JPH0144194B2 - - Google Patents
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- JPH0144194B2 JPH0144194B2 JP19681384A JP19681384A JPH0144194B2 JP H0144194 B2 JPH0144194 B2 JP H0144194B2 JP 19681384 A JP19681384 A JP 19681384A JP 19681384 A JP19681384 A JP 19681384A JP H0144194 B2 JPH0144194 B2 JP H0144194B2
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Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
(産業上の利用分野)
本発明は一般式
(但し、Xは、臭素原子、ヨウ素原子、シアノ
基、アルキルチオ基、アルコキシカルボニル基又
はビス(ハロアルキル)アミノ基であり、Rは水
素原子又はアルキル基であり、nは1以上の整数
である。)で示されるシラトラン化合物及び該シ
ラトラン化合物を有効成分とする制癌剤を提供す
るものである。
(従来の技術)
有機ケイ素化合物については、合成や生理活性
について研究が重ねられており、特定の有機ケイ
素化合物群が制癌活性や抗菌活性等の優れた生理
活性を有することが知られている。
有機ケイ素化合物のうち、下記式で示されるシ
ラトランと呼ばれる化合物は、抗菌・抗カビ作
用、殺虫作用、殺鼠作用、発毛促進作用、抗腫腸
作用等の種々の生理活性を有することが見い出さ
れている。
(但し、Rは置換又は非置換のアルキル基、アル
コキシ基、フエニル基を示す。)さらにルゲヴイ
ツチらは、下記式で示されるシラトラン誘導体を
合成し、数種のマウス癌細胞に対する制癌活性を
測定した結果、エールリツヒ癌に対してのみ若干
の効果を示すことを報告している〔Izv.Akad.
Nauk.Latv.SSR、338(1978)〕。
(但し、XはCl、OH、OCH3、NO2、N
(C2H5)2を示す。)
(発明が解決しようとする問題点)
しかしながら、これらの化合物の制癌剤として
の効果は、未だ不十分であり、さらに優れた制癌
効果を有する化合物の探索が望まれている。
(問題点を解決するための手段及び効果)
本発明者は長年に渡り、数多くの新規な有機ケ
イ素化合物を合成し、該有機ケイ素化合物に関す
る種々の生理活性作用に関する研究を続けて来
た。
その結果、本発明者は、芳香環に特定の置換基
を有する一群のシラトラン化合物を合成すること
に成功し、該化合物群が比類のない顕著な制癌活
性を発現することを見出し、本発明を完成し、こ
こに提案するに至つた。
即ち、本発明は、下記一般式(1)
(但し、Xは、臭素原子、ヨウ素原子、シアノ
基、アルキルチオ基、アルコキシカルボニル基又
はビス(ハロアルキル)アミノ基であり、Rは水
素原子又はアルキル基であり、nは1以上の整数
である。)で示されるシラトラン化合物及び該シ
ラトラン化合物を有効成分とする制癌剤である。
本発明に於いては、シラトラン化合物のベンゼ
ン環に置換した基の種類は、上記したように、臭
素原子、ヨウ素原子、シアノ基、アルキルチオ
基、アルコキシカルボニル基又はビス(ハロアル
キル)アミノ基であることが重要である。上記の
臭素原子やヨウ素原子と同じハロゲン原子である
塩素原子やフツ素原子では本発明の効果を得るこ
とができない。例えば、後述する比較例からも明
らかなとおり塩素原子を置換基とする化合物の制
癌効果は、臭素原子やヨウ素原子を置換基とする
本発明のシラトラン化合物の制癌効果に比べて極
めて劣つたものとなつている。
このような事実から、本発明のシラトラン化合
物の制癌効果は、そのベンゼン環に置換した種類
に大きく基因しているものと思われる。
上記一般式(1)中、Xで示されるアルキルチオ基
の炭素数は特に限定されないが、後述する制癌効
果の面からは、炭素数が1〜4のものが好まし
い。このような基を具体的に例示すると、例え
ば、メルチオ基、エチルチオ基、プロピルチオ
基、ブチルチオ基等が挙げられる。
また、上記一般式(1)中、Xで示されるアルコキ
シカルボニル基の炭素数も特に制限されないが、
やはり、制癌効果の面から、炭素数が1〜4のも
のが好ましい。このような基を例示すると、メト
キシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロ
ポキシカルボニル基、ブトキシカルボニル基等が
挙げられる。
さらに、一般式(1)中、Xで示されるビス(ハロ
アルキル)アミノ基のハロアルキル基としては、
炭素数には特に制限されないが、この場合もやは
り制癌効果の面から炭素数が1〜4のものが好ま
しい。また、アルキル基の置換基であるハロゲン
原子として、フツ素、塩素、臭素、ヨウ素の各原
子が使用し得る。
また、一般式(1)中、Rで示されるアルキル基と
しては、炭素数には特に制限されないが、原料の
入手の容易さから、炭素数は1〜4であることが
が好ましい。このようなアルキル基は、具体的に
例示するとメチル基、エチル基、プロピル基、ブ
チル基等が挙げられる。
さらに、前記一般式(1)中、nは1以上の整数で
あれば良い。しかし、原料の入手の容易さから、
nは1〜4の整数、特に1、3又は4であること
が好ましい。
本発明のシラトラン化合物は、ほとんどの場合
常温常圧に於いては一定の融点を有する結晶状の
固体であり、まれに粘稠物である。
該シラトラン化合物が前記一般式(1)で示される
化学構造であることは一般に次の(イ)〜(ニ)の手段に
よつて確認、固定することが出来る。
(イ) 赤外吸収スペクトル(IR)を測定すること
によりシラトラン化合物分子内に存在する特徴
的な化学結合ならびに官能基の種類を確認する
ことが出来る。例えば該シラトラン化合物は
3000〜2800cm-1付近にCH結合に基づく吸収、
1650〜1620cm-1にCR=N結合に基づく吸収を
示す。さらに該シラトラン化合物中の置換基X
がアルコキシカルボニル基の場合には1710cm-1
付近にエステル基のカルボニル結合に基づく強
い吸収を示す。
(ロ) 質量スペクトル(MS)を測定し、観察され
る各ピーク(一般にはイオンの分子量mを荷電
数eで割つたm/eで表わされる数)に相当す
る組成式を算出することにより、測定に供した
試料の結合様式さらに終局的にはその分子量を
推定することが出来る。即ち、測定に供した試
料を一般式
(但し、Xは、臭素原子、ヨウ素原子、シアノ
基、アルキルチオ基、アルコキシカルボニル基
又はビス(ハロアルキル)アミノ基であり、R
は水素原子又はアルキル基であり、nは1以上
の整数である。)で表わした場合、一般に分子
量に相当する分子イオンピーク(M
、分子イ
オンピークからC6H4Xが脱離したM
−
C6H4Xに相当するピーク、およびm/e174に
N(CH2CH2O)3Si
に相当する強いピークが現
われる。
(ハ) 13C−核磁気共鳴スペクトル( 13C−
NMR)を測定することにより、測定に供した
シラトラン化合物中の炭素原子の個数、炭素鎖
の配列様式、炭素原子の結合様式を知ることが
出来る。即ち 13C−NMR(テトラメチルシラ
ン基準)に於いて、上記一般式中の置換基Xに
かかわらず、6個の特有なピークが観察され、
一般的にそれぞれのピークの化学シフトの概値
(δ、ppm)は、n=3の場合以下の様に帰属
することが出来る。
又、上記一般式中の芳香環を構成する6個の
炭素原子の各ピークのシフト値は置換基Xの種
類によつて変動するが一般に110〜150ppmに観
察される。さらに置換基Xが炭素原子を含む基
であるアルキルチオ基、アルコキシカルボニル
基、ビス(ハロアルキル)アミノ基である場合
にはそれぞれの炭素原子に対応するピークが特
定の位置に観察されることは当然である。
(ニ) 元素分析によつて炭素、水素、窒素、ケイ素
(さらにハロゲン、イオウを含む場合にはハロ
ゲンならびにイオウ)の各重量%を求め、次い
で認知された各元素の重量%の和を100から減
じることにより、酸素の重量%を算出すること
が出来、従つて該シラトラン化合物の組成式を
決定することが出来る。
本発明のシラトラン化合物は前記一般式中の
置換基Xの種類によつてその性状が多少異なる
が、一般には常温常圧に於いては白色、淡黄
色、淡褐色、黄色、橙黄色、橙色、赤色、深赤
色の結晶状固体であるが、粘稠物である場合も
ある。該シラトラン化合物はクロロホルム、メ
チレンクロリド等の塩素系溶剤、メタノール、
エタノール等のアルコール系溶剤、N,N−ジ
メチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等
の極性非水溶媒等には比較的よく溶け、ベンゼ
ン、トルエン、テトラヒドロフラン、ジオキサ
ン等には可溶であり、ヘキサン、エーテル、リ
