JPH0427978B2 - - Google Patents
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- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
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チエナマイシン及び数種のストレプトマイセス
（Streptomyces）菌株より生産されるその類録体
１−カルバペネム抗生物質の発見により、新規カ
ルバペネムの合成に強い興味が持たれた。
Ｌ−アスパラギン酸を出発原料としての、チエ
ナマイシンのキラル（chiral）合成はザルツマン
（Salzmann）等により成功し、又、米国特許第
4290947号中に記載されているが、これらは、工
業的に利用出来ない長い製造工程と、きびしい反
応条件を必要としている。特にアゼチジン−２−
オンの４位に側鎖を導入するための化学がこれに
関連している。
アゼチジン−２−オンの４位に炭素−炭素結合
を形成出来れば、カルバペネム類の合成工程に広
く道を開く事が出来る。しかしながら従来の方法
では低収率で、反応条件が複雑であり、官能基が
限定される。
したがつて本発明の目的は、チエナマイシン類
を包含するカルバペネム類、ペネム類、オキサペ
ン−２−エム−３−カルボキシル酸類を製造する
改良法を提供する事、特にその新規合成中間体を
提供する事である。本発明の、これらの目的及び
他の目的は、以下の記述で明らかになろう。
この改良法を要約すれば、β−ラクタム蟻酸を
強塩基と反応せしめて、ジアニオンに変換し、こ
れをアシル化して、その３位にアシル基を導入
し、次に還元して、対応する３−（1′−アリール
又は1′−アルキル−1′−ヒドロキシメチル）−２
−アゼチジノン−４−カルボキシル酸を製するも
のである。ジアニンとアルデヒドの直接アルキル
化によつても、同じヒドロキシメチル−２−アゼ
チジノン−４−カルボキシル酸が得られる。後者
の化合物において四酢酸鉛で酸化的脱炭酸反応を
行い、カルボキシ基をアセトキシ基に変換する。
Ｎ−保護基を除去した４−アセトキシ化合物を
Lewis酸の存在下シリルエノールエーテルと反応
せしめ、常法により酢酸ロジウム（）を用いて
環化せしめ、１−カルバペネム構造の化合物を、
ほぼ定量的に得る。又、アセトキシ基をトリフエ
ニルメチルチオ基に変え、既知の方法で反応せし
めペネムを得る。
本発明は、チエナマイシンを包含するカルバペ
ネム類、ペネム類、オキサペン−２−エム−３−
カルボキシル酸類に関連している。特に特異的に
言えば、その新規中間体を含む、これらの抗生物
質の新規合成法に関連している。
本発明に関連して、式Ａのアスパラギン酸を既
知の方法によりシリル化して式ＢのＮ，Ｏ，Ｏ−
トリストリメチルシリル−アスパラギン酸に変換
する。既知の方法とは、例えば酸性触媒下、ヘキ
サメチルジシラザンの使用、アミンの存在下トリ
メチルシリルクロライドの使用等である。式Ｂの
化合物を、次に、強塩基と反応せしめ、式Ｃのア
ゼチジノン蟻酸を製する。強塩基とはPKa＞20
の塩基であり適当な例としては、式RMgX（Ｒは
アルキル基、Ｘはハロゲン）の化合物、例えばｔ
−ブチルMgCl又はCH3MgI；トリメチルアルミ
ニウム、の如きトリアルキルアルミニウム；リチ
ウムジイソプロピルアミドの如きリチウムジアル
キルアミド；リチウムメトキサイド、ナトリウム
イソプロポキサイド、Ｋ−ｔ−ブトキサイド、マ
グネシウム−ｔ−ブトキサイドの如き金属アルコ
キサイド；水素化カリウムの如きアルカリ金属水
素化合物等である。式Ｃの化合物を次にＮ−保護
化して本発明の原料化合物である式２の化合物を
得る。
式２のＮ−保護化したラクタム蟻酸を強塩基と
反応せしめる。この塩基は式２の化合物を式３の
ジアニオンに変換するものである。Ｎ−保護基
は、容易に除去できる多くの窒素保護基で、例え
ば、トリ置換シリル基で置換基がアルキル基又は
アリール基であるものである。適当なＮ−保護剤
は、ｔ−ブチルジメチルシリルクロライド、ジフ
エニルメチルシリルクロライド、ジメチルイソブ
チルシリルクロライドである。他のＮ−保護基の
例は、トシル又はベンジル基である。適当とする
強塩基は例えばリチウムジイソプロピルアミド、
リチウムヘキサメチルジシラミド、リチウム２，
２，６，６−テトラメチルピペリジド、ブチルリ
チウムである。リチウムジイソプロピルアミドは
良好な塩基である。反応は例えばテトラヒドロフ
ラン（THF）、ジエチルエーテル、又はジメトキ
シエタンの如き非プロトン性溶媒中で行う。生成
した式３のジリチウム塩を、式
The discovery of thienamycin and its class 1-carbapenem antibiotics produced by several Streptomyces strains has sparked intense interest in the synthesis of new carbapenems. Chiral synthesis of thienamycin using L-aspartic acid as a starting material was successfully achieved by Salzmann et al.
4290947, but these require long manufacturing steps and harsh reaction conditions that are not industrially applicable. Especially azetidine-2-
The chemistry for introducing a side chain at the 4-position of on is relevant here. If a carbon-carbon bond can be formed at the 4-position of azetidin-2-one, it will open up a wide range of synthetic processes for carbapenems. However, conventional methods have low yields, complex reaction conditions, and limited functional groups. It is therefore an object of the present invention to provide an improved process for producing carbapenems, penems, and oxapen-2-em-3-carboxylic acids, including thienamycins, and in particular to provide new synthetic intermediates thereof. It is. These and other objects of the invention will become apparent from the description below. To summarize this improved method, the β-lactam formate is converted to a dianion by reacting with a strong base, which is acylated to introduce an acyl group at its 3-position, and then reduced to give the corresponding 3 -(1'-aryl or 1'-alkyl-1'-hydroxymethyl)-2
-Azetidinone-4-carboxylic acid is produced. The same hydroxymethyl-2-azetidinone-4-carboxylic acid is obtained by direct alkylation of dianine and aldehyde. Oxidative decarboxylation is performed on the latter compound with lead tetraacetate to convert the carboxy group to an acetoxy group.
4-acetoxy compound with N-protecting group removed
A compound having a 1-carbapenem structure is obtained by reacting it with a silyl enol ether in the presence of a Lewis acid and cyclizing it using rhodium acetate (2000) using a conventional method.
Almost quantitatively obtained. Alternatively, the acetoxy group is changed to a triphenylmethylthio group and reacted by a known method to obtain penem. The present invention provides carbapenems including thienamycin, penems, oxapen-2-em-3-
Related to carboxylic acids. It particularly relates to new methods of synthesis of these antibiotics, including new intermediates thereof. In the context of the present invention, aspartic acid of formula A can be silylated by known methods to produce N,O,O- of formula B.
Converts to tristrimethylsilyl-aspartic acid. Known methods include, for example, the use of hexamethyldisilazane under acidic catalysis, the use of trimethylsilyl chloride in the presence of an amine, etc. The compound of formula B is then reacted with a strong base to produce the azetidinone formate of formula C. What is a strong base?PKa＞20
Suitable examples include compounds of the formula RMgX (R is an alkyl group, X is a halogen), such as t
-butyl MgCl or CH 3 MgI; trialkylaluminum such as trimethylaluminum; lithium dialkylamides such as lithium diisopropylamide; metal alkoxides such as lithium methoxide, sodium isopropoxide, K-t-butoxide, magnesium-t-butoxide ; alkali metal hydrogen compounds such as potassium hydride, etc. The compound of formula C is then N-protected to obtain the compound of formula 2, which is the starting compound of the present invention. The N-protected lactam formate of formula 2 is reacted with a strong base. This base converts the compound of formula 2 into the dianion of formula 3. N-protecting groups are many easily removable nitrogen protecting groups, such as trisubstituted silyl groups in which the substituents are alkyl or aryl groups. Suitable N-protecting agents are t-butyldimethylsilyl chloride, diphenylmethylsilyl chloride, dimethylisobutylsilyl chloride. Examples of other N-protecting groups are tosyl or benzyl groups. Suitable strong bases include, for example, lithium diisopropylamide,
Lithium hexamethyldisilamide, lithium 2,
2,6,6-tetramethylpiperidide, butyllithium. Lithium diisopropylamide is a good base. The reaction is carried out in an aprotic solvent such as, for example, tetrahydrofuran (THF), diethyl ether, or dimethoxyethane. The generated dilithium salt of formula 3 is expressed as
【式】（式
中、R4は炭素数１−４のアルキル、炭素数２−
４のアルケニル、フエニル、炭素数１−３のアル
キル基１〜３個、ハロゲン原子１〜３個、トリフ
ルオロメチル基１〜３個、アミノ、シアノ又はニ
トロで置換されたフエニルである。Ｘは、例えば
ハライド、アセトキシ、アルコキシ、イミダゾー
ル、ピリジルチオ、アリールチオ、アルキルチオ
の如き脱離基である）のアシル化剤と反応せしめ
てアシル化する。アシル化は少くとも１当量過剰
のリチウムジイソプロピルアミドの存在下で反応
せしめ式４の化合物を製する。
（式中Ｐは容易に除去できる窒素保護基であ
り、R4は前記したとおりである）又、式２のＮ
−保護化ラクタム蟻酸を少くとも３当量の塩基と
反応せしめると、更に塩基を加えなくてもアシル
化を行う事が出来る。
式３のジリチウム塩は又、3aのモノリチウム
塩を１当量のリチウムジイソプロピルアミドと反
応せしめても得られる。式3aのモノリチウム塩
は式２のＮ−保護化ラクタム蟻酸を１当量のリチ
ウム塩基、例えば水素化リチウム、水酸化リチウ
ム、ｎ−ブチルリチウム、リチウムジイソプロピ
ルアミドと反応せしめて製する。
式４のジアニオン化合物は１当量の酸と反応せ
しめて式５のモノアニオン化合物を製する事が出
来、２当量の酸と反応せしめ式６の化合物を形成
せしめる事が出来る。
（式中R4及びＰは前記したとおりである）
式３のジリチウム塩を式R4CHOのアルデヒド
とアルキル化反応せしめ、式8aのヒドロキシメ
チル蟻酸化合物のエピマー混合物を製する。この
エピマー混合物は、ナトリウムジクロメート−硫
酸−水、三酸化クロム、ジメチルスルホキサイド
−オキザリルクライドの如き種々の試薬で酸化せ
しめ、式６のβ−ラクタムケト酸を製する。
式６のケト酸化合物をNaBH4，LiBH4、アミ
ンホウ素、H2／触媒還元等により還元せしめ、
式８のＲ，Ｓ，Ｓ−置換ヒドロキシメチル−β−
ラクタム蟻酸化合物を含むエピマー混合物を得
る。しかしながら式５及び６の化合物を[Formula] (In the formula, R 4 is alkyl having 1-4 carbon atoms, R 4 is alkyl having 1-4 carbon atoms,
4 alkenyl, phenyl, 1 to 3 alkyl groups having 1 to 3 carbon atoms, 1 to 3 halogen atoms, 1 to 3 trifluoromethyl groups, phenyl substituted with amino, cyano, or nitro. X is a leaving group such as halide, acetoxy, alkoxy, imidazole, pyridylthio, arylthio, alkylthio) for acylation by reacting with an acylating agent. The acylation is carried out in the presence of at least one equivalent excess of lithium diisopropylamide to produce a compound of formula 4. (In the formula, P is a nitrogen protecting group that can be easily removed, and R 4 is as described above.) Also, N of formula 2
- Protected lactams When formic acid is reacted with at least 3 equivalents of base, the acylation can be carried out without the addition of further base. The dilithium salt of formula 3 can also be obtained by reacting the monolithium salt of 3a with one equivalent of lithium diisopropylamide. The monolithium salt of formula 3a is prepared by reacting the N-protected lactam formate of formula 2 with one equivalent of a lithium base such as lithium hydride, lithium hydroxide, n-butyllithium, lithium diisopropylamide. A dianionic compound of formula 4 can be reacted with one equivalent of acid to form a monoanionic compound of formula 5, and can be reacted with two equivalents of acid to form a compound of formula 6. (wherein R 4 and P are as defined above) A dilithium salt of formula 3 is alkylated with an aldehyde of formula R 4 CHO to produce an epimer mixture of hydroxymethyl formate compound of formula 8a. This epimer mixture is oxidized with various reagents such as sodium dichromate-sulfuric acid-water, chromium trioxide, dimethyl sulfoxide-oxalyl clide to produce the β-lactam ketoacid of formula 6. The keto acid compound of formula 6 is reduced by NaBH 4 , LiBH 4 , amine boron, H 2 /catalytic reduction, etc.
