【発明の詳細な説明】
本発明は、β−ラクタム環を有する抗生物質、
例えばチエナマイシン等のカルバベネム系抗生物
質や単環β−ラクタム系抗生物質等の新規な合成
中間体である一般式
〔式中、Ｒはアルキル基、置換されていてもよ
いアリール基または置換されていてもよいアラル
キル基を示す〕で表わされる光学活性な２−アゼ
チジノン誘導体及びその製造法に関する。
近年、単環β−ラクタム系（例えば１−スルホ
−２−アゼチジノン誘導体）またはカルバペネム
系抗生物質（例えば、チエナマイシン等）が、抗
菌作用，β−ラクタマーゼ阻害作用、耐性菌に対
する有効性等の面で優れた特性を有する点で注目
されている。
本発明者等は、単環β−ラクタム系抗生物質や
カルバペネム系抗生物質例えばチエナマイシンの
新規な製造方法について鋭意研究を続けたとこ
ろ、一般式
〔式中、Ｘは低級アルカノイルオキシ基または
置換されていてもよいアリールスルホニル基を示
す〕で表わされる化合物と一般式
RSH 〔〕
〔式中、Ｒは低級アルキル基、置換されていて
もよいアリール基または置換されていてもよいア
ラルキル基を示す〕で表わされる化合物とをシン
コニジンの存在下に反応させると、アゼチジノン
骨格のＸで示される４位置換基が立体選択的に
RSで置換されて化合物〔〕が得られることを
見い出し、さらに得られた化合物〔〕がカルバ
ペネム系抗生物質、例えばチエナマイシンの工業
的製造の中間原料として極めて有用であることを
知見し、これらの知見に基づき種々検討した結果
本発明を完成した。
即ち本発明は
(1) 化合物〔〕、
(2) 化合物〔〕と化合物〔〕とをシンコニジ
ンの存在下に反応させることを特徴とする化合
物〔〕の製造法に関する。
前記一般式において、Ｒによつて示される低級
アルキル基としては、例えば、メチル，エチル，
プロピル，イソプロピル，ｎ−ブチル，イソブチ
ル，ｔ−ブチル等の炭素数１から４の直鎖または
分枝状低級アルキル基が用いられる。
Ｒによつて示される置換されていてもよいアリ
ール基におけるアリール基としては、例えばフエ
ニル，α−ナフチル，β−ナフチル等が用いられ
る。
Ｒによつて示される置換されていてもよいアラ
ルキル基におけるアラルキル基としては、例えば
ベンジル，フエネチル，フエニルプロピル，ナフ
チルエチル等のアリール置換の炭素数１から４の
直鎖または分枝状の低級アルキル基が用いれら
る。
Ｒによつて示される置換されていてもよいアリ
ール基または置換されていてもよいアラルキル基
における置換基としては、たとえばアルキル，ア
ルコキシ，アルケニル，アリール，アラルキル，
アルキルチオ，アリールチオ，アラルキルチオ，
アルキルスルホニル，アリールスルホニル，アラ
ルキルスルホニル，トリハロゲノアルキル，ヒド
ロキシ，ハロゲン，ニトロ，アミノ，シアノ，カ
ルバモイル，カルボキシ，アシル，アシルオキ
シ，アシルアミノ，ヒドロキシアルキル，カルボ
キシアルキル，ハロゲノアルキル，モノまたはジ
アルキルアミノアルキルなどが用いられる（ここ
においてアルキルとしては、直鎖状または分枝状
の炭素数１〜６の低級アルキルがよく、たとえば
メチル，エチル，ｎ−プロピル，イソプロピル，
ｎ−ブチル，イソブチル，sec−ブチル，tert−
ブチル，ｎ−ペンチル，イソペンチル，ｎ−ヘキ
シル，イソヘキシルなどが用いられ、アルコキシ
としては、直鎖状または分枝状の炭素数１〜６の
低級アルコキシが好ましく、たとえばメトキシ，
エトキシ，ｎ−プロポキシ，イソプロポキシ，ｎ
−ブトキシ，イソブトキシ，sec−ブトキシ，
tert−ブトキシ，ｎ−ペンチルオキシ，イソペン
チルオキシ，ｎ−ヘキシルオキシ，イソヘキシル
オキシなどが用いられ、ハロゲンとしては、臭
素，塩素，フツ素などが用いられ、アルケニルと
しては、直鎖状または分枝状の炭素数２ないし６
の低級アルケニルがよく、たとえばビニル，アリ
ル，イソプロペニル，２−メタリル，２−ブテニ
ル，３−ブテニルなどが用いられ、アシルとして
はたとえばアセチル、プロピオニル、ｎ−ブチリ
ル、イソブチリル，ｎ−ペンタノイル，ｎ−ヘキ
サノイル，ベンゾイル，４−ヒドロキシベンゾイ
ル，４−メトキシベンゾイル，フエニルアセチ
ル，４−ヒドロキシフエニルアセチル，４−メト
キシフエニルアセチル，２−チエニルカルボニ
ル，２−フリルカルボニル，２−，４−または５
−チアゾリルアセチル，２−または３−チエニル
アセチル，２−または３−フリルアセチル，２−
アミノー４または５−チアゾリルアセチルなどが
用いられ、アリール及びアラルキルは前記のごと
きものが用いられる）。
Ｘは、例えば、アセトキシ，プロピオニルオキ
シ，ブチリルオキシ等の炭素数２から４の低級ア
ルカノイルオキシ基または置換されていてもよい
アリールスルホニル基（例えばベンゼンスルホニ
ル，ナフチルスルホニル等）を示し、該アリール
スルホニルの置換基としては、Ｒで示される置換
されていてもよいアリール基の置換基と同様のも
のが用いられる。
化合物〔〕は、アゼチジノン骨格の１位の窒
素原子が一般式
〔式中、X1，X2は低級アルキル，フエニル，
ベンジルまたは低級アルコキシ基を、X3はｔ−
ブチルまたはイソプロピル基を示す〕で表わされ
るシリル基で保護されていてもよい。上記一般式
〔Ａ〕中、X1，X2で示される低級アルキル基とし
ては、たとえばメタル，クロロメチル，エチル，
クロロエチル，ｎ−プロピル，イソプロピル，ｎ
−ブチル，tert−ブチル等ハロゲンで置換されて
いてもよい炭素数１から４の低級アルキル基が、
低級アルコキシ基としてはたとえばメトキシ，エ
トキシ，ｎ−プロポキシ，イソプロポキシ，ｎ−
ブトキシ，ｔ−ブトキシ等の炭素数１から４の低
級アルコキシ基等が用いられる。
化合物〔〕において、β−ラクタム環上４位
置換基の立体配置はＲ−配置を有し、カルバペネ
ム系例えばチエナマイシン及び単環β−ラクタム
系抗生物質の原料として有用である。
化合物〔〕は、化合物〔〕と〔〕とをシ
ンコニジンの存在下に反応させることにより製造
することができる。本反応は通常、化合物〔〕
１モルに対してシンコニジンは0.5ないし３モル
程度、好ましくは１ないし２モルを用いる。また
通常チオール化合物〔〕は、化合物〔〕１モ
ルに対して１ないし８モル程度、好ましくは２な
いし６モル程度を用いる。反応は通常溶媒を用い
て行われる。こゝに溶媒としては、たとえばジエ
チルエーテル，ジイソプロピルエーテル，エチレ
ングリコールジメチルエーテル，テトラヒドロフ
ラン，ジオキサンなどのエーテル類、たとえば酢
酸エチル，酢酸ブチルなどのエステル類、たとえ
ばアセトン，メチルエチルケトンなどのケトン
類、たとえばベンゼン，トルエン，キシレンなど
の芳香族炭化水素類、たとえばペンタン，ヘキサ
ン，ヘプタン，シクロペンタン，シクロヘキサン
などの炭化水素類、アセトニトリルなどのニトリ
ル類、例えばメタノール，エタノール，イソプロ
パノール，ｔ−ブチルアルコール等のアルコール
類、例えばジクロルメタン，クロロホルム，四塩
化炭素等のハロゲン化炭化水素類、二硫化炭素、
チオフエン，ピリジン等が用いられる。また本反
応の反応温度は、約−30ないし150℃、好ましく
は約−10〜100℃で行われる。反応時間は反応に
用いる溶媒、反応温度などにより異なるが、一般
に数時間ないし数週間で反応は終了する。本反応
の光学的収率は、40ないし80％程度である。得ら
れる化合物〔〕は、それ自体公知の分離精製手
段、たとえば溶媒抽出、結晶化、再結晶、吸着、
または分配クロマトグラフイーにより単離精製す
ることができる。
本反応の原料化合物〔〕は通常ラセミ体、ｄ
体またはｌ体のいずれも用いることができる。
上記光学的収率についてさらに説明すると、例
えば、化合物〔〕のラセミ体を使つた場合、目
的物として一般式〔〕の光学活性体はその対掌
体100に対し140〜180程度立体選択的に生成する。
このようにして得られる光学活性体〔〕を含む
反応液をそのまゝ次反応に供しても良いし、〔〕
をその対掌体から自体公知の手段によつて分離し
た後次の反応に供してもよい。例えば再結晶等の
公知の手段によりさらに光学的純度を高めた後、
次反応に供することもできる。
化合物〔〕のシリル誘導体は化合物〔〕と
一般式
〔式中、X1，X2，X3は上記と同意義、Ｙは脱
離する反応性の基を示す〕で表わされるシリル化
合物とを反応させることにより目的とするシリル
誘導体が製造できる。
上記一般式〔Ｂ〕において、Ｙで示される脱離
する反応性の基としては、たとえばＮ−（トリメ
チルシリル）トリフルオロアセトイミドイルオキ
シ基、Ｎ−（トリメチルシリル）アセトイミドイ
ルオキシ基、ハロゲノ、たとえばホルミルアミ
ノ，アセチルアミノ，プロピオニルアミノ，ブチ
リルアミノ，トリフルオロアセチルアミノ等のア
シルアミノ基、たとえば（トリメチルシリル）ア
ミノ，（クロロメチルジメチルシリル）アミノ等
の（トリ低級アルキル（炭素数１から４）シリ
ル）アミノ基、アミノ基、たとえばメチルアミ
ノ，エチルアミノ，プロピルアミノ等の低級アル
キル（炭素数１から４）アミノ基、たとえばＮ，
Ｎ−ジメチルアミノ，Ｎ−クロロメチル−Ｎ−メ
チルアミノ，Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ，Ｎ，Ｎ−
ジプロピルアミノ，Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミ
ノ，Ｎ−メチル−Ｎ−プロピルアミノ，Ｎ−エチ
ル−Ｎ−プロピルアミノ等のＮ，Ｎ−ジ低級アル
キル（炭素数１〜４）アミノ基、イミダゾイル等
の複素環式基が用いられる。
化合物〔Ｂ〕は原料化合物〔〕または〔〕
に対し１〜３倍モル程度用いられる。反応は一般
に不活性溶媒中で行なわれる。適当な不活性溶媒
としては例えばテトラヒドロフラン，ジクロロメ
タン，クロロホルム，ジクロロエタン，アセトニ
トリル，酢酸エチル等が用いられる。またこの反
応は無水条件下で行うことが好ましく、要すれば
トリエチルアミン，ジメチルアニリン，ピリジ
ン，キノリン，ルチジン，Ｎ−エチルピペラジン
等の有機３級アミン等の脱酸剤の存在下に行なう
ことができる。
このシリル化反応の反応温度としは約０〜100
℃の温度、好ましくは約50℃までの温度、通常室
温で行われ、反応時間は数分ないし24時間程度で
ある。
かくして得られる光学活性な化合物〔〕また
はそのシリル誘導体から、例えば代表的なカルバ
ペネム系抗生物質であるチエナマイシンの合成中
間体として新規で有用な化合物〔〕またはその
シリル誘導体を製造することができる。
即ち、光学活性な化合物〔〕またはそのシリ
ル誘導体から化合物〔〕またはそのシリル誘導
体の製造は、化合物〔〕またはそのシリル誘導
体を塩基の存在下にアセトアルデヒドと反応さ
せた後得られた化合物〔〕を酸化して化合物
〔〕として、これを還元反応に付すか、あるい
は化合物〔〕またはそのシリル誘導体から、
たとえば後述の方法により、そのβ−ラクタム環
３位をアセチル化して得られる、化合物〔〕ま
たはそのシリル誘導体を還元反応に付することに
より行なわれる。
〔〕→〔〕の反応においてアセトアルデヒ
ドは、化合物〔〕またはそのシリル誘導体１モ
ルにつき１ないし８モル程度、好ましくは３〜６
モル程度を用いる。反応温度は使用する塩基や溶
媒によつても異なるが、約−100から30℃、多く
は約−80〜０℃が好ましい。
本反応に用いられる塩基としては、たとえばメ
チルリチウム，ブチルリチウム，sec−ブチルリ
チウムなどのアルキルリチウム類、フエニルリチ
ウム，ナフチルリチウムなどのアリルリチウム
類、たとえばリチウムジイソプロピルアミド，リ
チウムヘキサメチルジシラザンなどのアミンリチ
ウム塩類が用いられる。これらのうち、リチウム
ジイソプロピルアミド、フエニルリチウムなどが
好ましい。塩基の使用量は、化合物〔〕または
そのシリル誘導体１モルに対し、塩基は通常１な
いし４当量程度、好ましくは2.5ないし３当量程
度が用いられる。本反応は一般に溶媒中で行なわ
れる。ここに溶媒としては、例えばジエチルエー
テル，ジイソプロピルエーテル，エチレングリコ
ールジメチルエーテル，テトラヒドロフラン，ジ
オキサンなどのエーテル類等、反応に不活性な溶
媒が適している。
次に〔〕→〔〕への酸化反応は、酸化剤と
して、通常、クロム酸系酸化剤が有利に用いられ
る。ここにクロム酸系酸化剤としては、無水クロ
ム酸，重クロム酸カリウム，重クロム酸ナトリウ
ム，クロム酸第三ブチルなどが用いられる。該酸
化剤の使用量は、化合物〔〕またはそのシリル
誘導体１モルに対し、やゝ過剰の酸化剤を用い
る。本反応は通常溶媒を用いて行なわれる。ここ
に溶媒としては、水，酢酸，アセトン，tert−ブ
タノール，ジクロロメタン，クロロホルム，四塩
化炭素，ベンゼン，ピリジン，ジメチルホルムア
ミドなどが用いられる。これら溶媒は、必要によ
り混合して使用することもできる。また本反応を
硫酸、酢酸などの酸の共存下に行つてもよい。本
反応の反応温度は、約−30〜50℃、多くは約−10
〜30℃が適している。反応時間は酸化剤の種類や
反応温度によつても異なるが、一般に30分ないし
24時間程度で反応が終了する。
又〔〕→〔〕の反応は、化合物〔〕また
はそのシリル誘導体とＮ−アセチル含窒素異項環
化合物とを塩基の存在下に作用させることにより
行なわれる。本反応で用いられるＮ−アセチル含
窒素異項環化合物としては、例えばＮ−アセチル
ピラゾール，Ｎ−アセチルイミダゾール，Ｎ−ア
セチルベンゾトリアゾール，４−低級アルキル
（炭素数１から４）置換−Ｎ−アセチルイミダゾ
ールなどの低級アルキル基で置換されていてもよ
く、ベンゼン環と縮合してもよいＮ−アセチル含
窒素５〜６員異項環化合物が用いられる。
本反応で使用するＮ−アセチル異項環化合物の
量は、おずれも化合物〔〕またはそのシリル誘
導体１モルに対して１ないし４モル程度、好まし
くは２ないし３モル程度が用いられる。本反応は
塩基の存在下に行なわれる。用いられる塩基とし
ては、例えば上記〔〕から〔〕の反応で用い
られる塩基類等が用いられる。塩基は通常１ない
し４当量程度、好ましくは２ないし３当量程度が
用いられる。
本反応は、通常、溶媒中で行なわれる。溶媒と
しては、例えば、ジエチルエーテル，ジイソプロ
ピルエーテル，エチレングリコールジメチルエー
テル，テトラヒドロフラン，ジオキサンなどのエ
ーテル類、ジメチルホルムアミドなどが用いら
れ、これら溶媒のうちテトラヒドロフラン，ジオ
キサンなどが適している。
このような方法により製造された化合物〔〕
