JPH03181466A - 多不飽和基により置換されたアリールアルキルアゾールおよびその製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は多不飽和基により置換されたアリールアルキル
アゾール、その製造法、このような化合物を含有する医
薬組成物そして医薬製剤、特に二相性酵母の病原性用の
ための成長阻害剤、抗真菌剤および植物保護剤例えば殺
菌剤および成長調節剤としての使用に関する。広い範囲
にわたって異なる構造を有するアリールアルキルアゾー
ルが抗真菌剤および殺菌剤として使用されることは知ら
れている。ドイツ公開明細書Ｎｏ。

２．０６３．８５７に記載の１−（β−アリール−β−
（Ｒ−オキシ）エチルコイミダゾールは最も知られてい
る代表的化合物を包含する。アルケノキシ側鎖を有する
化合物例えばアリルオキシおよびシナミルオキシ誘導体
もまた含まれる。これらの作用および耐性、特に殺菌特
性は満足ゆくものではない。

今般、側鎖に存在する不飽和基の種類に応じてこれらの
物質の作用および耐性そしてさらに殺菌特性を明確に改
良することができることを見い出した。その上、驚くべ
きことに本発明の化合物が二相性酵母菌の病原性用のた
めのすぐれた成長阻害剤であることがわかった。

したがって、本発明は式（Ｉ） １ｊｌ 〔式中、Ａ「ハフェニル、ビフェニリル、フェノキシフ
ェニル、ベンジルフェニル、ベンジルオキシフェニル、
フェニルチオフェニル、７エ二ルスルフイニルフエニル
、フェニルスルホニルフェニル、ナフチル、１．２．３
．４−テトラヒドロナフチル、インダニル、フルオレニ
ル、チエニル、フリル、ピリジル、ピリミジル、オキサ
シリル、インオキサシリル、ピリミジル、ビラジル、ピ
ラゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾチア
ゾリルまたはベンズイミダゾリル（ここで環系は置換さ
れていないかまたは１〜３個の同一のもしくは異なった
置換基により置換されており、そして該置換基はＦ、Ｃ
Ｑ％Ｂ「、■、直鎖または分枝鎖の（ｃｔ”ｃｓ）−ア
ルキル、ＣｎＦｚｎ＋＋（ｎ　＝　１〜８　）　、ＣＪ
イモノフルオロブチル、ｃｃａ　３、（ＣＳ〜ｃｍ）−
シクロアルキル、直鎖または分枝鎖の（ＣＩ−ＣＩ）−
アルコキシ、（Ｃ３〜Ｃａ）−シクロアルキル−（Ｃ＋
〜Ｃ０）−アルキル、（Ｃ，〜ｃｍ）−アルキルチオ、
（ｃｔ”’ａｍ）−アルキルスルフィニル、（Ｃ＋〜Ｃ
３）−アルキルスルホニル、Ｎｏ、、ＣＮおよびＣＦ３
からなる群より選択される）であり、 ＹはＣＨまたはＮであり、 ｎは１または２であり、 Ｘはｏ、　ｓ、　ｓｏ、　ｓｏ、またはＣＩ、でありそ
して Ｒ１よ直鎖または分枝鎖の多不飽和（ＣＳ〜Ｃ□。）−
アルケニル、直鎖または分枝鎖の多不飽和（Ｃｓ”Ｃｚ
。）−アルキニルまたは直鎖または分枝鎖の多不飽和（
ＣＳ−Ｃ８゜）−アルケニニルである〕 で表されるアリールアルキルイミダゾールおよびその薬
理学的に許容しうる酸との塩に関する。

好ましい式（Ｉ）の化合物は、式中、Ａ「がフェニル、
ビフェニリル、１．２．３．４−テトラヒドロナフチル
、ナフチル、チエニルまたはインダニル（ここで芳香族
環は置換されていないかまたは１〜２（［の同一のもし
くは異なった置換基により置換されており、モして核置
換基はＦ、ＣＱ。

Ｂ「、ＣＦ、、（ＣＩ””Ｃ４）−アルキルおよび（Ｃ
＋〜Ｃ４）−アルコキシからなる群より選択される）で
あり、ＹがＣＨまたはＮであり、ｎが１または２であり
、Ｘが０、ｓ　、　ｓｏ、　ｓｏ、またはＣＨ，であり
そしてＲ１が直鎖または分枝鎖の多不飽和（Ｃ，〜Ｃ！
。）−アルケニル、直鎖または分枝鎖の多不飽和（ＣＳ
−Ｃ８゜）−アルキニルまたは直鎖または分枝鎖の多不
飽和（ＣＳ〜Ｃ！。）−アルケニニルである化合物およ
びその生理学的に許容しうる酸との塩である。

特に好ましい式（Ｉ）の化合物は、式中、Ａｒがフェニ
ル、ビフェニリル、ナフチル、チエニルまたはインダニ
ル（ここで芳香族環は未置換であるかまたは１〜２個の
同一のもしくは異なった置換基により置換されており、
そして該置換基はＦ、　００％ＣＦ３、（Ｃ１〜Ｃ，）
−アルキルオヨヒ（Ｃ＋〜Ｃ１）−アルコキシからなる
群より選択される）であり、ＹがＣＨまたはＮであり、
ｎがｌまｔ；は２であり、Ｘがｏ、ｓ、ｓｏまたはＳＯ
，でありそしてＲ−が直鎖または分枝鎖の多不飽和（Ｃ
ｓ　”　Ｃｚ。）−アルケニル、直鎖または分枝鎖の多
不飽和（ｃｍ〜Ｃ８゜）−アルキニルまｔ；は直鎖また
は分枝鎖の多不飽和（ＣＳ−Ｃ８，）−アルケニニルで
ある化合物およびその生理学的Ｉこ許容しうる酸との塩
である。