R,S,S-substituted hydroxymethyl-β- of formula 8
An epimer mixture containing a lactamic acid compound is obtained. However, compounds of formulas 5 and 6
【式】（マグネシウムトリフルオ
ロ酢酸）及びジイソプロピルアミンホウ素と反応
せしめると、立体特異的に、それぞれ式７及び式
８の化合物を製する事が出来る。
更に式７の化合物を酸で処理すると式８の化合
物を得る。
（式中R4及びＰは前記したとおりである）
式８の置換ヒドロキシメチル蟻酸化合物又はそ
のＮ−保護基を除去した化合物は四酢酸鉛と反応
せしめ、本発明の目的化合物であるR1がＨであ
る式９の置換ヒドロキシメチルアセトキシアゼチ
ジノン又は、そのＮ−保護基を除去したR1がＨ
である式10の化合物を得る。次にR1がＨである
式９の化合物を既知の方法により、例えばトリフ
ルオロ酢酸、テトラブチルアンモニウムフルオラ
イド、メタノール−塩酸、アセトン−塩酸を用い
てＮ−保護基を除去し、R1がＨである式10の、
保護基を除去した、置換ヒドロキシメチルアセト
キシアゼチジノン化合物を得る。
（式中R1はＨ、トリアルキルシリル、トリア
リールシリル、ジアリールアルキルシリル、アリ
ールジアルキルシリル、でそのアルキル基が、炭
素数１−４を有し、アリール基は、フエニル又は
置換フエニル、あるいはｐ−ニトロベンジルカル
ボネートであり、R4及びＰは前記したとおりで
ある）
式8aの置換ヒドロキシメチル蟻酸化合物のエ
ピマーを四酢酸鉛と反応せしめ、対応する式9a
の置換ヒドロキシメチルアセトキシアゼチジノン
を製する。
一方又、式8aの化合物は上述の反応を45℃以
上（70〜75℃が良好）で行つても、R1がＨの、
式10aの化合物を直接製する事が出来る。
（式中R1，R4及びＰは前記したとおりである）
式9aの化合物又は式10aの、Ｎ−保護基を除去
した化合物のエピマー混合物を常法に従つて酸化
せしめ、Ｐが保護基、例えばｔ−ブチルジメチル
シリルである式19の化合物又はＰ＝Ｈの式20の化
合物を製する事が出来る。
式19又は20のケトアセテート化合物を、例えば
NaBH4，LiBH4，アミンホウ素又はH2／触媒に
よる還元により、式９，10のＲ，Ｒ，Ｒ−置換ヒ
ドロキシメチル−β−ラクタム蟻酸化合物を含む
エピマー混合物を得るが、式19，20の化合物を
When reacted with [Formula] (magnesium trifluoroacetic acid) and diisopropylamine boron, compounds of Formulas 7 and 8, respectively, can be prepared stereospecifically. Further treatment of the compound of formula 7 with acid provides the compound of formula 8. (In the formula, R 4 and P are as described above.) The substituted hydroxymethyl formate compound of formula 8 or the compound from which the N-protecting group has been removed is reacted with lead tetraacetate, and R 1 , which is the object compound of the present invention, is reacted with lead tetraacetate. Substituted hydroxymethylacetoxyazetidinone of formula 9 where H is H or R 1 with its N-protecting group removed is H
A compound of formula 10 is obtained. The compound of formula 9 in which R 1 is H is then removed by known methods to remove the N-protecting group using, for example, trifluoroacetic acid, tetrabutylammonium fluoride, methanol-hydrochloric acid, acetone-hydrochloric acid, and R 1 is In equation 10, which is H,
A substituted hydroxymethylacetoxyazetidinone compound from which the protecting group has been removed is obtained. (In the formula, R 1 is H, trialkylsilyl, triarylsilyl, diarylalkylsilyl, aryldialkylsilyl, and the alkyl group has 1 to 4 carbon atoms, and the aryl group is phenyl or substituted phenyl, or p -nitrobenzyl carbonate, R 4 and P are as previously described). An epimer of a substituted hydroxymethyl formate compound of formula 8a is reacted with lead tetraacetate to form a compound of formula 9a.
A substituted hydroxymethylacetoxyazetidinone is prepared. On the other hand, even if the above reaction is carried out at 45°C or higher (70 to 75°C is preferable), the compound of formula 8a has a compound in which R 1 is H.
Compounds of formula 10a can be made directly. (In the formula, R 1 , R 4 and P are as described above.) An epimer mixture of the compound of formula 9a or the compound of formula 10a from which the N-protecting group has been removed is oxidized according to a conventional method, and P is the protecting group. , for example, a compound of formula 19, which is t-butyldimethylsilyl, or a compound of formula 20, where P=H. A ketoacetate compound of formula 19 or 20, for example
Reduction with NaBH 4 , LiBH 4 , amine boron or H 2 /catalyst yields an epimer mixture containing R,R,R-substituted hydroxymethyl-β-lactam formate compounds of formulas 9, 10, but of formulas 19, 20. compound
【式】（マグネシウムトリフルオ
ロ酢酸）及びジイソプロピルアミンホウ素と反応
せしめ、立体特異的に式９，10の化合物を製する
事が出来る。
R1がＨ以外の式９の化合物は、R1がＨである
式９の化合物にトリメチルシリルクロライド、ｔ
−ブチルジメチルシリルクロライデ、４−ニトロ
フエニルクロロホルメートの如きハライドを反応
せしめて製する。
式10の化合物を、R2とR3が水素、又は各々独
立して炭素数１−４のアルキル、炭素数２−４の
アルケニル、ベンジル、フエネチルである、式11
のシリルエノールエーテルと、ハロゲン化亜鉛又
は、三フツ化ホウ素−エーテル溶液、チタニウム
テトラクロライド、塩化スズ、塩化アルミニウム
の如き他のLewis酸の存在下、又は、トリメチル
シリルトリフレートの如き高反応性シリル化剤の
存在下で反応せしめ、R5がベンジル、アリル、
アルキル又はｐ−ニトロベンジル等である式12の
エステルを得る。R2及びR3の一ツが水素以外の
式11のモノ置換化合物は、Weller，J.A.C.S.96、
1082（1974）の方法に従い、ベンジルアセトアセ
テートを水素化ナトリウムと反応せしめ、ｎ−ブ
チルリチウムと反応せしめた後、導入すべき基を
有するハライド、例えばヨウ化メチル、臭化アリ
ル、臭化ベンジルを加えて製する。ジアゾ化及び
シリルエノールエーテル形成により式11の化合物
を得る。R2，R3が両者水素以外である式11の二
置換化合物は同様にして製する。
（式中R2及びR3は、水素、炭素数１−４のア
ルキル、炭素数２−４のアルケニル、ベンジル又
はフエネチルであり、R5は、ベンジル、アリル、
アルキル又はｐ−ニトロベンジルであり、R1及
びR4は前記したとおりである）
次に式12の化合物を既知の方法、例えば、米国
特許4290947の実施例15−18に示した方法により
カルバペネムに変換する。
式12の化合物の他の製法は、式９，10の化合物
を、R2及びR3が式11の化合物と同一のものでＲ
が炭素数１−４のアルキル、又は、トリメチルシ
リルの如きシリル基である式13の化合物と、
Lewis酸又は、トリメチルシリルトリフレート、
トリメチルシリル化過フルオロ化スルホン酸樹脂
等の存在下反応せしめて、式14の化合物を製する
事を特徴としている。
（式中Ｒは炭素数１−４のアルキル又はシリル
であり、R1，R2，R3及びR4は前記したとおりで
あり、Ｐは水素又はシリル基である）
後者の化合物（式14）は、ＲがＨ以外の場合ケ
ン化してＲを除去する（R1がＨ以外の場合R1も
除去される）。カルボキシル基をカルボニルジイ
ミダゾールで活性化し、次にMg
（O2CCH2CO2R5）2と反応せしめ、最後にジアゾ
基を導入して、式12の化合物を得る。
R6がLi，Na，Ｋ，Mg，Cu，Ag，Zn，Cd、
の如き、アルカリ金属又はアルカリ土類金属カチ
オン；トリメチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシ
リルの如き、トリアルキルシリル基；トリエチル
アンモニウムの如きトリアルキルアンモニウム塩
でありR5が式11の化合物で示したものと同一で
ある式15の２−ジアゾマロネートと式10の化合物
を反応せしめ式16の化合物を製する。
（式中R6はアルカリ金属又はアルカリ土類金
属のカチオン、トリアルキルシリル、トリアルキ
ルアンモニウムであり、R1，R4及びR5は前記の
とおりである。）
式16の化合物をロジウム（）触媒による環化
反応により式17の化合物に変換する。これは更
に、式の化合物を経由して式18のオキサペン−
２−エム−３−カルボキシル酸に変換する。式17
の化合物をジフエニルクロロホスフエートと、三
級アミンの存在下で反応せしめ式の化合物を製
し（実施例７参照）次に式の化合物を金属アル
キル、金属アリール、金属ヘテロアリール、金属
ヘテロサイクリル、又はHSR7（金属はLi，Na，
Ｋ，Mg，Cd；R7は上述で明示したもの）と反応
せしめ、式18の化合物を製する。
（式中R7は置換又は非置換アルキル、アリー
ル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、又は
SR7（R7は上述したもの）であり、R1，R4及びR5
は前記したとおりである）
式10の化合物をナトリウムトリフエニルメチル
チオレートと反応せしめ、式21の化合物を得る。
この化合物（R1がＨ以外例えばｔ−ブチルジメ
チルシリル）を英国特許2042512に記載の方法に
従い、式22，23，24，25の化合物に変換する。式
22の化合物は、式21の化合物をOHCCO2R5（R5は
式11で示したものと同一）、SOCl2及びトリフエ
ニルホスフインと反応せしめて製する。式22の化
合物はAgNO3と反応せしめ、式23の化合物を製
し、これをアシルハライドと反応せしめて式24の
化合物を製する。この化合物を加熱して式25の化
合物を得る。
（式中R1，R4，R5及びR7は前記したとおりで
あり、φはアリールである）
又、23の化合物をクロロチオネート
ClＳ
‖
Ｃ
SC2H5、
と反応せしめ、式26の化合物を製し、この化合物
をヨーロツパ特許出願第13662号及び英国特許第
2048261号の方法に従い加熱せしめ式27の化合物
を得る。
R1＝tBuMe2Si，R5＝アリル
R1＝PNBO2C，R5＝PNB
（ｐ−ニトロベンジル （Ｐ−ニトロ