グロインには難溶であり、水には不溶である。
本発明のシラトラン化合物の製造方法は特に
限定されず、如何なる方法によつてもよい。一
般に好適に採用される代表的な製造方法を以下
に説明する。即ち、一般式
(但し、Xは、臭素原子、ヨウ素原子、シアノ
基、アルキルチオ基、アルコキシカルボニル基又
はビス(ハロアルキル)アミノ基であり、Rは水
素原子又はアルキル基であり、nは1以上の整数
であり、R′はアルキル基である。)で示されるト
リアルコキシシランとトリエタノールとを反応さ
せることによつて好収率で目的とする本発明のシ
ラトラン化合物を得ることが出来る。上記反応式
を示せば下記の通りである。
上記式で示されるトリアルコキシシランは、そ
の製法に限定されず、公知の製法で得られるもの
が特に制限されず使用出来る。一般式中のR′で
示されるアルキル基の具体例としてはメチル基、
エチル基、n−プロピル基、iso−プロピル基、
n−ブチル基等が挙げられる。また、上記の反応
には触媒を用いることが好ましい。触媒として
は、ケイ素に結合したアルコキシ基を切断してト
リエタノールアミンとの交換反応を行なわせるも
のであれば特に限定されず使用することが出来る
が、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化ナ
トリウム等のアルカリ金属の水酸化物で代表され
る塩基性化合物の少量でしかも効果的である場合
が多いので好適である。上記反応の代表例は後述
する実施例で詳述する。該反応は無溶媒に於いて
も実施することが出来るが、通常溶媒の存在下に
実施するのが一般的である。該溶媒としては、原
料、生成物あるいは触媒と反応しない溶媒であれ
ば特に限定されず使用することが出来、一般には
エタノール、メタノール、イソプロピルアルコー
ル等のアルコール系溶媒、ジメトキシエタン、ジ
オキサン、アセトニトリル等が好適に使用され
る。また前記反応条件は特に限定されるものでは
ないが、一般には0〜200℃、好ましくは20〜150
℃の温度下に数分〜数日、通常5分〜50時間の範
囲で選べば充分である。また反応圧力は大気圧下
で充分反応が進行するので通常は常圧で実施すれ
ば良く、必要に応じて加圧下あるいは減圧下で実
施することも出来る。
また、本発明のシラトラン化合物はアミノアル
キルシラトランと置換ベンゾイル化合物とを反応
させることによつても好収率で得ることが出来
る。該反応式を示せば下記の通りである。
上記反応の代表例は後述する実施例で詳述する
が、該反応は通常溶媒の存在下に実施するのが一
般的である。該溶媒としては原料又は生成物と反
応しない溶媒であれば特に限定されず使用するこ
とが出来、一般にはベンゼン、トルエン、エタノ
ール、プロパノール、アセトニトリル、N,N−
ジメチルホルムアミド、クロロホルム、テトラヒ
ドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン等が
好適に使用される。また前記反応条件は特に限定
されるものではないが、一般には0〜200℃、好
ましくは20〜150℃の温度下に数分〜数日、通常
10分〜50時間の範囲に選べば充分である。また該
反応にいわゆる脱水反応であり、反応の進行と共
に水が生成するので、溶媒として水と共沸する性
質を有するベンゼン、クロロホルム、エタノール
を用い、反応液を加熱還流させ、生成した水を共
沸させて系外に除去する手段を用いたり、必要に
応じて脱水剤や脱水触媒を用いることは、該反応
を効率的に進行させる上で好都合である。
本発明のシラトラン化合物は、通常上述のいず
れの反応式に従つても、各原料を等モル比で用い
て好収率で得られる。該シラトラン化合物が、反
応終了後、結晶として析出する場合には、結晶を
濾過することによつて極めて純品で得ることが出
来る。また、該シラトラン化合物が反応終了後に
於いても溶液中に溶解している場合には溶媒等の
揮発成分を、常圧蒸留、減圧蒸留、真空蒸留等の
手段によつて除くことにより得られる。このよう
にして得られたシラトラン化合物は一般に純品で
あるが、さらに高純度のシラトラン化合物を得る
必要がある場合には、再結晶、再沈澱等の精製方
法を用いることも出来る。
本発明のシラトラン化合物は著しく生理活性に
すぐれていて、特に制癌活性にすぐれた効果を発
揮する。例えばマウスにおけるエールリツヒ復水
癌、ラツトにおけるウオーカーカルシノサルコー
マ256腹水癌、およびマウスにおける388白血病に
対して極めて強力な制癌効果を発揮する。これら
の効果から本発明のシラトラン化合物は各種癌の
予防、治療または処理の目的に好適に使用するこ
とができる。本発明のシラトラン化合物は、後述
する比較例からも明らかなとおり、先に述べたル
ケヴイツチらの合成したシラトラン誘導体に比し
て著しく高い制癌活性を有している。このように
高い制癌活性はシラトラン化合物のシラトラン構
造に起因しているが、芳香環に置換した置換基の
種類にも大きく起因しているものと考えられる。
本発明のシラトラン化合物を制癌剤として使用
する使用形態は公知の如何なる形態でも使用する
ことができる。該使用形態の代表的なものを例示
すると、経口、非経口(例えば筋注、静注、皮
下、腹腔内、直腸内)または局所投与のいずれか
によつても患者に投与することができる。その際
の有効成分であるシラトラン化合物の有効投与量
は、投与すべき患者の年令、体重、症状の軽重、
癌の種類等に応じて異なるが、一般には、200〜
0.002mg/Kg日、好ましくは50〜0.02mg/Kg/日
とすることができる。該1日の投与量は1日1回
のみ又は1日数回(3〜5回)に分けて投与する
ことができる。また、上記の投与量は単なる指針
であり、処置を行なう医師の判断により、上記範
囲を越えて投与することも可能であることはいう
までもない。
上記有効成分の投与にあたつて、上記シラトラ
ン化合物は、希望とする投与方法(経口、非経口
又は局所)に応じて、種々の剤形に製剤すること
ができる。
例えば、経口投与に際しては、錠剤、丸薬、摺
衣剤、散薬包、顆粒、シロツプ、カプセル剤等の
剤形に製剤することができ、また、非経口投与に
際しては、溶液又は懸濁液、坐薬等の剤形に製剤
することができ、さらに局所投与に際しては、軟
膏、硬膏、クリーム等の剤形に製剤することがで
きる。
これら製剤中における有効成分の濃度は特に制
限されるものではなく、剤形に応じて広範に変え
ることができるが、一般には0.05〜90重量%、好
ましくは1〜60重量%程度の濃度とすることがで
きる。
上記製剤に使用しうる賦形剤としては当該分野
で常用されているものはいずれも使用可能であ
り、固体形態の製剤に対しては、例えば、乳糖、
しよ糖、でん粉、グリシン、結晶セルロース、マ
ンニツト、ステアリン酸マグネシウム、流動パラ
フイン、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム等
が挙げられ、また、液体形態の製剤に対しては、
例えば生理食塩水、界面活性剤液、ぶどう糖液、
アルコール、エステル類等が挙げられる。
かかる製剤の具体例を示せば次のとおりであ
る。
製剤例 1
:注射剤
シラトラン化合物の所定量を含有するようにバ
イアルに無菌的に分配し、密封して水分およびバ
クテリアを除去する。使用前にリドカイン0.5%
を含む生理食塩水の所定量を添加して注射剤とす
ればよい。
製剤例 2
:カプセル剤
ステアリン酸マグネシウム0.6重量部に乳糖4.5
重量部を加えて撹拌混合することにより均一と
し、さらに乳糖5重量部と結晶セルロース重量部
を加えて混合する。この混合物に予め微粉末化し
た前記シラトラン化合物20重量部加えて、再度混
合することにより調製粉末を得る。この粉末をカ
プセル充填機を用いゼラチンカプセルに充填する
ことによりカプセル剤を製造すればよい。
製剤例 3
:軟こう剤
ステアリルアルコール10重量部、流動パラフイ
ン20重量部およびワセリン160重量部を80℃に加
温溶解した後、コレステロール0.5重量部ならび
に予め微粉末化した前記シラトラン化合物10重量
部をよく撹拌しながら加え、さらによく撹拌を行
つた後、室温に放置し、適当な硬さにして軟こう
剤を得るとよい。
製剤例 4
:錠 剤
シラトラン化合物25重量部とマンニツト20重量
部をよく混合粉砕した後、でんぷん糊として馬鈴
署でんぷん4.7重量部を加えて粒状化する。この
粒子を60メツシユふるいを通し、乾燥して所定の
重量とし16メツシユふるいにかける。次に、この
粒子をステアリン酸マグネシウム0.3重量部と混
合して、なめらかにし、通常の方法により錠剤成
型機により圧縮して適当な大きさの錠剤とすれば
よい。
以下に本発明の制癌剤において有効成分として
使用されるシラトラン化合物及びその製造例並び
に薬理活性試験法及びその結果を示す。しかしな
がら、本発明はこれらに限定されるものではな
い。
実施例 1
N−(P−エトキシカルボニルフエニルメチリ
