JPH03128360A - イミダゾール化合物およびトランスグルタミナーゼ阻害剤としてのその使用 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 トランスグルタミナーゼ（ｔｒａｎｓｇｌｕｔａｍｉｎ
ａｓｅｓ：グルタミン転移酵素）はトランスア旦ダーゼ
としても知られており、ペプチドグルタミン残分のＴ−
カルボキシアミド基とペプチドリシン残分のε−アミノ
基とのア藁ド結合の形成を触媒する酵素の一族である。

多くの病気がトランスグルタミナーゼの作用に関連があ
ることが報告されている。すなわち、たとえば、Ｊ、Ｉ
ｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｖｅ　Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ、
８２．２７５（１９８４）にはＤｅＹｏｕｎｇ等によっ
てアクネ病変（ａｃｎｅ　１ｅｓｉｏｎｓ）における皮
脂腺のトランスグルタミナーゼの作用が報告されている
。また、アクネにおける角質化細胞包被はトランスグル
タミナーゼの作用の１つの結果であることがＤａｌｚｉ
ｅｌ等のＢｒ、Ｊ、Ｅｘｇ、Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ、　６
５．１０７−１１５（１９８４）の論文によって報告さ
れている。

別の皮膚病である乾意が過度のトランスグルタくナーゼ
の作用に関連するものであることがＢｅｒｎａｒｄ等に
よるＢｒ１ｔｉｓｈ　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｄｅｒｍ
ａｔｏｌｏｇｙ。

１１４．２７９（１９８６）の論文によって報告されて
いる。

また白内障も高められたトランスグルタミナーゼの作用
に関連するものであることが報告されている。

ファクターＸＩＩＩａはフィブリナーゼまたはフィブリ
ン安定化因子としても知られているファクターＸＩＩＩ
の活性化された形である血光トランスグルタミナーゼで
ある。これは正常な止血のために必要不可欠なものであ
り、フィブリンの架橋結合を１旦当している。

この酵素の作用はほとんどの場合に望ましいかつ必要な
ものであるが、ある特定の場合にはその作用はきわめて
所望されないものとなる。たとえば、過度の血液凝固、
すなわち血管内の血栓の形成は脳卒中、深刻な血栓症、
各種狭心症、心筋症などの病症状をもたらし、しばしば
Ｍｉ織の壊死を結果しそして患者の死に至ることも少な
くない。

死に至らないまでも、血栓によって細胞への血液循環が
阻止されて細胞が損傷される。したがって、溶解により
血栓を除去することが不可欠でありそしてその血栓溶解
の速度が最終的な患者の回復にとって決定的なものとな
る。

溶解は通常はタンパク質力ｔ１水分解酵素であるプラス
ミンの作用によって数時間または数日間で起こりうる。

プラスミンは血漿内にその前駆物質プラスミノーゲンと
して存在しそしてプラスミノーゲン活性化物質、たとえ
ば（プロ）ウロキナーゼ、ウロキナーゼまたは組織プラ
スミノーゲン活性化物’ｆｆ　（ｔＰＡ）によって活性
化される。血栓の発生は緊急な回復処置を必要とするか
ら、血栓溶解（崩壊）治療または線維素溶解治療では外
因性）ｉＩ織プラスξノーゲン活性化物質またはくプロ
）ウロキナーゼの投与が現在行なわれている。しかしな
がら、細胞の損傷を最少限にとどめるためさらに一層の
血栓溶解時間の短縮が望まれている。

ファクターＸ１ｌｌａは血の凝固に決定的役割りをもつ
酵素であるから、ファクターＸＩＩＩａ抑制剤−（阻害
剤）の存在によって血栓溶解および溶解状態の維持をは
かることができる。さらに、血栓症を予期した予防処置
においてファクターＸ１ｌｌａ抑制剤を使用すれば固い
血栓の形成を肪止することができよう。したがって、フ
ァクターＸ１ｌｌａ抑制剤はプラスミノーゲン活性化剤
または抗凝集剤と一緒に使用された場合には血栓症の抑
制、血栓症の処置のために有用であり、また事後線維素
熔解治療における溶解状態の維持のために有用なもので
ある。