オキシカルボニル） ベンジル）
以下の実施例は本発明及び関連する工程を例示
したものであり、本発明を限定するものではな
い。全ての温度はセツ氏で表わしてある。
実施例 １
チエナマイシンの製造
Ａ 式２のＮ−保護化ラクタム蟻酸の製造
米国特許4290947に記載された如く製した非保
護化ラクタム、アゼチジノン−４−カルボキシル
酸ベンジルエステル（4.1ｇ、20ミリモル）を乾
燥ジメチルホルムアミド（DMF）15mlに溶かし
０℃に冷却する。これにｔ−ブチルジメチルシリ
ルクロライド（3.165ｇ、21ミリモル）を加え、
続いて、トリエチルアミン（2.93ml、21ミリモ
ル）を加える。０℃で40分攪拌後、反応混合物を
石油エーテル（低沸点、200ml）で希釈し、水洗
する。有機層を75mlずつ水、2N HCl H2O、食
塩水で順々に洗浄し、MgSO4で乾燥する。溶媒
を除去し、Ｎ−ｔ−ブチルジメチルシリルアゼチ
ジノン−４−カルボキシル酸ベンジルエステルを
流動性油状物として93％収率（5.856ｇ）で得る。
Ｂ 式２の脱保護基ラクタム蟻酸の製造
無水エタノール（20ml）に溶かした保護化ラク
タム（4.452ｇ、14.1ミリモル）の溶液に10％
Pd／Ｃ（400mg）を加え、水素圧40psiにて25℃で
30分間接触還元する（理論量の水素を吸収するま
で）。触媒を濾過して除き、濾液を濃縮し、結晶
性の式２のラクタム蟻酸を得る（mp.143−145゜、
［α］D−74゜、Ｃ＝１、CHCl3）。収率86％（2.775
ｇ）。
Ｃ ジアニオンアシル化及び還元
THF（２ml）に溶かした式２のキラル
（chiral）酸（485mg、２ミリモル）の溶液を、
THF（６ml）に溶かした3.1当量のリチウムジイ
ソプロピルアミド（6.2ミリモル）の溶液に窒素
ガス下０℃でカニユーレで加える。次に溶液を35
分間攪拌する。この間に、温度は15℃に上昇す
る。溶液０℃に冷却し、ジアニオン溶液を、
THF（４ml）に溶かしたアセチルイミダゾール
（330mg、３ミリモル、1.5当量）の０℃に冷却し
た溶液中にカニユーレで加え入れ、30分攪拌する
と、温度が室温にまで上昇する。出来たアセチル
化生成物は単離せず、クエン酸水溶液で５℃に
て、PH７にした後、混合物にNaBH4（76mg、２ミ
リモル）を加え、１時間攪拌する。クエン酸で更
にPH４にした後エーテルと水に分配する。エーテ
ル層を乾燥後留去すると油状物を得る（470mg、
86％）。NMRスペクトルでは、式8a（R4＝CH3）
のＲ，Ｒ，Ｓ及びＳ，Ｓ，Ｓ異性体が1.3：１の
比で混在している事を示している。
Ｄ 酸化的脱炭酸
DMF（10ml）と氷酢酸（２ml）中に溶かした式
８（R4＝CH3）（400mg、1.46ミリモル）のヒドロ
キシエチル蟻酸を四酢酸鉛（714mg、1.61モル）
と混合し、35℃で40分加温して反応せしめる。室
温にまで冷却し、DMFと酢酸を真空下留去し残
差をエーテル（100ml）中で粉砕する。エーテル
層を過塩素酸水溶液、飽和NaHCO3、食塩、で
それぞれ洗浄し、MgSO4で乾燥後、エーテルを
留去し、式９のヒドロキシエチルアセトキシアゼ
チジノン（R4＝CH3）を84％収率（352mg）で得
られる。この化合物をトリフルオロ酢酸と反応せ
しめて保護基を除去し、式10の化合物（R4＝
CH3）を得る。必要ならば保護基は四酢酸鉛との
反応の前に除去する事が出来る。
Ｅ 鎖延長
式10のヒドロキシエチルアセトキシアゼチジノ
ン（R4＝CH3）（346mg、２ミリモル）及び11の
シリルエノールエーテル（Ｒ＝R3＝Ｈ，R5＝ベ
ンジル）（581mg、２ミリモル）の混合物を乾燥ジ
クロルメタン（２ml）に溶かし、ジクロルメタン
（２ml）中の溶融ヨウ化亜鉛（639mg、２ミリモ
ル）の懸濁液中に加え入れる。25℃、16時間攪拌
後、飽和NaHCO3水中に注ぎ入れ、酢酸エチル
（200ml）で抽出する。酢酸エチル層を食塩水で洗
浄し、MgSO4で乾燥後濃縮して油状物を得る。
シリカゲルクロマトグラフイーにより、式12（R2
＝R3＝Ｈ，R4＝CH3，R5＝ベンジル）の化合物
を89％収率（590mg）で得る。
Ｆ（5R，6S）ベンジル６−［（Ｒ）−１−ヒドロキ
シエチル］−１−アザビシクロ［3.2.0］ヘプタ
ン−３，７−ジオン−２−カルボキシレートの
製造
乾燥ベンゼン（３ml）中の（3S，4R）−３−
［（Ｒ）−１−ヒトドロキシエチル］−４−［３−ベ
ンジロキシカルボニル−２−オキソ−３−ジアゾ
プロピル］−アゼチジン−２−オン（50mg、0.15
ミリモル）、酢酸ロジウム（）、（0.1mg）、の懸
濁液に窒素ガスを10分間導入して酸素を除く。混
合物を１時間78℃に加熱すると出発物質の固形物
が徐々に溶ける。次にこれを冷却し、濾過して触
媒を除去する。濾液を真空下濃縮し、（5R，6S）
ベンジル６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１
−アザビシクロ［3.2.0］ヘプタン−３，７−ジ
オン−２−カルボキシレートを得る。45mg（98
％）無色油状物。
Ｇｐ−ニトロベンジロキシカルボニルアミノエタ
ンチオールの製造
600mlのジエチルエーテル（Et2O）−75mlの
H2Oの混液を氷浴中で攪拌し、3.2ｇのシステア
ミン塩酸塩（mw＝114；28.1ミリモル）を加え
る。75mlのH2Oに溶かした7.14ｇのNaHCl3の溶
液を加える。氷浴を除き、室温にて、270mlの
Et2Oに溶かした6.75ｇのｐ−ニトロベンジルクロ
ロ−ホルメート（mw＝216；31.3ミリモル）の溶
液を１時間以上かけて滴下する。10分後、層を分
離し、エーテル層を150mlの0.25N HCl及び200
mlの食塩水で洗浄する。各洗浄液を100mlのEt2O
で再び抽出し、抽出液を合併して無水MgSO4で
乾燥する。これを濾過し、N2ガス下濃縮する。
結晶性残渣を少量のエーテルでスラリーにし、濾
過する。淡黄色の結晶を高真空下で乾燥し4.7ｇ
のｐ−ニトロベンジロキシカルボニルアミノエタ
ンチオールを得る（65％収率）。
Ｈ（5R，6S）ベンジル３−［２−（ｐ−ニトロベ
ンジロキシカルボニル）−アミノエチルチオ］−
６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−アザ
ビシクロ［3.2.0］−ヘプト−２−７−オン−２
−カルボキシレートの製造
（5R，6S）ベンジル６−［（Ｒ）−１−ヒドロキ
シエチル］−１−アザビシクロ［3.2.0］ヘプタン
−３，７−ジオン−２−カルボキシレート（45
mg、0.147ミリモル）をアセトニトリル（３ml）
に溶かし０℃に冷却する。ジイソプロピルエチル
アミン（22mg、0.17ミリモル）をシリンジで加
え、０℃で１分間攪拌する。次に乾燥アセトニト
リル（１ml）に溶かした新たに再結晶したばかり
の無水ｐ−トルエンスルホン酸（51mg、0.156ミ
リモル）の溶液を加え、０℃で１時間攪拌すると
（5R，6S）ベンジル３−（ｐ−トルエンスルホニ
ロキシ）−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−
１−アザビシクロ［3.2.0］−ヘプト−２−エン−
７−オン−２−カルボキシレートが得られる。こ
れを−25℃に冷却し、ジイソプロピルエチルアミ
ン（80.5mg、0.624ミリモル）をシリンジで加え
次に１mlの乾燥アセトニトリルに溶かしたＮ−ｐ
−ニトロベンジロキシカルボニル−アミノエタン
チオール（40mg、0.156ミリモル）の溶液を加え
る。反応混合物を冷蔵庫で16時間放置する。混合
物を25mlの酢酸エチルで希釈し、食塩水で洗浄
後、硫酸マグネシウムで乾燥して、真空下溶媒留
去すると、黄色油状物が得られる。これをシリカ
ゲル板にてクロマトグラフイーを行い（酢酸エチ
ル展開）、（5R，6S）ベンジル−３−［２−（ｐ−
ニトロ−ベンジロキシカルボニル）アミノ−エチ
ルチオ］−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−
１−アザビシクロ［3.2.0］−ヘプト−２−エン−
７−ジオン−２−カルボキシレートを黄色油状物
として得る。
Ｉ チエナマイシンの製造
Ｎ−ｐ−ニトロベンジロキシカルボニルチエナ
マイシンベンジルエステル（9.5mg、0.017ミリモ
ル）、10％Pd／Ｃ−Bolhofer型をテトラヒドロフ
ラン（２ml）中で混合する。これに0.1Mのリン
酸水素二カリウム溶液（1.4ml）と２−プロパノ
ール（0.2ml）を加え、Parrの装置中40psiで30分
間水素添加する。混合物を濾過し、触媒を水（３
×３ml）で洗浄後濾液を合併して酢酸エチル−エ
チルエーテルで抽出する。これを〜３mlに濃縮し
凍結乾燥する。出来た白色粉末は、全ての面で天
然のチエナマイシンと同一である。
実施例 ２
ジアニオンアルキル化、酸化、立体特異的還元
Ａ ジアニオンアルキル化
乾燥THF（６ml）に溶かした式２のキラル
（Chiral）酸（690mg、３ミリモル）の溶液を０℃
で、THF（２ml）に溶かした2.07当量のリチウム
ジイソプロピルアミド（6.2ミリモル）の溶液中
に加える。溶液を35分攪拌すると、この間に反応
温度が25℃に上昇する。この時点で、０℃のジア
ニオン溶液を過剰のアセトアルデヒド（0.5ml）
と10分間攪拌して反応せしめる。この間に反応温
度が25℃に上昇する。再び０℃に冷却した後クエ
ン酸水溶液で酸性にし、エーテルと水に分配す
る。エーテル層を乾燥後留去すると、式8Aのヒ
ドロキシ蟻酸化合物（R4＝CH3）をヒドロキシ
ルエピマーとの混合物で油状物として得られる
（734mg、90％）
Ｂ 酸 化
式8Aのヒドロキシ蟻酸化合物のエピマー混合
物（R4＝CH3）（676mg、2.47ミリモル）をエーテ
ル（15ml）に溶かし石油エーテル（５ml）で希釈
し−20℃に冷却する。この溶液に、５mlの２当量
Na2Cr2O7溶液（100ｇ、Na2Cr2O7，300ml、
H2O、136H2SO4の混合物を、水で全量500mlに
する）を滴下する。−20℃で1.5時間攪拌後、エー
テルと氷水で分配する。エーテル層を乾燥して留
去し、式６のアセチル蟻酸化合物（R4＝CH3）
を油状物として得る。（430mg、64％）
Ｃ 立体特異的還元
エーテル（５ml）に溶かした式６のアセチル蟻
酸化合物（R4＝CH3）（88mg、0.32ミリモル）の
溶液を−78℃に冷却する。初めに、マグネシウム
トリフルオロアセテート（425mg）次にエーテル
（１ml）中のイソプロピルアミンホウ素（80mg）
を加え１時間攪拌する。この間に温度が25℃に上
昇する。クエン酸水溶液で酸性にし、混合物をジ
クロルメタンと水の間で分配し、ジクロルメタン
層を乾燥し留去して油状物を85％収率で得る。
NMRスペクトルでは、式８のＲ，Ｓ，Ｓ異性体
（R4＝CH3）のみである事を示している。
Ｄ式８のＲ，Ｓ，Ｓ異性体を、実施例１、工程Ｄ
〜Ｆの方法に従つて反応せしめ、チエナマイシ
ンを得る。
実施例 ３
式Ｃのアゼチジノン蟻酸−トリエチルアミン塩
の合成変法
ＡＮ，Ｏ，Ｏ−トリストリメチルシリルアスパル
テートの製造
Ｌ−アスパラギン酸（13.31ｇ、100ミリモル）
をヘキサメチルジシラザン（60ml）中に懸濁させ
る。これを濃H2SO4（４滴）と反応せしめ16時間
還流（125℃）する。過剰のヘキサメチルジシラ
ザンを真空下留去すると、トリシリルアスパルテ
ート、Ｎ，Ｏ，Ｏ−トリストリメチルシリルアス
パルテートを得る（32.9ｇ、94％）、液体生成物
を蒸留する。b.p.84−93℃／0.05mm。
Ｂ式Ｃのアゼチジノン蟻酸・トリエチルアミン塩
の製造
エーテル（80ml）に溶かしたトリシリルアスパ
ルテート（4.786ｇ、13.688ミリモル）の溶液を
０℃に冷却し、エーテル（10ml）中に溶かしたｔ
−ブチルマグネシウムクロライド（エーテル中
2.3M、９ml；20.7ミリモル）の溶液中に０℃で
カニユーレを用いて加える。混合物を25℃に加温
し４時間攪拌する。再び０℃に冷却後約40mlの
Dowex50樹脂（酸性）を加え混合物を水で抽出
する。水層をCCl4で洗浄しHPLCでチエツクす
る。
収量…700mg、44％。Et3Nで処理し水を除去し、
式Ｃの安定なアゼチジノン蟻酸−トリエチルアミ
ン塩を得る。
実施例 ４
式２のＮ−（ｔ−ブチルジメチルシリル）アゼ
チジノン蟻酸の合成
DMF（８ml）に溶かした式Ｃのアゼチジノン蟻
酸のトリエチルアミン塩の溶液を０℃に冷却す
る。これをトリエチルアミン（5.6ミリモル）及
びｔ−ブチルジメチルシリルクロライド（11.76
ミリモル）と反応せしめる。０℃で１時間攪拌後
DMFを真空下除去し残渣をエーテルに溶かす。
エーテル層を1N HCl，H2O、食塩水で洗浄し、
MgSO4で乾燥し濾過して濃縮すると式２の結晶
性Ｎ−シリル酸を得る（1.259ｇ、98％）、［α］25 D
−74゜（Ｃ＝１、CHCl3）、mp.143−145℃。
実施例 ５
式10aの脱保護化したヒドロキシアセテートの
エピマー混合物の製造及び式９，10のヒドロキシ
アセテートへの変換
Ａ式9aのＮ−保護化ヒドロキシアセテートのエ
ピマー混合物の製造
DMF（137ml）及び氷酢酸（27ml）に溶かした、
式8a（R4＝CH3）のヒドロキシエチル蟻酸のエピ
マー混合物（7.47ｇ、27.3ミリモル）の溶液を四