とりわけ好ましい式（Ｉ）の化合物は、式中、Ａ「がフ
ェニル、ビフェニリル、インダニル、チエニルまたはす
７チル（ここで芳香族環は置換されていないかまたは１
〜２個の同一のもしくは異なった置換基ｌこより置換さ
れており、そして該置換基はＦ、ＣＱ、ＣＦ、、メチル
およびメトキシからなる群より選択される）であり、Ｙ
がＣＨまたはＮであり、ｎがｌであり、Ｘが０％５１Ｓ
ＯまたはＳＯｌでありそしてＲ１が直鎖または分枝鎖の
多不飽和（Ｃｓ”Ｃｚ−）−アルケニル、直鎖または分
枝鎖の多不飽和（Ｃｓ”Ｃｔ。）−アルキニルまたは直
鎖または分枝鎖の多不飽和（Ｃｓ−Ｃ２゜）−アルケニ
ニルである化合物およびその生理学的に許容しうる酸と
の塩である。

置換基としてまたは他の置換基と組み合わせて存在する
（Ｃ，〜ｃｍ）−または（Ｃ，〜Ｃ４）−アルキル基は
非分枝状または分校状であることができ、例えばメチル
、エチル、プロピル、１−メチルエチル、ブチル、２−
メチルプロピル、１．１−ジメチルエチル、ペンチル、
ヘキシル、ヘプチル、オクチルまたはノニル基であり；
フッ素または塩素により置換されたアルキル基は例えば
トリフルオロメチル、トリクロロメチル、１．１．２．
２−テトラフルオロエチルまたはノナフルオロブチル基
であることができ；（Ｃ１〜Ｃ，）−シクロアルキル基
はシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シ
クロヘキシル、シクロヘプチルまたはシクロオクチル基
であることができ；（Ｃ３〜Ｃ５）−シクロアルキル−
（Ｃ＋〜Ｃ４）−アルキル基は例えばシクロプロピルメ
チル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、
シクロヘプチルメチル、シクロヘプチルメチルまたはシ
クロオクチルメチル基であることができる。

多不飽和（ＣＳ−Ｃ２゜）−アルケニル、アルキニルま
たはアルケニニル基は非共役および／または共役多重結
合を含有することができ、その多重結合の数は２〜４で
ありそして該化合物は二重結合の配置に関して純粋なシ
ス−異性体またはトランス−異性体として、さらにはシ
ス／トランス−異性体混合物として存在することができ
、例えば４−メチル−２，４−ペンタジェン−■−イル
、２−メチル−２，４−ペンタジェン−１−イル、トラ
ンス−トランス−２，４−へキサジエン−１−イル、１
．５−へキサジエン−３−イル、３．５−へキサジエン
−１−イル、２．５−へキサジエン−１−イル、２．６
−へブタジェン−１−イル、２，４−ジメチル−２，６
−へブタジェン−１−イル、１．６−へブタジェン−４
−イル、１．７−オクタゲニン−４−イル、シス−３，
７−シメチルー２，６−オクタゲニン−ｌ−イル、トラ
ンス−３，７−シメチルー２．６−オクタゲニン−ｌ−
イル、トランス−シス−３，７−シメチルー２．４゜６
−オクタトリエン−１−イル、トランス−トランス−２
，６−シメチルー２．４．６−オクタトリエン−１−イ
ル、１．８−ノナジェン−４−イル、３．７．ｌｌ−ト
リメチル−２，６，１０−ドデカトリエン−！−イルお
よび３．７．ｌｌ−トリメチル−１，６，１０−ドデカ
トリエン−３−イルである。

本発明は遊離塩基または酸付加塩の形態の化合物（Ｉ）
に関する。

薬学的に許容しうる塩を形成する酸の例としては、無機
酸例えば塩酸、臭化水素酸、沃化水素酸、硫酸、リン酸
または硝酸、および有機酸例えばマロン酸、シュウ酸、
グルコン酸、カンファースルホン酸、ベンゼンスルホン
酸、酢酸、プロピオン１、ｐ−）ルエンスルホン酸また
はサリチル酸が挙げられる。

化合物（Ｉ）は少なくとも１個の不斉炭素原子を含有し
、そしてそれによりエナンチオマーおよびジアステレオ
マーとして存在しうる。本発明は純粋な異性体およびそ
れらの混合物の両方を包含する。ジアステレオマー混合
物は慣用の方法例えば適当な溶媒からの選択的結晶また
はシリカゲルもしくはアルミナ上におけるクロマトグラ
フィーにより各酸分に分離することができる。

ラセミ混合物は慣用の方法例えば光学活性な酸との塩形
成、ジアステレオマー塩の分離および塩基による純粋な
エナンチオマーの遊離によってエナンチオマーに分割す
ることができる。

ソノ上、エナンチオマーはまたキラル相上におけるクロ
マトグラフィーまたは酵素的な手段により分割すること
ができる。

本発明はさらに式（Ｉ［） （式中、Ａ「、Ｘ、ｎおよびＹは上記で定義した通りで
ある）の化合物を式（ＩＩＩ） Ｒ’−Ｎｕ　　　　（ＩＩＩ） （式中　Ｒ１は上記で定義した通りでありそしてＮｕは
フッ素、塩素、臭素、沃素、トリフルオロメタンスルホ
ネート、ｐ−トルエンスルホネート用される離核体（ｎ
ｕｃｌｅｏｆｕｇｅ）である）と反応させそして得られ
た式（Ｉ）の化合物を遊離塩基または酸付加塩または加
水分解性誘導体の形態で単離することからなる式（Ｉ）
の化合物の製造方法に関する。

