JPH03148275A - Ｓｆ２５８７物質誘導体，その製造法および制癌剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は抗腫瘍活性を有する新規な抗生物質ＳＦ２５８
７物質誘導体、その製造方法及びＳＦ２５８７物質誘導
体又はその医薬的に許容される塩を有効成分とする制癌
剤に関する。

（従来の技術及び発明が解決しようとする課題）抗腫瘍
性抗生物質ＳＦ２５８７物質はストレプトマイセス（Ｓ
ｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ）属に属する放線菌ＳＦ２５８
７株（微工研菌寄第９８３１号）の培養菌体抽出液中か
ら分離された新規抗生物質で、下記の式（ＩＩ）で示さ
れる化学構造を有する（特開平１−１９３２６５号明細
書参照）。

このＳＦ２５８７物質はＰ３８８腫瘍細胞に対し、著し
い障害活性を示し、またＰ３８８腫瘍細胞を移植したマ
ウスを用いた治療実験において、すぐれた治療効果を示
した（特開平１−１９３２６５号明細書参照）。しかし
ながら、ＳＦ２５８７物質は比較的毒性が強いので（、
＋、ｏ５ｏ：　ｏ、　５−Ｉｎ＋ｇ／ｋｇｓマウス腹腔
内投与）、この毒性を減少させ一方抗腫瘍効果を上昇せ
しめる方法を種々検討した。

（課題を解決するための手段） その結果本発明にかかわるＳＦ２５８７物質誘導体の急
性毒性が減少し、抗腫瘍活性が増加することを見い出し
て本発明を完成させた。

従って、第一の発明は、ＳＦ２５８７物質の化学変換に
より得られる下記の式（１） ［式中、Ｘ及びＹはそれぞれＲＣＯ−（但し、Ｒは炭素
数５以上のアルキル基または置換基を有していてもよい
アリール基を示す）で表わされる基、あるいはＲ３０２
−（但し、Ｒは低級アルキル基、または置換基を有して
いてもよいアリール基を示す）で表わされる基もしくは
水素原子を表す。但し、ＸとＹが同時に水素原子である
ものを除く］で示されるアシルもしくはスルホニル誘導
体またはその医薬的に許容される塩に関する。ＲＣＯ−
で表わされる基を具体的に示せば、ｎ−カプロイル基、
イソカプロイル基、カブリリル基、カプリル基、ラウロ
イル基、ラウリル基、ミリストイル基、バルミトイル基
、ステアロイル基、ベンゾイル基、ｐ−ブロモベンゾイ
ル基などであり、Ｒ３０２−で表わされる基としては、
メタンスルホニル基、エタンスルホニル基、ｐ−トルエ
ンスルホニル基、ｐ−ニトロベンゼンスルホニル基、ｐ
−クロロベンゼンスルホニル基などでアル。

第二の発明は、上記式（１）で表わされるＳＦ２５８７
物質誘導体またはその医薬的に許容される塩を有効成分
とする制癌剤に関する。

本発明の化合物を制癌剤として利用する際には、非経口
又は経口的に投与する。非経口的投与の場合、薬物を溶
液又は懸濁液として投与する。ヒトを含む哺乳動物にお
ける１日の投与量は、体重１ｋｇ当たり０．５〜２０ｏ
＋ｇの範囲内・が好ましい。経口用製剤としては、例え
ば製薬上許容される賦形剤などと混合し、所望によりゼ
ラチンカプセル、錠剤等にして活性成分が１〜２００Ｂ
含まれるよう調整する。

本実施例中の化合物の塩酸塩の急性毒性（ＬＤ５゜値、
マウスの腹腔内投与）は第１表の通りであった。

第１表 （１） （３） （５） ０ ５ ５ 第三の発明は上記式（ＩＩ）で表わされるＳＦ２５８７
物質をアシル化剤もしくはスルホニル化剤と反応させる
ことを特徴とする上記式（１）で表わされるＳＦ２５８
７物質誘導体の製造法に関する。

