JPH0326215B2 - - Google Patents

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JPH0326215B2
JPH0326215B2 JP3724183A JP3724183A JPH0326215B2 JP H0326215 B2 JPH0326215 B2 JP H0326215B2 JP 3724183 A JP3724183 A JP 3724183A JP 3724183 A JP3724183 A JP 3724183A JP H0326215 B2 JPH0326215 B2 JP H0326215B2
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JP
Japan
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group
polysilsesquioxane
substituent
weight
formula
Prior art date
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JP3724183A
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Japanese (ja)
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JPS59164330A (en
Inventor
Shozo Kato
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Tokuyama Corp
Original Assignee
Tokuyama Corp
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Publication date
Application filed by Tokuyama Corp filed Critical Tokuyama Corp
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Publication of JPS59164330A publication Critical patent/JPS59164330A/en
Publication of JPH0326215B2 publication Critical patent/JPH0326215B2/ja
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  • Silicon Polymers (AREA)

Description

【発明の詳細な説明】[Detailed description of the invention]

本発明は一般式 (式中nは1又は2の整数を示し、Bは水素原
子又はメチル基を示し、Arは非置換あるいは置
換基Xを有するベンゼン環を示し、置換基Xはハ
ロゲン原子、水酸基、アルキル基、アルコキシ
基、ニトロ基、シアノ基、カルバミド基、カルボ
キシル基、カルボキシル基の塩型基、エステル
基、ジ(アルキル)アミノ基、ビス(ハロアルキ
ル)アミノ基、スルホン酸基、及びスルホン酸基
の塩型基からなる群から選ばれた基である。)で
表わされる構造単位を有する分子量750〜6100の
ポリシルセスキオキサン、及び該ポリシルセスキ
オキサンを有効成分とする制癌剤を提供するもの
である。 従来、ポリシルセスキオキサンの一部は、
The present invention is based on the general formula (In the formula, n represents an integer of 1 or 2, B represents a hydrogen atom or a methyl group, Ar represents an unsubstituted or benzene ring having a substituent X, and the substituent X is a halogen atom, a hydroxyl group, an alkyl group, Alkoxy group, nitro group, cyano group, carbamide group, carboxyl group, salt type group of carboxyl group, ester group, di(alkyl)amino group, bis(haloalkyl)amino group, sulfonic acid group, and salt type of sulfonic acid group The present invention provides a polysilsesquioxane having a molecular weight of 750 to 6,100 and having a structural unit represented by the following group, and an anticancer agent containing the polysilsesquioxane as an active ingredient. . Traditionally, some polysilsesquioxanes are

【式】さらに略記すればO1.5SiR (但し、Rは1価の有機基を表わす)で示される
シルセスキオキサンを繰返し単位とし、モデル的
には下記式 で示される一般に梯子状又は篭状の骨格構造を有
する重合体化合物であることが知られていて、撥
水処理剤、潤滑剤、触媒、有機珪素化合物の合成
中間体等として広く利用されている。 他方、炭素−窒素二重結合を有する有機珪素化
合物としては、特公昭36−9421号に於て、一般
式、
[Formula] Further abbreviated as O 1.5 SiR (however, R represents a monovalent organic group), the repeating unit is silsesquioxane, and the model is as follows: It is generally known to be a polymer compound having a ladder-like or cage-like skeleton structure, and is widely used as a water repellent agent, a lubricant, a catalyst, a synthetic intermediate for organosilicon compounds, etc. . On the other hand, as an organosilicon compound having a carbon-nitrogen double bond, in Japanese Patent Publication No. 36-9421, the general formula:

【式】 (但し、R1とR2はそれぞれ水素原子、炭化水
素基、あるいはニトロ、ハイドロキシ、アルコキ
シ、またはハロゲン原子により置換された炭化水
素基であり、aは少くとも3である整数であり、
Si≡で示される珪素原子の不飽和価標はアルキ
ル、アリル、アルコキシ、ハイドロキシあるいは
−O−Si≡基に結合している)で提示されている
アルコキシシラン誘導体ならびにポリシロキサン
誘導体が公知であり、該化合物について濾光剤、
紫外線吸収剤、鋏化剤としての利用が提案されて
いる。 本発明者は各種のポリシルセスキオキサンを合
成、それらの生理活性につき種々研究を行なつて
来た。その結果、下記一般式 (但しR′は水素原子またはアルキル基で、Y
は水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、ニト
ロ基、アルキル基、シアノ基、カルバミド基、カ
ルボキシル基、エステル基、及びビス(ハロアル
キル)アミノ基等である。)で表わされる構造単
位を有するポリシルセスキオキサンが優れた生理
活性、殊に制癌活性を有することを見出し、既に
提案した。 本発明者はポリシルセスキオキサン化合物の生
理活性にいて、さらに鋭意研究を重ねた結果、下
記一般式、 (式中nは1又は2の整数を示し、Bは水素原
子又はメチル基を示し、Arは非置換あるいは置
換基Xを有するベンゼン環を示し、置換基Xはハ
ロゲン原子、水酸基、アルキル基、アルコキシ
基、ニトロ基、シアノ基、カルバミド基、カルボ
キシル基、カルボキシル基の塩型基、エステル
基、ジ(アルキル)アミノ基、ビス(ハロアルキ
ル)アミノ基、スルホン酸基、及びスルホン酸基
の塩型基からなる群から選ばれた基である。)で
表わされる構造単位を有する分子量750〜6100の
新規なポリシルセスキオキサンの製造に成功しま
た該ポリシルセスキオキサンは生理活性が著しく
良好で、制癌剤として効果的であることを確認し
ここに提供するに至つた。 本発明のポリシルセスキオキサンは前記一般式
で表わされる構造のものであればよい。最も特徴
的な構造は珪素原子に結合するプロピル基に−
NHCH2CH2−又は−NHCH2CH2NHCH2CH2
を結合し、しかもこの末端のCH2−基には−N=
C−Ar又は
[Formula] (However, R 1 and R 2 are each a hydrogen atom, a hydrocarbon group, or a hydrocarbon group substituted with a nitro, hydroxy, alkoxy, or halogen atom, and a is an integer of at least 3. ,
Alkoxysilane derivatives and polysiloxane derivatives in which the unsaturated valence of the silicon atom represented by Si≡ is bonded to alkyl, allyl, alkoxy, hydroxy or -O-Si≡ group are known, A filtering agent for the compound;
It has been proposed to be used as an ultraviolet absorber and a scissoring agent. The present inventor has synthesized various polysilsesquioxanes and conducted various studies on their physiological activities. As a result, the following general formula (However, R' is a hydrogen atom or an alkyl group, and Y
is a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxy group, a nitro group, an alkyl group, a cyano group, a carbamide group, a carboxyl group, an ester group, a bis(haloalkyl)amino group, and the like. It has been discovered that polysilsesquioxane having a structural unit represented by ) has excellent physiological activity, particularly anticancer activity, and has already been proposed. The inventor of the present invention is interested in the physiological activity of polysilsesquioxane compounds, and as a result of further intensive research, the following general formula: (In the formula, n represents an integer of 1 or 2, B represents a hydrogen atom or a methyl group, Ar represents an unsubstituted or benzene ring having a substituent X, and the substituent X is a halogen atom, a hydroxyl group, an alkyl group, Alkoxy group, nitro group, cyano group, carbamide group, carboxyl group, salt type group of carboxyl group, ester group, di(alkyl)amino group, bis(haloalkyl)amino group, sulfonic acid group, and salt type of sulfonic acid group We succeeded in producing a new polysilsesquioxane with a molecular weight of 750 to 6,100, which has a structural unit represented by We have confirmed that it is effective as an anticancer drug and have decided to offer it here. The polysilsesquioxane of the present invention may have a structure represented by the above general formula. The most characteristic structure is the propyl group bonded to the silicon atom.
NHCH 2 CH 2 − or −NHCH 2 CH 2 NHCH 2 CH 2
, and this terminal CH 2 - group has -N=
C-Ar or