式（Ｉ）の化合物を製造するために、式（ＩＩ）の化合
物を式（Ｉ［Ｉ）の化合物と不活性溶媒中、場合によっ
ては塩基の存在下、０℃〜１５０℃好ましくは２０°０
−１２０℃の温度範囲内で反応させる。

好適な溶媒はアセトニトリル、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルム
アミド、Ｎ、Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスル
ホキシド、スルホネート、Ｎ−メチルビロリド−２−オ
ン、ジオキサンまたはテトラヒドロフランである。これ
らの溶媒の混合物もまた使用することができる。

好適な塩基はアルカリ金属またはアルカリ土類金属の炭
酸塩、炭酸水素塩、水酸化物、アルコラードまたは水素
化物例えば炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸
カリウム、水酸化ナトリウム、ナトリウムエチラートま
たは水素化ナトリウム、あるいは有機塩基例えば第３ア
ミン例えばトリエチルアミン、トリブチルアミン、エチ
ルモルホリンまたはビ、リジン、ジメチルアミ／ピリジ
ン、キノリンまたは１．５−ジアザビシクロ（５，４，
０）ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）、ＩＨ−イミダゾー
ルまたはＩＨ−１，２，４−トリアゾールである。

式（ＤＩ）の化合物（式中、Ｎｕはフッ素、塩素、臭素
、沃素、トリフルオロメタンスルホネート、ｐ−）ルエ
ンスルホネート、メタンスルホネートまたは慣用的に使
用される離液体である）は対応する前駆体から文献既知
の方法例えば適当なアルコール（Ｎｕ＝ＯＲ）を塩基例
えばピリジンの存在下、酸ハライド例えば塩化チオニル
または塩化オキサリルと不活性な希釈剤中または溶媒な
しで、−３０℃〜６０カの温度範囲において反応させる
ことにより製造される。

式（ＩＩ）の化合物（式中、ｘ−ＯでありそしてＡｒ、
ｎおよびＹは上記で定義した通りである）は文献既知の
合成方法例えば式（ＩＶ）のケトンを慣用の還元剤例え
ばＮａＢＨ４と反応させて所望の化合物を得る方法によ
り製造される。

式（１）の化合物（式中、Ａｒ、ＸＳｎおよびＹは上記
で定義した通りである）はさらに式（Ｖ）（式中、２は
フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、トリフルオロメタンスル
ホネート、ｐ−トルエンスルホネート、メタンスルホネ
ートまたは他の慣用的に使用される離液体である）の化
合物を式（ＶＴ） Ｒ’−ＸＨ（Ｖ１） （式中　Ｒ１およびＸは上記で定義した通りである）の
化合物と反応させることにより得ることができる。

このタイプの反応は好ましくは不活性溶媒中、場合によ
っては塩基の存在下、−１０’ｏ−１５０℃好ましくは
２０°Ｃ〜１００℃の温度範囲で行われる。

好適な溶媒および塩基は上述した溶媒および塩基である
。

本発明はさらに式（Ｖ）の化合物（式中、２は７ツ素、
塩素、臭素、沃素、トリフルオロメタンスルホネート、
ｐ−トルエンスルホネート、メタンスルホネートまたは
他の慣用的に使用される離液体である）を式（Ｖ１）の
化合物（式中、Ｒ１およびＸは上記で定義した通りであ
る）と相関移動反応の条件下で反応させることからなる
式（１）の化合物の製造方法に関する。

このため、式（Ｖ）の化合物の溶液を式（Ｖ１）の化合
物と不活性溶媒中、相間移動触媒および塩基、好ましく
は粉末状のアルカリ金属水酸化物または炭酸塩例えば水
酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭
酸カリウムまたはこれらの濃縮水溶液の存在下、好まし
くは２０〜１００℃の温度範囲で激しく撹拌しながら反
応させる。

好適な溶媒の例はＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ、
Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、ス
ルホラン、Ｎ−メチルピロリドン、ジオキサン、テトラ
ヒドロ７ラン、アセトニトリル、４−メチル−２−ペン
タノン、メタノール、エタノール、イングロバノール、
グロパノール、ブタノール、ペンタノール、ｔ−ブチル
アルコール、メチルグリコール、氷酢酸、塩化メチレン
、クロロホルム、四塩化炭素または芳香族炭化水素例え
ばベンゼン、クロロベンゼン、ニトロベンゼン、トルエ
ンまたはキシレンあるいは水である。これらの溶媒の混
合物もまた使用することができる。

好適な相間移動触媒は第４アンモニウムまたはホスホニ
ウム塩、クラウンエーテルまたはポリエチレングリコー
ルである。臭化テトラブチルアンモニウムおよび塩化ブ
チルトリエチルアンモニウムは本発明の目的のために特
に好適であることがわかった。

相間移動反応条件下で行われるこれらの反応においては
、式（Ｖ１）の化合物（式中、Ｒ１は上記で定義した通
りでありモしてＸはＳである）を使用する場合、これら
の化合物の誘導体または前駆体例えば式（■） （式中　Ｒ１およびＮｕは上記で定義した通りである）
のチウロニウム塩もまた採用することができる。

式（■）の化合物は文献にまだ記載されておらず、そし
て文献既知の方法に従って、例えばチオ尿素を式（ＩＩ
Ｉ）の化合物（式中、Ｒ１およびＮｕは上記で定義した
通りである）と溶媒例えばエタノール中、４０　’Ｏ−
１２０℃の温度範囲で反応させることにより製造される
。

式（Ｖ１）の化合物はまだ知られておらず、そして文献
にもまだ記載されていない。これらは文献既知の方法に
より製造され、そして一般にメルカプタンおよびアルコ
ールの合皮のために使用される。

