JPH03297469A

JPH03297469A - 抗血栓性材料及びその製造方法

Info

Publication number: JPH03297469A
Application number: JP2099303A
Authority: JP
Inventors: Masayuki Onohara; 斧原　正幸; Tadayuki Onishi; 大西　忠之
Original assignee: Sumitomo Bakelite Co Ltd
Current assignee: Sumitomo Bakelite Co Ltd
Priority date: 1990-04-17
Filing date: 1990-04-17
Publication date: 1991-12-27
Anticipated expiration: 2010-05-17
Also published as: JPH0744950B2

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】（産業上の利用分野）本発明は、抗血栓性材料及びその製造方法、更に詳しく
は、比較的安価で、簡単に製造でき、しかも高い抗血栓
性を有する材料及びその製造方法に関するものである。

（従来の技術）ヘパリンを抗血栓性材料に応用する研究は、ブレンド・
コーティング法、イオン結合法、共有結合法に三つの大
別される。

ブレンド法、コーティング法は、ヘパリンか化学量論的
に消費されることによって、材料表面での血栓形成を阻
害するという考えに基づいている。

コーティング法は、材料表面にヘパリンを単に塗布した
もので、その効果はほとんど持続しない。

また、ブレンド法に於いては、ヘパリンを樹脂に直接混
練しても均一に分散させることは不可能て、従って、そ
の徐放性を持続させることは極めて困難であった。そこ
て、ヘパリンをグラファイトに吸着させて、それをシリ
コーンゴム中に分散させたもの（Ｈｕｆｎａｇｅｌ　Ｃ
，Ａ、、他、Ａｎｎ　ＮＹ　Ａｃａｄ　Ｓｃｉ、、ｖｏ
ｌ。

１４６、２６２（１９６８））や、ヘパリンをシリカに
吸着させてそれをポリエチレン系樹脂中に分散させたも
の（山下ら、Ｃｈｅｍ、Ｅｘｐｒｅｓｓ、ｖｏｌ　１．
ＮＯ，１０，６１１（１９８６））、あるいは、ヘパリ
ンをヒドロゲルに包埋し、そのヒドロゲルを樹脂中に分
散させたもの（明石ら、特開平１−２３２９６８号公報
）なとか提案されてきた。

しかし、いずれの材料に於いても、ヘパリンを吸着させ
て蓄積するための担体が必要不可欠て、かつこの担体の
安全性も十分に考慮しなければならないという煩雑さか
あった。

一方、基材にヘパリンをイオン結合で結合させ、徐放さ
せる研究も盛んに行われてきた。例えば、基材を成型加
工した後に、ヘパリンの溶液に浸漬し、イオン結合によ
り基材中にヘパリンを高濃度に蓄積させたもの（長岡ら
、特開昭５５−６０４６１、特開昭５７−１１９７５６
各号公報）かある。この材料は、長期のヘパリン徐放性
に優れているといわれている。しかし、製造方法か煩雑
で、製造時間かかかること、比較的高温処理のためヘパ
リンの活性低下などに疑問か残るとともに、コストか高
くつくという問題を有している。

（発明が解決しようとする課題）本発明の目的は、いままてきわめて困難と言われてきた
、ヘパリンを吸着して蓄積するための担体を全く含まず
、ヘパリンとマトリックスポリマーのみからなる、極め
て単純て安全性の高い組成のヘパリン徐放性材料を、簡
単で安価に提供することにある。

（課題を解決するための手段）本発明は、非水溶性高分子マトリックス中に粒径が０．
１〜３０μｍのヘパリン粒子が５〜４０ｗｔ％分散され
ており、３７℃で血液と接触することによって、１０−
　’〜１０−”　μｇ　／　ａｄ　ｍｉｎの速度でヘパ
リンが徐放され、２４〜１５０時間に渡って前記高分子
表面での血栓形成を阻止することを特徴とする抗血栓性
材料てあり、更に、５ｗｔ％以上３０ｗｔ％以下の濃度のヘパリン水溶液を
、該水溶液の３倍以上１００倍以下の容積の沈澱剤中に
、沈澱剤を５０ｒｐｍ以上の速度で撹拌しながら注いて
ヘパリンを再沈澱させ、４．０ＯＯＧ以上１０，０ＯＯ
Ｇ以下の遠心加速度にて１０〜６０分間超遠心してヘパ
リンを沈澱させ、次いで、その上清を捨て、沈澱したヘ
パリンが乾燥しない内に前記沈澱剤とほぼ耳重量の有機溶剤を注いで、ヘパリンを０．１μｍ以上３
０μｍ以下の微粒子の状態で分散させ、該分散液に前記
有機溶剤に溶解可能な非水溶性高分子を溶解させ、最終
的に非水溶性高分子とヘパリンとの総重量に対するヘパ
リンの重量か１乃至４０ｗｔ％になるように調製し、最
後に、該調製液をキャスト法によって成型するか、また
は、コーティング法によって基材の表面に塗布した後乾
燥することによって成型することを特徴とする抗血栓性
材料の製造方法である。

