JPH0335310B2

JPH0335310B2 -

Info

Publication number: JPH0335310B2
Application number: JP56068917A
Authority: JP
Inventors: Bei Fuiritsupe; Yunku Misheru
Original assignee: Merrell Toraude et Cie
Current assignee: Merrell Toraude et Cie
Priority date: 1980-05-09
Filing date: 1981-05-09
Publication date: 1991-05-27
Also published as: AU537620B2; JPS5777648A; IL62826A; DE3160939D1; EP0040150B1; AU7040681A; EP0040150A1; ZA813018B; IL62826A0

Description

【発明の詳細な説明】

［産業上の利用分野］本発明は新規な薬剤学的に有用なフルオロメチ
ル化チロシンのメチルエステルに関し、又エステ
ルそれ自身ならびにそのエステルからなる薬剤組
成物を提供するものである。［従来の技術］出願人は、例えば我々のベルギー特許第868881
号において、下記の一般式Ａの部類の化合物類
が、芳香族アミノ酸デカルボキシラーゼの阻害剤
であることを開示した。〔こゝで、Ｙは中でもモノフルオロメチルを表
わし、 R₁は中でも水素を表わし、 R₂は中でもヒドロキシ又は１乃至８個の炭素
原子の直鎖又は枝分れしたアルコキシ基を表わ
し、 R₃は中でも水素を表わし、 R₄は中でも水素を表わし、 R₄′は中でも水素を表わし、 R₅は中でもヒドロキシを表わし、そして R₆は中でも水素を表わす。〕このベルギー特許に特定的に開示され、上記の
置換基の組み合せをもつている唯一の化合物は、
第三ブチル２−フルオロメチル−２−アミノ−３
−（４−ヒドロキシフエニル）−プロピオネート
（別称「α−フルオロメチルチロシン第三ブチル
エステル」）である。このエステルは製造するこ
とが困難で、比較的不安定であり、又ベルギー特
許により教示される特に好ましい化合物類の中に
は入つていない。メルクアンドカンパニー（Merck＆
Company）は、例えば合衆国特許出願番号
802391号中で、下記の一般式Ｂの化合物類の部類
が、アミノ酸デカルボキシラーゼの阻害剤である
ことを開示した。〔こゝで、R₁は水素又は１乃至18個の炭素原
子のアルキル基を表わし、かつＲは中でも４−ヒドロキシフエニル−メチルを
表わす。〕上記の置換基の組み合せをもち、この特許出願
中に特定的に開示された唯一の化合物は、２−フ
ルオロメチル−２−アミノ−３−（４−ヒドロキ
シフエニル）−プロピオン酸（別称「α−フルオ
ロメチルチロシン」）である。この酸は中性のPH
では水に不溶であり、又この特許出願によつて教
示される特に好ましい化合物類の中に入らない。［発明が解決しようとする課題］カテコールアミンの神経伝播剤類のドパミン、
ノルエピネフリン及びエピネフリンは、生体内で
代謝作用によりチロシンから合成され、この代謝
作用においては、中間段階は芳香族アミノ酸デカ
ルボキシラーゼ（AADC）により触媒される反
応のドーパの脱炭酸であることはよく知られてい
る。ドパミンがノルエピネフリンに転換され、こ
れは続いてエピネフリンに転換されるので、
AADCの阻害によるような脱炭酸段階の遮断は、
身体組織中のカテコールアミン神経伝播剤の水準
を調節する方法を提供しうることがわかる。ドーパの脱炭酸を触媒することに加えて、
AADCは又他の芳香族アミノ酸類、即ちチロシ
ン、フエニルアラニン、トリプトフアン及び５−
ヒドロキシトリプトフアン（５−HTP）の脱炭
酸を触媒することも知られている。従つて
AADCの阻害は又、生体内のチラミン及びフエ
ネチルアミンならびにインドールアミン類、トリ
プタミン及び５−ヒドロキシトリプタミン（５−
HT、別名「セロトニン」）の水準を調整する方
法も提供する。AADCは末梢活性に関しては非
特異的基質であると信じられているが、脳中には
ドーパと５−HTPの各々に対する特異なAADC
酵素が存在する証拠がある。上述の先行技術は、一つの部類として式ＡとＢ
の化合物類が中枢的に又末梢的に作用し、カテコ
ールアミン類とインドールアミン類の内因性の水
準に影響することを教えている。しかし２−フル
オロメチルチロシンメチルエステルは、驚くべき
ことに脳中の内因性カテコールアミン水準の低下
には有効であるが心臓中の低下には有効でなく、
一方脳と心臓中の内因性５−HT水準は実質的に
