyl acetate (9:1) as eluent. 0.51 g of the title compound is obtained. Erythro PMR (CDCl 3 ): 1.46 (d, J = 6.5Hz, 3H, CH
3 CH) 2.07 (s, 3H, OCO CH 3 ) 2.16 (s, 3H, CO CH 3 ) 4.02 (dd, J=2.0, 4.0Hz, 1H, H-6 ) 4.73 (s, 2H, CH 2 CO) 5.0~5.3 (m, 1H, CHO ) 5.12, 5.38 (dd, J=15.5Hz, 2H, CH2OCO ) 5.22 (s, 2H, COCH2Ph ) 7.4~8.5 (m, 4H, PhNO2 ) IR (CHCl 3 ): 1725 cm -1 C=O unsaturated ester, ketone 1750 cm -1 C=O ester 1800 cm -1 C=O β-lactam Threo PMR (CDCl 3 ): 1.45 (d, J=6.0Hz, 3H, CH
3 CH) 2.08 (s, 3H, OCO CH 3 ) 2.19 (s, 3H, CO CH 3 ) 3.96 (dd, J=2.0, 7.0Hz, 1H, H-6 ) 4.77 (s, 2H, CH 2 CO) 5.0~5.4 (m, 1H, COH ) 5.13, 5.42 (d, J = 16.0Hz, CH 2 OCO) 5.25 (s, 2H, CH 2 Ph) 5.66 (d, J = 2.0Hz, 1H, H-5 ) 7.4-8.5 (m, 4H, Ph NO 2 ) IR (CHCl 3 ): 1725 cm -1 C=O unsaturated ester, ketone 1750 cm -1 C=O ester 1800 cm -1 C=O β-lactam Example 65 (5R) -acetonyl-6α-[1-hydroxyethyl]-2-acetoxymethyl-2-penem-
3-carboxylate [Reaction (1)] (5R)-acetonyl-6α-[1
-p-nitrobenzyloxycarbonyloxyethyl)-2-acetoxymethyl-2-penem-3
- Dissolve 0.51 g of carboxylate in 60 ml of a 1:1 acetonitrile:(95%) ethanol mixture.
0.46 g of 10% Pd/C is added and the mixture is stirred for 1 hour under hydrogen atmosphere. After passing through the catalyst,
Evaporate the liquid and use the title compound as eluent 8:
Purification by silica gel column chromatography using 2 dichloromethane/ethyl acetate gives 0.20 g of pure product. Erythro PMR (CDCl 3 ): 1.38 (d, J = 6.5Hz, 3H, CH
3 CH) 2.09 (s, 3H, OCO CH 3 ) 2.20 (s, 3H, CO CH 3 ) 3.82 (dd, J=2.0, 4.0Hz, 1H, H-6 ) 4.22 (dq, J=6.5, 4.0Hz , 1H, CH OH) 4.72 (s, 2H, CH 2 CO) 5.12-5.42 (d, J = 15.5Hz, 2H, CH 2 OCO) 5.58 (d, J = 2.0Hz, 1H, H-5 ) Threo PMR (CDCl 3 ): 1.32 (d, J=6.5Hz, 3H, CH 3