今回、本発明によってトランスグルタミナーゼの作用、
特にファクターＸ１ｌｌａの作用を抑制する新規なイミ
ダゾール化合物のグループが見いだされた。本発明はこ
の新規イミダゾール化合物ならびに線維素溶解または血
栓崩壊治療におけるファクターＸ１ｌｌａ抑制剤として
該イミダゾール化合物を使用した組成物および療法に関
する。ファクターＸ１ｌｌａ抑制剤として、本イミダゾ
ール化合物は単独であるいは血栓崩壊療法または線維素
溶解療法で使用されている剤、たとえば、プラス旦ノー
ゲン活性化剤、血小板凝集抑制剤または抗凝集剤と一緒
に使用することもできる。

本願発明のイミダゾール化合物類は下記群から選ばれた
化合物類である。

（Ａ） 式 （１） で表わされるイくダゾール又はその酸付加塩、及 び （Ｂ） 式 （） で表わされるイ ミダゾリウム塩、 及び （Ｃ） 式 ■ ”ＸＯＺＯ （ｎＢ） で表わされるイミダゾリウム塩、 各式中、 Ｒ１は低級アルキル又はＡｒＣ＋５Ｈｚｎ　　（ここで
、Ａｒはフェニル、（低級アルキル）フェニル又はハロ
フェニルであり、ｎは１乃至３である）、Ｒ２は水素、
低級アルキル、フェニル、又は低級アルキル、低級アル
コキシ、ハロゲン及びヒドロキシから選ばれた置換基１
乃至３個を持つ置換フェニル、 Ｒ３は水素、低級アルキル、ハロゲン、フェニル、又は
低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン及びヒドロキ
シから選ばれた置換基ｌ乃至３個を持つ置換フェニル、 ２ とＲ３ は−緒で炭素原子３乃至１ ０個のアル キレンを形成し得る、 ４ は低級アルキル又はアラルキル、 Ｗは （Ｒ’ Ｚ ３ は前記の通りである） 又は Ｒ′：イミダゾリル Ｒ′　ニ トリアゾリル Ｒ′ ：テトラゾリル （各式中、 Ｒ′は低級アルキル又はＡｒＣ６Ｈｚａ　　（ここで、
Ａｒはフェニル、（低級アルキル）フェニル、（低級ア
ルコキシ）フェニル又はハロフェニルであり、ｎはｌ乃
至３である）、 Ｗ′は （Ｒ１ ２ ３ 及びＲ４ は前記の通りである） 又は Ｒ’、Ｒ’：イ ミダゾリル Ｒ’、Ｒ”：）リアゾリル Ｒ’、Ｒ”：テトラゾリル Ｒ＃　： ピリジル Ｒ′　： ピリ ミニジル （各式中、 Ｒ′及びＲ＃はそれぞれ独立に低級アルキル又は／１ｒ
ｃｌｌｔｌｚ＊ （ここで、Ａｒはフェニル、 （低級アル キル〉 フェニル、 （低級アルコキシ） フエニル 又はハロフェニルであり、ｎはｌ乃至３である）Ｘは薬
学上許容し得る陰性の基、 Ｚは薬学上許容し得る陰性の基である。