不変であることが発見された。この選択性は本メ
チルエステルを脳のカテコールアミンの高い水準
と関連した神経精神異常の処置に、且つ、殊に抗
高血圧剤として特に有用にする。とりわけこのよ
うな選択性は胃腸の副作用の発生及び通常式Ａと
Ｂの抗高血圧剤に伴なう直立性血圧降下症の発生
を減少する。同じ程度の選択性は対応する酸、即
ち弱いAADC阻害剤であるα−フルオロメチル
チロシンでは見られない。メチルエステルはフエ
ニル環の３−位置での酵素的ヒドロキシル化およ
び、エステルの加水分解を受け生体内でフルオロ
メチルドーパを生成する。フルオロメチルドーパ
もメチルエステルの選択性を示さない。［課題を解決する手段］本発明によればメチル２−フルオロメチル−２
−アミノ−３−（４−ヒドロキシフエニル）プロ
ピオネート及び薬剤学的に受け入れられるその塩
類を提供する。エステルは下記の式の構造をも
つている。本発明のメチルエステルは不斉中心（キラルセ
ンター）をもち、従つて個々の光学異性体、混合
物又はラセミ化合物として存在する。Ｓ−異性体
は薬理学的に最も活性な形態であるが発明は個個
の異性体、混合物及びラセミ化合物を含む。本発明のエステルの薬学的に認容できる塩の例
には塩酸、臭化水素酸、硫酸、りん酸、の様な無
機酸と、及びメタンスルホン酸、サルチル酸、マ
レイン酸、マロン酸、酒石酸、くえん酸及びアス
コルビン酸の様な有機酸と形成された無毒の酸付
加塩が含まれる。これらの塩は慣用の手段により
製造される。本発明の化合物は所望の効果を得るのに種々の
やり方で投与される。これらは経口的に、又は非
経口的例えば皮下、静脈内又は腹腔内に、治療さ
れている患者に単独に又は製薬調合剤の形で投与
される。これら鼻内点滴注入又は鼻、のど、気管
支、の粘膜の様な粘膜へ例えば噴霧溶液又は乾燥
粉末形でこの化合物の小粒子を含んでいる煙霧質
噴霧剤として施用することによつて投与される。投与される化合物の量は変化し、任意の有効量
でありうる。患者により、治療される症状によ
り、及び投与の様式により、投与される化合物の
量は単位用量（適量）形で有効量を与えるのに広
範囲で変化しうる。人間の治療では0.1乃至２
mg／Kgの範囲の投与量が抗高血圧症の治療に有効
であり、2.5mg／Kg乃至10mg／Kgの範囲の投与量
が神経精神医学的治療に有効であろうと考えられ
る。従つて化合物の単位用量は化合物の１乃至
100mgを含み日々１乃至４回投与される。しかし
ながら人間の用量水準と養生法が最終的に決めら
れる前に化合物の効能と安全性を確認するため多
くの慣用の試験を行なわなくてはならないことが
認識されるであろう。本明細書中に使用される用語の単位用量（又は
適量又は投与量）形とは担体と混合された又は混
合されていなくても組合されている活性成分の個
個の量を含んでいる物理的に別々の単位を意味
し、上記量は単一の治療投与に対して１ケ又はそ
れ以上の単位が通常必要とされる様なもの、又は
刻み目をつけられた錠剤の様な切断できる単位の
場合、切断できる単位の半分又は1/4の様な少な
くとも１つの断片が単一の治療投与に必要とされ
る様なものである。本発明の組成物の面では、その形態中で本発明
の活性化合物が通常に利用される製剤処方が与え
られる。その様な処方はそれ自体製剤技術でよく
知られたやり方でつくられ、通常製薬上認容でき
る担体又は稀釈剤との混合された又はそれ以外の
方法で組合された少なくとも１つの本発明活性化
合物からなつている。これらの処方をつくるに
は、活性成分は通常担体と混合されるか、希釈剤
で希釈されるか、又はカプセル、サシエー、カシ
エー紙又は他の容器中に包まれるかまたはカプセ
ルにされる。担体又は稀釈剤は固体、半固体又は
液体物質で活性成分に対する使薬、賦形剤、媒質
としての役目をする。適当な稀釈剤又は担体はそ
れ自体よく知られている。本発明の処方は経腸の、又は非経口使用のため
に適応せしめられ錠剤、カプセル剤、坐薬、液
剤、懸濁剤、などの形で患者に投与されうる。以下に含まれる特定実施例中に適当な製薬処方
の代表的なものが記載される。本発明のメチルエステルはα−フルオロメチル
チロシンをそれ自体知られたやり方でエステル化
することによつてつくられる。特に酸は塩化チオ
ニルで処理されて酸塩化物を生成しこれは次いで
メタノールでアルコール分解にかけられる。代り
の方法として酸は塩化水素ガスで飽和されたメタ
ノール中で加熱される。酸は２−フルオロメチル
−２−アミノ−３−（４−メトキシフエニル）−プ
ロピオニトリルの加水分解によつてそれ自体知ら
れたやり方でつくられる。特に上記プロピオニト
リルは例えば窒素の様な不活性雰囲気下で臭化水
素酸と加熱できる。プロピオニトリルの製法は以
下の実施例１に記載される。前記方法で製造されたメチルエステルはそのま