デン)−γ−アミノプロピルトリエトキシシラン
(9.75g)、トリエタノールアミン(3.81g)、水
酸化カリウム(0.30g)およびエタノール(30
ml)の混合物を3時間加熱還流した後、実施例1
と同様に後処理を施し、エタノールから再結晶す
ることによつて融点131.5〜133.5℃の白色結晶
(5.09g)を得た。該生成物について赤外吸収ス
ペクトルを測定したところ、第1図に示すような
スペクトルが得られ、1710cm-1にCOOC2H5基の
カルボニル結合に基づく吸収、1640cm-1にCH=
N結合に基づく吸収を示した。その元素分析値は
C56.93%、H7.18%、N7.00%であつて。
C19H28N2O5Si(392.52なる組成式に対する計算値
であるC58.13%、H7.19%に一致した。また、質
量スペクトルを測定したところ、m/e391にM
−Hに対応するピーク、m/e243にM
−
C6H4COOC2H5に対応するピーク、m/e174N
(CH2CH2O)3Si
に対応するピークを示した。さ
らに 13C−NMRを測定した結果、観察される各
ピークは次の様に帰属された(化学シフト値δ、
ppm。
以上の結果から、得られた白色結晶がN−(P
−エトキシカルボニルフエニルメチリデン)−γ
−アミノプロピルシラトランであることが明らか
となつた。収率は50.7%であつた。
実施例 2
N−〔P−ビス(β−クロロエチル)アミノフ
エニルメチリデン〕−γ−アミノプロピルトリエ
トキシシラン(7.04g)、トリエタノールアミン
(2.68g)、水酸化カリカム(0.80g))エタノー
ル(20ml)の混合物を40分間加熱還流した後、冷
所に一旦放置したところ融点146.5〜148.5℃の淡
黄色結晶(6.04g)が得られた。該生成物につい
て赤外吸収スペクトルを測定したところ、第2図
に示すようなスペクトルが得られ、1625cm-1に
CH=N結合に基づく吸収を示した。その元素分
析値はC51.95%、H6.66%、N8.86%であつて、
C20H31N3O3Cl2Si(460.47)なる組成式に対する
計算値であるC52.16%、H6.79%、N9.13%によ
く一致した。また、質量スペクトルを測定したと
ころ、m/e461と459にM
に対応するピーク、
m/e219と217に
(Industrial Application Field) The present invention is based on the general formula (However, X is a bromine atom, an iodine atom, a cyano group, an alkylthio group, an alkoxycarbonyl group, or a bis(haloalkyl)amino group, R is a hydrogen atom or an alkyl group, and n is an integer of 1 or more. ) and an anticancer agent containing the silatrane compound as an active ingredient. (Prior art) Regarding organosilicon compounds, research has been carried out on their synthesis and physiological activities, and it is known that a specific group of organosilicon compounds has excellent physiological activities such as anticancer activity and antibacterial activity. . Among organosilicon compounds, a compound called silatran, represented by the following formula, has been found to have various physiological activities such as antibacterial/antifungal, insecticidal, rodenticidal, hair growth promoting, and antitumor intestinal effects. It is. (However, R represents a substituted or unsubstituted alkyl group, alkoxy group, or phenyl group.) Furthermore, Rugewicz et al. synthesized a silatrane derivative represented by the following formula and measured its anticancer activity against several types of mouse cancer cells. As a result, they reported that it was slightly effective only against Ehrlichi cancer [Izv.Akad.
Nauk.Latv.SSR, 338 (1978)]. (However, X is Cl, OH, OCH 3 , NO 2 , N
(C 2 H 5 ) 2 is shown. ) (Problems to be Solved by the Invention) However, the effects of these compounds as anticancer agents are still insufficient, and there is a desire to search for compounds with even better anticancer effects. (Means and Effects for Solving the Problems) Over the years, the present inventor has synthesized many novel organosilicon compounds and continued research on various physiologically active effects of the organosilicon compounds. As a result, the present inventor succeeded in synthesizing a group of silatrane compounds having specific substituents on the aromatic ring, and discovered that this group of compounds exhibits an unparalleled and significant anticancer activity. have been completed and proposed here. That is, the present invention provides the following general formula (1) (However, X is a bromine atom, an iodine atom, a cyano group, an alkylthio group, an alkoxycarbonyl group, or a bis(haloalkyl)amino group, R is a hydrogen atom or an alkyl group, and n is an integer of 1 or more. ) and an anticancer agent containing the silatrane compound as an active ingredient. In the present invention, the type of group substituted on the benzene ring of the silatrane compound is, as described above, a bromine atom, an iodine atom, a cyano group, an alkylthio group, an alkoxycarbonyl group, or a bis(haloalkyl)amino group. is important. The effects of the present invention cannot be obtained with chlorine atoms and fluorine atoms, which are the same halogen atoms as the