本発明者らは、分散させるヘパリン粒子の粒径とその含
有量、及びマトリックス高分子の親水性の三つの因子に
よって、ヘパリンの徐放性か支配されることを見出し、
さらに検討を進めて本発明を完成させるに至った。以下
、本発明につきさらに詳細に説明する。

本発明に於いてマトリックス高分子中に分散させるヘパ
リンの粒子の大きさは、０．１〜３０μｍ、好ましくは
０．５〜５μｍか適している。０．　］μｍ以下では、
粒子の自然凝集か起こり、分散剤なとの化学物質の添加
か必要になり、カテーテルの様な医療用途に使用した場
合には安全性に問題か生しる。また、３０μｍを越える
と、以下のような問題か生じてくる。まず、材料表面の
起伏が大きくなり、血液レオロジー的に血栓を誘発し易
くなる。

また、同一の添加量では分散しているヘパリン粒子間の
距離か大きくなり過ぎ、マトリックス中でのヘパリンの
拡散が遅延し、材料表面てはヘパリン密度が小さくなり
過ぎ、初期の抗血栓性か低下する。

本発明に於ける非水溶性高分子は、非水溶性であること
及び有機溶剤溶解性であること以外は特に限定しないが
、その表面の接触角か３０〜８０度程度のものがヘパリ
ンの徐放性能からみて好ましい。

例えば、ポリウレタン、特にポリエーテルウレタン、軟
質塩化ビニル゛樹脂、塩化ビニル−酢酸ビニル共重合体
、塩化ビニル−エチレン−酢酸ビニル三元共重合体、エ
チレン−酢酸ビニル共重合体等か適している。

次に、本発明に於ける抗血栓性材料の製造方法について
詳細に述へる。

ヘパリンは、試薬として市販されているものも利用でき
るか、できれば臨床上汎用されているものが好ましい。

最近、副作用か少ないことで話題になっている、低分子
量ヘパリン（ＰｒａｇｍｉｎＲ，ＫａｂｉＶｉ　ｔｒｕ
ｍ社製など）も目的に応じて使用することか可能である
。また、その形態は、粉末または固形物か好ましく、水
溶液に調製されているものは改めて必要な濃度に調製す
る手間かかかるため好ましくない。ヘパリンを溶解させ
る水は、特に限定はしないか、蒸留水、特に注射用蒸留
水、純水、超純水等か利用できる。

ヘパリンの沈澱剤は特に限定しないか、メタノール、プ
ロパツール、アセトン、ジメチルアセトアミド等が好ま
しい。エタノール、エチレングリコールなとは、水との
混合比によってはヘパリンを溶解させるため、ヘパリン
の沈澱剤としては適切ではない。

最初に調製するヘパリンの水溶液の濃度は、５〜３ｏｗ
ｔ％か好ましい。５ｗｔ％に満たない場合は、再沈澱時
に低分子量のヘパリンの回収率か低下し、３０ｗｔ％を
越えると、再沈澱の効率か低下しヘパリン粒子か大きく
なりすぎてしまう。

沈澱剤の量も重要で、ヘパリン水溶液の３〜１００倍か
好ましい。３倍未満ても、１００倍を越えても、沈澱に
よるヘパリンの回収率が低下し、かつ粒子の大きさも不
適当になる。

ヘパリンの回収時の遠心条件は、４．０００〜１０．０
００Ｇか好ましく、この条件で約９７％以上のヘパリン
か回収可能である。４．０ＯＯＧ未満ては、ヘパリンの
回収率が低く、１０．０００Ｇを越えても回収率にほと
んど変化はない。

超遠心後に上溝を捨てると、ヘパリンは水と沈澱剤を含
んだ微粒子のゲル状態で回収される。このゲルを乾燥さ
せてしまうと粒子が凝集し粗い粉末になってしまうため
、乾燥しないうちに速やかに有機溶剤を投入し撹拌する
。この時、ヘパリンの分散か不十分てあれば、超音波洗
浄語中なとて超音波の照射を行いながら撹拌するなどの
方法をとれば、ヘパリンを凝集せずに有効に分散させる
ことかてきる。