ま又は酸付加塩の形で単離される。酸付加塩は好ましくは製薬学的に受け入れら
れ、無毒の、適当な酸との付加塩であり、例えば
無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、
又は燐酸とのもの、又は有機酸、例えば有機カル
ボン酸、例えばグリコール酸、マレイン酸、ヒド
ロキシマレイン酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン
酸、サリチル酸、ｏ−アセチルオキシ安息香酸、
ニコチン酸、又はイソニコチン酸、又は有機スル
ホン酸例えばメタンスルホン酸、エタンスルホン
酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、トルエン
−ｐ−スルホン酸、又はナフタレン−２−スルホ
ン酸とのものである。酸付加塩は遊離のメチルエステルに変換出来、
又はそれ自体は知られている方法によつて別の酸
付加塩に変換出来る。本発明を次の実施例により説明する。実施例１Ａ）２−アミノ−２−フルオロメチル−３−
（４−メトキシフエニル）プロピオニトリル窒素下で４−メトキシベンジルマグネシウム
クロライドを、テトラヒドロフラン（THF）
（800ml）中の塩化４−メトキシベンジル（160
ｇ）をマグネシウムくず（50ｇ）とTHF（400
ml）に約２時間内に加えることによつて製造す
る。反応をヨウ化メチル数滴の添加によつて開
始し、反応フラスコを室温の水を含有する浴に
より冷却する。撹拌を更に0.5時間続け、溶液
を過剰のマグネシウムから傾斜し、第２のフラ
スコに移して−30℃ないし−40℃に冷やす。
THF（250ml）中のフルオロアセトニトリル
（58ｇ）を40分以内に滴下し、（内部）温度は−
30℃と−40℃の間に保つ。添加後，撹拌を10分
間同じ温度で続け、次に反応混合物をシアン化
ナトリウム（100ｇ）と塩化アンモニウム（100
ｇ）の水（２）中の撹拌された溶液に注ぎ、
そして１時間室温で撹拌する。塩化ナトリウム
（400ｇ）を加えて相を分離する。THF層（上
層）を除き、水層をジエチルエーテル（３×１
）で抽出する。乾燥（Na₂SO₄）後、THF溶
液とエーテル抽出物をストリツピングし、200
ｇの粗生成物を得る。ジエチルエーテル（３
）中の粗製ニトリル溶液をHClガスで処理す
ると塩酸塩が沈殿し、これをエタノール／エー
テル（120ｇ）で再結晶する。Ｂ）２−アミノ−２−フルオロメチル−３−
（４−ヒドロキシフエニル）プロピオン酸窒素下で、２−アミノ−２−フルオロメチル
−３−（４−メトキシフエニル）−プロピオニト
リル塩酸塩（30ｇ）と濃臭化水素酸（500）
を90℃で30時間加熱する。蒸発後，残渣を水に
溶かしアンモニア水溶液をPH5.5まで加える。
沈殿を集め、乾燥し、注意深くアセトンで数回
洗う。洗つた沈殿を2N塩酸に溶解し、木炭で
処理し、アンモニア（PH5.5）の添加により再
沈殿させる。同じ方法で再沈殿させると２−ア
ミノ−２−フルオロメチル−３−（４−ヒドロ
キシフエニル）プロピオン酸（16.6ｇ）を与え
る。融点239℃（分解）。分析C₁₀H₁₂FNO₃の計算値、C56.33，H5.67，
N6.57，実測値C56.34，H5.73，N6.42。Ｃ）２−アミノ−２−フルオロメチル−３−
（４−ヒドロキシフエニル）プロピオン酸メチ
ル永冷しながら絶対メタノール（400ml、マグ
ネシウム上で乾燥）中の２−アミノ−２−フル
オロメチル−３−（４−ヒドロキシフエニル）
プロピオン酸（10.0ｇ）の懸濁液をHClガスで
飽和させる。90℃で一夜加熱後、溶媒を減圧下
に除き、残渣を３時間オイルポンプの真空下で
乾燥する。絶対メタノール（400ml）中に溶か
しHClガスで飽和させた後、混合物を90℃で一
夜再度加熱する。溶媒の蒸発後、残渣を水に溶
かし、炭酸ナトリウムの溶液を撹拌しながらPH
10まで加える。懸濁液をエーテルで３回抽出
し、一緒にしたエーテル抽出物をろ過し、水で
注意深く洗い、乾燥（Na₂SO₄）して蒸発さ
せ、白色結晶として純粋な２−アミノ−２−フ
ルオロメチル−３−（４−ヒドロキシフエニル）
プロピオン酸メチル（7.5ｇ，70％）を得る。融点130℃，NMR（CD₃OD）δ2.77（2H，
AB，J_AB＝14Hz），3.70（3H，ｓ），4.50（2H，
ABX，J_AB＝９Hz，J_AX＝J_BX＝J_H-F＝46Hz），
6.87（4H，A₂B₂追加の細かいスプリツトあり、
J_AB＝９Hz），分析，C₁₁H₁₄FNO₃の計算値，
C58.14，H6.21，N6.16，実測値C58.32，
H6.34，N6.18。実施例２２−アミノ−２−フルオロメチル−３−（４−