またはそのシリル誘導体は、つぎにこれを還元反
応に付することにより化合物〔〕またはそのシ
リル誘導体にすることができる。
本反応に用いられる還元剤としては、例えば水
素化ホウ素リチウム，水素化ホウ素ナトリウム，
水素化トリイソブチルホウ素リチウム，水素化ト
リ−sec−ブチルホウ素リチウム，水素化トリ−
sec−ブチルホウ素カリウム，水素化トリ−sec−
ブチルホウ素ナトリウム，水素化トリシアミルホ
ウ素リチウム，水素化トリシアミルホウ素カリウ
ムなどの水素化ホウ素金属錯体、例えばトリメチ
ルアミン−ボラン，ジイソプロピルアミン−ボラ
ンなどのトリ低級アルキル（炭素数１から４）ア
ミンボラン（置換水素化ホウ素類）などが用いら
れる。これらのうち、水素化ホウ素ナトリウム，
水素化トリ−sec−ブチルホカ素ナトリウム，ジ
イソプロピルアミン−ボランなどが好適である。
反応は、化合物〔〕１モルに対して還元剤１な
いし５モル程度を用いる。反応は通常溶媒中で行
なわれる。溶媒としては、たとえばジエチルエー
テル，ジイソプロピルエーテル，エチレングリコ
ールジメチルエーテル，エチレングリコールジエ
チルエーテル，テトラヒドロフラン，ジオキサン
などのエーテル類、メタノール，エタノール，イ
ソプロパノール，ブタノール，tert−ブタノール
などのアルコール類、ピリジン、水などが用いら
れ、これら溶媒は通常単独で用いられるが、適宣
に混合したり、さらには塩化メチレン、四塩化炭
素などのハロゲン化炭化水素類を適宣に混合して
用いてもよい。反応温度は−40ないし100℃程度、
通常−10〜40℃程度が適している。反応時間は、
反応に用いる環元剤、溶媒、反応温度により異な
るが、一般に30分ないし３日間程度、好ましくは
１〜数時間程度である。
なお化合物〔〕またはそのシリル誘導体の３
位ヒドロキシエチル基のヒドロキシル基結合部
（１位）の異性体（（1R）−１−ヒドロキシエチル
体および（1S）−１−ヒドロキシエチル体）は、
たとえばクロマトグラフイ−などにより、互いに
分離することができるが、さらにこれら２種の異
性体のうち、（1S）−１−ヒドロキシエチル体は、
たとえばこれをギ酸中トリフエニルホスフインと
ジルチルアゾカルボキシレートと処理して立体配
置を反転させて、（1R）−１−ヒドロキシエチル
体の０−ホルミル誘導体を得る、いわゆる光延反
応に付し、ついでこの０−ホルミル体を脱ホルミ
ル化反応に付すことよつて（1R）−１−ヒドロキ
シエチル体の変換することもできる（テトラヘド
ロン レターズ、18号、1619〜1622頁（1973年）
参照）。
本光延反応において使用するトリフエニルホス
フインの量は原料１モルに対し、２〜３倍モル程
度、用いるジエチルアゾカルボキシレート及びギ
酸の量は原料１モルに対し２〜10倍モル程度が好
適である。さらにギ酸は大過剰加えて溶媒として
用いることもできる。一般に反応は溶媒中で行な
われ、例えばテトラヒドロフラン，ジオキサン等
のエーテル類が用いられる。反応温度は通常０〜
80℃程度の範囲、好ましくは20〜30℃程度の範囲
である。反応時間は１〜24時間程度である。この
ようにして得られた０−ホルミル誘導体の脱ホル
ミル化反応は、それ自体公知の方法、例えばメタ
ノール−塩酸等と作用させることにより行なわれ
る。反応温度は−20〜60℃程度、好ましくは−５
〜30℃程度、反応時間は30分〜24時間程度で十分
である。
化合物〔〕は、３位置換基の（1R）−１−ヒ
ドロキシエチル基のヒドロキシルをシリル基で保
護しついで酸化反応に付すことにより公知のチエ
ナマイシンの中間原料化合物〔〕に導くことが
できる。
〔式中、X1，X2，X3，Ｒは前記と同意義〕。
化合物〔〕のシリル化反応は化合物〔〕の
シリル化反応と同様に行なうことができる。得ら
れる化合物〔〕のシリル誘導体は酸化反応に付
すことにより化合物〔〕に導くことができる
用いられる酸化剤としては、例えば過マンガン
酸カリウム，過マンガン酸バリウムなどの過マン
ガン酸塩類、過安息香酸，過酢酸，モノ過フタル
酸，ｍ−クロル過安息香酸などの有機過酸類、過
酸化水素、四塩化ルテニウムなどの酸化剤が挙げ
られる。本反応は通常溶媒を用いて行なわれる
が、ここに溶媒としては、水，酢酸，アセトン，
tert−ブタノール，ジオキサン，テトラヒドロフ
ラン，アセトニトリル，ピリジン，四塩化炭素，
ジクロロメタン、クロロホルムなどが、単独もし
くは混合して用いられる。なお過マンガン酸塩を
酸化剤として使用する場合、硫酸、酢酸などの無
機酸または有機酸を用いるのが有利である。反応
温度は約−30〜50℃、好ましくは約−10〜30℃で
ある。反応時間は酸化剤の種類や反応温度によつ
ても異なるが一般に30分ないし24時間程度であ
る。
このようにして得られた化合物〔〕は下記に
示す工程により化合物〔〕を経てチエナマイシ
ンを製造することができる。なお化合物〔〕か
らチエナマイシンを製造する方法は例えばテトロ
ヘドロン、レターズ（Tetrahedron Letters）
23，2875（1982）等に記載されている。
化合物〔〕から化合物〔〕を製造するには
プロパルギルブロミドとマグネシウムからなるグ
リニヤール試薬が用いられる。グリニヤール試薬
の使用量は〔〕に対し約１〜1.5倍モル比であ
る。反応はエーテル、テトラヒドロフラン等の溶
媒中で行なわれる。反応温度は０〜40℃程度であ
る。反応時間は約１〜５時間で十分である。
化合物〔〕から化合物〔〕を得るには、前
記〔〕のシリル化反応が用いられる。
このようにして得られる化合物〔〕〜〔〕
等は自体公知の精製手段、例えば抽出、結晶化、
再結晶、吸着または分配クロマトグラフイー等に
より単離精製することができる。
以下に実施例、参考例を示し、本発明の内容を
詳述する。
なお実施例、参考例で用いる下記の記号は次の
ような意義を有する。
ｓ ； シングレツト
ｄ ； ダブレツト
dd ； ダブルダブレツト
ddd； トリプルダブレツト
ｔ ； トリプレツト
ｍ ； マルチプレツト
ｑ ； カルテツト
qd ； ダブルカルテツト
quint； クウインテツト
br ； 幅広い
実施例 １
（4R）−４−フエニルチオアゼチジン−２−オ
ン
４−フエニルスルホニルアゼチジン−２−オン
210mg（0.99mmo1）をベンゼン20mlに懸濁し、
シンコニジン（和光純薬工業株式会社，〔α〕25 D＝
−110.2゜（ｃ＝1.04，C2H5OH），585.4mg，
1.99mmo1，２当量），チオフエノール
（547.2mg，4.97mmo1，５当量）を加え、アルゴ
ン雰囲気下186.5時間攬拌した。反応液をベンゼ
ン約200mlで希釈し、不溶物を去し、液を減
圧下留去することにより得られた残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフイ−（シリカゲル60g，
石油エーテル：酢酸エチル＝２：１〜１：１にて
溶出）にて精製した。得られた４−フエニルチオ
アゼチジン−２−オン159.4mg（収率89.6％）は
〔α〕25 D＝＋54.1゜（ｃ＝1.01，CHC13）を示した。
（光学的収率52％）上記反応により得られた４−
フエニルチオアゼチジン−２−オン（以下１〜と略
記する）は再結晶により光学的に純粋とすること
ができた。
〔α〕25 D＝＋55.0゜（ｃ＝0.95，CHC13）を示す１〜
132.7mgをベンゼンに加熱溶解し、シクロヘキ
サンをわずかに濁りが生じるまで加え、室温で放
置し、更に６℃にて放置した。得られた結晶（無
色鱗片状84.9mg，mp59.5゜〜74℃）*は〔α〕25 D＝＋
17.3゜（ｃ＝1.27，CHC13）を示し、母液を濃縮し、
更にシリカゲルカラムクロマトグラフイ−（シリ
カゲル20g，石油エーテル：酢酸エチル＝１：
１）にて精製することにより得られた１〜
37.5mg（mp58〜60℃）は〔α〕25 D＝＋102。7゜（ｃ
＝0.75，CHC13）を示した。
他の溶媒（酢酸エチル、メタノール、エーテル
−石油エーテル）においても〔α〕25 D＝＋40〜60
℃を示す１〜の再結晶では母液中の１〜の方が結晶と
して折出する１〜より光学的に高純度であつた。し
かし、〔α〕25 D＝＋80〜90゜を示す１〜の再結晶（エ
ーテル：石油エーテル）では結晶の方が高純度で
あつた。
〔α〕25 D＝＋59.8゜（ｃ＝0.92，CHC13）を示す１
7.58gを酢酸エチルで再結晶し、結晶974mg、
〔α〕25 D＝＋1.0゜（ｃ＝1.03，CHC13）を得、母液を
シリカゲルカラムクロマトグラフイーにて精製し
結晶6.21g〔〔α〕25 D＝＋61.7゜，（ｃ＝0.83，CHC13
）〕
を得た。母液より得られた１〜を再度、酢酸エチル
にて再結晶し、結晶1.34g〔〔α〕25 D＝＋7.7゜（ｃ＝
0.91，CHC13）〕及び母液より１〜 4.68gを得た。
母液より得られた１〜をエーテル−石油エーテルよ
り再結晶すると、結晶１〜 2.89g〔〔α〕25 D＝＋95.9
゜
（ｃ＝1.30，CHC13）〕及び母液をクロマト精製の
後１〜 1.33g〔〔α〕25 D＝＋88.3゜（ｃ＝1.54，CHC1
3）〕
を得た。結晶として得られた１〜を更にエーテル−
石油エーテルより再結晶すると〔α〕25 D＝＋105.1゜
（ｃ＝0.65，CHC13）を示す１〜 854.7mgが結晶
として析出した。（＊DL体，mp72℃，アナーレ
ン・デア・ヘミー（Ann）1974，539）m.p 58〜
60℃
赤外吸収スペクトル
（IR）（CHC13）cm-1 3430，1775
核磁気共鳴スペクトル
（NMR）（CDC13，内部標準，テトラメチル
シラン（TMS））δ；7.80〜7.26（ｍ，5H），6.64
（br，1H），5.02（ddd，1H，Ｊ＝4.8，2.4，
1.0Hz），3.15を中心とするABXX′（2H，Ｊ＝
15.4，4.8，2.4，1.4Hz）
質量分析
（Mass）ｍ／ｅ；181，180，179（M+），110，
70（base）
M+C19H9NOSに対する
計算値 179.0405
実測値 179.0383
〔α〕25 D＝＋105.1゜（ｃ＝0.65，CH13）
実施例 ２
（4R）−４−フエニルチオアゼチジン−２−オ
ン
４−アセトキシアゼチジン−２−オン1.62gを
ベンゼン100mlに溶解し、これにシンコニジン
7.39gとチオフエノール6.5mlを加え、アルゴン雰
囲気下室温で210時間攬拌した。反応液を減圧
過し、液を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフイー（シリカゲル，
130g：溶出液：酢酸エチル−石油エーテル
（１：４））により精製すると標記化合物1.77g（収
率79％）が得られた。
〔α〕25 D＝42.2゜（ｃ＝1.04，CHC13）
以下同様にして得られた化合物〔〕の製造条
件及び光学的収率等を下記に示す。
【表】
参考例 １
（4R）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリル）−４
−フエニルチオアゼチジン−２−オン
（4R）−４−フエニルチオアゼチジン−２−オ
ン518.9mg（2.90mmo1）をジメチルホルムアミド
（DMF），１mlに溶解し、イミダゾール394.7mg
（5.80mmo1，２当量），ｔ−ブチルジメチルシリ
ルクロリド873.9mg（5.80mmo1，２当量）を加え
アルゴン雰囲気下、室温で２時間攬拌し、更にイ
ミダゾール（2.2当量），ｔ−ブチルジメチルシリ
ルクロリド（2.2当量）を加え、一夜同条件で攬
拌した。反応液にエテール約100mlと水10mlを加
え攬拌した後、エーテル層を分離した。エーテル
層を水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥後エーテルを減圧下留去した。得ら
れた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフ
イー（シリカゲル25g，酢酸エチル：石油エーテ
ル＝１：７）により精製し、標記化合物792.9mg
（収率93.3％）を無色油状物として得た。
IR（CHC13）cm-12955，2930，1735，1300，
1256，1168，842，822
NMR（CDC13，TMS）δ；7.38（brs，5H）、4.93
（dd，1H，Ｊ＝5.0，3.0Hz），
3.26を中心とするABX（2H，Ｊ＝16.0，5.0，
3.0Hz），1.01（ｓ，9H），0.28（ｓ，3H）0.08（ｓ，
3H）
Mass ｍ／ｅ；295，294，293（M+），184，142
M+C15H23 NOSiSに対する
計算値；293.1269
実測値；293.1256
〔α〕25 D＝−164.3゜（ｃ＝1.54，CHC13）
参考例 ２
（4R）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリル）−３
−（１−ヒドロキシエチル）−４−フエニルチオア
ゼチジン−２−オン及び（3R，4R）−１−（ｔ−
ブチルジメチルシリル）−３−〔（1R）−１−ヒド
ロキシエチル〕−４−フエニルチオアゼチジン−
２−オン
蒸留したばかりのテトラヒドロフラン（THF）
５ml中、アルゴン雰囲気下−78℃でｎ−ブチルリ
チウム−ヘキサン溶液（1.53M溶液，1.7ml，３
当量）とジイソプロピルアミン（267.1mg，３当
量）より調整したリチウムジイソプロピルアミド
（LDA）に（4R）−１−（ｔ−ブチルジメチルシ
リル）−４−フエニルチオアゼチジン−２−オン
（254mg，0.87mmo1）のTHF（５ml）溶液を−78
℃で加え、更に容器を２mlのTHFで洗い、反応
液に加えた。同条件で30分間攬拌した後、蒸留し
たばかりのアセトアルデヒド（197mg，5.2当量）
を加え10分間攬拌した後、飽和塩化アンモニウム
水溶液を−78℃で加え、反応を停止させた。反応
液を室温まで加温した後、酢酸エチルで抽出し
（30ml×３）、有機層を飽和食塩水で洗浄、続いて
無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去する
ことにより標記化合物（混合物）粗生成物
319.6mgを得た。このものからシリカゲルカラム
クロマトグラフイー（シリカゲル36g，酢酸エチ
ル：石油エーテル＝１：３）にて（3S，4R）−１
−（ｔ−ブチルジメチルシリル）−３−〔（1R）−１
−ヒドロキシエチル〕−４−フエニルチオアゼチ
ジン−２−オン51.2mg（収率17.5％）を無色結晶