本発明において、ＳＦ２５８７物質をアシル化する場合
において使用するアシル化剤としては、無水ｎ−カプロ
ン酸、塩化ｎ−カプロイル、塩化カブリリル、無水カプ
リル酸、塩化カプリル、塩化ラウロイル、無水ラウリン
酸、塩化ラウリル、無水ミリスチン酸、塩化ミリストイ
ル、無水／ｆルミチン酸、塩化バルミトイル、無水ステ
アリン酸、塩化ステアロイル、無水安息香酸、塩化ベン
ゾイル、塩化ｐ−ブロモベンゾイル等が挙げられる。

又、スルホニル化する場合においては、塩化メタンスル
ホニル、塩化エタンスルホニル、塩化ｐトルエンスルホ
ニル、塩化ｐ−ニトロベンゼンスルホニル、塩化ｐ−ク
ロロベンゼンスルホニル等が使用できる。両反応とも温
度条件は一１Ｏ〜１００°Ｃがよい。又このアシル化反
応、あるいはスルホニル化反応には塩基の存在が必要で
あり、ピリジン、ジメチルアミノピリジン、トリエチル
アミン等が使われる。

以下に本発明により提供される誘導体の有用性を実証す
るものとして、化合物製造の実施例、及びＰ３８８白血
病細胞障害活性（第１表）、マウスＰ３８８白血病治療
実験（第２表）の結果を試験例として示すが、これらは
単なる一例であって本発明を限定するものではない。こ
こに例示しなかった多くの変法あるいは修飾手段を用い
うろことは勿論のことである。

実施例１ （化合物２） ＳＦ２５Ｂ７物［５１ａ＋ｇのジクロルメタン溶液５−
にピリジン２ｍ１２を加え、室温撹拌下、塩化カプリル
８８μＱを加えたジクロルメタン溶液５岬を加え、さら
にジメチルアミノピリジン５ｍｇを添加し、２５℃にて
２時間撹拌した。反応液を水氷１５−に注ぎ、次いでジ
クロルメタンｌＯ−で２回抽出した。ジクロルメタン層
を分離後、１５ｓＮの水で２回水洗し、次いで飽和食塩
水１５ｍ（２で洗浄し、さらに無水硫酸ナトリウムで乾
燥した。硫酸ナトリウムを濾過して除き、得られたジク
ロルメタン溶液を減圧下に濃縮して、黄褐色の油状物質
を得た。これを−晩減圧下乾燥した後、シリカゲルプレ
ートを用いた分取薄層クロマトグラフィー（展開溶媒ク
ロロホルム／メタノール　５／ｌ）にて精製し、１１−
０−カプリル誘導体４７　７Ｂおよび３’、１ｌ−０−
シカプリル誘導体１７．　ｈｇを得た。

１１−０−カプリル誘導体（化合物ｌ、式（１）中、Ｘ
＝Ｈ，Ｙ＝ＣＨ（ＣＨ２）８Ｃｏ−）の物性値Ｆ　Ｄ　
Ｍ　Ｓ　：　ｍＨｚ　７４３　（Ｍ　”）Ｕ　Ｖ　λＭ
ｅＯＨｎｓ＋（ｅ　）　：２３８（３２，１７０）、　
２６９（２９，５００）。

ａＸ ３５２（７，６２０） ３’、１１−０−ジカブＩＪ　ル誘導体（式（１）中、
Ｘ＝ＣＨ３（ＣＨ２）８ＣＯ−１Ｙ＝ＣＨ３（ＣＨ２）
８ＣＯ−）の物性値 Ｆ　ＤＭ　Ｓ　：　ｍＨｚ　８９７　（Ｍ”）Ｕ　Ｖ　
λＭｅＯＨｎｍ（ｅ　）：２４Ｇ（３７，７６０）、　
２６２（３５，３４０）。