【式】が結合していること である。生理活性的には―(NHCH2CH2―)o(n
は1又は2の整数)に
[Formula] is connected. Physiologically active - (NHCH 2 CH 2 -) o (n
is an integer of 1 or 2)

【式】 (BはH又は−CH3でBeはベンゼン環を示す)
が結合した基を有するポリシルセスキオキサンが
意味を有するもので、上記ベンゼン環に置換基を
有するか否か或いは置換基の種類が何かによる生
理活性の影響は一般的に上記基の影響に比べれば
極めて小さい。 また本発明のポリシルセスキオキサンは前記一
般式で表わされる構造単位を有する新規化合物で
あり、前記一般式中、Arは非置換あるいは置換
基Xを有するベンゼン環を示し、置換基Xとして
挙げたアルキル基、ならびにアルコキシ基を構成
するアルキル基、エステル基を構成するアルキル
基、及びジアルキルアミノ基を構成するアルキル
基である脂肪族飽和炭化水素残基は特に限定され
ず使用出来る。一般には炭素原子数1〜4個のも
の、即ちメチル基、エチル基、プロピル基、ブチ
ル基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニ
ル基、プロポキシカルボニル基、ブトキシカルボ
ニル基等がその製法上の有利性から最も好適に使
用される。また前記置換基Xで示されるカルボキ
シル基の塩基の塩型基は一般的にCOO M で
表わされ、M としては特に限定されるものでは
ないが一般にはアンモニウム(NH4 );ナトリ
ウム(Na )、カリウム(K )、リチウム(Li
)等のアルカリ金属;マグネシウム(1/2Mg2
)、カルシウム(1/2Ca2 )等のアルカリ土類
金属等が最も好適に使用される。 また置換基Xとして挙げたハロゲン原子として
は塩素、臭素、沃素及び弗素の各原子が特に限定
されず用いられる。さらに前記置換基Xで示され
るビス(ハロアルキル)アミノ基は一般的に〔Z
(CH2n2Nで表わされ、Zで示されるハロゲン
原子は塩素、臭素、沃素及び弗素の各原子が限定
されず用いられ、またmは1〜4の整数で表わさ
れるものが最も好適に使用される。 前記一般式で示されるポリシルセスキオキサン
は無定形の白色、淡黄色、黄色、橙黄色、橙色、
褐色等を呈する固体状高分子体として得られ、粉
砕して粉末として取扱われる場合が多いが、前記
一般式中の置換基RあるいはXの種類によつては
粘稠物として得られる場もある。該ポリシルセス
キオキサンは、通常前記構造単位の3〜15量体と
して存在し、主として7〜8量体のモデル的に前
記した如く三次元篭状の重合体と推定され、通常
水、リグロイン、シクロペンタン、ヘキサンにほ
とんど不溶であり、ベンゼン、トルエン、クロロ
ホルム、四塩化炭素などには難溶な場合が多い。
他方、アルコールには可溶でありさらにホルムア
ミド、N,N−ジメチルホルムアミド、ジメチル
スルホキシド、ヘキサメチルホスホアミド等の極
性非水溶媒には可溶である場合が多く、特に加熱
した場合には溶解度が著しく増加する傾向が見ら
れる。また水中に於いてはほとんどの場合不溶で
あるため安定であるが、酸性あるいはアルカリ性
水溶液中に於いてはその濃度および温度によつて
安定性は異なる。また一般にC=N結合が加水分
解を受け、アミノプロピルポリシルセスキオキサ
ン類と対応するカルボニル化合物(例えば置換ベ
ンズアルデヒドあるいは置換フルフラールなど)
に分解する。該加水分解は酸あるいは塩基の濃度
が増加する程、また温度が上昇する程激しくなる
傾向が見られる。 該ポリシルセスキオキサンが前記一般式で示さ
れる構造単位を有する化学構造であることは、一
般に化学分析および機器分析によつて確認するこ
とが出来る。特に元素分析ならびに赤外吸収スペ
クトル測定が極めて有力な手段となる。即ち合成
した該ポリシルセスキオキサンにつき、炭素、水
素、窒素、珪素(およびハロゲン原子を分子中に
含有する場合にはハロゲン原子)の元素の重量%
を求め、さらに認知された各元素の重量%の和を
100から減じることにより、酸素元素の重量%を
算出し、該試料であるポリシルセスキオキサンの
組成式を決定することができる。さらに該試料に
ついて赤外吸収スペクトルを測定し、該ポリシル
セスキオキサン分子内に存在する特徴的な化学結
合および官能基の種類を確認することができる。
一般に該ポリシルセスキオキサンは1690cm-1
1620cm-1付近に
[Formula] (B is H or -CH 3 and Be represents a benzene ring)
Polysilsesquioxane having a group attached to it has meaning, and the effect of physiological activity depending on whether or not the benzene ring has a substituent or the type of substituent is generally the effect of the above group. It is extremely small compared to . Furthermore, the polysilsesquioxane of the present invention is a new compound having a structural unit represented by the above general formula, in which Ar represents a benzene ring that is unsubstituted or has a substituent X, and is listed as the substituent X. The aliphatic saturated hydrocarbon residues, which are alkyl groups constituting alkoxy groups, alkyl groups constituting ester groups, and alkyl groups constituting dialkylamino groups, can be used without particular limitation. Generally, those having 1 to 4 carbon atoms, such as methyl group, ethyl group, propyl group, butyl group, methoxycarbonyl group, ethoxycarbonyl group, propoxycarbonyl group, butoxycarbonyl group, etc., are the most preferred because of their advantages in manufacturing process. Preferably used. In addition, the base salt type group of the carboxyl group represented by the substituent X is generally represented by COO M, and M is not particularly limited, but is generally ammonium (NH 4 ); sodium (Na 2 ). , potassium (K), lithium (Li
); alkali metals such as magnesium (1/2Mg 2
), alkaline earth metals such as calcium (1/2Ca 2 ), etc. are most preferably used. Further, as the halogen atom listed as the substituent X, chlorine, bromine, iodine, and fluorine atoms can be used without particular limitation. Furthermore, the bis(haloalkyl)amino group represented by the substituent X is generally [Z