above-mentioned bromine atoms and iodine atoms. For example, as is clear from the comparative examples described below, the anticancer effect of the compound having a chlorine atom as a substituent is extremely inferior to that of the silatrane compound of the present invention having a bromine atom or an iodine atom as a substituent. It has become a thing. From these facts, it is considered that the anticancer effect of the silatrane compound of the present invention is largely based on the type substituted on the benzene ring. In the above general formula (1), the number of carbon atoms in the alkylthio group represented by X is not particularly limited, but from the viewpoint of the anticancer effect described below, those having 1 to 4 carbon atoms are preferred. Specific examples of such groups include a merthio group, an ethylthio group, a propylthio group, a butylthio group, and the like. In addition, the number of carbon atoms in the alkoxycarbonyl group represented by X in the above general formula (1) is not particularly limited, but
Again, from the viewpoint of anticancer effect, those having 1 to 4 carbon atoms are preferable. Examples of such groups include methoxycarbonyl group, ethoxycarbonyl group, propoxycarbonyl group, butoxycarbonyl group, and the like. Furthermore, in the general formula (1), the haloalkyl group of the bis(haloalkyl)amino group represented by X is,
The number of carbon atoms is not particularly limited, but in this case as well, those having 1 to 4 carbon atoms are preferred from the viewpoint of anticancer effect. Furthermore, each of fluorine, chlorine, bromine, and iodine atoms can be used as a halogen atom as a substituent of an alkyl group. Further, in the general formula (1), the alkyl group represented by R is not particularly limited in the number of carbon atoms, but from the viewpoint of easy availability of raw materials, the number of carbon atoms is preferably 1 to 4. Specific examples of such alkyl groups include methyl, ethyl, propyl, and butyl groups. Furthermore, in the general formula (1), n may be an integer of 1 or more. However, due to the ease of obtaining raw materials,
It is preferred that n is an integer of 1 to 4, particularly 1, 3 or 4. The silatrane compound of the present invention is in most cases a crystalline solid having a certain melting point at room temperature and normal pressure, and in rare cases is a viscous substance. The fact that the silatrane compound has the chemical structure represented by the general formula (1) can generally be confirmed and fixed by the following methods (a) to (d). (b) By measuring the infrared absorption spectrum (IR), it is possible to confirm the characteristic chemical bonds and types of functional groups that exist within the silatrane compound molecule. For example, the silatrane compound
Absorption based on CH bonds near 3000 to 2800 cm -1
Absorption based on CR=N bond is shown at 1650 to 1620 cm -1 . Furthermore, the substituent X in the silatrane compound
1710cm -1 if is an alkoxycarbonyl group
There is a strong absorption near the carbonyl bond of the ester group. (b) By measuring the mass spectrum (MS) and calculating the composition formula corresponding to each observed peak (generally a number expressed as m/e, which is the molecular weight m of the ion divided by the number of charges e), It is possible to estimate the binding mode and ultimately the molecular weight of the sample subjected to measurement. In other words, the sample subjected to measurement is expressed by the general formula (However, X is a bromine atom, an iodine atom, a cyano group, an alkylthio group, an alkoxycarbonyl group, or a bis(haloalkyl)amino group, and R
is a hydrogen atom or an alkyl group, and n is an integer of 1 or more. ), the molecular ion peak (M), which generally corresponds to the molecular weight, is M − where C 6 H 4 X is desorbed from the molecular ion peak.