式（ｌの化合物（式中、２はＦ、ＣＩ２、またはＢｒで
ある）は式（ｌの化合物（式中、ＺはＯＨである）を塩
化チオニル、四７ツ化硫黄または三フッ化ジエチルアミ
ノ硫黄と不活性溶媒中、場合によっては塩基の存在下、
好ましくは０１〜８０℃の温度範囲で反応させることに
より製造することができる。

チオエーテル基を含有する式（■）の化合物は硫黄をス
ルホキシドまたはスルホンに酸化することができる。こ
のために、このような式（Ｉ）の化合物を酸化剤例えば
過酸化水素またはｍ−クロロ過安息香酸と不活性溶媒中
、−１０℃〜８゜℃の温度範囲で反応させる。スルホキ
シドを製造するためには１モル当量の酸化剤を使用し、
そしてスルホン製造の場合は２モル当量、所望により幾
分過剰に使用する。使用される溶媒は好ましくは上述し
た溶媒である。

式（Ｉ）の化合物、その酸付加塩およびその生理学的に
加水分解しうる誘導体は有用な医薬製剤である。これら
は特に抗曹作用を有し、そして人間および種々の哺乳動
物における真菌性感染の予防および治療に好適である。

新規化合物はインビトロで皮膚の真菌例えばＴｒｉｃｈ
ｏｐｈｙｔｏｎ　ｍｅｎｔａｇｒｏｐｈｙｔｅｓ、　Ｍ
ｉｃｒｏｓｐｏｒｕｍｃａｎｔｓ、　Ｅｐｉｄｅｒｍｏ
ｐｈｙｔｏｎ　ｆｌｏｃｃｏｓｕｍ；カビ真菌例えばＡ
ｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ　ｎｉｇｅｒ；または酵母例えば
Ｃａｎｄｉｄａ　ａｌｂｉｃａｎｓ、　Ｃ−Ｌｒｏｐｉ
ｃａｌｉｓ、　Ｔｏｒｕｌｏｐｓｉｓｇｌａｂｒａｔａ
およびＴｒｉｃｈｏｓｐｏｒｏｎ　ｃｕＬａｎｅｕｍ；
または原生動物例えばＴｒｉｃｈｏｍｏｎａｓ　ｖａｇ
ｉｎａｌｉｓまたはＴ、ｆｅｔｕｓ；またはダラム陽性
菌およびダラム陰性菌に対して非常に有効である。

これらの化合物はまｌ；例えばマウスの実験的腎カンジ
ダ症において経口的または非経口的投与後インビボで例
えばＣａｎｄｉｄａ　ａｌｂｉｃａｎｓに対して非常に
良好な全身性作用を有する。この場合特に菌体外酵素系
は病原体の微生物の病原性が著しく減少するように酵母
ｃａｎｄｉｄａ　ａＪｂｉｃａｎｓにより影響される。

さらに、経口的、非経口的または局所的投与後のモルモ
ットにおける皮膚真菌症の各種の病原体微生物（例えば
７ｒｉｃｂＯＩ）Ｍ−ｔｏｎ　ｍｅｎｔａｇｒｏｐｈｙ
ｔｅｓ）に対して非常に良好な作用がある。

人間医学に８ける適用分野の例としてはＴｒｉ−ｃｈｏ
ｐｈｙＬｏｎ　ｍｅｎｔａｇｒｏｐｈｙｔｅｓおよび他
のＴｒ　１ｃｈｏ−ｐｈｙｔｏｎ種、Ｍｉｃｒｏｓｐｏ
ｒｕａ＋種、Ｅｐｉｄｅｒ＋＋ｏｐｈｙｔｏｎ目ｏｃｃ
ｏｓｕｍそして二層性真菌およびカビ真菌によりひき起
こされる皮膚真菌症および全身性真菌症が挙げられる。

Ｃａｎｄｉｄａ　ａｌｂｉｃａｎｓによりひき起こされ
る深在性真菌症は特に好ましく影響を受け、真菌の宿主
細胞中への侵入が防止される。

獣医学における適用分野の例としてはすべての皮膚真菌
症および全身性真菌症、特に上述した病原体の微生物に
よりひき起こされるものが挙げられる。

本発明はｉｍ以上の本発明の活性化合物を含有する。ま
たは１種以上の本発明の活性化合物および非毒性で不活
性の薬学的に好適な賦形剤からなる医薬製剤、そしてこ
れらの製剤の製造法を包含する。

非毒性の不活性の薬学的に好適な賦形剤は何れのタイプ
の固体状、半固体状または液状の希釈剤、充填剤および
製剤化補助剤であってもよい。

好適な投与形態の例としては錠剤、コーチング錠、カプ
セル剤、丸剤、水性溶液、懸濁液、乳濁液、所望ならば
無菌の非水性乳濁液、懸濁液および溶液である注射可能
な溶液、軟膏剤、クリーム剤、ペースト剤、ローション
剤、スプレー剤などが挙げられる。

治療的に活性な化合物は好ましくは上述した医薬製剤中
、全混合物の重量に基づいて約０．１〜９９．５好まし
くは約０．５〜９５重量％の濃度で存在する。

上述した医薬製剤はまた本発明の活性化合物の他に別の
医学的に活性な化合物を含有してもよい。

上述した医薬製剤は既知の方法による慣用の方法で、例
えば活性化合物（複数回）を賦形剤（複数回）と混合す
ることにより製造される。

本発明はまた人間医学および獣医学において上述した疾
患を予防、改善および／または治療するための本発明の
活性化合物および１種以上の本発明の活性化合物を含有
する医薬製剤の使用を包含する。