ａｘ ３６１（８，５２０） 実施例２ １１−Ｏ−ステアロイルＳＦ２５８７物質（化合物３）
及び３’、１１−０−ジスキアロイルＳＦ２５８７物質
（化合物４） ＳＦ２５８７物質２００ｍｇのジクロルメタン溶液１０
　Ｉａ’Ｑにピリジン４ｔａＱを加え、室温撹拌下、塩
化ステアロイル５４６ｍｇのジクロルメタン溶液＊Ｏｍ
（ｌヲ加え、さらにジメチルアミノピリジンｆ１ｍｇを
添加し、２５℃にて１４時間撹拌した。反応液を水氷３
〇−中に注ぎ、次いでジクロルメタン２０−で２回抽出
した。

ジクロルメタン層を分離後、２０−Ｑの水で３回水洗し
、次いで飽和食塩水３０岬で洗浄し、さらに無水硫酸ナ
トリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾過して除き、
得られたジクロルメタン溶液を減圧下に濃縮して、黄褐
色の油状物質を得た。これを−晩減圧下乾燥した後、シ
リカゲルクロマトグラフィー（溶媒系：クロロホルム、
次いでクロロホルム／メタノール　３Ｇ／　１　）に精
製して、１１−０−ステアロイル誘導体１３２ｍｇおよ
び３’、１１−０−ジステアロイル誘導体３９會ｇを得
た。

１１−０−ステアロイル誘導体く化合物３、式％式％）
（７） Ｆ　ＤＭＳ　：　ｔａ／ｚ　８５５　（Ｍ＋）ＵＶλ”
０■ｎｍ（ε）：２３９（３１，９８０）、　２６０（
２９，９７０）。

ｌ１ａＫ ３６０（７，２７０） ３’、１１−０−ジステアロイル誘導体（式（１）中、
Ｘ＝ＣＨ（ＣＨ）ＣＯ−１Ｙ＝ＣＨ（ＣＨ２）１６３　
　　２１６　　　　　　　　　　　３Ｃｏ−）の物性値 Ｆ　Ｄ　Ｍ　Ｓ　：　ｍ／ｚ　１１２１　（Ｍ＋）ＵＶ
λ”ＯＨｎｍ（ｅ　）：２４０（２３，８２０）、　２
６２（２２，７００）。

＋ａａＸ ３６３（５，３８０） 実施例３ ３′−〇−メタンスルホニルＳＦ２５８７物質（化合物
５） Ｓ　Ｆ　２５８７物質１３０ｍｇのジクロルメタン溶液
１ｈ１２にピリジン４−を加え、室温撹拌下、塩化メタ
ンスルホニル１７０μＱを加え、さらにジメチルアミノ
ピリジン７ｎ＋ｇを添加し、２５°Ｃにて２４時間撹拌
した。反応液を氷水３０−中に注ぎ、次いでジクロルメ
タン２０＋ａ１２で２回抽出した。ジクロルメタン層を
分離後、２０−の水で３回水洗し、次いで飽和食塩水２
０ＩＩｌ１２で洗浄し、さらに無水硫酸ナトリウムで乾
燥した。硫酸ナトリウムを濾過して除き、得られたジク
ロルメタン溶液を減圧下に濃縮して、オレンジ色の油状
物質を得た。これを−焼滅圧下乾燥した後、シリカゲル
プレートを用いた分取薄層クロマトグラフィー（展開溶
媒：トルエン／アセトン　３／ｌ）で精製してオレンジ
色の３′−〇メタンスルホニル誘導体１００Ｂを得た。

３′−〇−メタンスルホニル誘導体（化合物５、式（１
）中、Ｘ　＝　ＣＨ３Ｓ　Ｏ３−１Ｙ＝Ｈ）　＋７）物
性値Ｆ　Ｄ　Ｍ　Ｓ　：　ｔａ／ｚ　６６７　（Ｍ”）
ＵＶλ””ｎｍ（ｅ　）　：２４２（５４，２６０）、
　２６５（ｓｈ、　３４．　Ｇｏｏ）。

ａＸ ４１０（１１，１００）、　４２３（１１，２７０）’
Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩ　　、ｐｐｍ）１３．２８ｓ、　
８．０２ｓ、　７．８９ｄ、　？、７９ｄ、　６．４４
ｇ、　５．４８ｄｄ。