A peak corresponding to C 6 H 4 X and a strong peak corresponding to N(CH 2 CH 2 O) 3 Si appear at m/e174. (c) 13 C− nuclear magnetic resonance spectrum ( 13 C−
By measuring NMR), it is possible to know the number of carbon atoms, the arrangement of carbon chains, and the bonding mode of carbon atoms in the silatrane compound subjected to measurement. That is, in 13 C-NMR (tetramethylsilane standard), six unique peaks were observed regardless of the substituent X in the above general formula,
Generally, the approximate value (δ, ppm) of the chemical shift of each peak can be assigned as follows when n=3. Further, the shift value of each peak of the six carbon atoms constituting the aromatic ring in the above general formula varies depending on the type of substituent X, but is generally observed to be 110 to 150 ppm. Furthermore, when the substituent X is a group containing a carbon atom, such as an alkylthio group, an alkoxycarbonyl group, or a bis(haloalkyl)amino group, it is natural that peaks corresponding to each carbon atom will be observed at specific positions. be. (d) Determine the weight percent of each of carbon, hydrogen, nitrogen, and silicon (and halogen and sulfur if it contains halogen and sulfur) by elemental analysis, and then calculate the sum of the weight percent of each recognized element from 100. By subtracting, the weight percent of oxygen can be calculated and therefore the compositional formula of the silatrane compound can be determined. The properties of the silatrane compound of the present invention vary depending on the type of substituent X in the general formula, but generally, at room temperature and normal pressure, it is white, pale yellow, pale brown, yellow, orange-yellow, orange, It is a red or deep red crystalline solid, but it may also be viscous. The silatrane compound can be used in chlorinated solvents such as chloroform and methylene chloride, methanol,
It is relatively soluble in alcoholic solvents such as ethanol, polar non-aqueous solvents such as N,N-dimethylformamide and dimethyl sulfoxide, and soluble in benzene, toluene, tetrahydrofuran, dioxane, etc., and is soluble in hexane, ether, ligroin, etc. It is sparingly soluble in water and insoluble in water. The method for producing the silatrane compound of the present invention is not particularly limited, and any method may be used. A typical manufacturing method that is generally suitably employed will be described below. That is, the general formula (However, X is a bromine atom, an iodine atom, a cyano group, an alkylthio group, an alkoxycarbonyl group, or a bis(haloalkyl)amino group, R is a hydrogen atom or an alkyl group, and n is an integer of 1 or more, By reacting the trialkoxysilane represented by (R' is an alkyl group) with triethanol, the desired silatrane compound of the present invention can be obtained in a good yield. The above reaction formula is as follows. The trialkoxysilane represented by the above formula is not limited to its manufacturing method, and those obtained by known manufacturing methods can be used without particular restriction. Specific examples of the alkyl group represented by R′ in the general formula include methyl group,
Ethyl group, n-propyl group, iso-propyl group,
Examples include n-butyl group. Further, it is preferable to use a catalyst in the above reaction. The catalyst is not particularly limited and can be used as long as it cleaves the alkoxy group bonded to silicon to carry out the exchange reaction with triethanolamine, but potassium hydroxide, lithium hydroxide, and sodium hydroxide can be used. A small amount of a basic compound represented by an alkali metal hydroxide such as alkali metal hydroxide is often effective, so it is suitable. Representative examples of the above reactions will be described in detail in the Examples below. Although the reaction can be carried out without a solvent, it is generally carried out in the presence of a solvent. The solvent is not particularly limited and can be used as long as it does not react with the raw materials, products or catalyst, and generally alcoholic solvents such as ethanol, methanol, isopropyl alcohol, dimethoxyethane, dioxane, acetonitrile, etc. Preferably used. The reaction conditions are not particularly limited, but are generally 0 to 200°C, preferably 20 to 150°C.
It is sufficient to select a temperature range of several minutes to several days, usually 5 minutes to 50 hours, at a temperature of .degree. Further, since the reaction proceeds sufficiently under atmospheric pressure, it is usually sufficient to carry out the reaction at normal pressure, but it is also possible to carry out the reaction under increased pressure or reduced pressure if necessary. The silatrane compound of the present invention can also be obtained in good yield by reacting an aminoalkyl silatrane with a substituted benzoyl compound. The reaction formula is shown below. Representative examples of the above reactions will be described in detail in the Examples below, but the reactions are generally carried out in the presence of a solvent. The solvent is not particularly limited and can be used as long as it does not react with the raw materials or products, and generally includes benzene, toluene, ethanol, propanol, acetonitrile, N,N-
Dimethylformamide, chloroform, tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane and the like are preferably used. Further, the reaction conditions are not particularly limited, but are generally conducted at a temperature of 0 to 200°C, preferably 20 to 150°C, for several minutes to several days.
It is sufficient to select a time in the range of 10 minutes to 50 hours. In addition, this reaction is a so-called dehydration reaction, and as water is produced as the reaction progresses, benzene, chloroform, and ethanol, which have the property of being azeotropic with water, are used as solvents, and the reaction solution is heated to reflux, and the produced water is shared. It is convenient for the reaction to proceed efficiently to use a means of boiling and removing it from the system, or to use a dehydrating agent or a dehydrating catalyst as necessary. The silatrane compound of the present invention can usually be obtained in good yield by using each raw material in an equimolar ratio according to any of the above-mentioned reaction formulas. When the silatrane compound precipitates as crystals after completion of the reaction, it can be obtained in extremely pure form by filtering the crystals. Further, if the silatrane compound remains dissolved in the solution even after the completion of the reaction, it can be obtained by removing volatile components such as the solvent by means such as atmospheric distillation, reduced pressure distillation, vacuum distillation, etc. The silatrane compound thus obtained is generally a pure product, but if it is necessary to obtain a silatrane compound of even higher purity, purification methods such as recrystallization and reprecipitation may be used. The silatrane compound of the present invention has remarkable physiological activity, and exhibits particularly excellent anticancer activity. For example, it exhibits extremely strong anticancer effects against Ehrlichi condensate carcinoma in mice, Walker carcinoma sarcoma 256 ascites carcinoma in rats, and 388 leukemia in mice. Because of these effects, the silatrane compound of the present invention can be suitably used for the purpose of preventing, treating, or treating various cancers. As is clear from the comparative examples described below, the silatrane compound of the present invention has significantly higher anticancer activity than the silatrane derivative synthesized by Lukewicz et al. mentioned above. Although such high anticancer activity is due to the silatrane structure of the silatrane compound, it is also thought to be largely due to the type of substituents substituted on the aromatic ring. The silatrane compound of the present invention can be used in any known manner as an anticancer agent. Typical examples of the use form include administration to a patient either orally, parenterally (eg, intramuscularly, intravenously, subcutaneously, intraperitoneally, rectally), or locally. The effective dose of the silatran compound, which is the active ingredient, is determined by the age, weight, severity of symptoms, and age of the patient to whom it is administered.
