JPH0333127B2

JPH0333127B2 -

Info

Publication number: JPH0333127B2
Application number: JP58244787A
Authority: JP
Inventors: Mutsuyuki Kochi; Teiichiro Ito; Mitsuru Hisamatsu
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 1983-12-27
Filing date: 1983-12-27
Publication date: 1991-05-16
Also published as: EP0148094A2; JPS60139619A; US5036103A; EP0148094A3

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は５，６−Ｏ−ベンジリデン−Ｌ−アス
コルビン酸のナトリウム塩又はカリウム塩を有効
成分とする新規な抗腫瘍剤に関するものである。特開昭54−70428号公報には、芳香族アルデヒ
ド又はこれの誘導体、具体的にはフルオロベンズ
アルデヒド類，フタルアルデヒド類，モノベンザ
ルペンタエリスリトール，４，６−Ｏ−ベンジリ
デン−Ｄ−グルコピラノース，Ｎ−ベンジリデン
エチルアミン，その他各種のベンジリデン化合
物，等が制癌活性を有することが記載されてあ
る。しかし、該公開公報に具体的に示される化合
物は水には難溶であり、静脈注射のためには、極
めて多量の水に溶解しなければならないので実用
化は必らずしも容易でない。他方、Ｌ−アスコル
ビン酸（すなわちビタミンＣ）は、一部の学者に
よつて抗腫瘍性を有すると唱えられ、試験されて
いるが、抗腫瘍剤として一般に使用されるほどの
抗腫瘍効力は認められていない。本発明者等は前記公開公報に示される４，６−
Ｏ−ベンジリデン−Ｄ−グルコピラノースという
糖のＯ−ベンジリデン誘導体が制癌活性を示すこ
とに注目し、これから着想して、水溶性であつて
有効な抗腫瘍性を示すＬ−アスコルビン酸誘導体
を得るべく、種々なＬ−アスコルビン酸誘導体の
合成とその抗腫瘍性の研究を行つた。その結果、
本発明者らが合成した５，６−Ｏ−ベンジリデン
−Ｌ−アスコルビン酸は抗腫瘍活性を示すことを
発見し、かつ高い水溶性を示すことを見出した。従つて、本発明は、５，６−Ｏ−ベンジリデン
−Ｌ−アスコルビン酸のナトリウム塩又はカリウ
ム塩を有効成分とする抗腫瘍剤と要旨とするもの
である。５，６−Ｏ−ベンジリデン−Ｌ−アスコルビン
酸は次式で示されて文献「ステロイズ（Steroids）」12，
309（1968）に報告されている既知の化合物で、水
に難溶性の白色結晶である。しかし、本化合物の
金属塩類は水に極めてとけ易く、しかもそのPHが
７附近で注射薬としての勝れた性質を有してい
る。特に、このうち、アルカリ金属塩及びアルカ
リ土類金属塩は文献に記載のない新規化合物であ
り、水に易溶性である。このうち特に、ナトリウ
ム塩が抗腫瘍剤注射薬として製剤化するのに勝れ
ている。前記文献即ち「ステロイズ」12，309（1968）に
よれば、５，６−Ｏ−ベンジリデン−Ｌ−アスコ
ルビン酸の製造は、Ｌ−アスコルビン酸にベンツ
アルデヒド及び塩化亜鉛を作用させて行われた。
しかし、この従来の製法では、反応に長時間（45
時間）を要し、その収率は12％で、極めて低い欠
点がある。本発明者等はＬ−アスコルビン酸に
α，α−ジメトキシトルエンを作用させれば、反
応時間約４時間で、70％以上の収率で５，６−Ｏ
−ベンジリデン−Ｌ−アスコルビン酸が得られる
ことを見出した。Ｌ−アスコルビン酸とα，α−ジメトキシトル
エンとの反応は不活性有機溶媒、例えばジメチル
ホルムアミド、ジメチルスルホキシド、等の中で
酸触媒、例えばｐ−トルエンスルホン酸の存在下
に加温しながら行い得る。生成された５，６−Ｏ
−ベンジリデン−Ｌ−アスコルビン酸は常法で反
応液から回収できる。この遊離酸の形の生成物を塩類に変えるには、
常法でアルカリ性の金属化合物を作用させればよ
い。これら塩類の製造には、５，６−Ｏ−ベンジリ
デン−Ｌ−アスコルビン酸の白色結晶を水に懸濁
し、アルカリ性の金属化合物、例えばアルカリ性