４．８８ｄ、　４．４２ｄｑ、　３Ｊ４ｄ、　３．１８
ｓ、　３．１２ｄｑ、　２．９４ｓ。

２．８９ｄｄ、　２．５２ｄｄ、　２．３０ｓ、　１．
９２ｓ、　１．６１ｄ、　１．５０ｄｄ。

１．４４ｄ、　１０６ｇ 試験例Ｉ　　　　Ｐ３８８細胞障害活性第２表は本願物
質のＰ３８８腫瘍細胞に対する５０％成育阻止濃度（７
２時間）（ｌＣ５ｏ）を示す。

第 化 合 （１） （２） （３） （４） （５） 物 ２表 Ｐ３８８細胞障害活性 ＩＣ５ｏ　　（ｎｇ／鵬０ ２５．２ ６２．７ ５９．５ ４６ ３７．３ 試験例２　　　抗　腫　瘍　効　果 第３表は腹腔内にＰ３８８腫瘍細胞を移植したマウスに
本願化合物の塩酸塩を腹腔内に一回投与したときの延命
効果（Ｔ／Ｃ％）を示す。

第 表 化合物 （１） （３） （５） 投与量（＋ａｇ／ｋｇ） ４０．０ ２０．０ １Ｇ、０ ５．０ ２５．０ １２．５ ６．２５ ２０．０ １０、０ ５．０ 抗腫瘍効果 Ｐ　３８８′（Ｔ　／Ｃ％） ６１．９ Ｈｏ、　９ １７ｇ、４ １４７、４ ７３．５ １１２．２ １４４、９ ６８．９ ４６０、０ ３３４ 製剤例１ 化合物（５）ＩｇＳ落花生油適量及ベンジルアルコール
１ｇを混合し、さらに落花生油を使用して全量を１００
＋ａ１２とした。この溶液を無菌操作により、アンプル
にｌｌＱ分注して融閉した。

製剤例２ 化合物（５）の塩酸塩１ｇを生理食塩水１００ｓ＋ｆｆ
に溶解し、滅菌し、滅菌条件下アンプルに１ｍ１２分注
して融閉した。

製剤例３ 化合物（３）２０ｇおよびポリエチレングリコール（マ
クロゴール４００）６５ｇを混合して均一な溶液とした
。５３１Ｊ　ｌこゼラチン４５ｇ１グリセリン１０ｇ、
Ｄ−ソルビトール５ｇ、パラオキシ安息香酸エチル０．
２ｇ、バラオキシ安息香酸プロピル０．１ｇおよび酸化
チタン０．２ｇの組成のゼラチン溶液を調整し、これを
カプセル皮膜剤として手動式平板打抜法により内容物２
００ｍｇを含有するソフトカプセルを製造した。

（発明の効果） 本発明のＳＦ２５８７物質誘導体は、ＳＦ２５８７物質
に比べ、急性毒性が減少し、抗腫瘍活性が増大しており
、制癌剤としての有効性が期待される。

Claims (3)

【特許請求の範囲】
1. （１）下記の一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） ［式中、Ｘ及びＹはそれぞれＲＣＯ−（但し、Ｒは炭素
   数５以上のアルキル基、または置換基を有していてもよ
   いアリール基を示す）で表わされる基、あるいはＲＳＯ
   ＿２−（但し、Ｒは低級アルキル基、または置換基を有
   していてもよいアリール基を示す）で表わされる基もし
   くは水素原子を表す。但し、ＸとＹが同時に水素原子で
   あるものを除く］で表わされるＳＦ２５８７物質誘導体
   またはその医薬的に許容される塩。
2. （２）請求項１記載のＳＦ２５８７物質誘導体またはそ
   の医薬的に許容される塩を有効成分として含有する制癌
   剤。
3. （３）ＳＦ２５８７物質をアシル化剤もしくはスルホニ
   ル化剤と反応させることを特徴とする請求項１記載の式
   （ I ）で表わされるＳＦ２５８７物質誘導体の製造法
   。