It varies depending on the type of cancer, etc., but in general, 200~
It can be 0.002 mg/Kg/day, preferably 50-0.02 mg/Kg/day. The daily dose can be administered only once a day or divided into several times (3 to 5 times) a day. It goes without saying that the above-mentioned dosage is merely a guideline, and it is possible to administer doses exceeding the above-mentioned range at the discretion of the treating physician. When administering the active ingredient, the silatrane compound can be formulated into various dosage forms depending on the desired administration method (oral, parenteral, or topical). For example, for oral administration, it can be formulated into tablets, pills, dressings, powder sachets, granules, syrups, capsules, etc. For parenteral administration, it can be formulated into solutions, suspensions, suppositories, etc. For topical administration, it can be formulated into ointments, plasters, creams, and the like. The concentration of the active ingredient in these preparations is not particularly limited and can vary widely depending on the dosage form, but it is generally about 0.05 to 90% by weight, preferably 1 to 60% by weight. be able to. As excipients that can be used in the above formulation, any excipient commonly used in the field can be used, and for solid form formulations, for example, lactose,
Examples include sucrose, starch, glycine, microcrystalline cellulose, mannitrate, magnesium stearate, liquid paraffin, calcium carbonate, sodium hydrogen carbonate, etc. For liquid form preparations,
For example, physiological saline, surfactant solution, glucose solution,
Examples include alcohols and esters. Specific examples of such formulations are as follows. Formulation Example 1: Injection Aseptically dispense into vials containing a predetermined amount of silatrane compound and seal to remove moisture and bacteria. Lidocaine 0.5% before use
An injection may be prepared by adding a predetermined amount of physiological saline containing the following. Formulation example 2: Capsule 0.6 parts by weight of magnesium stearate and 4.5 parts by weight of lactose
Add parts by weight and stir and mix to make the mixture uniform.Furthermore, 5 parts by weight of lactose and parts by weight of crystalline cellulose are added and mixed. 20 parts by weight of the silatrane compound previously pulverized is added to this mixture and mixed again to obtain a prepared powder. Capsules may be produced by filling this powder into gelatin capsules using a capsule filling machine. Formulation Example 3: Ointment After heating and dissolving 10 parts by weight of stearyl alcohol, 20 parts by weight of liquid paraffin and 160 parts by weight of petrolatum at 80°C, 0.5 parts by weight of cholesterol and 10 parts by weight of the silatrane compound previously pulverized were thoroughly added. It is advisable to add the mixture while stirring, stir well, and then leave it at room temperature to obtain an appropriate hardness. Formulation Example 4: Tablets After thoroughly mixing and pulverizing 25 parts by weight of silatrane compound and 20 parts by weight of mannitrate, 4.7 parts by weight of potato starch was added as a starch paste and granulated. The particles are passed through a 60-mesh sieve, dried to a predetermined weight, and passed through a 16-mesh sieve. The particles may then be mixed with 0.3 parts by weight of magnesium stearate, smoothed, and compressed into tablets of appropriate size using a tablet machine in a conventional manner. The silatrane compound used as an active ingredient in the anticancer agent of the present invention, its production example, pharmacological activity test method and its results are shown below. However, the present invention is not limited thereto. Example 1 N-(P-ethoxycarbonylphenylmethylidene)-γ-aminopropyltriethoxysilane (9.75 g), triethanolamine (3.81 g), potassium hydroxide (0.30 g) and ethanol (30 g)
ml) was heated under reflux for 3 hours, then Example 1
The product was post-treated in the same manner as above and recrystallized from ethanol to obtain white crystals (5.09 g) with a melting point of 131.5-133.5°C. When the infrared absorption spectrum of the product was measured, the spectrum shown in Figure 1 was obtained, with absorption based on the carbonyl bond of COOC 2 H 5 groups at 1710 cm -1 and CH= at 1640 cm -1 .
It showed absorption based on N bonds. Its elemental analysis value is
C56.93%, H7.18%, N7.00%.
C 19 H 28 N 2 O 5 Si (C 58.13%, H 7.19%, which is the calculated value for the composition formula 392.52)
- Peak corresponding to H, M - at m/e243
Peak corresponding to C 6 H 4 COOC 2 H 5 , m/e174N
A peak corresponding to (CH 2 CH 2 O) 3 Si was shown. Furthermore, as a result of 13 C-NMR measurement, each peak observed was assigned as follows (chemical shift value δ,
ppm. From the above results, the white crystals obtained are N-(P
-ethoxycarbonylphenylmethylidene) -γ
-Aminopropylsilatrane. The yield was 50.7%. Example 2 N-[P-bis(β-chloroethyl)aminophenylmethylidene]-γ-aminopropyltriethoxysilane (7.04 g), triethanolamine (2.68 g), potassium hydroxide (0.80 g)) ethanol (20 ml) was heated under reflux for 40 minutes and then left in a cool place to obtain pale yellow crystals (6.04 g) with a melting point of 146.5-148.5°C. When the infrared absorption spectrum of the product was measured, the spectrum shown in Figure 2 was obtained, and the infrared absorption spectrum at 1625 cm -1 was obtained.