ナトリウム化合物例えば、炭酸水素ナトリウムの
当モルを加え撹拌すれば、結晶は水に溶解するか
ら、このようにして塩形成反応を行うのが便利で
ある。この反応溶液を凍結乾燥するか、あるい
は、イソプロパノール等の、ナトリウム塩が難溶
な有機溶媒を加えれば、白色ないし淡くピンク色
に着色した結晶として５，６−Ｏ−ベンジリデン
−Ｌ−アスコルビン酸のナトリウム塩が得られ
る。同様にして、５，６−Ｏ−ベンジリデン−Ｌ
−アスコルビン酸から、例えば炭酸水素カリウム
を作用させてカリウム塩が得られる。本発明者等は動物試験の結果、５，６−Ｏ−ベ
ンジリデン−Ｌ−アスコルビン酸及びそのナトリ
ウム又はカリウム塩抗腫瘍性を示し、しかも毒性
が殆んどないことを見出した。本発明の抗腫瘍剤は、経口及び非経口投与のい
ずれも使用可能であり、経口投与する場合は、カ
プセル剤又は錠剤、顆粒剤、細粒剤、散剤として
投与できる。非経口投与する場合は、注射剤、点
滴剤及び坐薬のような剤型で投与され得る。本発明の抗腫瘍剤中の有効成分の割合は、剤型
によつて変更し得るが、通常、経口又は粘膜吸収
に投与されるとき、ほぼ0.1〜20重量％が適当で
あり、非経口投与されるときは、ほぼ0.01〜10重
量％が適当である。また、本発明の有効成分化合物を製剤化するに
当つては、常法に従い、水溶液あるいは水溶性懸
濁液、油性製剤などにして皮下或いは静脈注射用
製剤とすることができる。またカプセル剤、錠
剤、細粒剤等の剤型に製剤化して経口用に供する
ことができる。本発明の有効成分の製剤化に当つては、常用の
界面活性剤、賦形剤、滑沢剤等を使用できる。また、投与量は、所望の治療効果及び治療期間
によつて左右されるが、大人では通常、１日当り
上記有効成分化合物として500〜1000mgである。以下、製造例及び抗腫瘍試験について本発明を
説明する。実施例１５，６−Ｏ−ベンジリデン−Ｌ−アスコルビン
酸の製造、Ｌ−アスコルビン酸20ｇ，α，α−ジ
メトキシトルエン20ｇ及び触媒量（160mg）のｐ
−トルエンスルホン酸を60mlのジメチルホルムア
ミドに溶解し、55〜60℃で４時間反応させる。な
お、反応容器には冷却管をつけその上部をアスピ
レーターに接続し、反応時間中減圧にして、反応
の結果副生したメタノールを除去する。反応後、
溶媒を減圧下に除き残つたシラツプ状物質を３
回、石油エーテル及び水で洗い、次に水とヘキサ
ンを加え撹拌していると５，６−Ｏ−ベンジリデ
ン−Ｌ−アスコルビン酸が結晶化する。過乾燥
し21.5ｇの白色結晶が得られる。収率72％、本結
晶はほぼ純粋であるがメタノール又はベンゼンよ
り再結晶することにより精製した。融点166〜168
℃。実施例２５，６−Ｏ−ベンジリデン−Ｌ−アスコルビン
酸20ｇを水320mlに懸濁し、炭酸水素ナトリウム
6.4ｇを粉末のまゝ加えると発泡して全体が透明
な溶液になる。この溶液を凍結乾燥すると白色の
粉末としてナトリウム塩が得られる。収量20ｇ、
この５，６−Ｏ−ベンジリデン−Ｌ−アスコルビ
ン酸ナトリウム塩の性質は次の通りである：水に
易溶、比旋光度〔α〕²⁰ _D＋24゜（ｃ，1.5，H₂O）、融
点、95゜付近より軟化し130〜135゜で発泡分解す
る。分析値：実験値；ｃ，53.97％，Ｈ，4.01％
C₁₃CH₁₁O₆N_aとしての計算値；Ｃ，54.55％，Ｈ，
3.87％。実施例３５，６−Ｏ−ベンジリデン−Ｌ−アスコルビン
酸13.2ｇを水300mlに懸濁し、炭酸水素カリウム
５ｇを加えて溶解せしめ溶液を凍結乾燥して５，
６−Ｏ−ベンジリデン−Ｌ−アスコルビン酸カリ
ウム塩が得られた。収量12ｇ、白色粉末、水に易
溶、融点、90゜付近より軟化し130〜140゜で発泡分
解する。抗腫瘍試験例１５週令のBALB／Ｃ系雄マウス（各群６匹）
を用い、固型腫瘍マウスザルコーマMeth−Ａ細
胞２×10⁶個／マウスを皮下に移植した。腫瘍移
植後、翌日より５，６−Ｏ−ベンジリデン−Ｌ−
アスコルビン酸のオリーブ油溶液又は５，６−Ｏ
−ベンジリデン−Ｌ−アスコルビン酸ナトリウム
塩の蒸留水溶液を１日１回、９日間腹腔内投与し
た。腫瘍移植後30日目に腫瘍を摘出し、その腫瘍
体積を測定し、次式により抑制率を算出した。抑制率（％）＝無投与群の腫瘍の体積−
投与群の腫瘍の体積×100／無投与群の腫瘍の体積その結果は次表の如くであつた。