(CH 2 ) n ] 2 N, the halogen atom represented by Z may be chlorine, bromine, iodine, or fluorine without limitation, and m is an integer from 1 to 4. Most preferably used. The polysilsesquioxane represented by the above general formula is amorphous white, pale yellow, yellow, orange-yellow, orange,
It is obtained as a solid polymer exhibiting a brown color, etc., and is often crushed and handled as a powder, but depending on the type of substituent R or X in the above general formula, it may also be obtained as a viscous substance. . The polysilsesquioxane usually exists as a 3- to 15-mer of the above-mentioned structural units, and is presumed to be a three-dimensional cage-like polymer as described above based on the model of mainly 7- to 8-mers, and usually contains water and ligroin. It is almost insoluble in , cyclopentane, and hexane, and is often sparingly soluble in benzene, toluene, chloroform, carbon tetrachloride, etc.
On the other hand, it is soluble in alcohol and is often soluble in polar nonaqueous solvents such as formamide, N,N-dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, and hexamethylphosphoamide, and its solubility decreases especially when heated. There is a marked tendency to increase. In addition, it is stable in water because it is insoluble in most cases, but its stability in acidic or alkaline aqueous solutions varies depending on its concentration and temperature. Generally, the C=N bond undergoes hydrolysis, resulting in aminopropyl polysilsesquioxanes and corresponding carbonyl compounds (such as substituted benzaldehyde or substituted furfural).
Decompose into. The hydrolysis tends to become more severe as the concentration of acid or base increases and as the temperature rises. It can generally be confirmed by chemical analysis and instrumental analysis that the polysilsesquioxane has a chemical structure having a structural unit represented by the above general formula. In particular, elemental analysis and infrared absorption spectrometry are extremely effective methods. That is, the weight percent of the elements of carbon, hydrogen, nitrogen, and silicon (and halogen atoms if the molecule contains halogen atoms) in the synthesized polysilsesquioxane.
Find the sum of the weight percent of each recognized element.
By subtracting it from 100, the weight percent of the oxygen element can be calculated, and the compositional formula of the polysilsesquioxane sample can be determined. Furthermore, by measuring the infrared absorption spectrum of the sample, it is possible to confirm the characteristic chemical bonds and types of functional groups present within the polysilsesquioxane molecule.
Generally, the polysilsesquioxane has a temperature of 1690 cm -1 ~
Around 1620cm -1

【式】結合に基づく特徴的な 赤外吸収を示すこと、さらに元素分析結果から該
ポリシルセスキオキサンは固体状態に於いて通常
一水和の形、時に二水和の形で存在し、無水和の
形で存在することは稀であることが知られる。 本発明で用いるポリシルセスキオキサンの製造
方法は特に限定されず如何なる製造方法で得られ
たものでもよい。一般には、下記一般反応式で示
される如く、アミノプロピルポリシルセスキオキ
サン類と一般式
[Formula] It is found that the polysilsesquioxane exhibits a characteristic infrared absorption based on the bond, and the elemental analysis results show that the polysilsesquioxane usually exists in a monohydrated form, sometimes in a dihydrated form in a solid state, It is known that it rarely exists in anhydrous form. The method for producing the polysilsesquioxane used in the present invention is not particularly limited, and any method may be used to produce the polysilsesquioxane. Generally, as shown in the general reaction formula below, aminopropyl polysilsesquioxanes and the general formula