ヒドロキシフエニル）プロピオン酸メチルの
AADC阻害及び種々の器官内のカテコールアミ
ン水準への効果は次の試験手順によつて実証出来
る。雄のスパーグダウレイ（Spague Dawley）ラ
ツト（100ないし180ｇ）に適当な賦形薬中の試験
化合物を経口又は注射のいずれかにより毎日所望
の期間にわたつて与える。動物を一定の12時間昼
夜サイクルに保ち、体重を毎日測定する。動物を
試験化合物の最後の投与を受けた12ないし24時間
後に断頭によつて殺す。対照動物は賦形薬のみを
受ける。単一投与試験のラツトは試験化合物の投
与前24時間絶食させたが、一方複数投与試験のラ
ツトは食物及び水に自由に近づけるようにしてお
いた。死亡直後脳と心臓（適当であるならば）を取り
出して、AADC決定のため50mlのリン酸塩緩衝
液PH6.8 50mlにより、又はカテコールアミン決定
のため0.05％（Ｗ／Ｖ）のEDTAと0.1％（Ｗ／
Ｖ）の重亜硫酸ナトリウムを含んでいる氷冷
0.4M HClO₄中で、別々に均質化させる。AADC
活性を、基質としてDL−〔１− ¹⁴C〕ドパを使用
して、ジエークリステンソン，Archs.Biochem.
Biophys.141，356（1970）の ¹⁴CO₂トラツピング
法によつて決定する。カテコールアミンは均質化
物を遠心分離し、上澄をPH8.0〜8.4に緩衝された
アルミナに加えてカテコールアミンを吸収し、ア
ルミナから2.1M HClO₄でカテコールアミンを再
抽出し、そして抽出物中のカテコールアミンを電
気化学的検出器を有する逆相イオン対HPLCを使
用して決定することによつて決定する。脳中では10mg／Kg及び200mg／Kgの投与量が
AADCの活性をそれぞれ10％及び70〜80％減少
させた。心臓のAADC活性はしかしながら200
mg／Kgの投与量まで有意義には減少しなかつた。
脳のノルエピネフリンはそれぞれ10mg／Kg及び
200mg／Kgの投与量で15〜20％及び50％減少した。
一方、ドパミンは50mg／Kgの投与量でかなり減少
し、200mg／Kgで75％減少した。心臓では200mg／
Kgの投与量までノルエピネフリンの減少は認めら
れなかつた。６日間10，25又は50mg／Kgを毎日与
えられる複数投与をラツトに行い、６番目の投与
の24時間後に殺した後に試験を行うと、化合物は
脳中のノルエピネフリンの50％の減少を10mg／Kg
（毎日）の投与量で生じた。より高い投与量は更
に応答を与えない。脳中のドパミンは50mg／Kgの
投与量で50％減少するが、より低い投与量では有
意義な効果が認められない。標準技術で評価され
るセロトニン（５−HT）水準は試験した最大投
与量でも脳中では変わらない。心臓のノルエピネ
フリンはどんな投与量でも有意義な変化はない。阻害はチロシンヒドロキシラーゼ活性に影響を
及ぼす試薬に感受性である。良く知られたチロシ
ンヒドロキシラーゼの阻害剤であるメチルチロシ
ンを一緒に投与すると脳中のAADC活性の阻害
の程度が減少する。しかしドパミンの交替率及び
脳中のチロシンヒドロキシラーゼ活性を増加する
ことが知られている投与量でハロペリドールで前
処理した動物では、阻害はハロペリドールで処理
していない動物よりももつと強かつた。比較的選択的なα₂拮抗剤であるヨヒンビンはノ
ルエピネフリンを減少させその代謝産物の
MOPEG−サルフエートを増加させる。ヨヒンビ
ンと本メチルエステルとを組み合わせるとメチル
エステル処理８日までヨヒンビンよりも更に少し
ノルエピネフリンの減少を生じる。しかし10mg／
Kgのメチルエステルで２週間処理された動物では
ヨヒンビンの同じ投与量はもはやノルエピネフリ
ンを更に減少させない。10mg／Kgのメチルエステ
ルによる長い処理は試験条件下でノルエピネフリ
ン系の極わずかの機能障害しか生じるべきでな
く、これをその活動の増加として知られる状態、
即ち感情、ストレツス、運動、α₂−拮抗剤等に対
して安定化させるのである。約25ないし50mg／Kg
の高い投与量ではドパミン系も又影響を受け、こ
れらの水準では神経弛緩作用、又はブチロフエノ
ン類、例えばハロペリドールなどの既知のドパミ
ン拮抗剤を少なくとも強力にする作用があるだろ
うと予測される。実施例３本発明のメチルエステルと遊離酸とのAADC
活性抑制比較試験手順１日１回投与で７日間10及び50mg／重量Kgの投
与量で試験化合物（アスコルビン酸中１％）を経
口投与した。最終投与20時間後、断頭で動物を殺
し、AADC活性測定のため、脳、肝臓、及び腎
臓を取り出した。結果を表にまとめる。試験化合物イ） α−フルオロメチルチロシンメ
チルエステルロ） α−フルオロメチルチロシン