本明細書および特許請求の箱間において使用されている
“低級アルキル”および“低級アルコキシ”とは炭素数
がｌ乃至６の基を意味する。

また、“ハロゲン“または“ハロ”とはフッ素、塩素、
臭素およびヨウ素を意味する。

酸付加塩として適当な薬物学的に許容される塩ならびに
４級塩の陰イオンを与える薬物学的に許容される塩の例
は下記のごとき酸の塩である。塩化水素酸、臭化水素酸
、ヨウ化水素酸、リン酸、硫酸、トリフルオロ酢酸、ト
リクロロ酢酸、蓚酸、マレイン酸、ピルビン酸、マロン
酸、コハク酸、クエン酸、マンデル酸、安息香酸、シン
ナミン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トリ
フルオロメタンスルホン酸およびその他のＪｏｕｒｎａ
ｌ　ｏｆＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ　５ｃｉｅｎｃ
ｅ、　６６７．２（１９７７）　　に３己載されている
ような薬物学的に許容される塩を形成する酸。

好ましい化合物は４級塩（■Ａ）及び（ＩＩ　Ｂ）であ
る。式（１）で表わされる化合物は更に好ましい４級塩
類の幾つかの製造法の中間体として有用である。

式（１）によって表わされる化合物の酸付加塩も式（Ｉ
ＩＡ）又は（ｎＢ）によって表わされるような四級塩も
共に固体であり、メタノール、エタノール、イソプロパ
ツールなどの極性溶剤に可溶性である。さらに、式（１
）のイごダゾールは酢酸エチル、塩化メチレン、二塩化
エチレン、四塩化炭素などの非極性溶剤にも可溶である
。

本発明による化合物はトランスグルタミナーゼ仰制剤と
して、特にファクターＸＸ（〔ａ抑制剤として血栓崩壊
療法に使用することができる。この用途において、本発
明の化合物は血栓にかかり易い患者に単独で、あるいは
、組合せて投与される。

好ましくは溶解の速度と程度を高めるためプラスミノー
ゲンをプラスミンに変換する酵素であるプラスミノーゲ
ン活性化剤と一緒に使用される。

適当な活性化剤は組織プラスミノーゲン活性化物質（ｔ
ＰＡ）、プロウロキナーゼ（−重鎮ウロキナーゼ）、ウ
ロキナーゼ（二重鎖ウロキナーゼ）、ストレプトキナー
ゼおよびエミナーゼ（欧州特許出願第０２８４８９）で
ある。プラスミノーゲン活性化物質は天然源から単離す
ることもできるし、また組み替えバイオ技術によって製
造することもできる。遺伝子工学による変種も活性化物
質に含まれる。

また、本発明による化合物は血小板凝集抑制剤と一緒に
使用することもできる。血小板ｉ集抑制剤は薬物、天然
起源のタンパク質またはペプチドまたは変性または半合
成タンパク質またはペプチドでありうる。血小板凝集抑
制剤として確立されている薬物の例はアスピリンおよび
ジピリダモールである。血小板凝集抑制剤となるタンパ
ク質またはポリペプチドである特定のペプチド配列、多
くの場合はＡｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ　（アルギニン−グ
リシン−アスパラチン酸）を有する。この特性を有する
天然タンパク質のいくつかのクラスとしてはフィブリノ
ーゲンレセプター拮抗体、トロンボキサンレセプター拮
抗体、トロンボキサン合成抑制体、コラーゲンレセプタ
ー拮抗体、トロンビン抑制体などがあげられる。特に有
用なポリペプチドはエチスタチン（Ｅｃｈｉｓｔａｔｉ
ｎ）およびビチスタチン（Ｂｔｔｔｓｔａｔｉｎ）と呼
ばれる、下記のアミノ酸配列を有するものである。

Ｘ−Ｃｙｓ−Ｒ−Ｒ−Ｒ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｒ
−Ｒ−Ｒ−Ｒ−Ｒ−Ｃｙｓ−Ｙ上記式中、 Ｘは■１またはアミノ酸、 Ｙは００またはアミノ酸、 各Ｒは互いに独立的にアミノ酸を意味する。