【式】で表わされるカルボ ニル化合物を脱水縮合させることにより容易に合
成することが出来る。 (但しnは1又は2の整数を示し、Bは水素原
子又はメチル基を示し、Arは非置換あるいは置
換基Xを有するベンゼン環を示し、置換基Xはハ
ロゲン原子、水酸基、アルキル基、アルコキシ
基、ニトロ基、シアノ基、カルバミド基、カルボ
キシル基、カルボキシル基の塩型基、エステル
基、ジ(アルキル)アミノ基、ビス(ハロアルキ
ル)アミノ基、スルホン酸基、及びスルホン酸基
の塩型基からなる群から選ばれた基である。) 前記アミノプロピルポリシルセスキオキサン類
と前記カルボニル化合物の反応時のモル比は特に
制限されるものではないが、未反応物の回収を考
慮すれば1:1以上で、カルボニル化合物を過剰
に使用するのがよい。そして未反応のカルボニル
化合物は反応後蒸留し、ヘキサンなどの溶媒で洗
浄し除去すればよい。 また一般に上記反応は反応溶媒を使用するのが
好ましく、例えばベンゼン、トルエン、クロロホ
ルム、エタノール等の水と共沸する溶媒が好適に
使用出来る。反応温度は例えば0〜150℃或いは
それ以上の広い範囲で実施出来るが、一般には溶
媒の沸点温度で行うのが好適である。また反応時
間は反応温度によつて異なるが、一般には数分か
ら数日の間で選べばよい。 上記反応の脱水縮合反応を促進するために反応
系に酢酸、蟻酸等の酸を添加する手段はしばしば
好適に採用される。 前記一般式で表わされる本発明のポリシルセス
キオキサンは新規化合物であり、本発明者が該ポ
リシルセスキオキサンについて生理活性試験を行
なつたところ、特に制癌活性が著しいことを確認
した。即ち該ポリシルセスキオキサンが極めて強
力な制癌効果を示すため、前記構造単位を有する
ポリシルセスキオキサンは制癌剤として各種癌の
予防、治療または処理のために使用することがで
きる。 しかして、本発明の制癌剤は経口、非経口(た
とえば筋注、静注、皮下、腹腔内、直腸内)また
は局所投与のいずれによつても患者に投与するこ
とができ、その際の有効成分であるポリシルセス
キオキサンの有効投与量は、投与すべき患者の年
令、体重、症状の軽重、癌の種類等に応じて異な
るが、一般には800〜1mg/Kg/日、好ましくは
500〜10mg/Kg/日とすることができる。該1日
の投与量は1日1回のみ又は1日数回(3〜5
回)に分けて投与することができる。また、上記
の投与量は単なる指針であり、処置を行なう医師
の判断により、上記範囲を越えて投与することも
可能であることはいうまでもない。 上記有効成分の投与に当つて、上記ポリシルセ
スキオキサンは、希望とする投与方法(経口、非
経口又は局所)に応じて、種々の剤形に製剤する
ことができ、また、非経口投与に際しては、懸濁
液、坐薬等の剤形に製剤することができ、さらに
局所投与に際しては、軟膏、硬膏、クリーム等の
剤形に製剤することができる。 これら製剤中における有効成分の濃度は特に制
限されるものではなく、剤形に応じて広範に変え
ることができるが、一般には0.05〜90重量%、好
ましくは1〜60重量%程度の濃度とすることがで
きる。 上記製剤に使用しうる賦形剤としては当該分野
で常用されているものはいずれも使用可能であ
り、固体形態の製剤に対しては、例えば、乳糖、
しよ糖、でん粉、グリシン、結晶セルロース、マ
ンニツト、ステアリン酸マグネシウム、流動パラ
フイン、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム等
が挙げられ、また、液体形態の製剤に対しては、
例えば生理食塩水、界面活性剤液、ぶどう糖液、
アルコール、エステル類等が挙げられる。 かかる製剤の具体例を示せば次のとおりであ
る。 製剤例1:カプセル剤 ステアリン酸マグネシウム0.6重量部に乳糖4.5
重量部を加えて撹拌混合することにより均一と
し、さらに乳糖5重量部と結晶セルロース10重量
部を加えて混合する。この混合物に予め微粉末化
したポリシルセスキオキサン20重量部を加えて、
再度混合することにより調製粉末を得る。この粉
末をカプセル充填機を用いセゼラチンカプセルに
充填することによりカプセル剤を製造するとよ
い。 製剤例2:軟こう剤 ステアリルアルコール10重量部、流動パラフイ
ン20重量部およびワセリン160重量部を80℃に加
温溶解した後、コレステロール0.5重量部ならび
に予め微粉末化したポリシルセスキオキサン10重
量部をよく撹拌しながら加え、さらによく撹拌を
行なつた後室温に放置し、適当な硬さにして軟こ
う剤を得るとよい。 製剤例3:錠剤 ポリシルセスキオキサン25重量部とマンニツト
20重量部を良く混合粉砕した後、でんぷん糊とし
て馬鈴署でんぷん4.7重量部を加えて粒状化する。 この粒子を60メツシユふるいを通し、乾燥して
所定の重量とし16メツシユふるいにかける。次
に、この粒子をステアリン酸マグネシウム0.3重
量部と混合して、なめらかにし、通常の方法によ
り錠剤成型機により圧縮して適当な大きさの素錠
とすればよい。 以下に本発明のポリシルセスキオキサンの合成
例並びに制癌活性試験に於ける薬効例を示す。し
かし、本発明は以下の実施例に限定されるもので
はない。 実施例 1 γ−(2−アミノエチル)アミノプロピルポリ
シルセスキオキサン(4.50g)、酢酸(10.76g)、
p−ブロモベンズアルデヒド(6.50g)およびベ
ンゼン(40ml)の混合物を油浴上で5時間加熱還
流することにより共沸脱水を行なつた。揮発分を
減圧留去した後真空乾燥することにより黄褐色固
体9.25gを得た。元素分析を行なつたところ
C42.92%、H6.01%、N7.98%、Si8.01%なる値を
示し、C12H16N2O1.5BrSi・H2O(338.30)に対す
る計算値C42.60%、H5.37%、N8.28%、Si8.30%
に一致した。さらに赤外吸収スペクトルを測定し
たところ、第1図に示す赤外吸収スペクトルが得
られた。第1図から明らかな様に3400cm-1付近に
水和水に基づく吸収、1640cm-1にCH=N結合に
基づく吸収、1240〜890cm-1にSi−Oに基づく強
い吸収を示した。以上の結果から単離した生成物
が脱水縮合反応によつて得られる、下記式で示さ
れるN−(p−ブロモベンジリデン)γ−(2−ア
ミノエチル)アミノプロピルポリシルセスキオキ
サンであることが明らかとなつた。該生成物の分
子量を蒸気圧浸透圧測定法(テトラヒドロフラン
溶液)により測定したところ2570であつた。 実施例 2 γ−(2−アミノエチル)アミノプロピルポリ
シルセスキオキサン(4.28g)、酢酸(9.64g)、
p−フルオロベンズアルデヒド(3.72g)、ベン
ゼン(80ml)の混合物を加熱還流して共沸脱水を
5時間行なつた。反応混合物を乾固し、真空乾燥
することにより黒褐色粘稠物(9.08g)を得た。
元素分析を行なつたところC51.39%、H6.15%、
N9.58%、Si9.56%なる値を示し、C12H16N2O1.5
FSi・H2O(277.38)に対する計算値C51.96%、
H6.54%、N10.10%、Si10.13%に一致した。赤外
吸収スペクトルは第2図に示す通りであり、3400
cm-1付近に水和水に基づく吸収、1640cm-1にCH
=N結合に基づく吸収、1220〜850cm-1にSi−O
結合に基づく吸収を示した。以上の結果から該単
離生成物が下記式で示されるN−(p−フルオロ
ベンジリデン)γ−(2−アミノエチル)アミノ
プロピルポリシルセスキオキサンであることが明
らかとなつた。該生成物の分子量を実施例1と同
様にして測定したところ1660であつた。 実施例 3 γ−(2−アミノエチル)アミノプロピルポリ
シルセスキオキサン(4.28g)、p−シアノベン
ズアルデヒド(3.35g)、無水ベンゼン(80ml)
の混合物を5時間加熱還流させ、共沸脱水を行な
つた後、吸引濾過することにより輝黄色砂状固体
(6.84g)を得た。元素分析を測定したところ
C55.52%、H6.10%、N13.86%、Si9.53%なる値
を示し、C13H16N3O1.5Si・H2O(284.39)に対す
る計算値C54.90%、H6.38%、N14.78%、Si9.88
%に一致した。赤外吸収スペクトルは第3図に示
す通りであり、3300cm-1付近に水和水に基づく吸
収、2930,2880,2800cm-1にCH結合に基づく吸
収、1640cm-1にCH=N結合に基づく吸収、1250
〜880cm-1にSi−O結合に基づく吸収を示した。
以上の結果から該単離生成物が下記式で示される
N−(p−シアノベンジリデン)γ−(2−アミノ
エチル)アミノプロピルポリシルセスキオキサン
であることが明らかとなつた。該生成物の分子量
を実施例1と同様にして測定したところ3320であ
つた。 実施例 4 γ−(2−アミノエチル)アミノプロピルポリ
シルセスキオキサン(4.28g)、p−カルボキシ
ベンズアルデヒド(3.90g)、酢酸(9.62g)、ベ
ンゼン(80ml)の混合物を2日間加熱還流させて
共沸脱水を行ない、吸引濾過することにより橙色
砂状固体(8.55g)を得た。元素分析を測定した
ところC51.46%、H5.98%、N8.97%、Si9.54%な
る値を示し、C13H17N2O3.5Si・H2O(303.40)に
対する計算値C51.46%、H6.31%、N9.24%、
Si9.26%に一致した。赤外吸収スペクトルは第4
図に示す通りであり、3700〜2100cm-1水和水なら
びにカルボキシル基のOH結合に基づく幅広い吸
収、1695cm-1にカルボキシル基のC=O結合に基
づく吸収、1635cm-1にCH=N結合に基づく吸収、
1180〜900cm-1にSi−O結合に基づく吸収を示し
た。以上の結果から生成物が下記式で示されるN