活性化合物または医薬製剤は局所的に、経口的に、非経
口的に、腹腔内的におよび／または経腸的に投与するこ
とができる。

一般に、所望の結果を得るためには人間医学および獣医
学の両方において本発明の活性化合物（複数回）を２４
時間ごとに総量で体重１　ｂｙあたり少なくとも約０．
０５．好ましくは０．１１特に０．５＋ｎ、最大は体重
ｌｋｙあたり約２００１好ましくは１００、特に１０１
１９まで、所望ならば数回に分割した投与量の形態で投
与するのが有利であることがわかった。しかし、実質的
に長期間（６週間まで）にわたる深在性真菌症の場合、
総量は！〜８、好ましくは１〜３回に分割した投与量で
投与される。

しかしながら、特に苗種、治療を受ける患者の体重、そ
の疾患の性質および重症度、製剤の積置、薬剤の投与経
路および投与を施す期間士たは間隔に応じて上述した投
与量から逸脱させる必要があってもよい。すなわち、あ
る場合においては上述した活性化合物の量よりも少ない
量で十分に処置することができるし、またある場合にお
いては上述した活性化合物の量より過剰に用いる必要が
ある。当業者ならば容易に本人の熟練した知識に基づい
て各場合における必要な最適投与量および活性化合物の
投与方法を決定することができるであろう。

式（Ｉ）の新規な化合物、好ましくはＹが窒素であるト
リアゾール化合物はまた殺生物剤として活性である。こ
れらは特に植物病原菌類に対する殺菌活性により特徴づ
けられる。すでに植物組城中に侵入した真菌性疾患の病
原体の微生物でさえ、うまく防除することができる。こ
のことは特に、感染が起こった後に他の慣用の殺菌剤で
はもはや有効に防除することのできない真菌性疾患にお
いて重要であり、また有用である。新規化合物の作用ス
ペクトルは多数の種種の植物病原菌類例えばＰｉｒｉｃ
ｕｌａｒｉａ　ｏｒｙｚａｅ。

Ｐｌａｓｍｏｐａｒａ　ｖｉｔｉｃｏｌａ、種々のサビ
菌類、特にＶｅｎｔｕｒｉａ　　１ｎａｅｑｕａｌｉｓ
、　　Ｃｅｒｃｏｓｐｏｒａ　ｂｅｔｉｃｏｌａそして
果物、野菜、穀物および装飾用植物の農耕におけるうど
んこ病真菌（ｐｏｗｄｅｒｙ　ｍｉｌｄｅｗｆｕｎｇｉ
）を包含する。

式（１）の新規化合物はさらに産業分野における用途、
例えば木材保護剤；塗料、金属加工用冷却潤滑剤におけ
る保存料；または穿孔および切削油における保存料とし
て好適である。

新規化合物は慣用の製剤例えば水利剤、乳剤原液、スプ
レー用溶液、粉剤、種子処置剤、分散液、粒剤または微
粒剤において使用することができる。

水利剤は水中に均一に分散させることができる製剤であ
り、活性化合物の他に所望ならば希釈剤または不活性物
質は別として、追加的に湿潤剤例えばポリオキシエチル
化アルキルフェノール、ポリオキシエチル化脂肪アルコ
ール、アルキル−またはアルキルフェニルスルホネート
および分散剤例えばナトリウムリグニンスルホネート、
ナトリウム２．２′−シナ７チルメタンー６．６′−ジ
スルホネート、ナトリウムジブチルナフタレンスルホネ
ートまたはナトリウムオレオイルメチルタウレートを含
、有する。これらは慣用の方法、例えば各成分を粉砕し
そして混合することにより製造される。

乳剤原液は例えば活性化合物を１種以上の乳化剤ととも
に不活性有機溶媒例えばブタノール、シクロヘキサノン
、ジメチルホルムアミド、キシレンまたは高沸点の芳香
族炭化水素もしくは炭化水素中に溶解することにより製
造できる。

液状の活性化合物の場合、溶媒成分は全くまたは部分的
に存在しなくてよい。使用することのできる乳化剤の例
としてはカルシウムアルキルアリールスルホネート例え
ばＣａドデシルベンゼンスルホネートまたは非イオン性
乳化剤例えば脂肪酸ポリグリコールエステル、アルキル
アリールポリグリコールエーテル、脂肪アルコールポリ
グリコールエーテル ーエチレンオキシド縮合生成物、脂肪アルコール−プロ
ピレンオキシド−エチレンオキシド縮合生成物、アルキ
ルポリグリコールエーテル、ソルビタン脂肪酸エステル
、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルまたは
ポリオキシエチレンソルビトールエステルが挙げられる
。

粉剤は活性化合物を微粉状の固体物質例えばタルク、天
然クレー例えばカオリン、ベントナイト、パイロフィラ
イトまたは珪藻土とともに粉砕することにより得られる
。

粒剤は活性化合物を吸着質すなわち粒状化された不活性
物質上にスプレーすることにより、または活性化合物原
液をバインダー例えばボリビニルアルコール、ナトリウ
ムポリアクリレートもしくは鉱油を用いてキャリヤー例
えば砂およびカオリナイト、あるいは粒状化された不活
性物質の表面上に適用することにより製造することがで
きる。好適な活性化合物はまた肥料粒剤の製造のために
、所望ならばカ巴料と混合して慣用の方法で粒状化する
ことができる。

水和剤Ｉこおいて、活性化合物の濃度は例えば約１０〜
９０重量％であり、そして残りの１００重量％までの分
は慣用の製剤化用成分で構成される乳剤原液の場合、活
性化合物濃度は約１０〜８０重量％であり、そしてスプ
レー用溶液の場合は約１〜２０重量％である。粒剤の場
合、活性化合物含量は部分的に活性化合物が液体または
固体として存在するかどうか、そしてどの粒状化用補助
剤、充填剤などを使用するかに依存する。