（以下にその物性値を示す）として得、標記化合
物（混合物）198.2mg（収率67.8％）を無色油状物
として得た。
m.p. 93〜93.5℃（エーテル−石油エーテルよ
り再結晶）
IR（CHC13）cm-1 3430，1738，1300，1258，
842，822
NMR（CDC13，TMS）δ；7.66〜7.20（ｍ，
5H），5.00（ｄ，1H，Ｊ＝2.0Hz），4.14（ｍ，
1H）3.19（dd，1H，Ｊ＝4.0，2.0Hz），2.42
（br，1H），1.10（ｄ，3H，Ｊ＝7.0Hz），1.00
（Ｓ，9H），0.30（Ｓ，6H）
Mass、ｍ／ｅ 339，338，337（M+），228，
210，142
M+C17H27NO2SiSについての
計算値； 337.1531
実測値； 337.1548
元素分析値 C17H27NO2SiSとしては
Ｃ Ｈ Ｎ
計算値(%) 60.51 8.07 4.15
実測値(%) 10.45 7.98 4.16
〔α〕25 D＝−18.7゜（ｃ＝1.24，CHC13）
参考例 ３
（3S，4R）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリル）
−３−アセチル−４−フエニルチオアゼチジン−
２−オン
（4R）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリル）−３
−（１−ヒドロキシエチル）−４−フエニルチオア
ゼチジン−２−オン50.6mg（0.15mmo1）を塩化
メチレン２mlに溶解し、アルゴン雰囲気下室温で
攬拌する中にセライト（No.545，100mg），及びコ
リンズ試薬（233mg，６当量）を加え、30分間激
しく攬拌した後、更にコリンズ試薬（336.3mg，
8.7当量）を加え、１時間攬拌した。塩化メチレ
ン20mlとフローリジル約10gを加え30分間攬拌し
た後、フローリジルの短いカラムを通して反応液
を過し、カラムを更に塩化メチレン（約200ml）
で洗浄した。塩化メチレンを減圧下留去すること
により得た粗生成物46.5mgをシリカゲルカラム
クロマトグラフイー（シリカル4g，石油エーテ
ル：酢酸エチル＝４：１）にて精製し標記化合物
43.4mg（収率86.3％）を得た。
IR（CHC13cm-1 2955，2930，1745，1708，
1635，1617，1285，1160，840，821，807
NMR（CDC13，TMS）δ；7.60〜7.16（ｍ，
5H），5.35（ｄ，1H，Ｊ＝2.2Hz），4.25（ｄ，
1H，Ｊ＝2.2Hz），2.24（ｓ，3H），0.98（ａ，
9H），0.30（ｓ，6H）
Mass ｍ／ｅ；337，336，335（M+），320，
278，226，142，115，73（base）
M+C17H25NO2SSiに対する
計算値；335.1375
実測値；335.1372
〔α〕25 D＝−65.1゜（ｃ＝2.55，CHC13）
参考例 ４
（3S，4R）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリル）
−３−〔（1R）−１−ヒドロキシエチル〕−４−フ
エニルチオアゼチジン−２−オン及び（3S，4R）
−１−（ｔ−ブチルジメチルシリル）−３−〔（1S）
−１−ヒドロキシエチル〕−４−フエニルチオア
ゼチジン−２−オン
（3S，4R）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリル）
−３−アセチル−４−フエニルチオアゼチジン−
２−オン628.2mg（1.89mmo1）をメタノール10ml
に溶解し、アルゴン雰囲気下−78℃で攬拌する中
に、水素化ホウ素ナトリウム（71.1mg，
1.88mmo1）を加え−78℃で20分、更に冷却浴を
はずして５分間攬拌した。再度−78℃冷却し、酢
酸及び飽和塩化アンモニウム水溶液を加え反応を
停止させた。反応液を室温まで加温した後、減圧
下メタノールを留去し、酢酸エチルにて抽出し
た。酢酸エチル層を飽和食塩水にて洗浄後、無水
硫酸マグネシウムにて乾燥し、減圧下濃縮するこ
とにより標記化合物の粗生成物（混合物）を油状
物として得た。このものをカラムクロマトグラフ
イー（シリカゲル63g，石油エーテル：エーテル
５：１にて精製し、極性の低いフラクシヨンとし
て（3S，4R）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリル）
−３−〔（1S）−１−ヒドロキシエチル〕−４−フ
エニルチオアゼチシン−２−オンを280.9mg（収
率44.4％）、極性の高いフラクシヨンとして（3S，
4R）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリル）−３−
〔（1R）−１−ヒドロキシエチル〕−４−フエニル
チオアゼチジン−２−オンを34.9mg（収率5.5％），
及び両者の混合物を222.5mg（収率35.2％）を得
た。混合物は再びシリカゲルカラムクロマトグラ
フイーにより分離し、前者64.3mg，後者
110.3mg，及びこれらの混合物20.2mgを得た。
IR（CHC13）cm-1 3375，1735
NMR（CDC13，TMS）δ；7.62〜7.12（ｍ，
5H），4.80（ｄ，1H，Ｊ＝2.2Hz），4.00（ｍ，
1H），3.20（dd，1H，Ｊ＝5.6，2.2Hz），2.35
（br，1H），1.20（ｄ，3H，Ｊ＝6.2Hz），0.97
（ｓ，9H），0.29（ｓ，6H）
Mass ｍ／ｅ 339，338，337（Ｍ+），313，
228，210
M+＋１ 7H28NO2SiSに対する
計算値； 338.1610
実測値； 338.1590
〔α〕25 D＝−75.4゜（ｃ＝1.29，CHC13）
参考例 ５
（3S，4R）−３−〔（1R）−１−ヒドロキシエチ
ル−４−フエニルチオアゼチジン−２−オン
（3S，4R）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリル）
−３−〔（1R）−１−ヒドロキシエチル〕−４−フ
エニルチオアゼチジン−２−オン111.4mg
（0.33mmo1）をメタノール（MeOH）（５ml）に
溶解し、10％HC1（Ｗ／Ｗ）0.5mlを加え、室温で
４時間攬拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液
を加え、反応を停止させた後、減圧下メタノール
を留去し、得られた残渣を酢酸エチルにて抽出し
た。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸
マグネシウムで乾燥し、続いて減圧下濃縮するこ
とにより標記化合物65.2mg（収率58.5％）を得た。
このものは精製することなしに次の反応に用い
た。
IR（CHC13）cm-13420，3400，1760
NMR（CDC13，TMS）δ；7.62〜7.20（ｍ，
5H），6.23（br，1H），5.09（ｄ，1H，Ｊ＝
2.0Hz），4.26（qd，1H，Ｊ＝6.4，4.0Hz），３，
13（dd，1H，Ｊ＝4.0，2.0Hz），1.19（ｄ，3H，
Ｊ＝6.4Hz）
Mass ｍ／ｅ：223（M+），142
M+ 11H13NO2Sに対する
計算値；223.0667
実測値；223.0661
元素分析値 C11H13NO2Sとして
Ｃ Ｈ Ｎ
計算値（％）； 59.18， 5.87， 6.28
実測値（％）； 59.03， 5.89， 6.29
〔α〕25 D＝＋64.4゜（ｃ＝0.65，CHC13）
参考例 ６
（3S，4R）−３−〔（1R）−１−ホルミルオキシ
エチル〕−４−フエニルチオアゼチジン−２−オ
ン
（3S，4R）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリル）−
３−〔（1S）−１−ヒドロキシエチル〕−４−フエ
ニルチオアゼチジン−２−オン417.7mg
（1.24mmo1），トリフエニルホスフイン1.63g
（6.21mmo1，５当量）を無水テトラヒドロフラ
ン（THF）10mlに溶解し、アルゴン雰囲気下、
室温で攬拌する中にギ酸（蒸留により精製したも
の，bp＝40〜43℃／55mmHg，373.6mg，
8.12mmo1，6.5当量）を加え、更にジエチルアゾ
ジカルボキシレート1.08g（6.21mmo1，５当量）
を20分間で滴下した。反応は発熱的に進行し、滴
下終了後4.5時間攬拌し、減圧下濃縮した。残渣
をカラムクロマトグラフイー（シリカゲル100g，
石油エーテル：エーテル＝４：１）にて精製し標
記化合物、黄色油状物として323.0mgを得た。こ
のものはNMRスペクトルよりジエチルアゾジカ
ルボキシレート由来と思われる不純物を少量含ん
でいたが、更に精製せずに次の反応に用いた。
IR（CHC13）cm-1 3452，1770，1725，1600，
1180
NMR（CDC13，TMS）δ；7.98（ｓ，1H）7.64
〜7.28（ｍ，5H），6.60（br，1H），5.40（quint，
1H，Ｊ＝6.2Hz），5.00（ｄ，1H，Ｊ＝2.4Hz），
3.24（dd，1H，Ｊ＝6.2，2.4Hz），1.39（ｄ，
3H，Ｊ＝6.2Hz）
Mass ｍ／ｅ；253，252，251（M+），205，142
M+ C12H13NO3Sに対する
計算値；251.0616
実測値；251.0596
参考例 ７
（3S，4R）−３−〔（1R）−１−ヒドロキシエチ
ル〕−４−フエニルチオアゼチジン−２−オン
先に得られた（3S，4R）−３−〔（1R）−１−ホ
ルミルオキシエチル〕−４−フエニルチオアゼチ
ジン−２−オン323.0mgをメタノール30mlに溶解
し、10％HC1（Ｗ／Ｗ）１mlを加え室温にて4.5時
間攬拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にて
反応を停止した後、減圧下メタノールを留去し、
残渣を酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食
塩水にて洗浄、続いて無水硫酸マグネシウムにて
乾燥後、減圧下濃縮することにより標記化合物
247.7mgを得た。このもののIR，NMR，Mass，
〔α〕Dは参考例５で得られた化合物のデータ値と
完全に一致した。
参考例 ８
（3S，4R）−３−〔（1R）−１−（ｔ−ブチルジ
メチルシリルオキシエチル）〕−４−フエニルチオ
アゼチジン−２−オン
（3S，4R）−３−〔（1R）−１−ヒドロキシエチ
ル〕−４−フエニルチオアゼチジン−２−オン
298.1mg（1.31mmo1）をDMF0.5mlに溶解し、イ
ミダゾール267.3mg（3.93mmo1，３当量），ｔ−
ブチルジメチルシリルクロリド591.7mg
（3.93mmo1，３当量）を加え、アルゴル雰囲気
下、室温で３時間攬拌した。反応終了後、エーテ
ル150mlと水10mlを加え10分間攬拌した。両層を
分離し、有機層を水及び飽和食塩水で洗浄後、無
水硫酸マグネシウムで乾燥した。エーテルを減圧
下留去することにより標記化合物を無色粉末とし
て得た。このものは精製せずに次の反応に用い
た。
IR（CHC13）cm-1 3420，1760
NMR（CDC13，TMS）δ；7.38（bra，5H），
6.42（br，1H），5.06（ｄ，1H，Ｊ＝2.0Hz），
4.25（ｍ，1H），3.05（ｍ，1H），1.19（ｄ，3H，
Ｊ＝6.0Hz），０，92（ｓ，9H），0.05（ｓ，
6H），
Mass ｍ／ｅ；338，337（M+），336，280，236
（M+−tBu） C13H18NO2SiSに対する
計算値； 280.0827
実測値； 280.0825
参考例 ９
（3S，4R）−３−〔（1R）−１−（ｔ−ブチルジ
メチルシリルオキシエチル）〕−４−フエニルスル
ホニルアゼチジン−２−オン
（3S，4R）−３−〔（1R）−１−（ｔ−ブチルジ
メチルシリルオキシエチル）〕−４−フエルチオア
ゼチジン−２−オン441.5mg（1.31mmo1）を
CH2C1210mlに溶解し、アンゴル雰囲気下室温で
攬拌する中にｍ−クロロ過安息香酸677.4mg
（3.34mmo1，2.5当量）を加え、10分間攬拌した。
飽和亜硫酸ナトリウム水溶液４mlと飽和炭酸水素
ナトリウム水溶液４mlを加え20分間攬拌した後、
CH2C12にて抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナ
トリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫
酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮することに
より粗生成物を得た。カラムクロマトグラフイー
（シリカゲル40g，石油エーテル：酢酸エチル＝
３：１）により精製し、標記化合物240.1mgを得
た。このものは光学活性シフト試薬，トリス〔３
−（ヘプタフルオロプロビルハイドロキシメチレ
ン）−ｄ−カンフレート〕ユーロピウム（Eu）
（hfc）3）を用いてNMRを測定することにより光
学的に純枠であることが判明した。
mp. 70〜171℃（エーテル−石油エーテル）
IR（CHC13）cm-1 3420，2951，2930，2850，
1785，1150，840
NMR（CDC13，TMS）δ；7.98（dd，2H，Ｊ
＝7.2，2.0Hz），7.90〜7.54（ｍ，3H），6.34
（br，1H），4.83（ｄ，1H，Ｊ＝1.9Hz），4.29
（qd，1H，Ｊ＝6.5，2.3Hz），3.44（dd，1H，
Ｊ＝2.3，1.9Hz），1.13（ｄ，3H，Ｊ＝6.5Hz），
0.85（ｓ，9H），0.05及び0.02（ｓ，6H）
Mass ｍ／ｅ；369（M+），354，312，228
（M+−tBu） C13H18NO4SSiに対する
計算値； 312.0721
実測値； 312.0708
元素分析値 C17H27NO4SSiとして
Ｃ Ｈ Ｎ
計算値（％）； 55.29， 7.38， 3.78
実測値（％）； 55.36， 7.31， 3.73
〔α〕25 D＝−11.0゜（ｃ＝0.91，CHC13）
参考例 10
（3S，4R）−３−〔（1R）−１−（ｔ−ブチルジ
メチルシリルオキシエチル）〕−４−プロピニルア
ゼチジン−２−オン
還流冷却管をつけた２口フラスコに金属マグネ
シウム65mg（10当量）と触媒量の塩化第２水銀を
入れ、真空ポンプにて減圧にしながらドライヤー
で加熱し乾燥の後、アルゴンガスで置換した。そ
の中に無水エーテル６mlを加え激しく攬拌し、続
いてプロパルギルブロミド320.4mg（10当量）を
加え室温で反応させた。激しい反応が終了した
後、−18℃に冷却し、無水THF2mlを加えた。
（3S，4R）−３−〔（1R）−１−（ｔ−ブチルジメチ
ルシリルオキシエチル）〕−４−フエニルスホニル
アゼチジン−２−オン98.8mg（0.27mmo1）を無
水THFに溶解し、この溶液を滴下ロートをから
先のグリニアル試薬に滴下し、滴下ロートを更に
THF1mlで洗い、この洗液も反応液に加えた。反
応液を−18℃で５分間攬拌した後、０℃で30分間
攬拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を０℃で
加えることにより反応を停止した後、粗生成物を
酢酸エチルにて抽出した（30ml×３）。有機層を
飽和食塩水で洗浄し無水硫酸マグネシウムで乾燥
の後、濃縮することにより粗生成物125.8mgを得
た。カラムクロマトグラフイー（シリカゲル
30g，石油エーテル：酢酸エチル＝３：１）にて
精製し標記化合物64.7mg（収率90.5％）を無色結
晶として得た。
m.p. 119.6〜120.5℃（エーテル−石油エーテ
ル）
IR（CHC13）cm-1 3430，3320，2930，1760，
1140，838
NMR（CDC13，TMS）δ；5.94（br，1H），
4.23（qd，1H，Ｊ＝6.0，5.0Hz），3.89（dt，
1H，Ｊ＝7.0，2.0Hz），26・93（dd，1H，Ｊ＝
2.0，5.0Hz），2.56（dd，2H，Ｊ＝5.0，
2.0Hz），2.06（ｔ，1H，Ｊ＝2.0Hz），1.24（ｄ，
3H，Ｊ＝7.0Hz），0.90（ｓ，9H），0.09（ｓ，
6H）
Mass ｍ／ｅ；269，268，267（M+），211，
210，166，75
（M+＋１） C14H26NO2Siに対する
計算値； 268.1732
実測値； 268.1753
元素分析値 C14H25NO2Siとして
Ｃ Ｈ Ｎ
計算値（％）； 62.87， 9.42， 5.24
実測値（％）； 62.99， 9.40， 5.14
〔α〕25 D＝−4.2゜（ｃ＝4.53，CHC13）
参考例 11
（3S，4R）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリル）−
３−〔（1R）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリルオ
キシエチル）〕−４−プロピニルアゼチジン−２−
オン
（3S，4R）−３−〔（1R）−１−（ｔ−ブチルジ
メチルシリルオキシエチル）〕−４−プロピニルア
ゼチジン−２−オン430mg（0.16mmo1）を
DMF0.1mlに溶解し、アルゴン雰囲気下室温で攬
拌した中に、トリエチルアミン72.6mg
（0.72mmo1，4.5当量），ｔ−ブチルジメチルシリ
ルクロリド48.2mg（0.32mmo1，２当量）を加え、
14.5時間反応させ、更にトリエチルアミン72.6mg
とｔ−ブチルジメチルシリルクロリド48.2mgを
加え１時間攬拌した。反応液にエーテル30mlと水
10mlを加え攬拌した後、エーテル層を分離した。
水層は更にエーテルにて抽出した。合わせたエー
テル層を飽和食塩水で洗浄し無水硫酸マグネシウ
ムにて乾燥し減圧下濃縮することにより粗生成物
を得た。カラムクロマトグラフイー（シリカゲル
21g，石油エーテル：酢酸エチル＝15：１）にて
精製し標記化合物48.7mg（収率80.0％）を得た。
IR（CHC13）cm-1 3320，2950，2925，2850，
1738，1255，839
NMR（CDC13，TMS）δ；4.22（qd，1H，Ｊ
＝6.5，4.0Hz），3.80（ddd，1H，Ｊ＝6.5，4.0，
2.5Hz），3.09（dd，1H，Ｊ＝4.5，2.5Hz），
2.58（ｍ，2H），2.06（ｔ，1H，Ｊ＝2.5Hz），
1.25（ｄ，3H，Ｊ＝6.5Hz），0.98（ｓ，9H），
0.90（ｓ，9H），0.25（ｓ，6H），0.09（ｓ，3H），
0.07（ａ，3H）
Mass ｍ／ｅ；382，381（M+），366，324
（M-＋１）C20H40NO2Si2に対する
計算値； 382.2597
実測値； 382.2624
〔α〕25 D＝−43.24゜（ｃ＝3.40，CHC13）
融点データー直後のかつこ内の溶媒名は再結晶
溶媒を示す。 DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION The present invention provides antibiotics having a β-lactam ring,
For example, the general formula is a new synthetic intermediate for carbabenem antibiotics such as thienamycin and monocyclic β-lactam antibiotics. The present invention relates to an optically active 2-azetidinone derivative represented by [wherein R represents an alkyl group, an optionally substituted aryl group, or an optionally substituted aralkyl group] and a method for producing the same. In recent years, monocyclic β-lactam antibiotics (e.g., 1-sulfo-2-azetidinone derivatives) or carbapenem antibiotics (e.g., thienamycin, etc.) have gained attention in terms of antibacterial activity, β-lactamase inhibitory effect, and effectiveness against resistant bacteria. It is attracting attention for its excellent properties. The present inventors continued intensive research on new methods for producing monocyclic β-lactam antibiotics and carbapenem antibiotics, such as thienamycin, and discovered that the general formula [In the formula, X represents a lower alkanoyloxy group or an optionally substituted arylsulfonyl group] and the general formula RSH or an optionally substituted aralkyl group] in the presence of cinchonidine, the 4-position substituent represented by X of the azetidinone skeleton stereoselectively reacts with
We have discovered that the compound [] can be obtained by substitution with RS, and we have also found that the obtained compound [] is extremely useful as an intermediate raw material for the industrial production of carbapenem antibiotics, such as thienamycin. As a result of various studies based on the above, the present invention was completed. That is, the present invention relates to a method for producing a compound [], which is characterized by reacting (1) a compound [], (2) a compound [], and a compound [] in the presence of cinchonidine. In the above general formula, the lower alkyl group represented by R includes, for example, methyl, ethyl,
Straight chain or branched lower alkyl groups having 1 to 4 carbon atoms such as propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, t-butyl and the like are used. Examples of the aryl group in the optionally substituted aryl group represented by R include phenyl, α-naphthyl, β-naphthyl, and the like. The aralkyl group in the optionally substituted aralkyl group represented by R is, for example, an aryl-substituted straight-chain or branched lower chain having 1 to 4 carbon atoms such as benzyl, phenethyl, phenylpropyl, naphthylethyl, etc. Alkyl groups are used. Examples of substituents in the optionally substituted aryl group or the optionally substituted aralkyl group represented by R include alkyl, alkoxy, alkenyl, aryl, aralkyl,
alkylthio, arylthio, aralkylthio,
Alkylsulfonyl, arylsulfonyl, aralkylsulfonyl, trihalogenoalkyl, hydroxy, halogen, nitro, amino, cyano, carbamoyl, carboxy, acyl, acyloxy, acylamino, hydroxyalkyl, carboxyalkyl, halogenoalkyl, mono- or dialkylaminoalkyl, etc. are used. (Here, the alkyl is preferably a straight-chain or branched lower alkyl having 1 to 6 carbon atoms, such as methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl,
n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-
Butyl, n-pentyl, isopentyl, n-hexyl, isohexyl, etc. are used, and the alkoxy is preferably a linear or branched lower alkoxy having 1 to 6 carbon atoms, such as methoxy,
Ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, n
-butoxy, isobutoxy, sec-butoxy,
Tert-butoxy, n-pentyloxy, isopentyloxy, n-hexyloxy, isohexyloxy, etc. are used, halogens include bromine, chlorine, fluorine, etc., and alkenyls include linear or branched. Branched carbon number 2 to 6
Examples of acyl include acetyl, propionyl, n-butyryl, isobutyryl, n-pentanoyl, n- Hexanoyl, benzoyl, 4-hydroxybenzoyl, 4-methoxybenzoyl, phenylacetyl, 4-hydroxyphenylacetyl, 4-methoxyphenylacetyl, 2-thienylcarbonyl, 2-furylcarbonyl, 2-, 4- or 5
-Thiazolylacetyl, 2- or 3-thienylacetyl, 2- or 3-furylacetyl, 2-