It showed absorption based on CH=N bond. Its elemental analysis values are C51.95%, H6.66%, N8.86%,
The calculated values for the composition formula C 20 H 31 N 3 O 3 Cl 2 Si (460.47) were in good agreement with C52.16%, H6.79%, and N9.13%. In addition, when the mass spectrum was measured, peaks corresponding to M at m/e461 and 459,
m/e219 and 217
【式】
に対応するピーク、m/e174のN(CH2CH2O)3Si
に対応するピークを示した。さらに、 13C−
NMRを測定した結果、観察されるピークは次の
様に帰属された(化学シフト値δ、ppm)。
以上の結果から、得られた淡黄色結晶がN−
〔P−ビス(β−クロロエチル)アミノフエニル
メチリデン〕−γ−アミノプロピルシラトランで
あることが明らかとなつた。収率は79.5%であつ
た。
実施例 3
γ−アミノプロピルシラトラン(4.65g)P−
エトキシカルボニルベンズアルデヒド(3.56g)、
ベンゼン(70ml)の混合物を3時間加熱還流さ
せ、生成する水を共沸させることにより除去しな
がら反応させることにより実施例1で得られた生
成物と同じN−(P−エトキシカルボニルフエニ
ルメチリデン)−γ−アミノプロピルシラトラン
(3.08g)を得た。
実施例 4
N−〔P−ビス(β−クロロエチル)アミノフ
エニルメチリデン〕−γ−アミノプロピルトリメ
トキシシラン(5.03g)、トリエタノールアミン
(1.84g)、水酸化リチウム(0.3g)、メタノール
(20ml)の混合物を実施例2と同様に反応させる
ことにより、実施例2で得られた生成物と同じN
−〔P−ビス(β−クロロエチル)アミノフエニ
ルメチリデン〕−γ−アミノプロピルシラトラン
(4.56g)を得た。
実施例 5
実施例1又は3に記載したのと同様な方法によ
つて下記一般式で示されるシラトラン化合物を合
成した。シラトラン化合物の構造。物性値、機器
分析結果、収量(収率)ならびに反応混合組成を
併せて第1表に示した。なお、第1表に示した化
合物の質量スペクトルを測定したところ、全ての
化合物について分子量に相当する分子イオンピー
ク(M
)とm/e174にシラトラニル基、すなわ
ちN(CH2CH2O)3Si
に対応するピークが観察さ
れた。
[Formula] Peak corresponding to m/e174 N(CH 2 CH 2 O) 3 Si
The peak corresponding to Furthermore, 13 C−
As a result of NMR measurement, the observed peaks were assigned as follows (chemical shift value δ, ppm). From the above results, the pale yellow crystals obtained are N-
It was revealed that it was [P-bis(β-chloroethyl)aminophenylmethylidene]-γ-aminopropylsilatrane. The yield was 79.5%. Example 3 γ-aminopropyl silatrane (4.65 g) P-
Ethoxycarbonylbenzaldehyde (3.56g),
A mixture of benzene (70 ml) was heated under reflux for 3 hours, and the resulting water was removed by azeotrope while reacting to give the same N-(P-ethoxycarbonyl phenyl methane) product as obtained in Example 1. Liden)-γ-aminopropylsilatrane (3.08 g) was obtained. Example 4 N-[P-bis(β-chloroethyl)aminophenylmethylidene]-γ-aminopropyltrimethoxysilane (5.03 g), triethanolamine (1.84 g), lithium hydroxide (0.3 g), methanol (20 ml) was reacted in the same manner as in Example 2 to produce the same N
-[P-bis(β-chloroethyl)aminophenylmethylidene]-γ-aminopropylsilatoran (4.56 g) was obtained. Example 5 A silatrane compound represented by the following general formula was synthesized by a method similar to that described in Example 1 or 3. Structure of silatran compound. The physical property values, instrumental analysis results, yield, and reaction mixture composition are shown in Table 1. In addition, when mass spectra of the compounds shown in Table 1 were measured, all compounds had a molecular ion peak (M ) corresponding to the molecular weight and a silatraanyl group at m/e174, that is, N(CH 2 CH 2 O) 3 Si A peak corresponding to was observed.
【表】【table】
【表】
実施例 6
実施例1〜5で得られた下記一般式で示される
シラトラン化合物を、界面活性剤ツイーン80を含
む生理食塩水に加えて規定量の試料を含む懸濁液
を作成し、この試料溶液を用いて、マウスのエー
ルリツヒ腹水癌に対する制癌活性を試験した。
即ち、該試料溶液を、エールリツヒ癌細胞数5
×106個を有するスイスマウス(雄)6匹の腹腔
内に0.5mlずつ9日間連続注射投与した。その60
日又は55日間にわたる延命効果の結果から、平均
生存日数(MST)を求め、対照群(30匹)の平
均生存日数と比較することによりT/C(%)を
算出した。即ち、平均生存日数を験体(T)と対
照体(C)について求め、T/C×100(%)で算出し
た。概値は6匹の験体中4匹目が死亡した日数を
平均生存日数とし、これを対照体から同様に求め
た平均生存日数で除した値に100を掛けることる
ことにより求められる。結果を第2表に示す。た
だし、対照群としてはマウス30匹を使用したが表
には6匹としての平均値を記載した。[Table] Example 6 The silatrane compound represented by the following general formula obtained in Examples 1 to 5 was added to physiological saline containing the surfactant Tween 80 to create a suspension containing a specified amount of the sample. Using this sample solution, the anticancer activity against Ehrrich's ascites carcinoma in mice was tested. That is, the sample solution was mixed with 5 Ehrlichi cancer cells.
Six Swiss mice (male) containing ×10 6 cells were continuously injected intraperitoneally in 0.5 ml doses for 9 days. Part 60
The mean survival days (MST) was determined from the results of the survival effect over 55 days or 55 days, and T/C (%) was calculated by comparing it with the mean survival days of the control group (30 animals). That is, the average survival days were determined for the test subject (T) and the control subject (C), and calculated as T/C x 100 (%). The approximate value is determined by taking the number of days when the fourth animal among the six test animals died as the average number of days of survival, dividing this by the average number of days of survival similarly determined from the control subjects, and multiplying the value by 100. The results are shown in Table 2. However, although 30 mice were used as a control group, the average value for 6 mice is shown in the table.