さらに、所望ならば上述した活性化合物製剤は各場合に
おいて慣用な固着剤、湿潤剤、分散剤、乳化剤、浸透剤
、溶媒、充填剤またはキャリヤーを含有する。

施用時に、商用形態で存在する原液は必要に応じて慣用
の方法で希釈され、例えば水和剤、乳剤原液の場合、そ
しである場合は微粒剤においてもまた水で希釈される。

粉剤様のおよび粒状化した製剤、さらにスプレー用溶液
は通常は施用前にさらに他の不活性物質を用いて希釈さ
れない。

他の活性化合物例えば殺虫剤、殺ダニ剤、除草剤、肥料
、成長調節剤または他の殺菌剤との混合物または混合製
剤もまた可能であり、そして特定の環境下で作用の相乗
的な増加が達成されうる。

製剤例の幾つかを次に挙げる： 粉剤は１０重量部の活性化合物および不活性物質として
９０重量部のタルクを混合し、そしてハンマーミルで微
粉砕することにより得られる。

水中で容易に分散しうる水和剤は２５重量部の活性化合
物、不活性物質として６５重量部のカオリン含有石英、
湿潤剤および分散剤として１０重量部のカリウムリグニ
ンスルホネートおよび１重量部のナトリウムオレオイル
メチルタウレートを混合し、そしてピン付きディスクミ
ルで粉砕することにより得られる。

水中で容易に分散しうる分散液原液は２０重量部の活性
化合物を６重量部のアルキルフェノールポリグリコール
エーテル（ＴｒｉｔｏｎＸ　２０７）、３重量部のイン
ドリデカノールポリグリコールエーテル（８ＥＯ）およ
び７１重量部のパラフィン系鉱油（沸点範囲、例えば約
２５５〜約３７７℃）と混合し、そして摩擦ボールミル
で５μ未満の粉末度に粉砕することにより製造される。

乳剤原液は１５重量部の活性化合物、溶媒とし゛Ｃ７５
重量部のシクロヘキサノンおよび乳化剤として１０重量
部のすキシエチル化ノニルフェノール（ＩＯＥＯ）から
製造することができる。

以下の実施例は本発明の詳細な説明するためのものであ
る。

実施例１（前駆体） シス−３，７−シメチルー２．６−オクタゲニン−１−
クロライド ３４．３０９　（３００ミリモル）のメタンスルホニル
クロライドを６００＋＊（！のｎ−ペンタン中における
４６．２７９　（３００ミリモル）のシス−３，７−シ
メチルー２．６−オクタジニンー■−オールの溶液に一
５℃で激しく撹拌しながら温顔した。次いでこの溶液に
４７．４０９（６００ミリモル）のピリジンを加えた。

水浴中で撹拌しながら反応混合物をゆっくりと２５℃ま
で加温せしめた。

ペンタン相を除去した後、これを５％強度冷塩酸、次い
で炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。

有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濃縮しそして分別蒸留
した。　３０．９ａ（理論量の６０％）の最終／Ｉ：虜
物が得られた。沸点４９℃１０．６トル。

実施例　２ （Ｒ，Ｓ）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−ｌ−
（シス−３，７−シメチルー２．６−オクタゲニン−ｌ
−オキシ）−２−（イミダゾール−ｌ−イル）−エタン ７．７９（３０ミリモル）の（Ｒ，Ｓ）−１−（２，４
−ジクロロフェニル）−１−ヒドロキシ−２−（イミダ
ゾール−１−イル）−エタンを撹拌しながら４０ｍｆｆ
（７）ＤＭＦ中に溶解した。これに１．ｏｇ（３３ミリ
モル）の水素化ナトリウムを少量ずつ加え、モしてＨ３
の発生が終了するまで混合物を撹拌した。

次いで１０ｍ１２のＤＭＦ中に溶解した５、７ｇ（３３
ミリモル）のシス−３，７−シメチルー２．６−オクタ
ゲニン−１−クロライドを撹拌しながら温顔した。１２
時間の反応時間後、ＤＭＦを高真空下で除去し、その残
留物を５０ｒａＱの塩化メチレンに取り、　Ｈ，Ｏで３
回洗浄し、Ｍｇ５Ｏ，上で乾燥しそして濃縮した。

メタノール／酢酸エチル（１／ｌｏ）を用いるシリカゲ
ル上のクロマトグラフィー処理後、９．２９　（理論量
の７８％）の僅かに粘性のある油状物を得た。

実施例　３ （Ｒ，Ｓ）−１−（４−クロロフェニル）−１−（シス
−３，７−シメチルー２．６−オクタゲニン−１−チオ
）−２−イミダゾール−１−イル）−エタン ２．０ｇの（Ｒ，Ｓ）−１−（４−クロロフェニル）１
−（メチルスルホニル）−２−（イミダソール−１−イ
ル）−エタンを５０ｒａＱのトルエン中に溶解し、１．
６５ｇのシス−３，７−シメチルー２．６−オクタゲニ
ン−１−インチウロニウムクロライド、５．３ｇの５０
％強度水酸化ナトリウム水溶液および０．２５ＳＦの臭
化テトラブチルアンモニウムを０℃で加え、そして混合
物を激しく撹拌しながら２時間内で反応させた。次いで
ＣＨ３ＣＯ，を用いて抽出し、有機相を炭酸ナトリウム
水溶液で洗浄して中性にし、Ｍｇ５Ｏ，上で乾燥しそし
て濃縮した。酢酸エチルを用いるシリカゲル上のクロマ
トグラフィー処理後、０．８５９　（理論量の３４％）
の粘性のある油状物を得た。