ここで使用する有機溶剤とは、前述した非水溶性高分子
か溶解可能なものなら特に限定はしないか、例えばテト
ラヒドロフラン、ジメチルアセトアミド、ジメチルスル
フオキシドチルエチルケトンなと、汎用の有機溶剤か使用可能であ
る。

このようにして得られた溶液は、適宜カテーテルなとに
塗布し乾燥することによって、そのカテーテル表面に抗
血栓性を簡単に付与することができ、また、キャスト法
によってフィルム状、チューブ状等の抗血栓性成形物を
得ることかできる。

溶液中の非水溶性高分子及びヘパリンの濃度は、目的に
応じて選択することが可能である。基本的には、第一に
、添加するヘパリン量は主として初期のヘパリン徐放速
度を支配すると共に、表面の単位面積当りのヘパリン密
度を規定することによって抗血栓性のレベル（程度）を
支配する。また、第二に、塗布層の厚みは基本的にはヘ
パリンの徐放期間を支配する。

更に、マトリックスの非水溶性高分子の種類によっても
異なるが、塗布層の厚みにはヘパリンの徐放に必要な最
低限の厚みが存在する。ヘパリン量や非水溶性高分子の
種類によって異なるが、おおよそその最低限の厚みは１
０〜５０μｍである。この最低限の厚みか必要な理由は
明確ではないか、以下のようなことが考えられる。ヘパ
リン徐放の機構としては、塗布ポリマー中に血液中の水
分が拡散して浸入し、ポリマーを膨潤させ、ポリマーの
内のヘパリン微粒子を溶解させてチューブ外に拡散させ
る機構を推定している。この場合、基材ポリマー近傍で
は、塗布ポリマーが基材に接着しているため、塗布ポリ
マーの膨潤が阻害されると考えられる。従って、ヘパリ
ンの徐放を持続させるためには、塗布ポリマーの厚みが
、その膨潤を阻害されない程度に厚くなくてはならない
と考えられる。

本発明における抗血栓性材料は、使用に先たって滅菌の
必要があるが、これには汎用されているエチレンオキサ
イド・ガス滅菌か適用可能である。

その滅菌条件は特に限定しないが、ヘパリンの活性を可
能な限り保持するためにてきる限り低い温度で滅菌する
ことが好ましく、通常は、６０℃以下で実施することか
好ましい。

本発明における、抗血栓性材料はヘパリンとそれを分散
させるマトリックスポリマーのみからなり、余分な成分
は全（含有していない。このような単純な構造てあって
も、従来はとんと不可能と考えられていた有効量のヘパ
リンの徐放を約１週間以上にわたって持続することを可
能にしだものである。しかも、その製造方法から容易に
推定できるように、比較的簡単で安価に製品を提供でき
るという利点を有している。

以下実施例によって本発明の詳細な説明する。

実施例１粉末状のヘパリン（和光純薬工業■製、試薬特級ヘパリ
ンナトリウム）５００■を純水１，５−に溶解し、１１
００ｒｐの速度で撹拌している５０ｄのアセトン中に約
１分かけて注ぎ、ヘパリンを再沈澱させた。これを、超
遠心機にて６００００で３０分遠心してヘパリンを沈澱
させた。上清を捨て、これにテトラヒドロフランを４５
ｇ添加し、１２Ｏｒｐｍで１０分間撹拌し、ヘパリン分
散液を調製した。次いてこの分散液に、軟質塩化ビニル
樹脂（住人ベークライト■製、１１７０Ｇ−５０）　４
．５　ｇを溶解させた。このようにして、乾燥固形分中
に占めるヘパリン量が１０ｗｔ％で、固形分濃度（樹脂
及びヘパリンの合計）かｌ０ｗｔ％である溶液を調製し
た。

この溶液を、塩化ビニル樹脂（住人ベークライト■製、
Ｇ　−５４ＯＲ）のシート（厚み２００μｍ）に、０．
２＋ｍｎのスペーサーを用いて塗布し、５０’Ｃて５時
間減圧乾燥した。得られた塗布シートを５０ｃｆｆｌの
面積分用量し、これを５０−の燐酸緩衝溶液に浸漬し、
３７℃でインキュベートしながら、溶出してくるヘパリ
ンの量をトルイジンブルーを用いる吸光度法（吉沢善作
ら、「ヘパリン」　（講談社すイエンティフィク、　　
１９８１）；Ｗｏｌｌｉｎ、Ａ、ｅｔ　ａｌ、、Ｔｈｒ
ｏｍ、Ｒｅｓ、。