−(p−カルボキシベンジリデン)γ−(2−アミ
ノエチル)アミノプロピルポリシルセスキオキサ
ンであることが明らかとなつた。該生成物の分子
量を実施例1と同様にして測定したところ2800で
あつた。 実施例 5 γ−〔2−(エチレンジアミノ)エチル〕アミノ
プロピルポリシルセスキオキサン(1水和物;
4.50g)、酢酸(11.68g)、p−ブロモベンズア
ルデヒド(4.60g)の混合物を1日間加熱還流さ
せて共沸脱水を行ない、揮発成分を減圧留去後真
空乾燥することにより褐色粘稠物(7.89g)を得
た。該粘稠物は数日放置したところ固化した。元
素分析を測定したところC43.90%、H6.53%、
N10.59%、Si7.08%なる値を示し、C14H23N3O2.5
BrSi・H2O(381.36)に対する計算値C44.09%、
H6.08%、N11.02%、Si7.37%に一致した。赤外
吸収スペクトルを測定したところ3400cm-1付近に
水和水に基づく吸収、1640cm-1にCH=N結合に
基づく吸収、1220〜890cm-1にSi−O結合に基づ
く吸収を示した。以上の結果から生成物が下記式
で示されるN−(p−ブロモベンジリデン)γ−
〔2−(エチレンジアミノ)エチル〕アミノプロピ
ルポリシルセスキオキサンであることが明らかと
なつた。該生成物の分子量を実施例1と同様にし
て測定したところ5570であつた。 実施例 6 実施例1から5において詳細に記述したのと同
様な方法により、第1表に記載したポリシルセス
キオキサンを合成した。なお、第1表には合成し
た各ポリシルセスキオキサン化合物の赤外吸収ス
ペクトル(ir)における特性吸収値および元素分
析結果をも併せて略記した。本実施例中、No.2と
No.8のポリシルセスキオキサンの分子量を実施例
1と同様にして測定したところ、各々2680、2420
であつた。
It can be easily synthesized by dehydrating and condensing a carbonyl compound represented by the formula. (However, n represents an integer of 1 or 2, B represents a hydrogen atom or a methyl group, Ar represents an unsubstituted or benzene ring having a substituent X, and the substituent X is a halogen atom, hydroxyl group, alkyl group, alkoxy group, nitro group, cyano group, carbamide group, carboxyl group, salt type group of carboxyl group, ester group, di(alkyl)amino group, bis(haloalkyl)amino group, sulfonic acid group, and salt type group of sulfonic acid group (a group selected from the group consisting of It is preferable to use the carbonyl compound in excess at a ratio of 1:1 or more. Unreacted carbonyl compounds may be removed by distillation after the reaction and washing with a solvent such as hexane. In addition, it is generally preferable to use a reaction solvent in the above reaction, and for example, solvents that are azeotropic with water such as benzene, toluene, chloroform, and ethanol can be suitably used. Although the reaction temperature can be varied over a wide range of, for example, 0 to 150°C or higher, it is generally preferable to carry out the reaction at the boiling point temperature of the solvent. Although the reaction time varies depending on the reaction temperature, it can generally be selected from several minutes to several days. In order to promote the dehydration condensation reaction of the above reaction, a means of adding an acid such as acetic acid or formic acid to the reaction system is often suitably employed. The polysilsesquioxane of the present invention represented by the above general formula is a new compound, and when the present inventor conducted a physiological activity test on the polysilsesquioxane, it was confirmed that the polysilsesquioxane has particularly remarkable anticancer activity. . That is, since the polysilsesquioxane exhibits an extremely strong anticancer effect, the polysilsesquioxane having the above structural unit can be used as an anticancer agent for the prevention, treatment, or treatment of various cancers. Therefore, the anticancer agent of the present invention can be administered to patients orally, parenterally (for example, intramuscularly, intravenously, subcutaneously, intraperitoneally, rectally), or locally, and the active ingredients The effective dosage of polysilsesquioxane varies depending on the age, weight, severity of symptoms, type of cancer, etc. of the patient to whom it is administered, but is generally 800 to 1 mg/Kg/day, preferably
It can be 500-10 mg/Kg/day. The daily dosage is only once a day or several times a day (3 to 5 times a day).
It can be administered in divided doses. It goes without saying that the above-mentioned dosage is merely a guideline, and it is possible to administer doses exceeding the above-mentioned range at the discretion of the treating physician. When administering the active ingredient, the polysilsesquioxane can be formulated into various dosage forms depending on the desired administration method (oral, parenteral, or topical), and parenteral administration For local administration, it can be formulated into dosage forms such as suspensions and suppositories, and furthermore, for topical administration, it can be formulated into dosage forms such as ointments, plasters, and creams. The concentration of the active ingredient in these preparations is not particularly limited and can vary widely depending on the dosage form, but it is generally about 0.05 to 90% by weight, preferably 1 to 60% by weight. be able to. As excipients that can be used in the above formulation, any excipient commonly used in the field can be used, and for solid form formulations, for example, lactose,