第１表に示した次の化合物は実施例１〜３に従って製造
した。また、第２表は第１表中に示した化合物の元素分
析値の一覧表である。

Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ　ｍｅｎｔａｇｒｏｐｈｙＬ
ｅｓに感染した実験動物を用いた実験における処置の結
果を本発明の化合物のインビボでの高い局部活性の例と
して示す。

局部活性度を測定するために、４５０〜５００ｇのモル
モット（Ｐｉｒｂｒｉｇｈｔ　ｗｈｉｔｅ種）をそれぞ
れ動物−匹あたり１．５Ｘ　１０’分生子を用いて表皮
の６ケ所に散布して感染させた。動物を０．１％強度製
剤溶液を背中の６ケ所の感染部位に適用することにより
感染後３日目から連続して５日間皮膚的に処置した。本
発明の物質を用いて処置した動物の他に、参照用物質ビ
フォナゾール（ｂｉ［ｏｎａｚｏｌｅ）を用いて動物−
匹を処置しそして動物−匹を感染後未処置のままにした
。

第 表 皮膚 ５Ｘ０．１％ ３．３（０，５） ２．６（１，５） １．６（１，３） ２．８（１，７） ２．８（１，６） ３．６（０，８） １３９．３ １７６．９ ２８７．５ １６４．２ １６４．２ １２７．７ 表を見てわかるように、本発明の化合物は標準製剤ビ７
才ナゾールよりも真菌症の直径の減少率が著しく大きい
。すなわち、本発明の化合物の抗真菌作用はビ７オナゾ
ールよりも１８７％程度すぐれていた。

放出された菌体外酵素、特に放出されたりソホスホリバ
ーゼ（ホスホリパーゼＢ）の阻害％が活性度の尺度とし
て測定されるインヒドロ酵素試験の結果を二相性酵母菌
の病原性相の阻害の例として示す。

酵素阻害率を測定するために、微生物濃度を光度計を用
いて０．５（５００ｎｍ）の吸光度に調整したＣａｎｄ
ｉｄａ　ａｌｂｉｃａｎｓ出芽型分生子（株２００／１
７５）の懸濁液を製剤溶液と混合し、また対照用として
溶媒溶液と混合した。詳しくは、以下の通りである。

ａ）　　１００μＱの製剤溶液（懸濁液）＋９００μＱ
の微生物懸濁液 ｂ）　　ｔｏｏμＱの溶媒＋９００μＱの微生物懸濁液
それぞれ２１℃で３０分間インキュベートした５μａの
出芽型分生子懸濁液を寒天プレート（８％の卵黄、ＩＭ
ＮａＣＱおよび５　ｍＭ　ＣａＣＱｚを加えた５ａｂｏ
ｕｒａｕｄ寒天）に温顔した。このようにして接種した
プレートを３７℃で３日間インキュベートした。

評価は以下のようにして行った。

１、　　Ｃａｎｄｉｄａ　ａｌｂｉｃａｎｓコロニー（
処置および未処置）の直径（！ＩＩ＋）を測定し、そし
て２、菌体外酵素によりひき起こされたコロニおよびか
さ（処置および未処置）の総直径を測定する。

製剤および対照グループの比率（ｑｕｏｔｉｅｎｔ）の
測定により得られた値を酵素活性の尺度としてみなした
。

第４表を見てわかるように、本発明の化合物はプロプラ
ノロール（ｐｒｏｐｒａｎｏｌｏ１）よりも実質的に強
力に放出された菌体外酵素を阻害する。

プロプラノロールは対応するインビトロ試験において肝
臓細胞からのホスホリパーゼに対して阻害作用を示した
最も活性な物質として文献ＣＰａｐｐｕ　Ａ、Ｓ、らの
Ｂｉｏｃｈａｍ、　Ｐｈａｒｎａａｃｏｌ、　３４．５
２１〜５２４（１９８５年）〕に記載されている。