CH) 2.10 (s, 3H, OCO CH 3 ) 2.20 (s, 3H, CO CH 3 ) 3.06 (bs, 1H, OH ) 3.74 (dd, J=2.0, 7.0Hz, 1H, H-6 ) 4.23 (m , 1H, CH OH) 4.77 (s, 2H, CH 2 CO) 5.12, 5.38 (d, J = 16.0Hz, 2H, CH 2 OCO) 5.63 (d, J = 2.0Hz, 1H, H-5 ) Example 66 (5R)-2-acetoxymethyl-6α-(1-hydroxyethyl)-2-penem-3-carboxylic acid sodium salt [Reaction (1)] (5R)-acetonyl-6α-[1-hydroxyethyl]-2-acetoxymethyl-2-penem-3-carboxylate prepared according to Example 65
Dissolve 0.21 g in 20 ml acetonitrile and 3 ml water. The reaction mixture was cooled to 0°C under nitrogen and
Gradually add 7.4 ml of 0.1N NaOH aqueous solution within 30 minutes. After evaporating the acetonitrile under vacuum, the residue is extracted twice with cold ethyl acetate. C 18 reverse phase chromatography treatment of concentrated aqueous phase (eluted with water)
gives 0.054 g of pure title compound. Erythro PMR (D 2 O) 80mKz: 1.34 (d, J = 6.3Hz, 3H,
CH 3 CH) 2.14 (s, 3H, OCO CH 3 ) 4.01 (m, 1H, H-6 ) 4.22 (m, 1H, CH OH) 5.10, 5.44 (d, J=14.0Hz, 2H, CH 2 OCO) 5.63 (d, J = 1.0Hz, 1H, H-5 ) UV (95% ethanol): λ nax 262nm (ε2000),
308nm (ε2520). [α] D = 128 (C = 0.92, H 2 O) Threo PMR (D 2 O): 1.31 (d, J = 6.5Hz, 3H, CH 3
CH) 2.19 (s, 3H, OCO CH 3 ) 3.92 (dd, J=1.5, 7.0Hz, 1H, H-6 ) 4.21 (m, 1H, CH OH) 5.10, 5.44 (d, J=14.0Hz, 2H , CH2OCO ) 5.67 (d, J = 1.5Hz, 1H, H-5 ) UV (95% ethanol): λ nax 262nm (ε3410),
308nm (ε4340). Example 67 Sodium (5R, 6S)-6-[1-(R)-hydroxyethyl]-2-[(1-methyl-1,2,
3,4-tetrazol-5-yl)-thiomethyl]-panem-3-carboxylate 5-methyl-1,3,4-thiadiazole-2
-1-methyl instead of thiol sodium salt-
Starting from 2.5 g of the compound prepared in Example 35 but using 1,2,3,4-tetrazole-5-thiol sodium salt and Examples 36, 38, 40,