【表】抗腫瘍試験例２本例では、発癌剤として知られるＮ−メチル−
N′−ニトロ−Ｎ−ニトロソグアニジン（以下、
MNNGと略す）を長期間にわたつて経口投与す
ることによつてラツトに誘発させた胃癌に対する
本発明の５，６−Ｏ−ベンジリデン−Ｌ−アスコ
ルビン酸ナトリウム塩（以下、SBAと略す）の
投与による下記の抗腫瘍試験を行つた。ウイスター系ラツト（雄、４週令、平均体重
400ｇ）の100匹余に、83μｇ／mlの濃度で
MNNGを溶解した飲料水を４ケ月間自由飲水さ
せ、２ケ月後に胃内視鏡による観察と写真撮影を
行つた。胃内腔に腫瘍病変を確認できた12匹のラ
ツトを選び実験に供した。即ち、超小型の胃内視鏡で、胃腫瘍の誘発を確
認できた次表に示す動物番号、No.14、No.23、を
25、No.32、No.34、No.36、No.50、No.94、No.95、No.
96、No.99、No.100及びNo.104のラツトに対して、そ
の内頸静脈への注射により20mg／kgのSBAを１
日２回の回数で２週間毎日投与した。SBA投与
の完了直後に再び胃の内視鏡検査を行つて腫瘍の
状態を観察した。その後に自由食餌、自由飲水の
状態にラツトを３週間放置した後に、再び胃内視
鏡で腫瘍状態を観察して、剖検し病理組織の検索
を行つた。それらの内視鏡による所見の結果を次表に要約
して示す。

【表】

【表】上記の表において、度は胃粘膜の降起、度
は更に拡大して筋層に浸入の可能性ある腫瘍、
度は更に拡大発赤した広汎病巣の腫瘍を示し、何
れも細胞の異型（Atyp^ism）を示した。本発明によるSBA治療群は、表に示した内視
鏡所見に示す如く、劃期的な腫瘍治療効果を示
し、供試ラツト12匹のうち、10匹に腫瘍の消失を
認め、そのうちの１匹に発赤が残つたが、他の１
匹に腫瘍痕跡を残した程度に治療が成功した。但
し１例のみは腫瘍の増大を認めた。他方、SBAの投与を受なかつた対照群では、
MNNGで誘発された胃腫瘍は６ケ月後も益々増
大し、９ケ月乃至１年に死亡するものが大部分で
あつた。上記の試験結果から明らかなように、本発明に
よるSBAはラツトにおけるMNNG誘発の胃癌に
顕著な抗腫瘍効果を示すものであり、従つて、
SBAは腫瘍細胞に対して明らかな抗腫瘍活性を
有するものである。

Claims

【特許請求の範囲】

１５，６−Ｏ−ベンジリデン−Ｌ−アスコルビ
ン酸のナトリウム塩又はカリウム塩を有効成分と
する抗腫瘍剤。