上記のポリペプチドはすべてＰ、Ａ、Ｆｒｉｅｄｍａｎ
の名前で出願され、目下係属中の下記の米国特許側明細
書に記載され、特許請求されている（日付は出願日）。

出願番号１８４６４９　（１９８８年４月２２日）。

出願番号３０３７５７　（１９８９年２月１日）。

出願番号３０７６４２　　（１９８９年２月７日）。

本発明の化合物はさらに血栓にかかって最初の救命を得
た後の連続治療のために使用することができる。この連
続治療によってより完全に血栓を崩壊させそして再閉塞
による悪化の危険を最少限とすることができる。さらに
また、本発明によるイミダゾール化合物はヘパリンやク
マリン薬剤のごとき抗凝血剤と一祐に血栓予後治療のた
めに使用することができる。

トランスグルタミナーゼ１４）２，制剤として好ましい
本発明による化合物は四級イミダゾリウム塩である。

イミダゾールである本発明の化合物はこの好ましいイミ
ダゾリム塩の製造の中間生成物としての付加的用途があ
る。

本発明の化合物は、部分的に中性イミダゾール（Ｉ）又
は４級塩を目的とするか、そしてもし前者であれば、そ
れが２個の同じイミダゾールを持つ対称イミダゾール或
は異なったイミダゾール核又はその他のへテロアリール
核である第二の核を持つ非対称化合物であるか、そして
もし後者であれば、モノ　（ｎＡ）又はジ（ＩＩＢ）塩
を目的とするかによって、幾つかの方法の一つで合成す
ることができる。「ヘテロアリール」という表現が使わ
れるときは、それは同じイミダゾール核或はＷで表わさ
れるような異なった窒素複素環から得られる核のどちら
かである。

式（Ｉ）のイミダゾールが式ｌ′に見られる様な対称化
合物である時、適当なイミダゾール化合物、即ちメルカ
プトイミダゾール、の２モルは３級アミン（３°ａｍｉ
ｎｓ　）の存在下１．３−ジクロロアセトンの１モルと
反応させられる。

Ｒ’　　（Ａ）　　　　　　　　（Ｂ）（Ｉ　′） イミダゾール基準でやや過剰モルの３級アミンは反応中
に生成した塩化水素を中和するのに使用される。適宜な
３級アミンはトリエチルアミン、トリメチルア旦ン、ピ
リジン、コリジン類、ピコリン類等である。

反応は溶液中で行なわれ、当初冷却し、それから周囲温
度に上げて、所期のイミダゾール（１）を得る。適当な
溶媒はアセトン、メチルエチルケトン、酢酸エチル、ト
ルエン等である。

反応を行なう時、１．３−ジクロロアセトンの溶液を水
浴中のメルカプトイミダゾールと３級ア主ンの溶液中に
攪拌しながら滴下する。滴下完了後、攪拌を冷却しなが
ら数時間続け、その後周囲温度で数日間から約１週間攪
拌する。この操作の結果、イミダゾール（化合物１’）
が反応混合物中に生威し、反応混合物中で沈殿する３級
アミンのアンモニウム塩の生成が完了する。後者は濾過
によって除去され、濾液は溶媒を除去する為減圧に掛け
られ、イミダゾールを残渣として回収する。

後者は通常の方法で精製される。

酸付加塩はイミダゾールと所望の酸、好ましくは最小量
のエタノールの様な極性溶媒中で通常の方法又はその他
の常用方法で合成することができる。

イミダゾリウム塩（■Ａ又は■Ｂ）はイミダゾール化合
物からそれをメチルヨーダイトまたはトリフルオロメタ
ンスルホン酸メチルの様な４級化剤と塩化メチレン、ア
セトン又はメチルエチルケトンの様な不活性溶媒中で接
触させることで合成できる。１モルの４級化剤を使用す
れば、モノイミダゾリウム塩が得られる。２モルの４級
化剤を使用すれば、ビス塩が得られる。

（１）　十Ｒ’Ｘ　　　−ｎＡ （Ｉ）＋２Ｒ４Ｘ　　→　ＩＩＢ 反応を行なう時、４級化剤をイミダゾール（１）の溶液
中に攪拌しながら加えると、イミダゾリウム塩が沈殿す
る。沈殿完了後、後者は濾過により回収し、もし必要で
あれば、通常の方法で精製する。

