JPH03161437A - 癌転移抑制剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明は新規な抗癌転移剤に関するものである。

［従来の技術と問題点］ 癌治療には主として外科的療法、放射線及び化学療法が
行われているが、癌の再発転移等の点では満足すべき治
療効果は上げられていない。現在用いられている多くの
制癌剤は核酸、蛋白質の生合成系を阻害し癌細胞を死に
至らしめるものである。しかしながら制癌剤の効果には
正常細胞と癌細胞の区別はつかず副作用の面では大きな
問題があった。またこれらの制癌剤は癌原発巣を縮小さ
せ治療するというものであるが、癌の治療で常に問題に
なるのは癌が原発巣から離れ、他の臓器に転移しそこで
増殖し致命的な結果を招くことである。従って癌の根本
的治療の為には癌細胞の増殖抑制作用と共に癌転移、浸
潤の有効な抑制剤を示す制癌剤の開発が強く望まれてい
る。

癌転移の機構に関しては、多くの研究が為され転移の抑
制に関する物質の検索も広くなされてきた。癌細胞は原
発巣より遊離した後、血管中に侵入する、そして癌細胞
は血管壁の血管内細胞層にもぐりこみ細胞外基質成分と
接着した後、分解酵素により細胞外基質を破壊する。こ
のようにして癌細胞は他の臓器に侵入しそこで新たな転
移巣を形成すると考えられている。

（Ｌ．Ａ．Ｌｉｏｔｔａ，　ｅｔ　ａｌ．（１９８３）
　Ｌａｂ．　Ｉｎｖｅｓｔ．，４９，６３６−６４９）
　，癌転移抑制剤の開発の為には、上で示す各ステップ
のいずれかを抑制するものが開発されればよいと考えら
れる。例えば細胞外基質と細胞の結合を効率よく阻害す
るもの（例えば、Ｍ．　Ｊ．　Ｈｕｍｐｈｒｉｅｓ，　
Ｋ．　Ｏｌｄｅｎ　ａｎｄ　Ｋ．Ｍ．　Ｙａｍａｄａ（
１９８６）　Ｓｃｉｅｎｃｅ，　２２３，　４６７−４
７０、あるいは、Ｙ．　Ｉｗａｍｏｔｏ　ｅｔ　ａｌ，
　Ｓｃｉｅｎｃｅ（１９８７）２２８，　１１３２−１
１３４など）、血管内皮細胞へ浸潤を抑制する物質、分
解酵素を阻害する物質（例えば、Ｔ．　Ｉｒｉｍｕｒａ
，　Ｍ．　Ｎａｋａｊｉｍａ　ａｎｄ　Ｇ．　Ｌ．Ｎｉ
ｃｏｌｓｏｎ（１９８６）　Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒ　
，２５　５３２２−５３２８）等が上げられる。また、
その中でも副作用の弱い物質が望ましい。

含フッ素フェニルアラニンは、医薬、農薬、抗菌剤、試
薬、それらの中間原料として有用であり、たとえばフェ
ニルアラニンのアミノ酸アナローグ（類似体）として生
化学の分野の試薬として有用であることや、微生物変異
株選択用の薬剤として使用しうることが知られている。

［発明の解決しようとする問題点］ 本発明者らはこのような事情に鑑み、含フッ素アミノ酸
誘導体を用いて癌細胞の浸潤、転移を抑制する効果につ
いて鋭意研究を重ねた結果、含フッ素フェニルアラニン
に強い癌転移抑制作用を見出し、本研究を完成した。

［問題を解決するための手段］ 本発明は、含フッ素フェニルアラニンおよびその塩を有
効成分とする癌転移抑制剤に関するものである． Ｒ’，Ｒ”：水素原子あるいは保護基 Ｒ１　：水素原子あるいは金属イオンあるいは陽イオン ｎ：１−５の整数 式［Ｉ］で表される含フッ素フェニルアラニンにおいて
、フッ素原子の位置は、オルト位、メタ位、バラ位のど
こにあってち良く、また、フッ素原子の数ｎは１−５の
うちどれでち良い。Ｒ　ｌ　，　Ｒ　２は水素原子ある
いは保護基であり、同一であっても、異なっていてもよ
い。保護基としては、通常のアミンの保護基が用いられ
、例えば、アセチル基、トリフルオロアセチル基、ベン
ゾイル基、ビバロイル基、トリメチルシリル基、ｔ−ブ
チルジメチルシリル基、ｔ−ブトキシ力ルボニル基、ペ
ンジロキシ力ルボニル基などである。Ｒ３は水素原子あ
るいは、金属イオンあるいは陽イオンを表す。金属イオ
ンとしては、１／２Ｃａ”，　ｌ／２Ｍ１′″，　１／
２Ｚｎ”，　ｌ／３Ａｌ”″Ｎａゝ，κ０，などであり
、陽イオンとしては、例えば、ＮＨ”、テトラメチルア
ンモニウム、モノメチルアンモニウウム、ジメチルアン
モニウム、トリメチルアンモニウム、トリカチオンなど
を表す。