酢酸鉛（18.17ｇ、41ミリモル）と混合し32℃で
1.5時間反応せしめる。室温に冷却後、DMFと酢
酸を真空下除去し残渣をエーテル（150ml）で粉
砕し、不溶性鉛塩を濾過して除去した後濾液を食
塩水（125ml）で洗浄する。乾燥（MgSO4）し、
これを濃縮して油状物を得る。これを石油エーテ
ルに溶かし、食塩水で洗浄後、乾燥して濃縮し、
式9a（R4＝CH3）のヒドロキシアセテートのエピ
マー混合物を得る（5.51ｇ、70％）。
Ｂ式10aの、保護基を除去した、ヒドロキシアセ
テートのエピマー混合物の製造
１当量の、式9a（R4＝CH3）のヒドロキシアセ
テートのエピマー混合物を０℃で、テトラヒドロ
フラン（THF）に溶かした１当量のｔ−ブチル
アンモニウムフルオライド溶液及び２当量の酢酸
と反応せしめる。THFを除去し、シリカゲルク
ロマトグラフイーを行い、固形の式10a（R4＝
CH3）、ヒドロキシアセテートのエピマー混合物
を得る。
Ｃ保護化した、式8aのヒドロキシアセテートか
ら保護基を除去した式10aのヒドロキシアセテ
ートの直接的製造
工程Ａの反応を70−75℃で行い、同時にラクタ
ム窒素の脱シリル化を行つて、式10aのヒドロキ
シアセテートのエピマー混合物を得る。
Ｄ式19の、エナンチオマーとして純粋な、保護化
ケトアセテートの製造
ジクロルメタンに溶かした式9aのヒドロキシ
エチルアセトキシアゼチジノンのエピマー（11.7
ｇ、40.7ミリモル、CH2Cl250ml中）、溶液を
CH2Cl2（100ml）中のピリジニウムクロロクロメ
ート（17.55ｇ、81.4ミリモル）及び無水酢酸ナ
トリウム（1.67ｇ、20.35ミリモル）の懸濁液中
に室温で加える。12時間後、混合物を400mlのエ
ーテルで希釈し、フロラジルで濾過する。溶媒を
真空下留去し10.1ｇのエナンチオマーとして単一
で純粋な式19のケトアセテートを単離する（86
％）。
Ｅ式20の、保護基を除去した、エナンチオマーと
して純粋なケトアセテートの製造
ジクロルメタン（20ml）に溶かした式10aのヒ
ドロキシエチルアゼチジノンのエピマー（20ミリ
モル）溶液を、CH2Cl2（50ml）中のピリジニウム
クロロクロメート（8.77ｇ、40ミリモル）及び無
水酢酸ナトリウム（0.84ｇ、10ミリモル）の懸濁
液中に、室温で加える。８時間後、混合物を200
mlのエーテルで希釈しフロラジカルで濾過する。
溶媒を真空下留去し、式20のケトアセテートを単
離する（74％収率）。
Ｆ 式10のヒドロキシアセテートの製造
無水エーテル（300ml）に溶かした式19のキラ
ル（chiral）ケトアセテート（10.0ｇ、35ミリモ
ル）の溶液を−78℃に冷却する。これを、マグネ
シウムトリフルオロアセテートのエーテル溶液
（2M溶液、86ml）と反応せしめる。５分間攪拌後
エーテル（95ml）に溶かしたジイソプロピルアミ
ンホウ素（6.0ｇ）の溶液と反応せしめる。10分
後−78℃の冷却浴を取り除き、氷浴に変える。混
合物を40分間攪拌し冷1N HCl（200ml）を加え
る。混合物をエーテル（２×100ml）で抽出し合
併した有機層をNaHCO3水溶液で中和する。食
塩水（200ml）で洗浄し乾燥（MgSO4）し濃縮し
油状物を得る（9.55ｇ）。
得られた油状ヒドロキシアセテートをTHF（40
ml）に溶かし、氷酢酸（3.5ml）と反応せしめ、
テトラブチルアンモニウムフルオライド（THF
中1M溶液、33ml）と反応せしめる。０℃で１時
間反応後、混合物を濃縮し油状固形物を得る。シ
リカゲルでクロマトグラフイーを行い、4.2ｇの、
式10の結晶性ヒドロキシアセテートを得る（式19
出発物質から69％収率）、mp.109−113℃［α］D
＋86゜、Ｃ＝0.5、CHCl3）。
実施例 ６
式12の、鎖延長した、ヒドロキシエチルアセト
キシアゼチジノンの製造
Ａ ベンジル３−オキソペンタノエートの製造
Weiler，J.Am.Chem.Soc.96、1082（1974）の
方法に従い、THF（100ml）中、水素化ナトリウ
ムの懸濁液（50％懸濁液、2.1ｇ、42ミリモル）
を０℃に冷却し、ベンジルアセトアセテート、
7.68ｇ（40ミリモル）を加える。10分間攪拌後、
ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中2.5M、16ml）
を加え、混合物を10分間反応せしめ、THF（４
ml）に溶かしたヨウドメタン（2.74ml、44ミリモ
ル）溶液を滴下する。混合物を１時間反応せしめ
てゆつくり室温に加温する。1N HClで０℃にて
反応を中止し、エーテルで抽出する。エーテルを
NaHCO3水溶液及び食塩水で洗浄し、MgSO4で
乾燥する。溶媒を留去しベンジル３−オキソペン
タノエートを得る。
Ｂベンジル２−ジアゾ−３−オキソペンタノエー
トの製造
米国特許4284575に記載の方法に従い、アセト
ニトリル（６ml）中、ベンジル３−オキソペンタ
ノエート（1.05ｇ、5.1ミリモル）、ナフタレン−
２−スルホニルアジド（1.306ｇ、5.6ミリモル）、
トリエチルアミン（0.76ml、5.4ミリモル）の混
合物を一晩放置する。（0゜−25℃）エーテルで希
釈した後、H3PO4水溶液、NaHCO3水溶液、食
塩水、で洗浄し乾燥（MgSO4）する。これを濃
縮し油状残渣をシリカゲルクロマトグラフイー
（４：１、ヘキサン：酢酸エチル）で精製し975mg
（82％）のベンジル２−ジアゾ−３−オキソペン
タノエートを得る。NMR（CCl4）δ：1.2（3H，
ｔ，Ｊ＝7.5Hz）、2.9（2H，ｑ，Ｊ＝7.5Hz）、5.3
（2H，Ｓ）、7.3（5H，Ｓ）。
Ｃベンジル２−ジアゾ−３−オキソペンタノエー
トのシリルエノールエーテルの製造
THF（1.2ml）中に溶かしたベンジル２−ジア
ゾ−３−オキソペンタノエート（330mg、1.42ミ
リモル）の溶液をTHF（12ml）に溶かしたヘキサ
メチルジシラザン（0.37ml）、ｎ−ブチルリチウ
ム（2.5M、0.71ml）テトラメチルエチレンジア
ミン（TMEDA−0.28ml）の−78℃溶液中に加え
る。10分後、クロロトリメチルシラン（0.23ml）
を加え混合物をゆつくり25℃に加温する。１時間
後混合物を真空下濃縮し、残渣をヘキサンで粉砕
する。ヘキサン不溶物を濾過して濾液を濃縮し、
394mg（91％）の油状シリルエノールエーテルを
得る。NMR（CDCl3）δ：1.6（3H，ｄ，Ｊ＝７
Hz）、5.1（2H，ｓ）、5.1（1H，ｑ，Ｊ＝７Hz）、
7.2（5H、ｓ）。
Ｄ鎖延長した式12のヒドロキシエチルアセトキシ
アゼチジノンの製造
式10のヒドロキシエチルアセトキシアゼチジノ
ン（112mg、0.65ミリモル）、ベンジル２−ジアゾ
−３−オキソペンタノエート（394mg、1.3ミリモ
ル）の混合物を乾燥ジクロルメタン（２ml）に溶
かし、ジクロルメタン（２ml）中の溶融（真空
下）塩化亜鉛（55mg、0.4ミリモル）の懸濁液中
に加える。緩和に12時間還流した後混合物を飽和
NaHCO3水溶液（50ml）中に注ぎ入れる。酢酸
エチル（100ml）で抽出し酢酸エチル層を食塩水
で洗浄し、MgSO4で乾燥し濃縮して油状物を得
る。シリカゲルによるクロマトグラフイーにより
式12の化合物を77％収率で得る。
実施例 ７
THF（250ml）に溶かした式の５−ジアゾ−
４，６−ジケト−２，２−ジメチル−１，３−ジ
オキサン（ジアゾMeldrum酸）（170.13ｇ、１モ
ル）の溶液にｐ−ニトロベンジルアルコール
（153.14ｇ、1.0モル）を加える。混合物を25℃で
８時間攪拌する。エーテル（500ml）で希釈し、
濾過して結晶生成物を取り、真空乾燥して223ｇ
（84％）の式15のジアゾ酸−エステルを得る。R6
はＨ、R5はｐ−ニトロベンジルである。
ジクロロメタン（10ml）に溶かした式15のジア
ゾ酸−エステル（2.652ｇ、10ミリモル）の溶液
を０℃に冷却し、トリエチルアミン（1.4ml、10
ミリモル）と反応せしめ、式10のＲ，Ｒ，Ｒ−４
−アセトキシ−３−（１−ヒドロキシエチル）−２
−アゼチジノンを加える。反応混合物を25℃で４
時間攪拌した後、CH2Cl2（50ml）で希釈し、食塩
水（25ml）で洗浄し、乾燥（Na2CO4）する。こ
れを濃縮し残渣の油状物をシリカゲルでクロマト
グラフイーを行い、式16のジアゾマロネートを黄
色固形物として得る（2.16ｇ、57％）。式中のR1
はＨ、R4はメチル、R5はｐ−ニトロベンジルで
ある。
式16のジアゾマロネート（378mg、１ミリモル）
をジクロルメタン（４ml）中に懸濁する。これを
触媒量のロジウム（）アセテートダイマー（５
mg）と反応せしめる。スラリーを均一になるまで
40℃で攪拌する。溶液を25℃に冷却する。これに
ヘキサンを加えて生成物を沈澱せしめる。濾過
し、ヘキサンで洗浄し式17の化合物を得る。式中
R1はＨ、R4はメチル、R5はｐ−ニトロベンジル
である。
ジクロルメタンに溶かした式17のオキサペネム
化合物の溶液をジイソプロピルエチルアミン
（0.174ml、1.0ミリモル）及びジフエニルクロロ
ホスフエート（268mg、0.99ミリモル）と反応せ
しめる。出来たＶの溶液を、更に手を加えずに、
そのまま用いる。
化合物の溶液をジイソプロピルエチルアミン
（0.174ml、1.0ミリモル）
及びＮ−保護化システアミン（256mg、1.0ミ
リモル）と反応せしめる。混合物を25℃で14時間
攪拌して全ての生成物を沈澱せしめる。結晶性の
式28の二保護化したオキサペネムを濾過して単離
し、CH2Cl2：ヘキサン（１：１）で洗浄し、492
mgを得る（0.81ミリモル、83％）。
式28の二保護化オキサペネム（492mg、0.81ミ
リモル）を10％Pd／Ｃ、THF（100ml）、0.1Mリ
ン酸二カリウム溶液（70ml）、２−プロパノール
（10ml）と混合する。混合物をParrの装置中40psi
で40分間接触還元する。混合物を濾過し触媒を水
洗（２×100ml）する。濾液を合併し酢酸エチル
−エチルエーテルで抽出し水層を100mlに濃縮す
る。これを凍結乾燥して式18aのオキサペネムを
白色固形物として得る。
実施例 ８
式10のＮ−保護基を除去した化合物から式14の
メチル化合物の製造
無水CH2Cl2（0.05ml）に溶かした式10でR1がｔ
−ブチルジメチルシリル、R4がメチルのＯ−ｔ
−ブチルジメチルシリルアゼチジノン化合物
（114.4mg、0.05モル）の溶液をドライアイス−ア
セトン浴中、N2ガス下で冷却する。Ｒ及びR3が
メチル、R2がＨの式13のシリルエノールエーテ
ル（25μl、0.15ミリモル）及びMe3SiOTf（10μl、
0.055ミリモル）を加え、溶液をゆつくり室温に
まで加温する。３時間後、TLCでは出発物質を
示す。６時間後、溶液をEtOAcで希釈し、５％
NaHCO3、食塩水、で洗浄し、MgSO4で乾燥し
濾過する。これを真空下留去し、白色固形物を得
る（13.5mg、86％）。NMRでは、R1がｔ−ブチ
ルジメチルシリル、R4がメチル、R2がＨ、Ｒと
R3がメチルである式14のα−及びβ−メチル生
成物の１：１混合物である事を示している。出発
物質又はＮ−シリル生成物のシグナルは発現しな
い。
実施例 ９
式10のＮ−保護化、化合物から式14のメチル化
合物の製造
N2ガス下ZnI2（13.8mg、0.043ミリモル）を溶融
する。室温に冷却した後ZnI2を、無水CH2Cl2
（430μl）に溶かしたR1がｔ−ブチル−ジメチル
シリル、R4がメチル、Ｐ＝トリメチルシリルで
ある式９のＮ−トリメチルシリル保護化、化合物
の溶液と反応せしめ、次にＲ，R3がメチル、R2
がＨである式13のシリルエノールエーテル
（40μl、0.25ミリモル）と反応せしめる。出来た
混合物を室温で２時間、はげしく攪拌する。次に
EtOAcで希釈し、５％NaHCO3、食塩水でそれ
ぞれ洗浄し、MgSO4で乾燥後真空下留去し透明
油状物を得る（31.2mg）。
粗生成物を無水THF（130μl）に溶かし、氷浴
中、N2ガス下で冷却する。AcOH（9.8μl、0.17ミ
リモル）、1MBu4NF（80μl）を加え、溶液を１時
間０℃で放置する。
EcOAcで希釈し、H2O、食塩水、で洗浄し、
乾燥（MgSO4）して濾過する。これを真空留去
しトルエンを加えて、再び留去し、無色半固形物
を得る（24mg）。NMRスペクトルでは実施例８
の如く、α及びβ−メチルの５：４混合物の存在
を示している。
実施例 10
式10のＮ−保護基を除去した化合物から式14の
メチル化合物の製造
無水CH2Cl2（250μl）中でZnI2（8.0mg、0.025ミ
リモル、N2ガス下新たに溶融）を懸濁する。こ
れを、R1＝ｔ−ブチル−ジメチルシリル、R4が
メチルである式10のアセトキシアゼチジノン
（14.4mg、0.05ミリモル）及びＲとR3がメチルR2
がＨである式13のシリルエノールエーテル
（25μl、〜0.15ミリモル）と反応せしめる。混合
物を室温で70分、はげしく攪拌する。EtOAcで
希釈し、５％NaHCO3、食塩水で、それぞれ洗
浄し、MgSO4で乾燥する。これを濾過し、真空
下留去し透明油状物を得る（19mg）。NMRでは
Ｎ−トリメチルシリル化した出発物質と、Ｎ−ト
リメチルシリルα−及びβ−メチルメトキシカル
ボニル生成物が20：63：17の比で混在している事