ビス塩が必要の時は、４級化剤を２倍量使用する同様な
方法を取ることができる。しかしながら、ビスイミダゾ
リウム塩は好ましくは他の方法で得られる。そのような
方法では、２モルのイミダシリンチオンを１．３−ジク
ロロアセトンと反応させる。

アセトン或はメチルエチルケトンの様な溶媒が使用され
る。反応時間は室温で、数時間乃至１晩である。

反応を行なう時は、１．３−ジクロロアセトンを溶媒中
の適当なイミダシリンチオン溶液中に攪拌下に滴下する
。混合物は室温で、目的のビスイミダゾリウム塩が完全
に生成するまで攪拌する。

塩を回収し、必要であれば、通常の方法で精製する。

更に、それは一つの塩から他の塩に転換するのが好まし
い。その様な場合、イオン交換樹脂カラムを用意し、通
常の方法で必要なアニオンをチャージする。その後で、
塩の溶液をカラムに通し、適当な溶媒で溶離し、通常の
方法で回収する。水性アルコール溶液が交換用溶媒とし
て適当である。

非対称体、即ちＷが異なったイミダゾール又は異なった
ヘテロアリール基であるイミダゾール化合物を希望する
時は、１モルの適当なイミダゾール化合物を過剰モルの
１．３−ジクロロアセトンと３級アミンの存在下に反応
して２−クロロアセトニルイくダゾール化合物を得、こ
れを更にメルカプトへテロアリール化合物のアルカリ金
属塩と反応させる。

（１） 段階方法及び過剰のクロロアセトンの使用を除いて、反
応条件は対称イごダゾールのそれと同様である。この様
にして得られたイミダゾール化合物は対称イミダゾール
に使用したそれと同様な方法でイミダゾリウム塩に転換
される。しかしながら、もしイミダゾリウム塩またはビ
ス塩を希望する時は、後で述べるイミダゾリウム塩を直
接合成する方法を採用するのが好ましい。

その様な方法では、適当なイミダシリンチオンを１．３
−ジクロロアセトンと反応させ最初に２（ω−クロロア
セトニル−チオ）イミダゾリウム・クロライドを得、こ
のものをメルカプトへテロアリール化合物（ＮａＳＷ）
のナトリウム塩と反応させる。

最初の段階では、実質的に当量のイミダシリンチオン及
び１，３−ジクロロアセトンをアセトン或はメチルエチ
ルケトンの様な溶媒中、周囲温度で数時間乃至数日反応
させる０反応中、適当な１゜３−ジアリキルイミダソ゛
リンー２−チオンのン容液を１．３−ジクロロアセトン
の溶液に撹拌下に滴下するそして中間体（３−クロロ−
２−オキソプロピル）チ７オイミダゾリウム・クロライ
ド生成反応が完了するまでｌＩＡ拌を続ける。この物は
反応混合液中で沈殿する。後者を通常の方法で精製する
ことができる。

第二段階では、この様にして得られた中間体化合物及び
メルカプトへテロアリール化合物のナトリウム塩をエタ
ノール或はイソプロパツールの様な溶媒中の溶液として
反応させる。反応中、〔（３−クロロ−２−オキソプロ
ピル）チオ〕イξダゾリウム塩化合物をメルカプト化合
物のナトリウム塩の溶液中に加え、このことによって、
沈殿が直ちに生成し、この物は回収されてそして必要な
らば通常の方法で精製される。

この物は他の方法でも得ることができる。この方法では
、ナトリウムメルカプトへテロアリール化合物の１モル
を１．３−ジクロロアセトンと反応させて、３−クロロ
−２−オキソプロピル−チオ−へテロアリール化合物と
し、このものを適当なイミダシリンチオンと反応させる
。

ＳＮａ ＋ ＣