JPH03264521A - ムラミルジペプチド含有脂質膜構造体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〈産業上の利用分野〉 本発明は、式（Ｉ） （式中、ｑは総炭素数２０〜６０の脂肪酸残基な、へハ
Ｌ−アラニン残基、し−セリン残基又はグリシン残基を
、１ｓｏＧｌｎはイソグルタミン残基を意味する）で示
されるムラミルジペプチド誘導体、フォスファチジルグ
リセロール及びコレステロールを膜構成成分として含有
することを特徴とする脂質膜構造体に関する。

本発明の製剤は、脂質膜構造体としての安定性に優れた
ものである。

〈従来の技術〉 式（Ｉ）のムラくルジペプチド誘導体を膜構成成分とし
て含有する脂質膜構造体としては、特開昭６１−２８２
３２１号のものが知られている。

木製剤は、その膜中にインフルエンザウィルスのＨＡＮ
Ａ抗原も有しており、いわゆるビロソームワクチンとし
て知られている。木製剤の膜構成成分として具体的に開
示されているものは、上記のＩｔ　Ａ　Ｎ　へ抗原以外
にはムラくルジベブチド誘導体にコレステロール並びに
レシチン又はジセチルフォスフエトの組合せが知られて
いるのみで、式（１）のムラくルジペブチド銹導体、フ
（スファチジルグリセロール及びコレステロールの組合
せは知られていない。

〈発明が解決しようとする問題点〉 本発明者等は、式（Ｉ）のムラミルジペプチド誘導体を
膜構成成分として含有する脂質膜構造体について更に安
定なものを見出すべく鋭意検討した結果、本発明を完成
した。

〈発明の構成〉 本発明は、式（１）のムラミルジペプチド誘導体、フォ
スファヂジルグリセロール及びコレステロールを膜構成
成分として含有することを特徴とする脂質膜構造体に関
する。

式（Ｉ）の化合物中では、Ｑが総炭素数２０〜４００分
枝状脂肪酸残基である化合物を好ましいものとしてあげ
ることができ、中でもＱが２−テトラデシルへキサデカ
ノイル基でＡがＬ−アラニン残基である化合物を特に好
ましいものとしてあげることができる。

フォスファチジルグリセロールの使用量は、式（１）の
化合物に対し通常１／２０〜２０倍重量部、好ましくは
１／４〜２倍重量部であり、又コレステロールの使用量
は式（Ｉ）の化合物に対し通常１／２０〜５倍重量部、
好ましくは１／４〜２倍重量部である。これらの三成分
の組成比について最も好ましいいものは１：１：１（重
量比）程度である。

本発明の脂質膜構造体の例としては、リポソーム、主セ
ル、マイクロエマルジョン等を上げることができる。

次に、本発明の脂質膜構造体の製造法について説明する
。

まず、本発明にかかわるリポソーム製剤を製するには、
通常のリポソームの製造法［細胞工学２巻、９号、１１
３６頁（１，９８３年）］にしたがえばよい。一般には
、式（Ｉ）のムラくルジペブチド誘導体、フォスファチ
ジルグリセロール及びコレステロールの三成分を混合し
、所望によりトコフェロールの如き抗酸化剤等の添加剤
を加え、これをクロロホルム等の有機溶媒に溶かし、次
いで溶媒を留去して得られるリピットフィルムにリン酸
緩衝液等の緩衝液を加え攪拌すればよい。得られるリポ
ソーム分散液のｐＨは通常６，５〜８．０程度の中性付
近に調整すればよい。又、本製造法においては所望によ
り得られたリポソームの分散液に超音波処理やゲル濾過
等の処理を加え、得られるリポソームの粒径な成る範囲
に揃えてもよく、その場合には一般に１００〜３００ｎ
ｍ付近でよい。

更に、本発明にかかわるミセル及びマイクロエマルジョ
ンの製造法についても、通常の製造法にしたがえばよい
。

又、本発明の脂質膜構造体の膜中には、上述の１−Ｉ　
Ａ　Ｎ　へ抗原の如きウィルスの抗原やその他の抗原を
組込ませることができ、このような製剤を製するには、
特開昭６１−２８２３２１号公報に開示された方法にし
たがえばよい。この場合、使用される抗原量は式（Ｉ）
の化合物に対し、通常１／３００〜１０倍重量部程度で
よい。

更に、本発明の脂質膜構造体中には、通常の薬物を含有
させることも可能であり、これを製するには特開昭６１
−１１２０．２１号公報に開示された方法にしたがえば
よい。

〈発明の効果〉 本発明の脂質膜構造体は、その分散液中の浸透圧を広範
囲に変化させた場合でも、極めて優れた安定性を示した
。従って、本発明は、式（Ｉ）のムラくルジベブチド誘
導体を膜構成成分とする安定な脂質膜構造体として、優
れたものである。

以下、本発明を更に実施例及び試験例により説明するが
、本発明はこれらにより限定されるものではない。

実施例 ６−０−　（２−テトラデシルヘキサデカノイル）−Ｎ
−アセチルムラミル−Ｌ−アラニル−Ｄ−イソグルタミ
ン（以下、Ｂ２Ｏ−ＭＤＰ）　　５０ｍｇ、コレステロ
ール　５０ｍｇ及びフ才スファヂジルグリセロール　５
０ｍｇを混合し、クロロホルム１０ｍ１に溶解した。次
いで、ロータリーエバポレーターを用い室温てクロロホ
ルムを留去した。

得られたリビッドフィルムに１００ｍＭのグルコスを含
むトリスＥＤＴＡ緩衝液（ｐＨ−７，５）　２　ｍｌを
加えリポソームの分散液を得た。

対照例 Ｂ　３０−ＭＤ　Ｐ及びコレステロールを等全混合し実
施例と同様にしてリポソームの分散液を得た。

試験例 グルコース濃度が２５．３０，５０，６０゜１００．１
５０．２００．又は３００ｍＭ濃度の溶液を各３ｍｌ用
意し、それぞれに実施例又は対照例のリポソーム分散液
０．２ｍｌを加えた。得られた溶液を１時間放置したの
ち４３０ｎｍで各溶液の濁度を測定した。得られた吸光
度（Ａ）より（１／　Ａ　）　３／２を計算し、これを
糖のリポソーム内外の濃度比［’　（ｔ／ｃｏ、、ｔ　
）ｘｃ＋ｎｌにたいしプロットした。該二数値の間に正
の直線関係が得られる場合には、得られたリポソームは
浸透圧の変化に対し安定なことを示ず（Ｂｉｃｈｉｍ、
Ｂｉｏｐｈｙｓ。

Ａｃｔ、ａ、７３５，３９７　（１９８３）参照）。結
果を下表に示した。

上表から明らかなように、実施例のリポソームは低張か
ら高張な範囲において正の直線関係を示すことから幅広
い浸透圧の変化に対し極めて安定であることが確認され
た。一方、対照例のリポソームは等張から高張な範囲に
おいてのみ安定であった。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、Ｑは総炭素数２０〜６０の脂肪酸残基を、Ａは
   Ｌ−アラニン残基、Ｌ−セリン残基又はグリシン残基を
   、ｉｓｏＧｌｎはイソグルタミン残基を意味する）で示
   されるムラミルジペプチド誘導体、フォスフチジルグリ
   セロール及びコレステロールを膜構成成分として含有す
   ることを特徴とする脂質膜構造体