Examples include sucrose, starch, glycine, microcrystalline cellulose, mannitrate, magnesium stearate, liquid paraffin, calcium carbonate, sodium hydrogen carbonate, etc. For liquid form preparations,
For example, physiological saline, surfactant solution, glucose solution,
Examples include alcohols and esters. Specific examples of such formulations are as follows. Formulation Example 1: Capsule 0.6 parts by weight of magnesium stearate and 4.5 parts by weight of lactose
Add parts by weight and stir and mix to make the mixture uniform.Furthermore, 5 parts by weight of lactose and 10 parts by weight of crystalline cellulose are added and mixed. 20 parts by weight of polysilsesquioxane, which had been previously pulverized, was added to this mixture.
A prepared powder is obtained by mixing again. Capsules may be produced by filling this powder into cegelatine capsules using a capsule filling machine. Formulation Example 2: Ointment After heating and dissolving 10 parts by weight of stearyl alcohol, 20 parts by weight of liquid paraffin, and 160 parts by weight of petrolatum, 0.5 parts by weight of cholesterol and 10 parts by weight of polysilsesquioxane, which had been pulverized in advance, were added. It is preferable to add the mixture with good stirring, and after further stirring, leave it at room temperature to obtain an appropriate hardness. Formulation Example 3: Tablet 25 parts by weight of polysilsesquioxane and mannite
After thoroughly mixing and pulverizing 20 parts by weight, 4.7 parts by weight of potato starch was added as starch paste and granulated. The particles are passed through a 60-mesh sieve, dried to a predetermined weight, and passed through a 16-mesh sieve. Next, the particles may be mixed with 0.3 parts by weight of magnesium stearate, smoothed, and compressed using a tablet machine in a conventional manner to form uncoated tablets of an appropriate size. Examples of the synthesis of the polysilsesquioxane of the present invention and examples of its efficacy in anticancer activity tests are shown below. However, the present invention is not limited to the following examples. Example 1 γ-(2-aminoethyl)aminopropylpolysilsesquioxane (4.50g), acetic acid (10.76g),
Azeotropic dehydration was carried out by heating and refluxing a mixture of p-bromobenzaldehyde (6.50 g) and benzene (40 ml) on an oil bath for 5 hours. After the volatile components were distilled off under reduced pressure, 9.25 g of a yellowish brown solid was obtained by vacuum drying. Elemental analysis performed
The values are C42.92%, H6.01%, N7.98 % , Si8.01%, and the calculated values for C12H16N2O1.5BrSiH2O (338.30) are C42.60% and H5. 37%, N8.28%, Si8.30%
matched. Furthermore, when the infrared absorption spectrum was measured, the infrared absorption spectrum shown in FIG. 1 was obtained. As is clear from FIG. 1, there was an absorption based on hydration water near 3400 cm -1 , an absorption based on CH=N bond at 1640 cm -1 , and a strong absorption based on Si-O between 1240 and 890 cm -1 . From the above results, the isolated product is N-(p-bromobenzylidene)γ-(2-aminoethyl)aminopropylpolysilsesquioxane obtained by the dehydration condensation reaction and represented by the following formula. It became clear. The molecular weight of the product was determined to be 2570 by vapor pressure osmometry (tetrahydrofuran solution). Example 2 γ-(2-aminoethyl)aminopropylpolysilsesquioxane (4.28g), acetic acid (9.64g),
A mixture of p-fluorobenzaldehyde (3.72 g) and benzene (80 ml) was heated under reflux to perform azeotropic dehydration for 5 hours. The reaction mixture was evaporated to dryness and dried under vacuum to obtain a dark brown viscous substance (9.08 g).
Elemental analysis revealed C51.39%, H6.15%,
Showing values of N9.58% and Si9.56%, C 12 H 16 N 2 O 1.5
Calculated value C51.96% for FSi・H 2 O (277.38),
It matched with H6.54%, N10.10%, and Si10.13%. The infrared absorption spectrum is as shown in Figure 2, and is 3400