驚くべきことに本発明の化合物は従来技術よりも著しく
すぐれている。

第４表 ００ ００ ４１．２ ５ Ｏ０ ０Ｏ ７２，２ ２ ００ ００ ５０，０ グロプラノロール ０ ０ 対照用溶媒

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中、Ａｒはフェニル、ビフェニリル、フェノキシフ
   ェニル、ベンジルフェニル、ベンジルオキシフェニル、
   フェニルチオフェニル、フェニルスルフィニルフェニル
   、フェニルスルホニルフェニル、ナフチル、１，２，３
   ，４−テトラヒドロナフチル、インダニル、フルオレニ
   ル、チエニル、フリル、ピリジル、ピリミジル、オキサ
   ゾリル、イソオキサゾリル、ピリダジル、ピラジル、ピ
   ラゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾチア
   ゾリルまたはベンズイミダゾリル（ここで環系は置換さ
   れていないかまたは１〜３個の同一のもしくは異なった
   置換基により置換されており、そして該置換基はＦ、Ｃ
   ｌ、Ｂｒ、Ｉ、直鎖または分枝鎖の（Ｃ＿１〜Ｃ＿■）
   −アルキル、Ｃ＿ｎＦ＿２＿ｎ＿＋＿１（ｎ＝１〜８）
   、Ｃ＿２Ｆ＿４、モノフルオロブチル、ＣＣｌ＿３、（
   Ｃ＿３〜Ｃ＿■）−シクロアルキル、直鎖または分枝鋼
   の（Ｃ＿１〜Ｃ＿■）〜アルコキシ、（Ｃ＿３〜Ｃ＿■
   ）−シクロアルキル−（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルキル、
   （Ｃ＿１〜Ｃ＿■）−アルキルチオ、（Ｃ＿１〜Ｃ＿■
   ）−アルキルスルフィニル、（Ｃ＿１〜Ｃ＿■）−アル
   キルスルホニル、ＮＯ＿２、ＣＮおよびＣＦ＿３からな
   る群より選択される）であり、 ＹはＣＨまたはＮであり、 ｎは１または２であり、 ＸはＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ＿２またはＣＨ＿２でありそし
   て、 Ｒ＾１は直鎖または分枝鎖の多不飽和（Ｃ＿５〜Ｃ＿２
   ＿０）−アルケニル、直鎖または分枝鎖の多不飽和（Ｃ
   ＿５〜Ｃ＿２＿０）−アルキニルまたは直鎖または分枝
   鎖の多不飽和（Ｃ＿５〜Ｃ＿２＿０）−アルケニニルで
   ある〕 で表されるアリールアルキルイミダゾールおよびその薬
   理学的に許容しうる酸との塩。 ２）式中、Ａｒがフェニル、ビフェニリル、１，２，３
   ，４−テトラヒドロナフチル、ナフチル、チエニルまた
   はインダニル（ここで芳香族環は置換されていないかま
   たは１〜２個の同一のもしくは異なった置換基により置
   換されており、そして該置換基はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ
   ＿３、（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルキルおよび（Ｃ＿１〜
   Ｃ＿４）−アルコキシからなる群より選択される）であ
   り、ＹがＣＨまたはＮであり、ｎが１または２であり、
   ＸがＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ＿２またはＳＨ＿２でありそし
   てＲ＾１が直鎖または分枝鎖の多不飽和（Ｃ＿５〜Ｃ＿
   ２＿０）−アルケニル、直鎖または分枝鎖の多不飽和（
   Ｃ＿５〜Ｃ＿２＿０）−アルキニルまたは直鎖または分
   枝鎖の多不飽和（Ｃ＿５〜Ｃ＿２＿０）−アルケニニル
   である請求項１に記載の式（ I ）の化合物およびその
   生理学的に許容しうる酸との塩。 ３）式中、Ａｒがフェニル、ビフェニリル、ナフチル、
   チエニルまたはインダニル（ここで芳香族環は置換され
   ていないかまたは１〜２個の同一のもしくは異なった置
   換基により置換されており、そして該置換基はＦ、Ｃｌ
   、ＣＦ＿３、（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルキルおよび（Ｃ
   ＿１〜Ｃ＿４）−アルコキシからなる群より選択される
   ）であり、ＹがＣＨまたはＮであり、ｎが１または２で
   あり、ＸがＯ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ＿２でありそしてＲ
   ＾１が直鎖または分枝鎖の多不飽和（Ｃ＿５〜Ｃ＿２＿
   ０）−アルケニル、直鎖または分枝鎖の多不飽和（Ｃ＿
   ５〜Ｃ＿２＿０）−アルキニルまたは直鎖または分枝鎖
   の多不飽和（Ｃ＿５〜Ｃ＿２＿０）−アルケニニルであ
   る請求項１に記載の式（ I ）の化合物およびその生理
   学的に許容しうる酸との塩。 ４）式中、Ａｒがフェニル、ビフェニリル、インダニル
   、チエニルまたはナフチル（ここで芳香族環は置換され
   ていないかまたは１〜２個の同一のもしくは異なった置
   換基により置換されており、そして該置換基はＦ、Ｃｌ
   、ＣＦ＿３、メチルおよびメトキシからなる群より選択
   される）であり、ＹがＣＨまたはＮであり、ｎが１であ
   り、ＸがＯ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ＿２でありそしてＲ＾
   １が直鎖または分枝鎖の多不飽和（Ｃ＿５〜Ｃ＿２＿０
   ）−アルケニル、直鎖または分枝鎖の多不飽和（Ｃ＿５
   〜Ｃ＿２＿０）−アルキニルまたは直鎖または分枝鎖の
   多不飽和（Ｃ＿５〜Ｃ＿２＿０）−アルケニニルである
   請求項１に記載の式（ I ）の化合物およびその生理学
   的に許容しうる酸との塩。 ５）ａ）式（II） ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （式中、Ａｒ、Ｘ、ｎおよびＹは請求項１で定義した通
   りである）の化合物を式（III） Ｒ＾１−Ｎｕ（III） （式中、Ｒ＾１は請求項１で定義した通りでありそして
   Ｎｕはフッ素、塩素、臭素、沃素、トリフルオロメタン
   スルホネート、ｐ−ト ルエンスルホネート、メタンスルホネート または他の慣用的に使用される離核体であ る）と反応させそして得られた式（ I ）の化合物を遊
   離塩基または酸付加塩または加水 分解性誘導体の形態で単離するか、あるい は ｂ）式（Ｖ） ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ） （式中、Ａｒ、ｎおよびＹは請求項１で定義した通りで
   あり、Ｚはフッ素、塩素、臭素、ヨウ素、トリフルオロ
   メタンスルホネート、ｐ−トルエンスルホネート、メタ
   ンスルホ ネートまたは他の慣用的に使用される離核 体である）の化合物を式（VI） Ｒ＾１−ＸＨ（VI） （式中、Ｒ＾１およびＸは請求項１で定義した通りであ
   る）の化合物と反応させることか らなる請求項１記載の式（ I ）の化合物の製造方法。 ６）抗真菌剤の製造における請求項１記載の式（ I ）
   の化合物の使用。 ７）抗真菌剤としての請求項１記載の式（ I ）の化合
   物の使用。 ８）有効量の請求項１記載の式（ I ）の化合物および
   薬学的に許容しうる添加剤を含有する抗真菌剤製剤。 ９）二相性酵母の病原性相のための成長阻害剤としての
   請求項１記載の式（ I ）の化合物の使用。