ｖｏｌ、２．３７７（１９７３））にて測定した。

そのヘパリン徐放速度の経時変化は第１図に示した通り
で、本発明における材料は、極めて簡単な構造にも関わ
らず、比較的長期間に渡って１０−”μｇ／ａ１ｍｉｎ
以上の速度でヘパリンを徐放することか分かる。また、
処方を考えることによって更に長期の徐放ち可能である
。また、本方法で作製した塗布シートの表面及び断面を
走査型電子顕微鏡（日立Ｓ　−８００）で観察すると、
粒径が０．５からＩＯμｍ程度のヘパリン粒子が規則正
しく分散していることか確認できた。

実施例２実施例１と基本的には同様にして、固形分濃度１０ｗｔ
％、固形分（サーメディックス社製、ポリウレタン（テ
コフレックス８０Ａ）、及びヘパリン）中に占めるｅ−
％中令ヘパリン濃度２０ｗｔ％のヘパリン分散溶液を調
製した。これを、塩化ビニル樹脂製チューブ（外径５．
０ｍｍ、内径３．５−１長さ２５０ａｍ。

両端を各々４５度の角度でカットしたもの）の内側、及
び両端から各々６０までの外側に塗布後、７時間減圧乾
燥した。

このようにして得られたチューブ、及び本発明における
抗血栓性材料を塗布していない塩化ビニル樹脂製チュー
ブを、各々エチレンオキサイドガスにて５０℃で５時間
滅菌した。

これらのチューブを用いて、以下の抗血栓性動物実験を
実施した。

ハロセン麻酔下に雑種成人（雄性２０ｋｇ　）の両頚静
脈を露出し、左上から右下、及び右上から左下の頚静脈
に各々のチューブを一本ずつ挿入して固定した。血流計
にて血液の流速を監視しながら、５時間の血液バイパス
試験を実施した。血液は、いずれのチューブも試験期間
巾約４０Ｊ／ｍｉｎを維持し、はとんど変化はなかった
。５時間のバイパス試験の後、いずれのチューブも上流
側のチューブの先端から更に２ａｎ程度上流側の血管を
切断し、下流側はチューブを静かに抜き去り、チューブ
と上流側血管とを一体のまま取り出した。生理的食塩水
にて静かにチューブの内腔をリンスした後、血管は血流
方向に縦に切開し、チューブの先端と血管壁との間、及
びチューブ全体の様子を観察した。更に、チューブの上
流先端部、中央部、下流先端部を各々約３ｃｍ程度切断
し、２％ゲルタールアルデヒド（和光純薬■製、電顕用
）にて２４時間固定し、走査型電子顕微鏡にてチューブ
の内腔面を観察した。それらの結果を第１表に示す。

第１表抗血栓性動物実験結果である。

Claims

【特許請求の範囲】

（１）非水溶性高分子マトリックス中に粒径が０．１〜
３０μｍのヘパリン粒子が５〜４０ｗｔ％均一に分散さ
れており、３７℃において血液と接触することによって
、１０＾−＾１〜１０＾−＾３μｇ／ｃｍ＾２ｍｉｎの
速度でヘパリンが徐放され、２４〜１５０時間に渡って
前記高分子表面での血栓形成を阻止することを特徴とす
る抗血栓性材料。
（２）５ｗｔ％以上３０ｗｔ％以下の濃度のヘパリン水
溶液を、該水溶液の３倍以上１００倍以下の容積の沈澱
剤中に、沈澱剤を５０ｒｐｍ以上の速度で撹拌しながら
注いでヘパリンを再沈澱させ、４，０００Ｇ以上１０，
０００Ｇ以下の遠心加速度にて１０〜６０分間超遠心し
てヘパリンを沈澱させ、次いで、その上清を捨て、沈澱したヘパリンが乾燥しな
い内に前記沈澱剤とほぼ算量の有機溶剤を注いで、ヘパ
リンを微粒子状に分散させ、該分散液に前記有機溶剤に
溶解可能な非水溶性高分子を溶解させ、最終的に非水溶
性高分子とヘパリンとの総重量に対するヘパリンの重量
が１乃至４０ｗｔ％になるように調製し、最後に、該調製液をキャスト法によって成型し、もしく
は、コーティング法によって基材の表面に塗布、乾燥す
ることによって成型することを特徴とする抗血栓性材料
の製造方法。