含フッ素フェニルアラニンは公知の方法で製造し得る。

たとえば、フルオロペンズアルデヒドからペンゾイルア
ミノフルオロケイ皮酸を経て合成することができる（Ｂ
ｅｉｌｓｔｅｉｎｓ，　１４１２６ｇ　（１９７３））
。あるいは、特定の含フッ素化合物から酵素法により含
フッ素フェニルアラニン誘導体を得る事も出来る。（特
開昭５９一１５４９９６） 抗転移剤開発の為の評価としてＢｌ６メラノーマ、ルイ
ス肺癌細胞等を使用した実験的癌転移系が広く使われて
いる。しかしながら、これらのスクリーニング法では結
果にばらつきが多く、スクリーニングにかけられてる薬
効の数も限定され多くの数の癌転移抑制剤スクリーニン
グをおこなうには必ずしも好ましい方法とはいえない。

本発明において癌細胞浸潤の阻害作用を示す物質の検索
方法としては明渡らの開発した方法（Ｃａｎｃｅｒ　Ｒ
ｅｓ．（１９８６）　４Ｂ，　２４１６−２４２２　）
を用いスクリーニングを行った。明渡らの試験内試験方
法は、その結果がｉｎ　ｖｉｖｏ試験と非常によい相関
関係を示し、癌転移抑制剤のスクリーニング方法として
優れたものと考えられる。明渡らの方法は、初代培養を
行なうことによりシャーレ上に一層の正常細胞層を作製
し、この上に遊離癌細胞を添加、しばら（　（２０−４
０時間）インキユーベートした後、細胞層の下に潜りこ
んだ癌細胞の数を測定する方法である。

正常細胞としては腸管膜の中皮細胞や血管内皮細胞等が
考えられる。また癌細胞は多種類存在するが例えば、膜
水癌細胞ＡＨ−１３０等が上げられる。この方法に従っ
て多くの物質について鋭意転移抑制作用を試験した。

本発明の癌転移抑制剤について以下実施例を挙げて具体
的に説明するが、本発明はこれら実施例に限られるもの
ではない． 実施例１ 腹水肝癌細胞ＡＨ−１３０−ｃｌｏｎｅ３０細胞の浸潤
に及ぼす化合物評価方法は明渡らの方法に従って行なっ
た。ラット腸間膜細胞を初代培養し５−７日後、一層の
細胞シートになった後腹水肝癌細胞ＡＨ−１３０−ｃｌ
ｏｎｅ３０を添加、２４時間後細胞シートの下に浸潤す
る肝癌細胞の数を測定する。この方法により、バラフル
オロフェニルアラニン（以下、ｐＦ−フェニルアラニン
という）の浸潤阻害活性を測定した。その結果を第１図
に示す。本化合物に癌細胞の浸潤を阻害する効果がある
ことが示された。また、フェニルアラニンについて同様
の試験を行った。その結果、第１図に示すようにフェニ
ルアラニンでは浸潤阻害効果が全くないことも示された
。

実施例２ ｃｌｏｎｅ３０およびＢｌＢメラノーマのｉｎ　ｖｉｔ
ｒｏでの増殖に対するｐＦ−フェニルアラニンの効果を
調べた結果、本化合物はｃｌｏｎｅ３０に対するＩＣｉ
ｏは、８０μｇ／ｍｌ，　８１６メラノーマでは２８μ
ｇ／ｍｌであった。

本発明におけるｐＦ−フェニルアラニンは細胞増殖に対
してはさしたる阻害作用を持たないのに対して、強い癌
細胞浸潤阻害活性を示した。

従って本化合物は副作用の低い癌転移阻害剤として有効
である。

実施例３ ８１６メラノーマ（ＬＸ　１０’／マウス）を生理食塩
水に溶かしたｐＦ−フェニルアラニン（２０μｇ／マウ
ス）と混合し直ちに、Ｃ５７ＢＬ／６系雌マウスの尾静
脈に注射した。対照群には、癌細胞と生理食塩水を混合
して注射した。１２日後に肺に転移した癌細胞のコロニ
ーを測定した。その結果を表１に示す。

表Ｉ　　Ｂｌ６メラノーマの肺転移に対する効果上記の
とおり、ｐＦ−フェニルアラニンを投与した群には顕著
な癌転移阻害作用が認められ、本発明癌転移抑制剤の薬
理効果が明白である。

【図面の簡単な説明】

第ｌ図は、実施例１における試験結果を示すグラフであ
る。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 下記式（１）で表される含フッ素フェニルアラニンおよ
   びその塩を有効成分とする癌転移抑制剤 Ｆ１　ＮＲ゛ＲＴＥＬ ▲数式、化学式、表等があります▼［ I ］ Ｒ＾１、Ｒ＾２：水素原子あるいは保護基 Ｒ＾３：水素原子あるいは金属イオンあるいは陽イオン ｎ：１−５の整数