42, 44, 46, 48 and 50 and the resulting compound treated as described in Example 66 to give 0.13 g of the title compound. UV (H 2 O) λ nax 315 nm NMR (D 2 O) δ ppm 1.28 (3H, d, J = 6.3Hz) 3.87 (1H, dd, J = 1.4 and 6.3Hz) 4.10 (3H, s) 4.19 (1H , m) 4.40 (2H, ABq, J = 16.0Hz, internal line separation =
13Hz) 5.59 (1H, d, J = 1.4Hz)
Claims (1)
２，２−トリクロロエチル基、アセトニル基、ベ
ンジル基、ｐ−ニトロベンジル基、ｐ−メトキシ
ベンジル基、フエニル基、ｐ−ニトロフエニル基
またはベンズヒドリル基であるかあるいはまた生
体内で代謝活性化を受けることが知られている残
基であり、R1はヒドロキシ低級アルキル基（そ
のヒドロキシル基は遊離であるかまたは保護され
ている）であり、Ｚはカルバモイルオキシ基、式
OCOR2（R2は低級アルキル基を表わす）または
SR3（R3はヘテロ原子として１〜４個のＮ原子を
有し場合によりＳ原子を有する５員環の複素環残
基を表わす）の基を表わしそしてｎは０または１
である〕の化合物およびその医薬上許容し得る
塩。 ２ 式中生体内で代謝活性化を受けることが知ら
れている残基がアセトキシメチル基、ピバロイル
オキシメチル基、フタリジル基、式
【式】および−CH2NHCOR4 （式中R4は１〜５個の炭素原子を有するアルキル
基、シクロアルキル基またはアリール基である）
からなる群より選択される前記第１項に記載の化
合物。 ３ 複素環が５−メチル−１，３，４−チアジア
ゾール−２−イル基、１−メチル−テトラゾール
−５−イル基および１，２，３−トリアゾール−
５−イル基からなる群より選択される前記第１項
または第２項に記載の化合物。 ４ 式中R1が１−ヒドロキシエチル基および１
−（ｐ−ニトロ−ベンジルオキシカルボニルオキ
シ）−エチル基からなる群より選択される前記第
１項または第２項に記載の化合物。 ５ 式中R1が１−ヒドロキシエチル基である前
記第４項に記載の化合物。 ６ 式 〔式中、Ｒは水素原子、低級アルキル基、２，
２，２−トリクロロエチル基、アセトニル基、ベ
ンジル基、ｐ−ニトロベンジル基、ｐ−メトキシ
ベンジル基、フエニル基、ｐ−ニトロフエニル基
またはベンズヒドリル基であるかあるいはまた生
体内で代謝活性化を受けることが知られている残
基であり、R1はヒドロキシ低級アルキル基（そ
のヒドロキシル基は遊離であるかまたは保護され
ている）であり、Ｚは式OCOR2（R2は低級アルキ
ル基を表わす）またはSR3（R3は１−低級アルキ
ル−1H−テトラゾール−５−イル基を表わす）
の基を表わしそしてｎは０または１である〕の化
合物またはその医薬上許容し得る塩を医薬上許容
し得る希釈剤または担体と一緒に含有する抗菌活
性剤。 ７ 下記すなわち (a) 式 ｛式中R5はアルキル基を表わしそしてR1はヒ
ドロキシ低級アルキル基（そのヒドロキシル基は
遊離であるかまたは保護されている）である｝の
化合物を式X′C≡CY〔式中X′は式CH2Z′｛式中
Z′はハロゲン原子または水素原子、水酸基、アミ
ノ基、カルバモイルオキシ基または式OR2、
OCOR2、NHCOR2（式中R2は低級アルキル基、
アリール基または複素環である）の基である｝の
基でありそしてＹは水素原子、低級アルキル基、
シアノ基または式COOR5またはCH2Z′（式中R5は
低級アルキル基でありそしてZ′は前述の定義を有
する）の基を表わす〕のアセチレン誘導体と反応
させて式 （式中R5、R1、X′およびＹは前述の定義を有
する）の化合物を得、これを塩基性条件下で異性
化して式 〔式中R5、R1、X′およびＹは前述の定義を有
し、そのうちX′は異なる場合には置換反応によ
り、式CH2Z｛式中Ｚはカルバモイルオキシ基、
式OCOR2（R2は低級アルキル基を表わす）または
SR3（R3はヘテロ原子として１〜４個のＮ原子を
有し場合によりＳ原子を有する５員環の複素環残
基を表わす）の基を表わす｝の基をを表わすＸに
変換されうる〕の化合物となし、 (b) 上記式(4)の化合物を還元し、オゾン酸化しそ