を示す。
粗生成物を無水THF（75μl）に溶かし、N2ガ
ス下氷浴中で冷却しAcOH（5.7μl、0.1ミリモル）
及び1M Bu4NF／THF（50μl）を加え１時間反
応せしめる。溶液をEtOAcで希釈し、H2O、５
％NaHCO3、食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥す
る。これを濾過し真空下留去して白色固形物を得
る（11mg）。NMRでは、19％の出発物質、63％
のα−Me生成物、18％のβ−Me生成物の混合物
である事を示している。R1がｔ−ブチルジメチ
ルシリル、R2，R4がメチル、R3が水素である式
14のα，とβ生成物の比は3.5：１である。
実施例 11
式21の化合物の製造
無水MeOH（1.0ml）に溶かしたNaOMe（5.4mg、
0.1ミリモル）の溶液を氷冷し攪拌する。これに、
R1がＨ、R4がメチルである式10のアセチジノン
化合物（17.5mg、0.1ミリモル）及びトリチルメ
ルカプタン（27.6mg、0.1ミリモル）を加える。
氷浴を除去しN2ガス下、１時間攪拌する。
MeOHで希釈し、真空下留去する。残渣を
EtOAcに溶かし、食塩水で洗浄し、MgSO4で乾
燥する。これを濾過し真空下留去すると油状物を
得る（52mg）。粗生成物を１mm×20×20cmSGGF
板を用い、EtOAcで展開してクロマトグラフイ
ーを行う。UV吸収帯をカキ取り、EtOAcで溶出
し、R1がＨ、R4がCH3である式21の４−SCO3ア
ゼチジノンを油状物として得（77％）、これは放
置すると、ゆつくり固形化する。
実施例 12
式26の化合物の製造
15mlの乾燥CH2Cl2中の1.83ｇの式23の化合物
（R5＝ｐ−ニトロベンジル、R1＝ｐ−ニトロベン
ジロキシカルボニル）の攪拌懸濁液に、室温で、
347mgのエチルクロロジチオホルメート及び212mg
のピリジンを加える。混合物をN2ガス下、室温
で1.5時間攪拌する。不溶物を濾過して除き、濾
液をEtOAcで良く洗浄する。
EtOAc／氷水／2.5N HClで分配し、有機層を
分離する。飽和NaCl、飽和NaHCO3、で洗浄
し、Na2SO4で乾燥後濾過する。留去し、真空下
１晩乾燥して、暗色泡状物質を得る。生成物を50
ｇEM−60シリカゲルをトルエンで充てんしたカ
ラムで、トルエン：EtOAc、３：１で溶出して
クロマトグラフイーを行い、1.5ｇの式26（R5＝ｐ
−ニトロベンジル、R1−ｐ−ニトロ−ベンジロ
キシカルボニル）の生成物を黄色泡状物として得
る。
実施例 13
式26の化合物の製造
90mlのMeOH、22.5mlのCH2Cl2に溶かした式
22の化合物（R1＝ｔ−ブチルメチルシリル、R5
＝ｐ−ニトロベンジル）の溶液に、攪拌下、室温
で、2.08ml（2.04ｇ、1.48eq.，2.58×10-2モル）
のピリジンを加え、次にメタノールに溶かした
0.15Ｍ AgNO3、139.4ml（2.09×10-2モル、1.2
当量）を加える。混合物をN2ガス下0.5時間、室
温で攪拌し濃縮して暗色溶液とする。濃縮液を
CH2Cl2／氷水で分配し、有機層を分離する。
Na2SO4で乾燥し、濾過して留去し真空下乾燥す
る。
上述の残渣を125mlのCH2Cl2に溶かし、室温で
攪拌する。これに1.4mlのピリジン（1.38ｇ、1.74
×10-2モル、１当量）を加え、次に、2.25mlのエ
チルジチオクロロホルメート（2.92ｇ、2.09×
10-2モル、1.2当量）を加える。混合物をN2ガス
下室温で0.5時間攪拌し、不純物をセライトを用
いて濾過して除く。CH2Cl2で良く洗浄し、濾液
を留去する。残渣をEtOAc／氷水／濃HClで分
配し、有機層を分離する。飽和NaCl、氷冷希
NaHCO3水溶液、飽和NaClで順々に洗浄する。
無水Na2SO4で乾燥後、留去し１晩真空乾燥す
る。これを500mgのEM−60シリカゲルでCH2Cl2
に充てんしたカラムを用い、初めてCH2Cl2で溶
出し、次に２リツトルのCH2Cl−EtOAc（20：
１）最後に９リツトルのCH2Cl2：EtOAc（10：
１）で溶出してクロマトグラフイーを行い8.97ｇ
の、R1とR5が、出発物質の置換基に対応したも
のである黄色生成物を得る。By reacting with [Formula] (magnesium trifluoroacetic acid) and diisopropylamine boron, compounds of formulas 9 and 10 can be stereospecifically produced. A compound of formula 9 in which R 1 is other than H is a compound of formula 9 in which R 1 is H, trimethylsilyl chloride, t
It is produced by reacting halides such as -butyldimethylsilyl chloride and 4-nitrophenylchloroformate. The compound of formula 10 is a compound of formula 11, wherein R 2 and R 3 are hydrogen, or each independently alkyl having 1 to 4 carbon atoms, alkenyl having 2 to 4 carbon atoms, benzyl, or phenethyl.
silyl enol ether and other Lewis acids such as zinc halide or boron trifluoride in ether, titanium tetrachloride, tin chloride, aluminum chloride, or highly reactive silylation such as trimethylsilyl triflate. R 5 is benzyl, allyl,
Esters of formula 12, such as alkyl or p -nitrobenzyl, are obtained. Monosubstituted compounds of formula 11 in which one of R 2 and R 3 is other than hydrogen are described by Weller, JACS 96 ,
1082 (1974), the benzylacetoacetate is reacted with sodium hydride and n-butyllithium, and then the halide bearing the group to be introduced, such as methyl iodide, allyl bromide, benzyl bromide, is added. Add to manufacture. Diazotization and silyl enol ether formation provides compounds of formula 11. Disubstituted compounds of formula 11 in which R 2 and R 3 are both other than hydrogen are prepared in a similar manner. (In the formula, R 2 and R 3 are hydrogen, alkyl having 1 to 4 carbon atoms, alkenyl having 2 to 4 carbon atoms, benzyl, or phenethyl, and R 5 is benzyl, allyl,
alkyl or p-nitrobenzyl, R 1 and R 4 are as previously described) The compound of formula 12 is then converted to a carbapenem by known methods, such as those shown in Examples 15-18 of U.S. Pat. No. 4,290,947. Convert. Another method for preparing compounds of formula 12 is to prepare compounds of formulas 9 and 10 in which R 2 and R 3 are the same as those of formula 11.
is an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms or a silyl group such as trimethylsilyl;
Lewis acid or trimethylsilyl triflate,
It is characterized in that the compound of formula 14 is produced by reacting in the presence of a trimethylsilylated perfluorinated sulfonic acid resin. (In the formula, R is alkyl or silyl having 1 to 4 carbon atoms, R 1 , R 2 , R 3 and R 4 are as described above, and P is hydrogen or a silyl group) The latter compound (Formula 14 ) saponifies and removes R if R is other than H (if R 1 is other than H, R 1 is also removed). Activate the carboxyl group with carbonyldiimidazole, then Mg
(O 2 CCH 2 CO 2 R 5 ) 2 and finally introduce a diazo group to obtain the compound of formula 12. R 6 is Li, Na, K, Mg, Cu, Ag, Zn, Cd,
an alkali metal or alkaline earth metal cation, such as; a trialkylsilyl group, such as trimethylsilyl, t-butyldimethylsilyl; a trialkylammonium salt, such as triethylammonium, where R 5 is the same as that shown in the compound of formula 11 A compound of formula 16 is prepared by reacting a 2-diazomalonate of formula 15 with a compound of formula 10. (In the formula, R 6 is an alkali metal or alkaline earth metal cation, trialkylsilyl, or trialkylammonium, and R 1 , R 4 and R 5 are as described above.) It is converted to a compound of formula 17 by a catalytic cyclization reaction. This further converts the oxapene of formula 18 via the compound of formula
Convert to 2-em-3-carboxylic acid. formula 17
A compound of formula is reacted with diphenylchlorophosphate in the presence of a tertiary amine to prepare a compound of formula (see Example 7), and then a compound of formula or HSR 7 (Metals include Li, Na,
K, Mg, Cd; R 7 is as specified above) to produce a compound of formula 18. (wherein R 7 is substituted or unsubstituted alkyl, aryl, heteroaryl, heterocyclyl, or
SR 7 (R 7 is as described above), R 1 , R 4 and R 5
(as described above) A compound of formula 10 is reacted with sodium triphenylmethylthiolate to obtain a compound of formula 21.