Amino-4 or 5-thiazolyl acetyl, etc. are used, and the aryl and aralkyl are as mentioned above). X represents, for example, a lower alkanoyloxy group having 2 to 4 carbon atoms such as acetoxy, propionyloxy, butyryloxy, or an optionally substituted arylsulfonyl group (for example, benzenesulfonyl, naphthylsulfonyl, etc.), and the substitution of the arylsulfonyl As the group, the same substituents as the optionally substituted aryl group represented by R are used. In the compound [], the nitrogen atom at position 1 of the azetidinone skeleton has the general formula [In the formula, X 1 and X 2 are lower alkyl, phenyl,
benzyl or lower alkoxy group, X 3 is t-
butyl or isopropyl group] may be protected with a silyl group. In the above general formula [A], examples of the lower alkyl group represented by X 1 and X 2 include metal, chloromethyl, ethyl,
Chloroethyl, n-propyl, isopropyl, n
-butyl, tert-butyl, etc., a lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms which may be substituted with halogen,
Examples of lower alkoxy groups include methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-
Lower alkoxy groups having 1 to 4 carbon atoms such as butoxy and t-butoxy are used. In compound [], the substituent at the 4-position on the β-lactam ring has an R-configuration and is useful as a raw material for carbapenems such as thienamycin and monocyclic β-lactam antibiotics. Compound [] can be produced by reacting compound [] and [] in the presence of cinchonidine. This reaction usually involves the compound []
Cinchonidine is used in an amount of about 0.5 to 3 mol, preferably 1 to 2 mol, per 1 mol. Further, the thiol compound [] is usually used in an amount of about 1 to 8 mol, preferably about 2 to 6 mol, per 1 mol of the compound []. The reaction is usually carried out using a solvent. Examples of solvents include ethers such as diethyl ether, diisopropyl ether, ethylene glycol dimethyl ether, tetrahydrofuran, and dioxane, esters such as ethyl acetate and butyl acetate, ketones such as acetone and methyl ethyl ketone, and benzene and toluene. , aromatic hydrocarbons such as xylene, hydrocarbons such as pentane, hexane, heptane, cyclopentane, cyclohexane, nitriles such as acetonitrile, alcohols such as methanol, ethanol, isopropanol, t-butyl alcohol, etc. Halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, carbon disulfide,
Thiophene, pyridine, etc. are used. The reaction temperature is about -30 to 150°C, preferably about -10 to 100°C. Although the reaction time varies depending on the solvent used for the reaction, the reaction temperature, etc., the reaction is generally completed in several hours to several weeks. The optical yield of this reaction is about 40 to 80%. The obtained compound [] can be separated and purified by known separation and purification means such as solvent extraction, crystallization, recrystallization, adsorption,
Alternatively, it can be isolated and purified by partition chromatography. The starting compound [ ] for this reaction is usually racemic, d
Either the isomer or the l-isomer can be used. To further explain the above optical yield, for example, when the racemic form of the compound [] is used, the optically active form of the general formula [] as the target product has a stereoselectivity of about 140 to 180 with respect to 100 of its enantiomer. generate.
The reaction solution containing the optically active substance [] obtained in this way may be directly subjected to the next reaction, or []
may be separated from its enantiomer by means known per se and then subjected to the next reaction. For example, after further increasing the optical purity by known means such as recrystallization,
It can also be used for the next reaction. The silyl derivative of compound [] has the general formula The desired silyl derivative can be produced by reacting it with a silyl compound represented by the formula [wherein X 1 , X 2 , and X 3 have the same meanings as above, and Y represents a reactive group to be eliminated]. In the above general formula [B], examples of the leaving reactive group represented by Y include N-(trimethylsilyl)trifluoroacetimidoyloxy group, N-(trimethylsilyl)acetimidoyloxy group, halogen, e.g. Acylamino groups such as formylamino, acetylamino, propionylamino, butyrylamino, trifluoroacetylamino, etc., (trilower alkyl (1 to 4 carbon atoms) silyl) amino groups such as (trimethylsilyl)amino, (chloromethyldimethylsilyl)amino, etc. , an amino group such as a lower alkyl (1 to 4 carbon atoms) amino group such as methylamino, ethylamino, propylamino, etc., such as N,
N-dimethylamino, N-chloromethyl-N-methylamino, N,N-diethylamino, N,N-
N,N-dilower alkyl (1 to 4 carbon atoms) amino group such as dipropylamino, N-methyl-N-ethylamino, N-methyl-N-propylamino, N-ethyl-N-propylamino, imidazoyl Heterocyclic groups such as Compound [B] is raw material compound [] or []
It is used in an amount of about 1 to 3 times the mole. The reaction is generally carried out in an inert solvent. Examples of suitable inert solvents include tetrahydrofuran, dichloromethane, chloroform, dichloroethane, acetonitrile, and ethyl acetate. This reaction is preferably carried out under anhydrous conditions, and if necessary, can be carried out in the presence of a deoxidizing agent such as an organic tertiary amine such as triethylamine, dimethylaniline, pyridine, quinoline, lutidine, or N-ethylpiperazine. . The reaction temperature of this silylation reaction is about 0 to 100
C., preferably up to about 50.degree. C., usually at room temperature, and the reaction time is about several minutes to 24 hours. From the thus obtained optically active compound [2] or its silyl derivative, it is possible to produce a novel and useful compound [2] or its silyl derivative, for example, as a synthetic intermediate for thienamycin, a typical carbapenem antibiotic. That is, the production of a compound [] or its silyl derivative from an optically active compound [] or its silyl derivative involves reacting the compound [] or its silyl derivative with acetaldehyde in the presence of a base, and then reacting the obtained compound [] with acetaldehyde. Either by oxidizing the compound [ ] and subjecting it to a reduction reaction, or from the compound [ ] or its silyl derivative,
For example, this can be carried out by subjecting the compound [ ] or its silyl derivative obtained by acetylating the 3-position of the β-lactam ring to a reduction reaction by the method described below. In the reaction [] → [], acetaldehyde is used in an amount of about 1 to 8 mol, preferably 3 to 6 mol, per 1 mol of compound [] or its silyl derivative.
The mole level is used. The reaction temperature varies depending on the base and solvent used, but is preferably about -100 to 30°C, often about -80 to 0°C. Examples of the base used in this reaction include alkyllithiums such as methyllithium, butyllithium, and sec-butyllithium, allyllithiums such as phenyllithium and naphthyllithium, and lithium diisopropylamide and lithium hexamethyldisilazane. Amine lithium salts are used. Among these, lithium diisopropylamide, phenyllithium, and the like are preferred. The amount of base to be used is usually about 1 to 4 equivalents, preferably about 2.5 to 3 equivalents, per mole of the compound [] or its silyl derivative. This reaction is generally carried out in a solvent. Suitable solvents are those inert to the reaction, such as ethers such as diethyl ether, diisopropyl ether, ethylene glycol dimethyl ether, tetrahydrofuran, and dioxane. Next, in the oxidation reaction from [] to [], a chromic acid-based oxidizing agent is usually advantageously used as the oxidizing agent. As the chromic acid-based oxidizing agent, chromic anhydride, potassium dichromate, sodium dichromate, tert-butyl chromate, etc. are used. The amount of the oxidizing agent to be used is slightly in excess of 1 mole of the compound [] or its silyl derivative. This reaction is usually carried out using a solvent. Examples of solvents used here include water, acetic acid, acetone, tert-butanol, dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, benzene, pyridine, and dimethylformamide. These solvents can be used in combination if necessary. Further, this reaction may be carried out in the presence of an acid such as sulfuric acid or acetic acid. The reaction temperature for this reaction is about -30 to 50℃, usually about -10℃.
~30℃ is suitable. The reaction time varies depending on the type of oxidizing agent and reaction temperature, but generally it takes 30 minutes or more.
The reaction completes in about 24 hours. The reaction []→[] is carried out by reacting the compound [] or its silyl derivative with the N-acetyl nitrogen-containing heterocyclic compound in the presence of a base. Examples of the N-acetyl nitrogen-containing heterocyclic compound used in this reaction include N-acetylpyrazole, N-acetylimidazole, N-acetylbenzotriazole, 4-lower alkyl (1 to 4 carbon atoms) substituted -N-acetyl An N-acetyl nitrogen-containing 5- to 6-membered heterocyclic compound which may be substituted with a lower alkyl group such as imidazole and which may be fused with a benzene ring is used. The amount of the N-acetyl heterocyclic compound used in this reaction is about 1 to 4 moles, preferably about 2 to 3 moles, per mole of the compound [] or its silyl derivative. This reaction is carried out in the presence of a base. As the base used, for example, the bases used in the reactions [] to [] above are used. The base is usually used in an amount of about 1 to 4 equivalents, preferably about 2 to 3 equivalents. This reaction is usually carried out in a solvent. As the solvent, for example, ethers such as diethyl ether, diisopropyl ether, ethylene glycol dimethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, dimethylformamide, etc. are used, and among these solvents, tetrahydrofuran, dioxane, etc. are suitable. Compounds produced by such methods []
Alternatively, the silyl derivative thereof can be converted into a compound [] or its silyl derivative by subjecting it to a reduction reaction. Examples of reducing agents used in this reaction include lithium borohydride, sodium borohydride,
Lithium triisobutylborohydride, lithium tri-sec-butylborohydride, tri-sec-butylborohydride
sec-butylboron potassium, hydrogenated tri-sec-
Boron hydride metal complexes such as sodium butylborohydride, lithium tricyamylborohydride, potassium tricyamylborohydride, trilower alkyl (1 to 4 carbon atoms) amine borane (substituted hydrogen) such as trimethylamine-borane, diisopropylamine-borane, etc. boron oxides) etc. are used. Among these, sodium borohydride,
Preferred are hydrogenated tri-sec-butylphocaronodium, diisopropylamine-borane, and the like.
In the reaction, about 1 to 5 moles of reducing agent are used per mole of compound []. The reaction is usually carried out in a solvent. Examples of solvents that can be used include ethers such as diethyl ether, diisopropyl ether, ethylene glycol dimethyl ether, ethylene glycol diethyl ether, tetrahydrofuran, and dioxane, alcohols such as methanol, ethanol, isopropanol, butanol, and tert-butanol, pyridine, and water. Although these solvents are usually used alone, they may be used in appropriate mixtures, or in combination with halogenated hydrocarbons such as methylene chloride and carbon tetrachloride. The reaction temperature is about -40 to 100℃,
Usually -10 to 40℃ is suitable. The reaction time is
Although it varies depending on the cyclizing agent used in the reaction, the solvent, and the reaction temperature, the reaction time is generally about 30 minutes to 3 days, preferably about 1 to several hours. In addition, compound [ ] or its silyl derivative 3
The isomers ((1R)-1-hydroxyethyl form and (1S)-1-hydroxyethyl form) of the hydroxyl group bonding part (1st position) of the hydroxyethyl group are as follows:
For example, they can be separated from each other by chromatography, but among these two isomers, the (1S)-1-hydroxyethyl form is
For example, this is treated with triphenylphosphine and diltyl azocarboxylate in formic acid to invert the configuration and undergo the so-called Mitsunobu reaction to obtain an 0-formyl derivative of (1R)-1-hydroxyethyl, This 0-formyl compound can then be converted into a (1R)-1-hydroxyethyl compound by subjecting it to a deformylation reaction (Tetrahedron Letters, No. 18, pp. 1619-1622 (1973))
reference). The amount of triphenylphosphine used in this Mitsunobu reaction is preferably about 2 to 3 times the mole per mole of the raw material, and the amount of diethylazocarboxylate and formic acid used is preferably about 2 to 10 times the mole per mole of the raw material. be. Furthermore, formic acid can be added in large excess and used as a solvent. Generally, the reaction is carried out in a solvent, for example, ethers such as tetrahydrofuran and dioxane are used. The reaction temperature is usually 0~
The temperature is in the range of about 80°C, preferably in the range of about 20 to 30°C. The reaction time is about 1 to 24 hours. The deformylation reaction of the 0-formyl derivative thus obtained is carried out by a method known per se, for example, by reacting with methanol-hydrochloric acid or the like. The reaction temperature is about -20 to 60℃, preferably -5
A temperature of about 30°C and a reaction time of about 30 minutes to 24 hours are sufficient. The compound [] can be converted into the known intermediate raw material compound of thienamycin [] by protecting the hydroxyl of the (1R)-1-hydroxyethyl group at the 3-position substituent with a silyl group and subjecting it to an oxidation reaction. [In the formula, X 1 , X 2 , X 3 and R have the same meanings as above]. The silylation reaction of compound [] can be carried out in the same manner as the silylation reaction of compound []. The resulting silyl derivative of compound [] can be led to compound [] by subjecting it to an oxidation reaction. Examples of oxidizing agents used include permanganates such as potassium permanganate and barium permanganate, perbenzoic acid, etc. , organic peracids such as peracetic acid, monoperphthalic acid, m-chloroperbenzoic acid, and oxidizing agents such as hydrogen peroxide and ruthenium tetrachloride. This reaction is usually carried out using a solvent, and examples of solvents include water, acetic acid, acetone,
tert-butanol, dioxane, tetrahydrofuran, acetonitrile, pyridine, carbon tetrachloride,
Dichloromethane, chloroform, etc. can be used alone or in combination. Note that when permanganate is used as an oxidizing agent, it is advantageous to use an inorganic or organic acid such as sulfuric acid or acetic acid. The reaction temperature is about -30 to 50°C, preferably about -10 to 30°C. The reaction time varies depending on the type of oxidizing agent and reaction temperature, but is generally about 30 minutes to 24 hours. The thus obtained compound [] can be converted into thienamycin through the steps shown below to produce thienamycin. The method for producing thienamycin from compound [] is described, for example, in Tetrahedron Letters.
23, 2875 (1982), etc. A Grignard reagent consisting of propargyl bromide and magnesium is used to produce compound [] from compound []. The amount of Grignard reagent used is approximately 1 to 1.5 times the molar ratio to [ ]. The reaction is carried out in a solvent such as ether or tetrahydrofuran. The reaction temperature is about 0 to 40°C. A reaction time of about 1 to 5 hours is sufficient. To obtain compound [] from compound [], the silylation reaction [] described above is used. Compounds obtained in this way [] ~ []
etc., by means of purification known per se, such as extraction, crystallization, etc.
It can be isolated and purified by recrystallization, adsorption, partition chromatography, etc. The content of the present invention will be explained in detail by showing examples and reference examples below. The following symbols used in Examples and Reference Examples have the following meanings. s; singlet d; doublet dd; double doublet ddd; triple doublet t; triplet m; multiplet q; quartet qd; double quartet quint; Zin-2-one 4-Phenylsulfonylazetidin-2-one
Suspend 210mg (0.99mmo1) in 20ml of benzene,
Cinchonidine (Wako Pure Chemical Industries, Ltd., [α] 25 D =
−110.2° (c=1.04, C 2 H 5 OH), 585.4 mg,
1.99 mmol, 2 equivalents) and thiophenol (547.2 mg, 4.97 mmol, 5 equivalents) were added, and the mixture was stirred for 186.5 hours under an argon atmosphere. The reaction solution was diluted with about 200 ml of benzene, insoluble matter was removed, and the solution was distilled off under reduced pressure. The resulting residue was subjected to silica gel column chromatography (60 g of silica gel,
Purification was performed using petroleum ether:ethyl acetate (elution with 2:1 to 1:1). The obtained 4-phenylthioazetidin-2-one (159.4 mg, yield 89.6%) showed [α] 25 D = +54.1° (c = 1.01, CHC1 3 ).
(Optical yield 52%) 4- obtained by the above reaction
Phenylthioazetidin-2-one (hereinafter abbreviated as 1-) could be made optically pure by recrystallization. [α] 1~ indicating 25 D = +55.0° (c = 0.95, CHC1 3 )
132.7 mg was heated and dissolved in benzene, cyclohexane was added until slight turbidity occurred, and the mixture was left at room temperature and further left at 6°C. Obtained crystals (colorless scaly 84.9 mg, mp 59.5° to 74°C) * is [α] 25 D = +
17.3° (c=1.27, CHC1 3 ), the mother liquor was concentrated,
Furthermore, silica gel column chromatography (silica gel 20g, petroleum ether: ethyl acetate = 1:
1~ obtained by purification in 1)
37.5mg (mp58~60℃) is [α] 25 D = +102.7゜(c
= 0.75, CHC1 3 ). Even in other solvents (ethyl acetate, methanol, ether-petroleum ether) [α] 25 D = +40 to 60
In the recrystallization of 1~ in the mother liquor, 1~ in the mother liquor was optically more pure than 1~ precipitated as crystals. However, in the case of recrystallization (ether: petroleum ether) from 1 showing [α] 25 D = +80 to 90°, the crystals had higher purity. [α] 1 indicating 25 D = +59.8° (c = 0.92, CHC1 3 )
Recrystallize 7.58g with ethyl acetate to obtain 974mg of crystals,
[α] 25 D = +1.0° (c = 1.03, CHC1 3 ) was obtained, and the mother liquor was purified by silica gel column chromatography to obtain 6.21 g of crystals [[α] 25 D = +61.7°, (c = 0.83，CHC1 3
)〕
I got it. 1~ obtained from the mother liquor was again recrystallized from ethyl acetate to obtain 1.34 g of crystals [[α] 25 D = +7.7° (c =
0.91, CHC1 3 )] and 1 to 4.68 g were obtained from the mother liquor.