して加水分解して式 （式中R1およびＸは前述の定義を有する）
の化合物を得、 (c) 上記式（14）の化合物を式CHOCOOR（式中
Ｒは水素原子、低級アルキル基、２，２，２−
トリクロロエチル基、ベンジル基、ｐ−ニトロ
ベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基、フエニ
ル基、ｐ−ニトロフエニル基、ベンズヒドリル
基、および生体内において代謝活性化を受ける
ことが知られている基からなる群より選択され
る）のグリオキシル酸の適当なエステルと反応
させて式 （式中Ｘ、R1およびＲは前述の定義を有す
る）の化合物を得、 (d) 上記式（15）の化合物を式 （式中Ｘ、R1およびＲは前述の定義を有する）
のクロロ誘導体に変換し、 (e) 上記式（16）の化合物を式 （式中Ｘ、R1およびＲは前述の定義を有する）
のホスホランに転換し、そして (f) 上記式(11)の化合物を環化し、後記式（）に
おいてｎが１である化合物が所望される場合は
さらに酸化することにより式 （式中R1、ＲおよびＺは前述の定義を有し
そしてｎは０または１である）の化合物を得る
ことからなる上記式（）の化合物の製法。 ８ 下記すなわち (a) 式 ｛式中R5はアルキル基を表わしそしてR1はヒ
ドロキシ低級アルキル基（そのヒドロキシル基は
遊離であるかまたは保護されている）である｝の
化合物を式X′C≡CY〔式中X′は式CH2Z′｛式中
Z′はハロゲン原子または水素原子、水酸基、アミ
ノ基、カルバモイルオキシ基、または式OR2、
OCOR2、NHCOR2（式中R2は低級アルキル基、
アリール基または複素環である）の基である｝の
基でありそしてＹは水素原子、低級アルキル基、
シアノ基または式COOR5またはCH2Z′（式中5は
低級アルキル基でありそしてZ′は前述の定義を有
する）の基を表わす〕のアセチレン誘導体と反応
させて式 （式中R5、R1、X′およびＹは前述の定義を有
する）の化合物を得、これを塩基性条件下で異性
化して式 〔式中R5、R1、X′およびＹは前述の定義を有
し、そのうちX′は異なる場合には、置換反応に
より、式CH2Z｛式中Ｚはカルバモイルオキシ基、
式OCOR2（R2は低級アルキル基を表わす）または
SR3（R3はヘテロ原子として１〜４個のＮ原子を
有し場合によりＳ原子を有する５員環の複素環残
基を表わす）の基を表わす｝の基を表わすＸに変
換されうる〕の化合物となし、 (b) 上記式(4)の化合物を選択的にオゾン酸化して
式 （式中ｎは１でありそしてＸ、Ｙ、R5およ
びR1は前述の定義を有する）の化合物を得、 (c) 上記式(5)の化合物を、ｎが０である式(5)の化
合物に還元し、 (d) ｎが０である上記式(5)の化合物を加水分解し
て式 （式中Ｘ、ＹおよびR1は前述の定義を有す
る）の化合物にし、 (e) 上記式(6)の化合物を式CHOCOOR（式中Ｒは
水素原子、低級アルキル基、２，２，２−トリ
クロロエチル基、ベンジル基、ｐ−ニトロベン
ジル基、ｐ−メトキシベンジル基、フエニル
基、ｐ−ニトロフエニル基、ベンズヒドリル
基、そして生体内において代謝活性化を受ける
ことが知られている基からなる群より選択され
る）のグリオキシル酸の適当なエステルと反応
させて式 （式中Ｘ、Ｙ、R1およびＲは前述の定義を
有する）の化合物を得、 (f) 上記式(7)の化合物を式 （式中Ｘ、Ｙ、R1およびＲは前述の定義を有
する）のクロロ誘導体に変換し、 (g) 上記式(8)の化合物を式 （式中R1、Ｒ、ＸおよびＹは前述の定義を有
しそしてPhはフエニル基である）のホスホラン
に転換し、 (h) 上記式(9)の化合物をオゾン酸化して式 の化合物を得、そして (i) 上記式(11)の化合物を環化し、後記式（）に
おいてｎが１である化合物が所望される場合は
さらに酸化することにより式 （式中R1、ＲおよびＺは前述の定義を有し
そしてｎは０または１である）の化合物を得る
ことからなる上記式（）の化合物の製法。 ９ 下記すなわち (a) 式 ｛式中R5はアルキル基を表わしそしてR1はヒ