【表】結果各投与につき、メチルエステルイ）は、脳、
肝臓及び腎臓中のAADC活性を阻害するのに、
対応するα−フルオロメチルチロシン遊離酸ロ）
よりかなり強力である。事実、メチルエステル
は、遊離酸よりも脳組織で1.4倍、末梢組織でそ
れぞれ３倍及び2.5倍（それぞれ肝臓と腎臓）の
AADC阻害を生じた。製剤例１硬質ゼラチンカプセル剤の代表的組成は次の通
りである。 (a) 本発明のメチルエステル 20mg (b) 滑石５mg (c) 乳糖 90mg (a)と(b)の乾燥粉末を微細なメツシヨの篩に通
し、それらを十分に混合することによつて処方剤
を調製する。粉末を次に正味充填量カプセル当た
り115mgで硬質ゼラチンカプセルに充填する。製剤例２錠剤の代表的組成は次の通りである。 (a) 本発明のメチルエステル 20mg (b) でんぷん 43mg (c) 乳糖 45mg (d) ステアリン酸マグネシウム２mg 乳糖を化合物(a)及びでんぷんの一部と混合し、
でんぷんのりで顆粒化して得た顆粒を乾燥し、篩
にかけ、ステアリン酸マグネシウムと混合する。
混合物を各110mgの重さの錠剤に圧縮する。製剤例３注射可能な懸濁液用の代表的組成は次の筋肉内
注射用の１mlアンプルである。重量％ (a) 本発明のメチルエステル 1.0 (b) ポリビニルピロリドン 0.5 (c) レシチン 0.25 (d) 注射用水 100.0にする量材料(a)−(d)を混合し、均質化し、１mlのアンプ
ルに満たし、これを密封して121℃で20分間オー
トクレーブにかける。各アンプルは新規化合物(a)
をml当たり10mg含有する。

Claims

【特許請求の範囲】

１メチル２−フルオロメチル−２−アミノ−３
−（４−ヒドロキシフエニル）プロピオネート又
は製薬上受入れられるその塩。