Absorption based on hydration water near cm -1 , CH at 1640 cm -1
= Absorption based on N bonds, Si-O from 1220 to 850 cm -1
It showed absorption based on binding. From the above results, it became clear that the isolated product was N-(p-fluorobenzylidene)γ-(2-aminoethyl)aminopropylpolysilsesquioxane represented by the following formula. The molecular weight of the product was measured in the same manner as in Example 1 and was found to be 1,660. Example 3 γ-(2-aminoethyl)aminopropylpolysilsesquioxane (4.28g), p-cyanobenzaldehyde (3.35g), anhydrous benzene (80ml)
The mixture was heated under reflux for 5 hours to perform azeotropic dehydration, and then filtered under suction to obtain a bright yellow sandy solid (6.84 g). When elemental analysis was measured
The values are C55.52%, H6.10 %, N13.86 %, Si9.53 %, and the calculated values for C13H16N3O1.5SiH2O (284.39) are C54.90% and H6. 38%, N14.78%, Si9.88
% matched. The infrared absorption spectrum is as shown in Figure 3, with absorption based on hydration water near 3300 cm -1 , absorption based on CH bonds at 2930, 2880, and 2800 cm -1 , and absorption based on CH=N bonds at 1640 cm -1 . Absorption, 1250
Absorption based on Si-O bonds was observed at ~880 cm -1 .
The above results revealed that the isolated product was N-(p-cyanobenzylidene)γ-(2-aminoethyl)aminopropylpolysilsesquioxane represented by the following formula. The molecular weight of the product was measured in the same manner as in Example 1 and was found to be 3320. Example 4 A mixture of γ-(2-aminoethyl)aminopropyl polysilsesquioxane (4.28 g), p-carboxybenzaldehyde (3.90 g), acetic acid (9.62 g), and benzene (80 ml) was heated under reflux for 2 days. The mixture was subjected to azeotropic dehydration, followed by suction filtration to obtain an orange sandy solid (8.55 g). Elemental analysis showed values of C51.46%, H5.98%, N8.97 %, Si9.54 %, and the calculated value C51 for C13H17N2O3.5SiH2O (303.40) .46%, H6.31%, N9.24%,
It matched with Si9.26%. The infrared absorption spectrum is the fourth
As shown in the figure, there is a wide range of absorption based on hydration water and OH bonds of carboxyl groups at 3700 to 2100 cm -1 , absorption based on C=O bonds of carboxyl groups at 1695 cm -1 , and absorption based on CH=N bonds at 1635 cm -1 . Absorption based on
Absorption based on Si-O bonds was observed at 1180 to 900 cm -1 . From the above results, the product is N
It was revealed that it was -(p-carboxybenzylidene)γ-(2-aminoethyl)aminopropylpolysilsesquioxane. The molecular weight of the product was measured in the same manner as in Example 1 and found to be 2,800. Example 5 γ-[2-(ethylenediamino)ethyl]aminopropylpolysilsesquioxane (monohydrate;
A mixture of 4.50 g), acetic acid (11.68 g), and p-bromobenzaldehyde (4.60 g) was heated under reflux for 1 day to perform azeotropic dehydration, and the volatile components were distilled off under reduced pressure, followed by vacuum drying to obtain a brown viscous substance ( 7.89g) was obtained. The viscous material solidified after being left for several days. Elemental analysis measured C43.90%, H6.53%,
Showing values of N10.59% and Si7.08%, C 14 H 23 N 3 O 2.5
Calculated value C44.09% for BrSi・H 2 O (381.36),
It matched with H6.08%, N11.02%, and Si7.37%. Measurement of the infrared absorption spectrum showed absorption based on hydration water at around 3400 cm -1 , absorption based on CH=N bond at 1640 cm -1 , and absorption based on Si-O bond at 1220 to 890 cm -1 . From the above results, the product is N-(p-bromobenzylidene)γ-
It became clear that it was [2-(ethylenediamino)ethyl]aminopropyl polysilsesquioxane. The molecular weight of the product was measured in the same manner as in Example 1 and found to be 5,570. Example 6 The polysilsesquioxanes listed in Table 1 were synthesized by methods similar to those detailed in Examples 1 to 5. In Table 1, characteristic absorption values and elemental analysis results in the infrared absorption spectrum (IR) of each synthesized polysilsesquioxane compound are also abbreviated. In this example, No. 2 and
The molecular weight of No. 8 polysilsesquioxane was measured in the same manner as in Example 1, and was found to be 2680 and 2420, respectively.
It was hot.