ドロキシ低級アルキル基（そのヒドロキシル基は
遊離であるかまたは保護されている）である｝の
化合物を式X′C≡CY〔式中X′は式CH2Z′｛式中
Z′はハロゲン原子または水素原子、水酸基、アミ
ノ基、カルバモイルオキシ基または式OR2、
OCOR2、NHCOR2（式中R2は低級アルキル基、
アリール基または複素環である）の基である｝の
基でありそしてＹは水素原子、低級アルキル基、
シアノ基または式COOR5またはCH2Z′（式中R5は
低級アルキル基でありそしてZ′は前述の定義を有
する）の基を表わす〕のアセチレン誘導体と反応
させて式 （式中R5、R1、X′およびＹは前述の定義を有
する）の化合物を得、これを塩基性条件下で異性
化して式 〔式中R5、R1、X′およびＹは前述の定義を有
し、そのうちX′は異なる場合には、置換反応に
より、式CH2Z｛式中Ｚはカルバモイルオキシ基、
式OCOR2（R2は低級アルキル基を表わす）または
SR3（R3はヘテロ原子として１〜４個のＮ原子を
有し場合によりＳ原子を有する５員環の複素環残
基を表わす）の基を表わす｝の基をを表わすＸに
変換されうる〕の化合物を得、 (b) 上記式(4)の化合物を選択的にオゾン酸化して
式 （式中Ｘ、Ｙ、R5およびR1は前述の定義を
有する）の化合物を得、 (c) 上記式(5)の化合物を、式 （式中Ｘ、ＹおよびR1は前述の定義を有する）
の化合物に加水分解し、 (d) 上記式(6)の化合物を式CHOCOOR（式中Ｒは
水素原子、低級アルキル基、２，２，２−トリ
クロロエチル基、ベンジル基、ｐ−ニトロベン
ジル基、ｐ−メトキシベンジル基、フエニル
基、ｐ−ニトロフエニル基、ベンズヒドリル
基、そして生体内において代謝活性化を受ける
ことが知られている基からなる群より選択され
る）のグリオキシル酸の適当なエステルと反応
させて式 （式中Ｘ、Ｙ、R1およびＲは前述の定義を
有する）の化合物を得、 (e) 上記式(7)の化合物を式 （式中Ｘ、Ｙ、R1およびＲは前述の定義を有
する）のクロロ誘導体に変換し、 (f) 上記式(8)の化合物を式 （式中R1、Ｒ、ＸおよびＹは前述の定義を有
しそしてPhはフエニル基である）のホスホラン
に転換し、 (g) 上記式(9)の化合物を還元して式 の化合物を得、 (h) 上記式(10)の化合物をオゾン酸化して式 の化合物を得、そして (i) 上記(11)式の化合物を環化し、後記式（）に
おいてｎが１である化合物が所望される場合は
さらに酸化することにより式 （式中R1、ＲおよびＺは前述の定義を有し
そしてｎは０または１である）の化合物を得る
ことからなる上記式（）の化合物の製法。[Claims] 1 formula [In the formula, R is a hydrogen atom, a lower alkyl group, 2,
2,2-trichloroethyl group, acetonyl group, benzyl group, p-nitrobenzyl group, p-methoxybenzyl group, phenyl group, p-nitrophenyl group or benzhydryl group, or can undergo metabolic activation in vivo is a known residue, R 1 is a hydroxy lower alkyl group (the hydroxyl group is free or protected), Z is a carbamoyloxy group, the formula
OCOR 2 (R 2 represents a lower alkyl group) or
SR 3 (R 3 represents a 5-membered heterocyclic residue having 1 to 4 N atoms and optionally an S atom as heteroatoms), and n is 0 or 1.
and pharmaceutically acceptable salts thereof. 2 In the formula, the residues known to undergo metabolic activation in vivo are acetoxymethyl group, pivaloyloxymethyl group, phthalidyl group, formula [formula] and -CH 2 NHCOR 4 (in the formula, R 4 is (alkyl group, cycloalkyl group or aryl group having 1 to 5 carbon atoms)
The compound according to item 1 above, selected from the group consisting of: 3 Heterocycle is 5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl group, 1-methyl-tetrazol-5-yl group and 1,2,3-triazole-
The compound according to the above item 1 or 2 selected from the group consisting of 5-yl group. 4 In the formula, R 1 is a 1-hydroxyethyl group and 1
The compound according to item 1 or 2 above, which is selected from the group consisting of -(p-nitro-benzyloxycarbonyloxy)-ethyl group. 5. The compound according to item 4 above, wherein R 1 is a 1-hydroxyethyl group. 6 formula [In the formula, R is a hydrogen atom, a lower alkyl group, 2,
2,2-trichloroethyl group, acetonyl group, benzyl group, p-nitrobenzyl group, p-methoxybenzyl group, phenyl group, p-nitrophenyl group or benzhydryl group, or can undergo metabolic activation in vivo is a known residue, R 1 is a hydroxy lower alkyl group (the hydroxyl group is free or protected) and Z is of the formula OCOR 2 (R 2 represents a lower alkyl group) or SR 3 (R 3 represents 1-lower alkyl-1H-tetrazol-5-yl group)
and n is 0 or 1] or a pharmaceutically acceptable salt thereof together with a pharmaceutically acceptable diluent or carrier. 7 The following, i.e., formula (a) A compound of the formula is the formula CH 2 Z′ {in the formula
Z′ is a halogen atom or a hydrogen atom, a hydroxyl group, an amino group, a carbamoyloxy group or the formula OR 2 ,
OCOR 2 , NHCOR 2 (in the formula, R 2 is a lower alkyl group,
aryl group or heterocyclic group), and Y is a hydrogen atom, a lower alkyl group,
cyano group or an acetylene derivative of the formula COOR 5 or CH 2 Z′, in which R 5 is a lower alkyl group and Z′ has the above definition. (wherein R 5 , R 1 , X' and Y have the above definitions) is isomerized under basic conditions to obtain [In the formula, R 5 , R 1 ,
Formula OCOR 2 (R 2 represents a lower alkyl group) or
SR 3 (R 3 represents a 5-membered heterocyclic residue having 1 to 4 N atoms and optionally an S atom as a heteroatom) (b) The compound of formula (4) above is reduced, ozone oxidized and hydrolyzed to form a compound of the formula (wherein R 1 and X have the above definitions)
(c) The compound of the above formula (14) is converted into a compound of the formula CHOCOOR (where R is a hydrogen atom, a lower alkyl group, a 2,2,2-
From the group consisting of trichloroethyl group, benzyl group, p-nitrobenzyl group, p-methoxybenzyl group, phenyl group, p-nitrophenyl group, benzhydryl group, and groups known to undergo metabolic activation in vivo. selected) by reacting with a suitable ester of glyoxylic acid to form the formula (wherein X, R 1 and R have the above definitions), (d) convert the compound of formula (15) to (wherein X, R 1 and R have the above definitions)
(e) convert the compound of the above formula (16) into the chloro derivative of the formula (wherein X, R 1 and R have the above definitions)
and (f) cyclize the compound of the above formula (11), and if a compound in which n is 1 in the below formula () is desired, further oxidize to obtain the compound of the formula (11). A process for the preparation of a compound of the above formula (), which comprises obtaining a compound of formula (2) in which R 1 , R and Z have the above definitions and n is 0 or 1. 8 The following, i.e. formula (a) A compound of the formula is the formula CH 2 Z′ {in the formula
Z′ is a halogen atom or a hydrogen atom, a hydroxyl group, an amino group, a carbamoyloxy group, or the formula OR 2 ,
OCOR 2 , NHCOR 2 (in the formula, R 2 is a lower alkyl group,
aryl group or heterocyclic group), and Y is a hydrogen atom, a lower alkyl group,
cyano group or an acetylene derivative of the formula COOR 5 or a group of the formula CH 2 Z′, in which 5 is a lower alkyl group and Z′ has the above definition. (wherein R 5 , R 1 , X' and Y have the above definitions) is isomerized under basic conditions to obtain [wherein R 5 , R 1 ,
Formula OCOR 2 (R 2 represents a lower alkyl group) or
SR 3 (R 3 represents a 5-membered heterocyclic residue having 1 to 4 N atoms and optionally an S atom as a heteroatom) (b) The compound of formula (4) above is selectively oxidized with ozone to form the compound of formula (c) convert the compound of formula (5) above into a compound of formula (5) where n is 1 and X, Y, R 5 and R 1 have the above definitions; ) and (d) hydrolyzing the compound of the above formula (5) where n is 0 to form the compound of the formula (wherein X, Y and R 1 have the above definitions), (e) convert the compound of the above formula (6) into a compound of the formula CHOCOOR (wherein R is a hydrogen atom, a lower alkyl group, 2,2,2 - A group consisting of trichloroethyl group, benzyl group, p-nitrobenzyl group, p-methoxybenzyl group, phenyl group, p-nitrophenyl group, benzhydryl group, and groups known to undergo metabolic activation in vivo. by reacting with a suitable ester of glyoxylic acid (selected from the formula (wherein X, Y, R 1 and R have the above definitions), (f) convert the compound of the above formula (7) into a compound of the formula (g) converting the compound of the above formula (8) into a chloro derivative of the formula (wherein X, Y, R 1 and R have the above definitions); (h) Ozone oxidation of the compound of formula (9) above to convert the compound of formula (9) into a phosphorane of formula (wherein R 1 , R, and (i) cyclize the compound of formula (11) above, and if a compound in which n is 1 in the formula () below is desired, further oxidize to obtain the compound of formula (11). A process for the preparation of a compound of the above formula (), which comprises obtaining a compound of formula (2) in which R 1 , R and Z have the above definitions and n is 0 or 1. 9 The following, i.e., formula (a) A compound of the formula is the formula CH 2 Z′ {in the formula
Z′ is a halogen atom or a hydrogen atom, a hydroxyl group, an amino group, a carbamoyloxy group or the formula OR 2 ,
OCOR 2 , NHCOR 2 (in the formula, R 2 is a lower alkyl group,
aryl group or heterocyclic group), and Y is a hydrogen atom, a lower alkyl group,
cyano group or an acetylene derivative of the formula COOR 5 or CH 2 Z′, in which R 5 is a lower alkyl group and Z′ has the above definition. (wherein R 5 , R 1 , X' and Y have the above definitions) is isomerized under basic conditions to obtain [wherein R 5 , R 1 ,
Formula OCOR 2 (R 2 represents a lower alkyl group) or
SR 3 (R 3 represents a 5-membered heterocyclic residue having 1 to 4 N atoms and optionally an S atom as a heteroatom) (b) Selective ozone oxidation of the compound of formula (4) above to obtain the compound of formula (wherein X, Y, R 5 and R 1 have the above definitions), (c) a compound of formula (5) above, (wherein X, Y and R 1 have the above definitions)
(d) The compound of the above formula (6) is converted into a compound of the formula CHOCOOR (where R is a hydrogen atom, a lower alkyl group, a 2,2,2-trichloroethyl group, a benzyl group, a p-nitrobenzyl group). , p-methoxybenzyl group, phenyl group, p-nitrophenyl group, benzhydryl group, and groups known to undergo metabolic activation in vivo). React the formula (wherein X, Y, R 1 and R have the above definitions), (e) convert the compound of the above formula (7) into a compound of the formula (f) converting the compound of the above formula (8) into a chloro derivative of the formula (wherein X, Y, R 1 and R have the above definitions); (g) reducing the compound of formula (9) above to a phosphorane of formula (wherein R 1 , R, X and Y have the above definitions and Ph is a phenyl group); (h) The compound of formula (10) above is oxidized with ozone to obtain the formula and (i) cyclize the compound of formula (11) above, and if a compound in which n is 1 in the formula () below is desired, further oxidize to obtain the compound of formula (11). A process for the preparation of a compound of the above formula (), which comprises obtaining a compound of formula (2) in which R 1 , R and Z have the above definitions and n is 0 or 1.
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