【表】【table】
【表】
実施例 7
実施例1〜5で得られた下記一般式で示される
シラトラン化合物の規定量を、界面活性剤ツイー
ン80を含む生理食塩水懸濁させて試料溶液を調製
した。
この試料溶液を、腹腔内にウオーカーカルシノ
サルコーマ256癌細胞数1×105個を有するスプラ
グドーレイ系ラツト(雌)6匹に対して、腹腔内
注射を5日間連続して施し2ケ月にわたつて延命
効果を調べた。その結果を第3表に示した。[Table] Example 7 A sample solution was prepared by suspending a specified amount of the silatrane compound represented by the following general formula obtained in Examples 1 to 5 in physiological saline containing surfactant Tween 80. This sample solution was injected intraperitoneally for 5 consecutive days into 6 Sprague-Dawley rats (female) having 1 x 10 5 Walker Carcinosarcoma 256 cancer cells in their peritoneal cavities for 2 months. The life-prolonging effect was investigated. The results are shown in Table 3.
【表】
実施例 8
実施例2で合成したN−〔P−ビス(β−クロ
ロエチル)アミノフエニルメチリデン〕−γ−ア
ミノプロピルシラトランを界面活性剤ツイーン80
を含む生理食塩水に加えて規定量の試料を含む試
料溶液を作成した。試験料溶液を、P388リンパ
白血病癌細胞1×106個を有するCDF1系マウス
(雄)6匹の腹腔内0.5mlづつ9日間連続注射投与
した。30日間にわたる延命効果試験を調べたとこ
ろ、投与量50mg/Kgに於いてT/C(%)は128、
投与量2mg/Kgに於いてはT/C(%)157なる値
を示した。
実施例 9
実施例1に記載したのと同様な方法によつて下
記一般式で示されるシラトラン化合物を合成し、
実施例6と同様にしてマウスのエールリツヒ脱水
癌に対する制癌活性を試験した。該化合物の組成
式および元素分析値、ならびに制癌活性試験結果
を併せて第4表に記載した。なお、第4表に記載
した化合物の質量スペクトルを測定したところ、
全ての化合物について分子量に相当する分子イオ
ンピーク(M
)とm/e174にシラトラニル基、
すなわちN(CH2CH2O)3Si
に対応するピークが
観察され、さらに赤外吸収スペクトルを測定した
ところ、全ての化合物について1680〜1630cm-1に
CH=N結合に基づく吸収が観察された。
[Table] Example 8 The N-[P-bis(β-chloroethyl)aminophenylmethylidene]-γ-aminopropylsilatorane synthesized in Example 2 was mixed with the surfactant Tween 80.
A sample solution containing a specified amount of sample in addition to physiological saline containing . The test sample solution was continuously injected into six CDF 1 mice (male) containing 1×10 6 P388 lympholeukemia cancer cells in 0.5 ml portions intraperitoneally for 9 days. According to a 30-day survival test, T/C (%) was 128 at a dose of 50 mg/Kg.
At a dose of 2 mg/Kg, the T/C (%) value was 157. Example 9 A silatrane compound represented by the following general formula was synthesized by a method similar to that described in Example 1,
The anticancer activity against Ehrlichi's dehydration carcinoma in mice was tested in the same manner as in Example 6. The compositional formula and elemental analysis values of the compound, as well as the anticancer activity test results are listed in Table 4. In addition, when the mass spectra of the compounds listed in Table 4 were measured,
For all compounds, the molecular ion peak (M ) corresponding to the molecular weight and the silatraanyl group at m/e174,
That is, a peak corresponding to N(CH 2 CH 2 O) 3 Si was observed, and when the infrared absorption spectrum was further measured, a peak corresponding to N(CH 2 CH 2 O) 3 Si was observed.
Absorption based on CH=N bonds was observed.
【表】【table】
【表】【table】
【表】
比較例
下記一般式で示されるシラトラン化合物につい
て、実施例6と全く同様にして、マウスのエーリ
ツヒ腹水癌に対する制癌活性を試験した。その結
果を第5表に示した。
[Table] Comparative Example A silatran compound represented by the following general formula was tested for anticancer activity against Ehritz's ascites carcinoma in mice in exactly the same manner as in Example 6. The results are shown in Table 5.
【表】【table】
添付図面第1図は実施例1で得られた化合物の
赤外線吸収スペクトルの測定結果で、同第2図は
実施例2で得られた化合物の赤外吸収スペクトル
の測定結果である。
FIG. 1 of the accompanying drawings shows the measurement results of the infrared absorption spectrum of the compound obtained in Example 1, and FIG. 2 shows the measurement results of the infrared absorption spectrum of the compound obtained in Example 2.
Claims (1)
基、アルキルチオ基、アルコキシカルボニル基又
はビス(ハロアルキル)アミノ基であり、Rは水
素原子又はアルキル基であり、nは1以上の整数
である。)で示されるシラトラン化合物。 2 一般式 (但し、Xは臭素原子、ヨウ素原子、シアノ基、
アルキルチオ基、アルコキシカルボニル基又はビ
ス(ハロアルキル)アミノ基であり、Rは水素原
子又はアルキル基であり、nは1以上の整数であ
る。)で示されるシラトラン化合物を有効成分と
する制癌剤。[Claims] 1. General formula (However, X is a bromine atom, an iodine atom, a cyano group, an alkylthio group, an alkoxycarbonyl group, or a bis(haloalkyl)amino group, R is a hydrogen atom or an alkyl group, and n is an integer of 1 or more. ) is a silatrane compound. 2 General formula (However, X is a bromine atom, an iodine atom, a cyano group,
It is an alkylthio group, an alkoxycarbonyl group or a bis(haloalkyl)amino group, R is a hydrogen atom or an alkyl group, and n is an integer of 1 or more. ) An anticancer drug containing a silatrane compound as an active ingredient.
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP19681384A JPS6176494A (en) | 1984-09-21 | 1984-09-21 | Silatrane compound |
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Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPS6176494A JPS6176494A (en) | 1986-04-18 |
JPH0144194B2 true JPH0144194B2 (en) | 1989-09-26 |
Family
ID=16364081
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP19681384A Granted JPS6176494A (en) | 1984-09-21 | 1984-09-21 | Silatrane compound |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPS6176494A (en) |
Families Citing this family (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP3483999B2 (en) * | 1995-09-14 | 2004-01-06 | 東レ・ダウコーニング・シリコーン株式会社 | Prepreg and glass fiber reinforced resin molding |
DE19534201A1 (en) * | 1995-09-15 | 1997-03-20 | Lohmann Therapie Syst Lts | Preparation for the prophylaxis and / or treatment of wool and hair loss |
-
1984
- 1984-09-21 JP JP19681384A patent/JPS6176494A/en active Granted
Also Published As
Publication number | Publication date |
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JPS6176494A (en) | 1986-04-18 |
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