When 1~ obtained from the mother liquor is recrystallized from ether-petroleum ether, crystals 1~2.89g [[α] 25 D = +95.9
゜ (c = 1.30, CHC1 3 )] and the mother liquor was purified by chromatography, and then 1 to 1.33 g [[α] 25 D = +88.3゜ (c = 1.54, CHC1
3 )〕
I got it. 1~ obtained as crystals is further diluted with ether-
When recrystallized from petroleum ether, 1 to 854.7 mg of [α] 25 D = +105.1° (c = 0.65, CHC1 3 ) were precipitated as crystals. (*DL body, mp72℃, Ann 1974 , 539) mp 58~
60℃ Infrared absorption spectrum (IR) (CHC1 3 ) cm -1 3430, 1775 Nuclear magnetic resonance spectrum (NMR) (CDC1 3 , internal standard, tetramethylsilane (TMS)) δ; 7.80 to 7.26 (m, 5H) ,6.64
(br, 1H), 5.02 (ddd, 1H, J=4.8, 2.4,
ABXX′ (2H, J=
15.4, 4.8, 2.4, 1.4Hz) Mass spectrometry (Mass) m/e; 181, 180, 179 (M + ), 110,
70 (base) M + C 19 H 9 Calculated value for NOS 179.0405 Actual value 179.0383 [α] 25 D = +105.1° (c = 0.65, CH1 3 ) Example 2 (4R)-4-phenylthioazetidine -2-one Dissolve 1.62 g of 4-acetoxyazetidin-2-one in 100 ml of benzene, and add cinchonidine to this.
7.39 g and 6.5 ml of thiophenol were added, and the mixture was stirred at room temperature under an argon atmosphere for 210 hours. The reaction solution was filtered under reduced pressure, the liquid was concentrated under reduced pressure, and the resulting residue was subjected to silica gel column chromatography (silica gel,
Purification using 130 g (eluate: ethyl acetate-petroleum ether (1:4)) yielded 1.77 g (yield 79%) of the title compound. [α] 25 D = 42.2° (c = 1.04, CHC1 3 ) The manufacturing conditions, optical yield, etc. of the compound [] obtained in the same manner are shown below. [Table] Reference example 1 (4R)-1-(t-butyldimethylsilyl)-4
-Phenylthioazetidin-2-one (4R) - 518.9 mg (2.90 mmol) of -4-phenylthioazetidin-2-one was dissolved in 1 ml of dimethylformamide (DMF), and 394.7 mg of imidazole was dissolved.
(5.80 mmol, 2 equivalents), 873.9 mg (5.80 mmol, 2 equivalents) of t-butyldimethylsilyl chloride were added, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours under an argon atmosphere, and then imidazole (2.2 equivalents), t-butyldimethylsilyl chloride (2.2 equivalents) was added and stirred under the same conditions overnight. Approximately 100 ml of ether and 10 ml of water were added to the reaction solution and stirred, and then the ether layer was separated. The ether layer was washed with water and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and then the ether was distilled off under reduced pressure. The obtained crude product was purified by silica gel column chromatography (25 g of silica gel, ethyl acetate:petroleum ether = 1:7) to obtain 792.9 mg of the title compound.
(yield 93.3%) was obtained as a colorless oil. IR (CHC1 3 ) cm -1 2955, 2930, 1735, 1300,
1256, 1168, 842, 822 NMR (CDC1 3 , TMS) δ; 7.38 (brs, 5H), 4.93
(dd, 1H, J=5.0, 3.0Hz), ABX centered at 3.26 (2H, J=16.0, 5.0,
3.0Hz), 1.01 (s, 9H), 0.28 (s, 3H) 0.08 (s,
3H) Mass m/e; 295, 294, 293 (M + ), 184, 142 M + C 15 H 23 Calculated value for NOSiS; 293.1269 Actual value; 293.1256 [α] 25 D = -164.3゜ (c = 1.54, CHC1 3 ) Reference example 2 (4R)-1-(t-butyldimethylsilyl)-3
-(1-hydroxyethyl)-4-phenylthioazetidin-2-one and (3R,4R)-1-(t-
butyldimethylsilyl)-3-[(1R)-1-hydroxyethyl]-4-phenylthioazetidine-
2-one freshly distilled tetrahydrofuran (THF)
In 5 ml of n-butyllithium-hexane solution (1.53M solution, 1.7 ml, 3
(4R)-1-(t-butyldimethylsilyl)-4-phenylthioazetidin-2-one (254 mg, 0.87mmo1) in THF (5ml) at -78
℃, and the container was further washed with 2 ml of THF and added to the reaction solution. After stirring for 30 minutes under the same conditions, freshly distilled acetaldehyde (197 mg, 5.2 equivalents)
After stirring for 10 minutes, a saturated aqueous ammonium chloride solution was added at -78°C to stop the reaction. After warming the reaction solution to room temperature, it was extracted with ethyl acetate (30 ml x 3), the organic layer was washed with saturated brine, then dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off to obtain the title compound (mixture). ) crude product
319.6mg was obtained. From this product, (3S,4R)-1
-(t-butyldimethylsilyl)-3-[(1R)-1
-Hydroxyethyl]-4-phenylthioazetidin-2-one 51.2 mg (yield 17.5%) was obtained as colorless crystals (the physical properties are shown below), and 198.2 mg (yield 67.8) of the title compound (mixture) was obtained. %) was obtained as a colorless oil. mp 93 to 93.5℃ (recrystallized from ether-petroleum ether) IR (CHC1 3 ) cm -1 3430, 1738, 1300, 1258,
842, 822 NMR (CDC1 3 , TMS) δ; 7.66-7.20 (m,
5H), 5.00 (d, 1H, J=2.0Hz), 4.14 (m,
1H) 3.19 (dd, 1H, J=4.0, 2.0Hz), 2.42
(br, 1H), 1.10 (d, 3H, J=7.0Hz), 1.00
(S, 9H), 0.30 (S, 6H) Mass, m/e 339, 338, 337 (M + ), 228,
210,142 M + C 17 H 27 NO 2 Calculated value for SiS; 337.1531 Actual measurement value; 337.1548 Elemental analysis value for C 17 H 27 NO 2 SiS
C H N Calculated value (%) 60.51 8.07 4.15 Actual value (%) 10.45 7.98 4.16 [α] 25 D = -18.7° (c = 1.24, CHC1 3 ) Reference example 3 (3S, 4R) -1- (t- butyldimethylsilyl)
-3-acetyl-4-phenylthioazetidine-
2-one (4R)-1-(t-butyldimethylsilyl)-3
50.6 mg (0.15 mmol) of -(1-hydroxyethyl)-4-phenylthioazetidin-2-one was dissolved in 2 ml of methylene chloride and stirred at room temperature under an argon atmosphere. ), and Collins reagent (233 mg, 6 equivalents) were added, and after stirring vigorously for 30 minutes, Collins reagent (336.3 mg, 6 equivalents) was added.
8.7 equivalents) and stirred for 1 hour. After adding 20 ml of methylene chloride and about 10 g of Florisil and stirring for 30 minutes, the reaction solution was filtered through a short column of Florisil, and the column was further filled with methylene chloride (about 200 ml).
Washed with. 46.5 mg of the crude product obtained by distilling off methylene chloride under reduced pressure was purified by silica gel column chromatography (4 g of silica, petroleum ether: ethyl acetate = 4:1) to obtain the title compound.
43.4 mg (yield 86.3%) was obtained. IR (CHC1 3 cm -1 2955, 2930, 1745, 1708,
1635, 1617, 1285, 1160, 840, 821, 807 NMR (CDC1 3 , TMS) δ; 7.60-7.16 (m,
5H), 5.35 (d, 1H, J=2.2Hz), 4.25 (d,
1H, J = 2.2Hz), 2.24 (s, 3H), 0.98 (a,
9H), 0.30 (s, 6H) Mass m/e; 337, 336, 335 (M + ), 320,
278, 226, 142, 115, 73 (base) M + C 17 H 25 NO 2 Calculated value for SSi; 335.1375 Actual value; 335.1372 [α] 25 D = -65.1° (c = 2.55, CHC1 3 ) Reference example 4 (3S,4R)-1-(t-butyldimethylsilyl)
-3-[(1R)-1-hydroxyethyl]-4-phenylthioazetidin-2-one and (3S,4R)
-1-(t-butyldimethylsilyl)-3-[(1S)
-1-Hydroxyethyl]-4-phenylthioazetidin-2-one (3S,4R)-1-(t-butyldimethylsilyl)
-3-acetyl-4-phenylthioazetidine-
628.2mg (1.89mmo1) of 2-one in 10ml of methanol
Sodium borohydride (71.1 mg,
1.88 mmol) was added and stirred at -78°C for 20 minutes, then the cooling bath was removed and the mixture was stirred for 5 minutes. The mixture was cooled again to -78°C, and acetic acid and a saturated aqueous ammonium chloride solution were added to stop the reaction. After the reaction solution was warmed to room temperature, methanol was distilled off under reduced pressure, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure to obtain a crude product (mixture) of the title compound as an oil. This product was purified by column chromatography (63 g of silica gel, petroleum ether: ether 5:1) as a less polar fraction (3S,4R)-1-(t-butyldimethylsilyl).
280.9 mg (yield 44.4%) of -3-[(1S)-1-hydroxyethyl]-4-phenylthioazeticin-2-one was obtained as a highly polar fraction (3S,
4R)-1-(t-butyldimethylsilyl)-3-
34.9 mg (yield 5.5%) of [(1R)-1-hydroxyethyl]-4-phenylthioazetidin-2-one,
and 222.5 mg (yield 35.2%) of a mixture of both were obtained. The mixture was separated again by silica gel column chromatography, the former being 64.3 mg, the latter 64.3 mg.
110.3 mg, and 20.2 mg of a mixture thereof were obtained. IR (CHC1 3 ) cm -1 3375, 1735 NMR (CDC1 3 , TMS) δ; 7.62-7.12 (m,
5H), 4.80 (d, 1H, J=2.2Hz), 4.00 (m,
1H), 3.20 (dd, 1H, J=5.6, 2.2Hz), 2.35
(br, 1H), 1.20 (d, 3H, J=6.2Hz), 0.97
(s, 9H), 0.29 (s, 6H) Mass m/e 339, 338, 337 (M + ), 313,
228,210 M + +1 7 H 28 NO 2 Calculated value for SiS; 338.1610 Actual measurement; 338.1590 [α] 25 D = -75.4° (c = 1.29, CHC1 3 ) Reference example 5 (3S, 4R) -3- [ (1R)-1-hydroxyethyl-4-phenylthioazetidin-2-one (3S,4R)-1-(t-butyldimethylsilyl)
-3-[(1R)-1-hydroxyethyl]-4-phenylthioazetidin-2-one 111.4mg
(0.33 mmol) was dissolved in methanol (MeOH) (5 ml), 0.5 ml of 10% HC1 (W/W) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 4 hours. After adding a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution to stop the reaction, methanol was distilled off under reduced pressure, and the resulting residue was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and then concentrated under reduced pressure to obtain 65.2 mg (yield 58.5%) of the title compound.