【表】【table】

【表】【table】

【表】 実施例 7 実施例1で得られたN−(p−ブロモベンジリ
デン)γ−(2−アミノエチル)アミノプロピル
ポリシルセスキオキサンを界面活性剤ツイーン80
を含む生理食塩水に加えて規定量の試料を含む試
料溶液を作成した。該試料溶液を、エールリツヒ
癌細胞数5×106個を有するCDF1系マウス(雄)
6匹の腹腔内に0.5mlずつ9日間連続注射投与し
た。60日間にわたる延命効果の結果から、平均生
存日数(MST)を求め、対照群(30匹)の平均
生存日数と比較することによりT/C%を算出し
た。即ち、平均生存日数を験体(T)と対照体(C)
について求めT/C×100(%)で算出した。その
結果、投与量を200mg/Kgとした場合、マウス6
匹中の生き残り数は4匹であり、そのMSTは
45.0日以上であつた。これに対し、対照群の
MSTは16.4日であつた。従つてN−(p−ブロモ
ベンジリデン)γ−(2−アミノエチル)アミノ
プロピルポリシルセスキオキサンの投与量200
mg/Kgに於けるT/C%は274以上と計算され、
エールリツヒ癌に対して顕著な制癌活性を示すこ
とが明らかとなつた。 実施例 8 実施例1で得られたN−(p−ブロモベンジリ
デン)γ−(2−アミノエチル)アミノプロピル
ポリシルセスキオキサンを界面活性剤ツイーン80
を含む生理食塩水に加えて規定量の試料を含む懸
濁液を作成した。該試料溶液を、腹腔内にウオー
カーカルシノサルコーマ256癌細胞数1×105個を
有するスプラグドーレイ系ラツト(雄)6匹に対
して、腹腔内注射を5日間連続して施し1ケ月間
にわたつて延命効果を調べた。その結果を第2表
に示した。
[Table] Example 7 N-(p-bromobenzylidene)γ-(2-aminoethyl)aminopropylpolysilsesquioxane obtained in Example 1 was mixed with surfactant Tween 80.
A sample solution containing a specified amount of sample in addition to physiological saline containing . The sample solution was added to CDF 1 mouse (male) having 5 x 106 Ehrlichi cancer cells.
0.5 ml each was continuously injected intraperitoneally to 6 animals for 9 days. From the results of the survival effect over 60 days, the mean survival days (MST) was determined, and T/C% was calculated by comparing it with the mean survival days of the control group (30 animals). That is, the average survival days for test subjects (T) and controls (C)
It was calculated using T/C x 100 (%). As a result, when the dose was 200mg/Kg, 6 mice
The number of survivors among them is 4, and their MST is
It was over 45.0 days. In contrast, the control group
MST was 16.4 days. Therefore, the dose of N-(p-bromobenzylidene)γ-(2-aminoethyl)aminopropylpolysilsesquioxane 200
T/C% in mg/Kg is calculated to be 274 or more,
It has been revealed that it exhibits remarkable anticancer activity against Ehrlichi's cancer. Example 8 The N-(p-bromobenzylidene)γ-(2-aminoethyl)aminopropylpolysilsesquioxane obtained in Example 1 was mixed with the surfactant Tween 80.
A suspension containing a specified amount of the sample in addition to physiological saline was prepared. The sample solution was intraperitoneally injected for 5 consecutive days into 6 male Sprague-Dawley rats having 1 x 10 5 Walker Carcinosarcoma 256 cancer cells in the peritoneal cavity for 1 month. The life-prolonging effect was investigated over time. The results are shown in Table 2.

【表】 実施例 9 実施例2で得られたN−(p−フルオロベンジ
リデン)γ−(2−アミノエチル)アミノプロピ
ルポリシルセスキオキサンを用いて実施例7と同
様にしてマウスのエールリツヒ腹水癌に対する試
験を行なつた。その結果を第3表に示した。
[Table] Example 9 Using the N-(p-fluorobenzylidene)γ-(2-aminoethyl)aminopropylpolysilsesquioxane obtained in Example 2, the Ehrlitsu ascites of mice was treated in the same manner as in Example 7. Tested against cancer. The results are shown in Table 3.

【表】 実施例 10 実施例3〜6で得られた各ポリシルセスキオキ
サンを用いて実施例7と同様にしてマウスのエー
ルリツヒ腹水癌に対する試験を行なつた。その結
果を第4表に記載した。
[Table] Example 10 Using each of the polysilsesquioxanes obtained in Examples 3 to 6, a test against Ehrlichi's ascites carcinoma in mice was conducted in the same manner as in Example 7. The results are listed in Table 4.

【表】【table】

【表】【table】 【図面の簡単な説明】[Brief explanation of drawings]

添付図面第1図、第2図、第3図及び第4図及
び第5図はそれぞれ実施例1、同2、同3、及び
同4で得られた化合物の赤外吸収スペクトルの測
定結果である。
Figures 1, 2, 3, 4, and 5 of the attached drawings show the measurement results of infrared absorption spectra of the compounds obtained in Examples 1, 2, 3, and 4, respectively. be.

Claims (1)

【特許請求の範囲】 1 一般式、 (式中nは1又は2の整数を示し、Bは水素原
子又はメチル基を示し、Arは非置換あるいは置
換基Xを有するベンゼン環を示し、置換基Xはハ
ロゲン原子、水酸基、アルキル基、アルコキシ
基、ニトロ基、シアノ基、カルバミド基、カルボ
キシル基、カルボキシル基の塩型基、エステル
基、ジ(アルキル)アミノ基、ビス(ハロアルキ
ル)アミノ基、スルホン酸基、及びスルホン酸基
の塩型基からなる群から選ばれた基である。)で
表わされる構造単位を有する分子量750〜6100の
ポリシルセスキオキサン。
[Claims] 1 General formula, (In the formula, n represents an integer of 1 or 2, B represents a hydrogen atom or a methyl group, Ar represents an unsubstituted or benzene ring having a substituent X, and the substituent X is a halogen atom, a hydroxyl group, an alkyl group, Alkoxy group, nitro group, cyano group, carbamide group, carboxyl group, salt type group of carboxyl group, ester group, di(alkyl)amino group, bis(haloalkyl)amino group, sulfonic acid group, and salt type of sulfonic acid group A polysilsesquioxane having a molecular weight of 750 to 6,100 and having a structural unit represented by (a group selected from the group consisting of groups).
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