This compound (R 1 is other than H, e.g. t-butyldimethylsilyl) is converted into a compound of formula 22, 23, 24, 25 according to the method described in British Patent No. 2042512. formula
Compound 22 is prepared by reacting the compound of formula 21 with OHCCO 2 R 5 (R 5 is the same as shown in formula 11), SOCl 2 and triphenylphosphine. A compound of formula 22 is reacted with AgNO 3 to produce a compound of formula 23, which is reacted with an acyl halide to produce a compound of formula 24. This compound is heated to obtain a compound of formula 25. (In the formula, R 1 , R 4 , R 5 and R 7 are as described above, and φ is aryl.) In addition, the compound of 23 was reacted with chlorothionate ClS ‖ C SC 2 H 5 , and the formula 26 was obtained. The compound was prepared in European Patent Application No. 13662 and British Patent Application No.
Heating according to the method of No. 2048261 gives a compound of formula 27. R 1 = tBuMe 2 Si, R 5 = Allyl R 1 = PNBO 2 C, R 5 = PNB (p-nitrobenzyl (P-nitroxycarbonyl) benzyl) The following examples illustrate the present invention and related processes. However, it is not intended to limit the present invention. All temperatures are expressed in Mr. Setsu. Example 1 Preparation of Thienamycin A Preparation of the N-protected lactam formic acid of formula 2 Dry the unprotected lactam azetidinone-4-carboxylic acid benzyl ester (4.1 g, 20 mmol) prepared as described in U.S. Pat. No. 4,290,947. Dissolve in 15 ml of dimethylformamide (DMF) and cool to 0°C. To this was added t-butyldimethylsilyl chloride (3.165 g, 21 mmol),
Subsequently, triethylamine (2.93 ml, 21 mmol) is added. After stirring for 40 minutes at 0° C., the reaction mixture is diluted with petroleum ether (low boiling point, 200 ml) and washed with water. The organic layer is washed in 75 ml portions with water, 2N HCl H 2 O, and brine, and dried over MgSO 4 . Removal of the solvent gives Nt-butyldimethylsilylazetidinone-4-carboxylic acid benzyl ester as a free-flowing oil in 93% yield (5.856 g). B Preparation of the deprotected lactam formic acid of formula 2 A solution of the protected lactam (4.452 g, 14.1 mmol) in absolute ethanol (20 ml) at 10%
Add Pd/C (400mg) and heat at 25℃ under 40psi hydrogen pressure.
Catalytic reduce for 30 minutes (until the theoretical amount of hydrogen has been absorbed). The catalyst was filtered off and the filtrate was concentrated to obtain crystalline lactam formic acid of formula 2 (mp. 143-145°,
[α] D −74°, C=1, CHCl 3 ). Yield 86% (2.775
g). C Dianionic Acylation and Reduction A solution of the chiral acid of formula 2 (485 mg, 2 mmol) in THF (2 ml) was
Add via cannula to a solution of 3.1 equivalents of lithium diisopropylamide (6.2 mmol) in THF (6 ml) at 0° C. under nitrogen gas. Then add the solution to 35
Stir for a minute. During this time, the temperature rises to 15 ° C. Cool the solution to 0°C, dianion solution,
Cannulate into a solution of acetylimidazole (330 mg, 3 mmol, 1.5 eq.) in THF (4 ml) cooled to 0° C. and stir for 30 minutes, allowing the temperature to rise to room temperature. The resulting acetylated product is not isolated, but after adjusting the pH to 7 with an aqueous citric acid solution at 5° C., NaBH 4 (76 mg, 2 mmol) is added to the mixture and stirred for 1 hour. After further adjusting the pH to 4 with citric acid, the mixture was partitioned between ether and water. After drying the ether layer, evaporate to obtain an oil (470 mg,
86%). In the NMR spectrum, equation 8a (R 4 = CH 3 )
This shows that the R, R, S and S, S, S isomers of are mixed in a ratio of 1.3:1. D. Oxidative decarboxylation Hydroxyethyl formate of formula 8 (R 4 = CH 3 ) (400 mg, 1.46 mmol) dissolved in DMF (10 ml) and glacial acetic acid (2 ml) was dissolved in lead tetraacetate (714 mg, 1.61 mol).
Mix and heat at 35℃ for 40 minutes to react. Cool to room temperature, remove DMF and acetic acid under vacuum and triturate the residue in ether (100ml). The ether layer was washed with perchloric acid aqueous solution, saturated NaHCO 3 and common salt, and dried over MgSO 4 , and the ether was distilled off to give 84% yield of hydroxyethylacetoxyazetidinone (R 4 =CH 3 ) of formula 9. (352 mg). This compound was reacted with trifluoroacetic acid to remove the protecting groups and form a compound of formula 10 (R 4 =
CH 3 ) is obtained. If necessary, protecting groups can be removed prior to reaction with lead tetraacetate. E Chain Extension Hydroxyethyl acetoxyazetidinone of formula 10 (R 4 = CH 3 ) (346 mg, 2 mmol) and the silyl enol ether of 11 (R = R 3 = H, R 5 = benzyl) (581 mg, 2 mmol) The mixture is dissolved in dry dichloromethane (2 ml) and added to a suspension of molten zinc iodide (639 mg, 2 mmol) in dichloromethane (2 ml). After stirring at 25° C. for 16 hours, it is poured into saturated NaHCO 3 water and extracted with ethyl acetate (200 ml). The ethyl acetate layer is washed with brine, dried over MgSO 4 and concentrated to give an oil.
By silica gel chromatography, formula 12 (R 2
=R 3 =H, R 4 =CH 3 , R 5 =benzyl) is obtained in 89% yield (590 mg). Preparation of F(5R,6S)benzyl 6-[(R)-1-hydroxyethyl]-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-3,7-dione-2-carboxylate. 3S, 4R) -3-
[(R)-1-hydroxyethyl]-4-[3-benzyloxycarbonyl-2-oxo-3-diazopropyl]-azetidin-2-one (50 mg, 0.15
Nitrogen gas is introduced into a suspension of rhodium acetate (), (0.1 mg) for 10 minutes to remove oxygen. The mixture is heated to 78° C. for 1 hour, causing the starting solids to gradually dissolve. It is then cooled and filtered to remove the catalyst. The filtrate was concentrated under vacuum (5R, 6S)
Benzyl 6-[(R)-1-hydroxyethyl]-1
-Azabicyclo[3.2.0]heptane-3,7-dione-2-carboxylate is obtained. 45mg (98
%) colorless oil. Preparation of Gp-nitrobenzyloxycarbonylaminoethanethiol 600 ml diethyl ether ( Et2O ) - 75 ml
The H 2 O mixture is stirred in an ice bath and 3.2 g of cysteamine hydrochloride (mw=114; 28.1 mmol) are added. A solution of 7.14 g NaHCl 3 dissolved in 75 ml H 2 O is added. At room temperature, excluding the ice bath, add 270 ml of
A solution of 6.75 g of p-nitrobenzylchloroformate (mw=216; 31.3 mmol) in Et 2 O is added dropwise over 1 hour. After 10 minutes, separate the layers and add 150 ml of 0.25N HCl and 200 ml of ether layer.
Wash with ml of saline. Add 100 ml of Et2O to each wash.
The extracts are combined and dried over anhydrous MgSO4 . It is filtered and concentrated under N2 gas.
Slurry the crystalline residue with a small amount of ether and filter. 4.7g of pale yellow crystals dried under high vacuum
of p-nitrobenzyloxycarbonylaminoethanethiol (65% yield). H(5R,6S)benzyl 3-[2-(p-nitrobenzyloxycarbonyl)-aminoethylthio]-
6-[(R)-1-hydroxyethyl]-1-azabicyclo[3.2.0]-hept-2-7-one-2
-Preparation of carboxylate (5R,6S)Benzyl 6-[(R)-1-hydroxyethyl]-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-3,7-dione-2-carboxylate (45
mg, 0.147 mmol) in acetonitrile (3 ml)
Dissolve in water and cool to 0℃. Add diisopropylethylamine (22 mg, 0.17 mmol) via syringe and stir at 0° C. for 1 minute. A solution of freshly recrystallized p-toluenesulfonic anhydride (51 mg, 0.156 mmol) in dry acetonitrile (1 ml) was then added and stirred for 1 hour at 0°C. p-Toluenesulfonyloxy)-6-[(R)-1-hydroxyethyl]-
1-azabicyclo[3.2.0]-hept-2-ene-
7-one-2-carboxylate is obtained. This was cooled to -25°C and diisopropylethylamine (80.5 mg, 0.624 mmol) was added via syringe followed by N-p dissolved in 1 ml of dry acetonitrile.
Add a solution of -nitrobenzyloxycarbonyl-aminoethanethiol (40 mg, 0.156 mmol). Leave the reaction mixture in the refrigerator for 16 hours. The mixture is diluted with 25 ml of ethyl acetate, washed with brine, dried over magnesium sulfate and evaporated in vacuo to give a yellow oil. This was chromatographed on a silica gel plate (developed with ethyl acetate), and (5R,6S)benzyl-3-[2-(p-
Nitro-benzyloxycarbonyl)amino-ethylthio]-6-[(R)-1-hydroxyethyl]-
1-azabicyclo[3.2.0]-hept-2-ene-
7-dione-2-carboxylate is obtained as a yellow oil. I Preparation of Thienamycin N-p-nitrobenzyloxycarbonylthienamycin benzyl ester (9.5 mg, 0.017 mmol), 10% Pd/C-Bolhofer type, is mixed in tetrahydrofuran (2 ml). To this is added 0.1 M dipotassium hydrogen phosphate solution (1.4 ml) and 2-propanol (0.2 ml) and hydrogenated for 30 minutes at 40 psi in a Parr apparatus. The mixture was filtered and the catalyst was dissolved in water (3
After washing with 3 ml of filtrate, the filtrates were combined and extracted with ethyl acetate-ethyl ether. Concentrate this to ~3 ml and lyophilize. The resulting white powder is identical in all respects to natural thienamycin. Example 2 Dianionic Alkylation, Oxidation, Stereospecific Reduction A Dianionic Alkylation A solution of a chiral acid of formula 2 (690 mg, 3 mmol) in dry THF (6 ml) was heated to 0°C.
and added to a solution of 2.07 equivalents of lithium diisopropylamide (6.2 mmol) in THF (2 ml). The solution is stirred for 35 minutes, during which time the reaction temperature increases to 25°C. At this point, dissolve the dianion solution at 0 °C in excess acetaldehyde (0.5 ml).
Stir for 10 minutes to react. During this time the reaction temperature increases to 25°C. After cooling to 0° C. again, the mixture is made acidic with an aqueous citric acid solution and partitioned between ether and water. After drying the ether layer, the hydroxyformic acid compound (R 4 =CH 3 ) of formula 8A is obtained as an oil in a mixture with hydroxyl epimer (734 mg, 90%). B Acidification of the hydroxyformic acid compound of formula 8A The epimer mixture (R 4 =CH 3 ) (676 mg, 2.47 mmol) is dissolved in ether (15 ml), diluted with petroleum ether (5 ml) and cooled to -20°C. To this solution, add 2 equivalents of 5 ml
Na2Cr2O7 solution (100g, Na2Cr2O7 , 300ml ,
Add a mixture of H 2 O and 136H 2 SO 4 to a total volume of 500 ml with water. After stirring at -20°C for 1.5 hours, partition between ether and ice water. The ether layer was dried and distilled off to obtain an acetyl formate compound of formula 6 (R 4 = CH 3 ).
is obtained as an oil. (430 mg, 64%) C Stereospecific reduction A solution of the acetyl formate compound of formula 6 (R 4 =CH 3 ) (88 mg, 0.32 mmol) in ether (5 ml) is cooled to -78°C. First, magnesium trifluoroacetate (425 mg) then isopropylamine boron (80 mg) in ether (1 ml).