This product was used in the next reaction without purification. IR (CHC1 3 ) cm -1 3420, 3400, 1760 NMR (CDC1 3 , TMS) δ; 7.62-7.20 (m,
5H), 6.23 (br, 1H), 5.09 (d, 1H, J=
2.0Hz), 4.26 (qd, 1H, J=6.4, 4.0Hz), 3,
13 (dd, 1H, J = 4.0, 2.0Hz), 1.19 (d, 3H,
J=6.4Hz) Mass m/e: 223 (M + ), 142 M + 11 H 13 Calculated value for NO 2 S; 223.0667 Actual measurement value; 223.0661 Elemental analysis value C 11 H 13 NO 2 S as C H N Calculated value (%); 59.18, 5.87, 6.28 Actual value (%); 59.03, 5.89, 6.29 [α] 25 D = +64.4° (c = 0.65, CHC1 3 ) Reference example 6 (3S, 4R) -3- [ (1R)-1-formyloxyethyl]-4-phenylthioazetidin-2-one (3S,4R)-1-(t-butyldimethylsilyl)-
3-[(1S)-1-hydroxyethyl]-4-phenylthioazetidin-2-one 417.7mg
(1.24mmo1), triphenylphosphine 1.63g
(6.21 mmol, 5 equivalents) was dissolved in 10 ml of anhydrous tetrahydrofuran (THF), and under an argon atmosphere,
While stirring at room temperature, formic acid (purified by distillation, bp = 40-43℃/55mmHg, 373.6mg,
8.12mmo1, 6.5 equivalents), and then 1.08g of diethyl azodicarboxylate (6.21mmo1, 5 equivalents)
was added dropwise over 20 minutes. The reaction proceeded exothermically, and after the completion of the dropwise addition, the mixture was stirred for 4.5 hours and concentrated under reduced pressure. Column chromatography of the residue (silica gel 100g,
It was purified using petroleum ether:ether=4:1) to obtain 323.0 mg of the title compound as a yellow oil. Although this product contained a small amount of impurity believed to be derived from diethyl azodicarboxylate based on the NMR spectrum, it was used in the next reaction without further purification. IR (CHC1 3 ) cm -1 3452, 1770, 1725, 1600,
1180 NMR (CDC1 3 , TMS) δ; 7.98 (s, 1H) 7.64
~7.28 (m, 5H), 6.60 (br, 1H), 5.40 (quint,
1H, J=6.2Hz), 5.00 (d, 1H, J=2.4Hz),
3.24 (dd, 1H, J=6.2, 2.4Hz), 1.39 (d,
3H, J=6.2Hz) Mass m/e; 253, 252, 251 (M + ), 205, 142 M + Calculated value for C 12 H 13 NO 3 S; 251.0616 Actual value; 251.0596 Reference example 7 (3S, 4R )-3-[(1R)-1-hydroxyethyl]-4-phenylthioazetidin-2-one Previously obtained (3S,4R)-3-[(1R)-1-formyloxyethyl] 323.0 mg of -4-phenylthioazetidin-2-one was dissolved in 30 ml of methanol, 1 ml of 10% HC1 (W/W) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 4.5 hours. After stopping the reaction with a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution, methanol was distilled off under reduced pressure.
The residue was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, then dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure to obtain the title compound.
247.7mg was obtained. IR, NMR, Mass,
[α] D completely matched the data value of the compound obtained in Reference Example 5. Reference example 8 (3S,4R)-3-[(1R)-1-(t-butyldimethylsilyloxyethyl)]-4-phenylthioazetidin-2-one (3S,4R)-3-[( 1R)-1-hydroxyethyl]-4-phenylthioazetidin-2-one
Dissolve 298.1 mg (1.31 mmol) in DMF 0.5 ml, imidazole 267.3 mg (3.93 mmol, 3 equivalents), t-
Butyldimethylsilyl chloride 591.7mg
(3.93 mmol, 3 equivalents) was added and stirred at room temperature for 3 hours under an Argol atmosphere. After the reaction was completed, 150 ml of ether and 10 ml of water were added and stirred for 10 minutes. Both layers were separated, and the organic layer was washed with water and saturated brine, and then dried over anhydrous magnesium sulfate. The title compound was obtained as a colorless powder by distilling off the ether under reduced pressure. This product was used in the next reaction without purification. IR (CHC1 3 ) cm -1 3420, 1760 NMR (CDC1 3 , TMS) δ; 7.38 (bra, 5H),
6.42 (br, 1H), 5.06 (d, 1H, J=2.0Hz),
4.25 (m, 1H), 3.05 (m, 1H), 1.19 (d, 3H,
J=6.0Hz), 0,92(s, 9H), 0.05(s,
6H), Mass m/e; 338, 337 (M + ), 336, 280, 236 (M + − t Bu) Calculated value for C 13 H 18 NO 2 SiS; 280.0827 Actual value; 280.0825 Reference example 9 (3S, 4R)-3-[(1R)-1-(t-butyldimethylsilyloxyethyl)]-4-phenylsulfonylazetidin-2-one (3S,4R)-3-[(1R)-1-( t-Butyldimethylsilyloxyethyl)]-4-ferthioazetidin-2-one 441.5mg (1.31mmo1)
677.4 mg of m-chloroperbenzoic acid was dissolved in 10 ml of CH 2 C1 2 and stirred at room temperature under Angol atmosphere.
(3.34 mmol, 2.5 equivalents) was added and stirred for 10 minutes.
After adding 4 ml of saturated aqueous sodium sulfite solution and 4 ml of saturated aqueous sodium bicarbonate solution and stirring for 20 minutes,
Extracted with CH 2 C1 2 . The organic layer was washed with a saturated aqueous sodium bicarbonate solution and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure to obtain a crude product. Column chromatography (silica gel 40g, petroleum ether: ethyl acetate =
3:1) to obtain 240.1 mg of the title compound. This is an optical activity shift reagent, Tris [3
-(heptafluoropropyl hydroxymethylene)-d-campreto] europium (Eu)
(hfc) 3 ) was found to be an optically pure frame by NMR measurement. mp. 70 to 171℃ (ether-petroleum ether) IR (CHC1 3 ) cm -1 3420, 2951, 2930, 2850,
1785, 1150, 840 NMR (CDC1 3 , TMS) δ; 7.98 (dd, 2H, J
=7.2, 2.0Hz), 7.90-7.54 (m, 3H), 6.34
(br, 1H), 4.83 (d, 1H, J=1.9Hz), 4.29
(qd, 1H, J=6.5, 2.3Hz), 3.44 (dd, 1H,
J = 2.3, 1.9Hz), 1.13 (d, 3H, J = 6.5Hz),
0.85 (s, 9H), 0.05 and 0.02 (s, 6H) Mass m/e; 369 (M + ), 354, 312, 228 (M + − t Bu) Calculated value for C 13 H 18 NO 4 SSi; 312.0721 Actual measurement value; 312.0708 Elemental analysis value C 17 H 27 NO 4 As SSi C H N Calculated value (%); 55.29, 7.38, 3.78 Actual measurement value (%); 55.36, 7.31, 3.73 [α] 25 D = -11.0° ( c=0.91, CHC1 3 ) Reference example 10 (3S,4R)-3-[(1R)-1-(t-butyldimethylsilyloxyethyl)]-4-propynylacetidin-2-one Attach a reflux condenser 65 mg (10 equivalents) of metallic magnesium and a catalytic amount of mercuric chloride were placed in a two-necked flask, and the flask was heated and dried with a dryer while being reduced in pressure with a vacuum pump, and then replaced with argon gas. 6 ml of anhydrous ether was added thereto and stirred vigorously, followed by 320.4 mg (10 equivalents) of propargyl bromide and allowed to react at room temperature. After the vigorous reaction was completed, it was cooled to -18°C and 2 ml of anhydrous THF was added.
(3S,4R)-3-[(1R)-1-(t-butyldimethylsilyloxyethyl)]-4-phenylsphonylazetidin-2-one (98.8 mg (0.27 mmol)) was dissolved in anhydrous THF. , drop this solution from the dropping funnel into the Grignard reagent at the tip, and then pour the dropping funnel further.
It was washed with 1 ml of THF, and this washing solution was also added to the reaction solution. The reaction solution was stirred at -18°C for 5 minutes and then at 0°C for 30 minutes. After the reaction was stopped by adding a saturated aqueous ammonium chloride solution at 0°C, the crude product was extracted with ethyl acetate (30 ml x 3). The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated to obtain 125.8 mg of a crude product. Column chromatography (silica gel
30g, purified with petroleum ether:ethyl acetate=3:1) to obtain 64.7mg (yield 90.5%) of the title compound as colorless crystals. mp 119.6 to 120.5℃ (ether - petroleum ether) IR (CHC1 3 ) cm -1 3430, 3320, 2930, 1760,
1140, 838 NMR (CDC1 3 , TMS) δ; 5.94 (br, 1H),
4.23 (qd, 1H, J=6.0, 5.0Hz), 3.89 (dt,
1H, J=7.0, 2.0Hz), 26・93(dd, 1H, J=
2.0, 5.0Hz), 2.56 (dd, 2H, J=5.0,
2.0Hz), 2.06 (t, 1H, J = 2.0Hz), 1.24 (d,
3H, J=7.0Hz), 0.90(s, 9H), 0.09(s,
6H) Mass m/e; 269, 268, 267 (M + ), 211,
210,166,75 (M + +1) Calculated value for C 14 H 26 NO 2 Si; 268.1732 Actual value; 268.1753 Elemental analysis value C H 25 NO 2 Si Calculated value (%); 62.87, 9.42, 5.24 Actual value (%); 62.99, 9.40, 5.14 [α] 25 D = −4.2° (c = 4.53, CHC1 3 ) Reference example 11 (3S, 4R)-1-(t-butyldimethylsilyl)-
3-[(1R)-1-(t-butyldimethylsilyloxyethyl)]-4-propynylazetidine-2-
(3S,4R)-3-[(1R)-1-(t-butyldimethylsilyloxyethyl)]-4-propynylacetidin-2-one 430mg (0.16mmo1)
72.6 mg of triethylamine was dissolved in 0.1 ml of DMF and stirred at room temperature under an argon atmosphere.
(0.72 mmol, 4.5 equivalents), 48.2 mg (0.32 mmol, 2 equivalents) of t-butyldimethylsilyl chloride were added,
React for 14.5 hours and add 72.6 mg of triethylamine.
and 48.2 mg of t-butyldimethylsilyl chloride were added and stirred for 1 hour. Add 30ml of ether and water to the reaction solution.
After adding 10 ml and stirring, the ether layer was separated.
The aqueous layer was further extracted with ether. The combined ether layers were washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure to obtain a crude product. Column chromatography (silica gel
21g, purified with petroleum ether:ethyl acetate=15:1) to obtain 48.7mg (yield: 80.0%) of the title compound. IR (CHC1 3 ) cm -1 3320, 2950, 2925, 2850,
1738, 1255, 839 NMR (CDC1 3 , TMS) δ; 4.22 (qd, 1H, J
= 6.5, 4.0Hz), 3.80 (ddd, 1H, J = 6.5, 4.0,
2.5Hz), 3.09 (dd, 1H, J=4.5, 2.5Hz),
2.58 (m, 2H), 2.06 (t, 1H, J=2.5Hz),
1.25 (d, 3H, J=6.5Hz), 0.98 (s, 9H),
0.90 (s, 9H), 0.25 (s, 6H), 0.09 (s, 3H),
0.07 (a, 3H) Mass m/e; 382, 381 (M + ), 366, 324 (M - +1) Calculated value for C 20 H 40 NO 2 Si 2 ; 382.2597 Actual measurement value; 382.2624 [α] 25 D = −43.24° (c=3.40, CHC1 3 ) The solvent name in brackets immediately after the melting point data indicates the recrystallization solvent.