Add and stir for 1 hour. During this time the temperature rises to 25°C. Acidify with aqueous citric acid, partition the mixture between dichloromethane and water, dry and evaporate the dichloromethane layer to obtain an oil in 85% yield.
The NMR spectrum shows only R, S, S isomers of formula 8 (R 4 =CH 3 ). D The R, S, S isomer of formula 8 was prepared in Example 1, Step D.
The reaction is carried out according to the method of ~F to obtain thienamycin. Example 3 Synthesis variant of azetidinone formate-triethylamine salt of formula C Preparation of AN,O,O-tristrimethylsilyl aspartate L-aspartic acid (13.31 g, 100 mmol)
is suspended in hexamethyldisilazane (60 ml). This was reacted with concentrated H 2 SO 4 (4 drops) and refluxed (125° C.) for 16 hours. Excess hexamethyldisilazane is removed under vacuum to give trisilyl aspartate, N,O,O-tristrimethylsilyl aspartate (32.9 g, 94%); the liquid product is distilled. bp84−93℃/0.05mm. B Preparation of azetidinone formic acid triethylamine salt of formula C A solution of trisilyl aspartate (4.786 g, 13.688 mmol) in ether (80 ml) was cooled to 0°C, and t dissolved in ether (10 ml) was cooled to 0°C.
-butylmagnesium chloride (in ether)
2.3 M, 9 ml; 20.7 mmol) at 0° C. using a cannula. The mixture is warmed to 25°C and stirred for 4 hours. After cooling to 0℃ again, about 40ml of
Add Dowex50 resin (acidic) and extract the mixture with water. Wash the aqueous layer with CCl 4 and check by HPLC. Yield...700mg, 44%. Treated with Et 3 N to remove water;
A stable azetidinone formate-triethylamine salt of formula C is obtained. Example 4 Synthesis of N-(t-butyldimethylsilyl)azetidinone formic acid of formula 2 A solution of the triethylamine salt of azetidinone formate of formula C dissolved in DMF (8 ml) is cooled to 0<0>C. This was combined with triethylamine (5.6 mmol) and t-butyldimethylsilyl chloride (11.76 mmol).
(mmol). After stirring for 1 hour at 0℃
The DMF is removed under vacuum and the residue is dissolved in ether.
The ether layer was washed with 1N HCl, H2O , and brine;
Dry with MgSO4 , filter and concentrate to give crystalline N-silyl acid of formula 2 (1.259 g, 98%), [α] 25 D
−74° (C=1, CHCl 3 ), mp.143−145°C. Example 5 Preparation of an epimer mixture of deprotected hydroxyacetate of formula 10a and conversion to hydroxyacetate of formulas 9, 10 A Preparation of an epimer mixture of N-protected hydroxyacetate of formula 9a DMF (137 ml) and glacial acetic acid (27ml) dissolved in
A solution of an epimeric mixture of hydroxyethyl formate (7.47 g, 27.3 mmol) of formula 8a (R 4 =CH 3 ) was mixed with lead tetraacetate (18.17 g, 41 mmol) at 32°C.
Incubate for 1.5 hours. After cooling to room temperature, DMF and acetic acid are removed under vacuum, the residue is triturated with ether (150 ml), the insoluble lead salts are filtered off and the filtrate is washed with brine (125 ml). Dry (MgSO 4 ) and
Concentrate this to obtain an oil. Dissolve this in petroleum ether, wash with brine, dry and concentrate,
An epimeric mixture of hydroxyacetate of formula 9a (R 4 =CH 3 ) is obtained (5.51 g, 70%). B Preparation of an epimer mixture of hydroxyacetate of formula 10a with the protective group removed One equivalent of an epimer mixture of hydroxyacetate of formula 9a (R 4 =CH 3 ) was dissolved in tetrahydrofuran (THF) at 0°C. React with equivalents of t-butylammonium fluoride solution and 2 equivalents of acetic acid. The THF was removed, silica gel chromatography was performed, and the solid formula 10a (R 4 =
CH 3 ), to obtain an epimeric mixture of hydroxyacetate. Direct preparation of a hydroxyacetate of formula 10a by removing the protecting group from a C-protected hydroxyacetate of formula 8a. The reaction of step A is carried out at 70-75°C with simultaneous desilylation of the lactam nitrogen to form formula 10a. A mixture of epimers of hydroxyacetate is obtained. Preparation of an enantiomerically pure protected ketoacetate of formula 19. Epimer of hydroxyethylacetoxyazetidinone of formula 9a (11.7
g, 40.7 mmol in 50 ml of CH 2 Cl 2 ), the solution
Add to a suspension of pyridinium chlorochromate (17.55 g, 81.4 mmol) and anhydrous sodium acetate (1.67 g, 20.35 mmol) in CH 2 Cl 2 (100 ml) at room temperature. After 12 hours, the mixture is diluted with 400 ml of ether and filtered through Floradil. The solvent is evaporated under vacuum to isolate 10.1 g of the single enantiomerically pure ketoacetate of formula 19 (86
%). Preparation of the deprotected, enantiomerically pure ketoacetate of formula 20 A solution of the epimer (20 mmol) of hydroxyethyl azetidinone of formula 10a in dichloromethane (20 ml) is dissolved in CH 2 Cl 2 (50 ml). of pyridinium chlorochromate (8.77 g, 40 mmol) and anhydrous sodium acetate (0.84 g, 10 mmol) at room temperature. After 8 hours, reduce the mixture to 200
Dilute with ml of ether and filter through Florradical.
The solvent is removed under vacuum and the ketoacetate of formula 20 is isolated (74% yield). F Preparation of hydroxyacetate of formula 10 A solution of chiral ketoacetate of formula 19 (10.0 g, 35 mmol) in anhydrous ether (300 ml) is cooled to -78<0>C. This is reacted with an ethereal solution of magnesium trifluoroacetate (2M solution, 86 ml). After stirring for 5 minutes, the mixture was reacted with a solution of diisopropylamine boron (6.0 g) in ether (95 ml). After 10 minutes, remove the -78°C cooling bath and switch to an ice bath. Stir the mixture for 40 minutes and add cold 1N HCl (200 ml). The mixture is extracted with ether (2 x 100 ml) and the combined organic layers are neutralized with aqueous NaHCO3 . Wash with brine (200 ml), dry (MgSO 4 ) and concentrate to give an oil (9.55 g). The obtained oily hydroxyacetate was dissolved in THF (40
ml) and reacted with glacial acetic acid (3.5 ml),
Tetrabutylammonium fluoride (THF)
1M solution, 33 ml). After reacting for 1 hour at 0°C, the mixture is concentrated to obtain an oily solid. Chromatography was performed on silica gel, and 4.2 g of
Crystalline hydroxyacetate of formula 10 is obtained (formula 19
69% yield from starting material), mp.109−113℃ [α] D
+86°, C=0.5, CHCl 3 ). Example 6 Preparation A of chain-extended hydroxyethylacetoxyazetidinone of formula 12 Preparation of benzyl 3 -oxopentanoate THF ( suspension of sodium hydride (50% suspension, 2.1 g, 42 mmol) in 100 ml)
was cooled to 0°C, benzyl acetoacetate,
Add 7.68 g (40 mmol). After stirring for 10 minutes,
n-Butyllithium (2.5M in hexane, 16ml)
was added, the mixture was allowed to react for 10 minutes, and THF (4
Add dropwise a solution of iodomethane (2.74 ml, 44 mmol) in diluted solution. The mixture is allowed to react for 1 hour and slowly warmed to room temperature. Quench the reaction with 1N HCl at 0°C and extract with ether. the ether
Wash with aqueous NaHCO3 and brine and dry with MgSO4 . The solvent was distilled off to obtain benzyl 3-oxopentanoate. B Preparation of benzyl 2-diazo-3-oxopentanoate Benzyl 3-oxopentanoate (1.05 g, 5.1 mmol), naphthalene-
2-sulfonyl azide (1.306 g, 5.6 mmol),
Let the mixture of triethylamine (0.76 ml, 5.4 mmol) stand overnight. After diluting with ether (0°-25°C), it is washed with an aqueous H 3 PO 4 solution, an aqueous NaHCO 3 solution, and brine, and dried (MgSO 4 ). This was concentrated and the oily residue was purified by silica gel chromatography (4:1, hexane:ethyl acetate) to give 975 mg.
(82%) of benzyl 2-diazo-3-oxopentanoate. NMR (CCl 4 ) δ: 1.2 (3H,
t, J=7.5Hz), 2.9 (2H, q, J=7.5Hz), 5.3
(2H, S), 7.3 (5H, S). Preparation of the silyl enol ether of benzyl 2-diazo-3-oxopentanoate A solution of benzyl 2-diazo-3-oxopentanoate (330 mg, 1.42 mmol) in THF (1.2 ml) was dissolved in THF (12 ml). ), hexamethyldisilazane (0.37 ml), n-butyllithium (2.5 M, 0.71 ml), and tetramethylethylenediamine (TMEDA-0.28 ml) at -78°C. After 10 minutes, chlorotrimethylsilane (0.23ml)
and slowly warm the mixture to 25°C. After 1 hour the mixture is concentrated under vacuum and the residue is triturated with hexane. Filter the hexane insoluble materials and concentrate the filtrate.
394 mg (91%) of oily silyl enol ether are obtained. NMR (CDCl 3 ) δ: 1.6 (3H, d, J=7
Hz), 5.1 (2H, s), 5.1 (1H, q, J=7Hz),
7.2 (5H, s). Preparation of D-chain extended hydroxyethylacetoxyazetidinone of formula 12 A mixture of hydroxyethylacetoxyazetidinone of formula 10 (112 mg, 0.65 mmol) and benzyl 2-diazo-3-oxopentanoate (394 mg, 1.3 mmol) was dried. Dissolved in dichloromethane (2 ml) and added to a suspension of molten (under vacuum) zinc chloride (55 mg, 0.4 mmol) in dichloromethane (2 ml). Saturate the mixture after refluxing for 12 hours to moderate
Pour into NaHCO3 aqueous solution (50 ml). Extract with ethyl acetate (100 ml) and wash the ethyl acetate layer with brine, dry over MgSO 4 and concentrate to give an oil. Chromatography on silica gel gives the compound of formula 12 in 77% yield. Example 7 5-diazo- of the formula dissolved in THF (250 ml)
To a solution of 4,6-diketo-2,2-dimethyl-1,3-dioxane (diazo Meldrum acid) (170.13 g, 1 mole) is added p-nitrobenzyl alcohol (153.14 g, 1.0 mole). The mixture is stirred at 25°C for 8 hours. Dilute with ether (500ml),
Filter to remove the crystalline product, vacuum dry and weigh 223g.
(84%) of the diazo acid-ester of formula 15 is obtained. R 6
is H, and R 5 is p-nitrobenzyl. A solution of diazo acid-ester of formula 15 (2.652 g, 10 mmol) in dichloromethane (10 ml) was cooled to 0°C and treated with triethylamine (1.4 ml, 10 mmol).
R, R, R-4 of formula 10
-acetoxy-3-(1-hydroxyethyl)-2
-Add azetidinone. The reaction mixture was incubated at 25°C for 4 hours.
After stirring for an hour, dilute with CH 2 Cl 2 (50 ml), wash with brine (25 ml) and dry (Na 2 CO 4 ). It is concentrated and the residual oil is chromatographed on silica gel to give the diazomalonate of formula 16 as a yellow solid (2.16 g, 57%). R 1 in the formula
is H, R 4 is methyl, and R 5 is p -nitrobenzyl. Diazomalonate of formula 16 (378 mg, 1 mmol)
is suspended in dichloromethane (4 ml). This was combined with a catalytic amount of rhodium () acetate dimer (5
mg). slurry until homogeneous
Stir at 40°C. Cool the solution to 25°C. Hexane is added to this to precipitate the product. Filter and wash with hexane to obtain compound of formula 17. During the ceremony
R 1 is H, R 4 is methyl, and R 5 is p -nitrobenzyl. A solution of the oxapenem compound of formula 17 in dichloromethane is reacted with diisopropylethylamine (0.174 ml, 1.0 mmol) and diphenylchlorophosphate (268 mg, 0.99 mmol). Without further modification of the resulting V solution,
Use as is. Solution of compound in diisopropylethylamine (0.174ml, 1.0mmol) and N-protected cysteamine (256 mg, 1.0 mmol). The mixture is stirred at 25° C. for 14 hours to precipitate all the product. The crystalline diprotected oxapenem of formula 28 was isolated by filtration and washed with CH 2 Cl 2 :hexane (1:1) to give 492
mg (0.81 mmol, 83%). Diprotected oxapenem of formula 28 (492 mg, 0.81 mmol) is mixed with 10% Pd/C, THF (100 ml), 0.1 M dipotassium phosphate solution (70 ml), 2-propanol (10 ml). The mixture was heated to 40 psi in a Parr apparatus.
Contact reduction for 40 minutes. The mixture is filtered and the catalyst is washed with water (2 x 100 ml). The filtrates were combined and extracted with ethyl acetate-ethyl ether, and the aqueous layer was concentrated to 100 ml. This is lyophilized to obtain oxapenem of formula 18a as a white solid. Example 8 Preparation of a methyl compound of formula 14 from a compound of formula 10 from which the N-protecting group has been removed .
-butyldimethylsilyl, O-t where R 4 is methyl
A solution of -butyldimethylsilyl azetidinone compound (114.4 mg, 0.05 mol) is cooled in a dry ice-acetone bath under N2 gas. Silyl enol ether of formula 13 where R and R 3 are methyl and R 2 is H (25 μl, 0.15 mmol) and Me 3 SiOTf (10 μl,
0.055 mmol) and slowly warm the solution to room temperature. After 3 hours, TLC shows starting material. After 6 hours, the solution was diluted with EtOAc and 5%
Wash with NaHCO 3 , brine, dry with MgSO 4 and filter. This is evaporated under vacuum to give a white solid (13.5 mg, 86%). In NMR, R 1 is t-butyldimethylsilyl, R 4 is methyl, and R 2 is H, R.
It shows a 1:1 mixture of α- and β-methyl products of formula 14 where R 3 is methyl. No starting material or N-silyl product signals are expressed. Example 9 N-Protection of Formula 10, Preparation of Methyl Compound of Formula 14 from Compound ZnI2 (13.8 mg, 0.043 mmol) under N2 gas is melted. After cooling to room temperature, ZnI 2 is treated with anhydrous CH 2 Cl 2
The N-trimethylsilyl protection of formula 9, in which R 1 is t-butyl-dimethylsilyl, R 4 is methyl, and P = trimethylsilyl, is reacted with a solution of the compound dissolved in (430 μl), and then R and R 3 are methyl , R2
React with a silyl enol ether of formula 13 where is H (40 μl, 0.25 mmol). The resulting mixture is stirred vigorously for 2 hours at room temperature. next
Diluted with EtOAc, washed with 5% NaHCO 3 and brine, dried over MgSO 4 and evaporated under vacuum to give a clear oil (31.2 mg). The crude product is dissolved in anhydrous THF (130 μl) and cooled in an ice bath under N2 gas. AcOH (9.8 μl, 0.17 mmol), 1 MBu 4 NF (80 μl) are added and the solution is left at 0° C. for 1 hour. diluted with EcOAc, washed with H 2 O, saline,
Dry (MgSO 4 ) and filter. This was distilled off in vacuo, toluene was added, and the residue was distilled off again to obtain a colorless semi-solid (24 mg). In the NMR spectrum, Example 8
, indicating the presence of a 5:4 mixture of α and β-methyl. Example 10 Preparation of a methyl compound of formula 14 from a compound of formula 10 with the N-protecting group removed ZnI 2 (8.0 mg, 0.025 mmol, freshly melted under N 2 gas) in anhydrous CH 2 Cl 2 (250 μl) suspend This was combined with an acetoxyazetidinone of formula 10 (14.4 mg, 0.05 mmol) where R 1 = t-butyl-dimethylsilyl, R 4 is methyl and R 2 where R and R 3 are methyl
is reacted with a silyl enol ether of formula 13 (25 μl, ~0.15 mmol) where is H. The mixture is stirred vigorously for 70 minutes at room temperature. Dilute with EtOAc, wash with 5% NaHCO 3 and brine, respectively, and dry with MgSO 4 . This was filtered and evaporated under vacuum to give a clear oil (19mg). NMR shows a mixture of N-trimethylsilylated starting material and N-trimethylsilyl α- and β-methylmethoxycarbonyl products in a ratio of 20:63:17. The crude product was dissolved in anhydrous THF (75 μl), cooled in an ice bath under N2 gas and AcOH (5.7 μl, 0.1 mmol).
and 1M Bu 4 NF/THF (50 μl) and reacted for 1 hour. The solution was diluted with EtOAc and diluted with H2O , 5
% NaHCO 3 , wash with brine and dry with MgSO 4 . This was filtered and evaporated under vacuum to give a white solid (11 mg). In NMR, 19% starting material, 63%
It shows that it is a mixture of 18% α-Me product and 18% β-Me product. A formula in which R 1 is t-butyldimethylsilyl, R 2 and R 4 are methyl, and R 3 is hydrogen
The ratio of α and β products in 14 is 3.5:1. Example 11 Preparation of compound of formula 21 NaOMe (5.4 mg,
A solution of 0.1 mmol) is cooled on ice and stirred. to this,
An acetidinone compound of formula 10 (17.5 mg, 0.1 mmol), where R 1 is H and R 4 is methyl, and trityl mercaptan (27.6 mg, 0.1 mmol) are added.
Remove the ice bath and stir under N2 gas for 1 hour.
Dilute with MeOH and evaporate under vacuum. residue
Dissolve in EtOAc, wash with brine and dry with MgSO4 . This was filtered and evaporated under vacuum to give an oil (52 mg). Crude product 1mm×20×20cmSGGF
Perform chromatography using a plate and developing with EtOAc. The UV absorption band was removed and eluted with EtOAc to obtain 4-SCO 3 azetidinone of formula 21, where R 1 is H and R 4 is CH 3 , as an oil (77%), which slowly becomes solid on standing. become Example 12 Preparation of a compound of formula 26 To a stirred suspension of 1.83 g of a compound of formula 23 (R 5 = p -nitrobenzyl, R 1 = p -nitrobenzyloxycarbonyl) in 15 ml of dry CH 2 Cl 2 , at room temperature,
347 mg ethyl chlorodithioformate and 212 mg
Add pyridine. The mixture is stirred at room temperature under N2 gas for 1.5 h. Insoluble materials are removed by filtration and the filtrate is thoroughly washed with EtOAc. Partition with EtOAc/ice water/2.5N HCl and separate the organic layer. Wash with saturated NaCl, saturated NaHCO 3 , dry over Na 2 SO 4 and filter. Evaporate and dry under vacuum overnight to obtain a dark foam. 50 products
Chromatography was performed on a column packed with gEM-60 silica gel with toluene and eluted with toluene:EtOAc, 3: 1 .
-nitrobenzyl, R1 - p -nitro-benzyloxycarbonyl) is obtained as a yellow foam. Example 13 Preparation of compound of formula 26 Formula dissolved in 90 ml MeOH, 22.5 ml CH 2 Cl 2
22 compounds (R 1 = t-butylmethylsilyl, R 5
= p -nitrobenzyl) under stirring at room temperature, 2.08 ml (2.04 g, 1.48 eq., 2.58 x 10 -2 mol)
of pyridine was added and then dissolved in methanol.
0.15 M AgNO 3 , 139.4 ml (2.09×10 -2 mol, 1.2
equivalent amount). The mixture is stirred at room temperature under N 2 gas for 0.5 h and concentrated to a dark solution. concentrate
Partition with CH 2 Cl 2 /ice water and separate the organic layer.
Dry over Na 2 SO 4 , filter, evaporate and dry under vacuum. The above residue is dissolved in 125 ml of CH 2 Cl 2 and stirred at room temperature. Add 1.4 ml of pyridine (1.38 g, 1.74
x 10 -2 moles, 1 eq), then 2.25 ml of ethyl dithiochloroformate (2.92 g, 2.09 x
10 -2 mol, 1.2 equivalents). The mixture is stirred at room temperature under N 2 gas for 0.5 h and impurities are removed by filtration through Celite. Wash well with CH 2 Cl 2 and evaporate the filtrate. Partition the residue between EtOAc/ice water/conc. HCl and separate the organic layer. Saturated NaCl, ice cold diluted
Wash sequentially with aqueous NaHCO3 and saturated NaCl.
After drying with anhydrous Na 2 SO 4 , it is distilled off and dried under vacuum overnight. This was dissolved in 500 mg of EM-60 silica gel in CH 2 Cl 2
Using a column packed with
1) Finally, 9 liters of CH 2 Cl 2 :EtOAc (10:
8.97g was eluted with 1) and subjected to chromatography.
A yellow product is obtained in which R 1 and R 5 correspond to the substituents of the starting material.
Claims (1)
できる窒素保護基である）で表わされるＮ−保護
化β−ラクタム蟻酸を強塩基と反応せしめて式３ で表わされるジアニオンに変換し、これにアセチ
ル化剤を反応させて３位にアセチル基が導入され
た式４ で表わされる化合物を得、この３−アセチル化ジ
アニオンに酸を反応せしめて式６ の化合物を形成せしめ、これに還元剤を反応させ
て式８ 又はそのエピマー混合物である式8a で表わされる３−（１−ヒドロキシエチル）−２−
アゼチジノン−４−カルボン酸化合物を得、これ
ら両式で表わされる化合物又はそのＮ−脱保護化
合物（両式においてＰが水素に変換された化合
物）に四酢酸鉛を反応せしめることを特徴とする
式９又は10、又はそれらのエピマー混合物である
式9a又は10a で表わされる抗生物質の中間体化合物の製造方
法。 ２ 強塩基がリチウムジイソプロピルアミド、リ
チウムヘキサメチルジシラミド、リチウム２，
２，６，６−テトラメチルピペリジド又はブチル
リチウムである特許請求の範囲第１項の方法。 ３ アセチル化剤が式；【式】（Ｘは脱離 基）を有するものである特許請求の範囲第１項の
方法。 ４ Ｘがハライド、アセトキシ、アルコキシ又は
イミダゾールである特許請求の範囲第３項の方
法。 ５ 還元剤がNaBH4，LiBH4，アミンボランで
あるか又は接触還元を用いる特許請求の範囲第１
項の方法。 ６ 還元剤がマグネシウムトリフルオロアセテー
ト及びジイソプロピルアミンボランである特許請
求の範囲第１項の方法。[Claims] 1 Formula 2 (In the formula and in the following formulas, P is an easily removable nitrogen protecting group.) By reacting the N-protected β-lactam formic acid with a strong base, formula 3 Formula 4, in which an acetyl group was introduced into the 3-position by converting it into a dianion represented by and reacting it with an acetylating agent. A compound represented by the formula 6 is obtained, and this 3-acetylated dianion is reacted with an acid to form a compound represented by the formula 6. A compound of formula 8 is formed by reacting it with a reducing agent. or an epimeric mixture thereof, formula 8a 3-(1-hydroxyethyl)-2- represented by
A formula characterized in that an azetidinone-4-carboxylic acid compound is obtained, and a compound represented by both of these formulas or its N-deprotected compound (a compound in which P is converted to hydrogen in both formulas) is reacted with lead tetraacetate. 9 or 10, or an epimeric mixture thereof, formula 9a or 10a A method for producing an antibiotic intermediate compound represented by 2 The strong base is lithium diisopropylamide, lithium hexamethyldisilamide, lithium 2,
2,6,6-Tetramethylpiperidide or butyllithium. The method of claim 1. 3. The method of claim 1, wherein the acetylating agent has the formula: [Formula] (X is a leaving group). 4. The method of claim 3, wherein X is halide, acetoxy, alkoxy or imidazole. 5 Claim 1 in which the reducing agent is NaBH 4 , LiBH 4 , amine borane or catalytic reduction is used
Section method. 6. The method of claim 1, wherein the reducing agents are magnesium trifluoroacetate and diisopropylamine borane.
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Also Published As
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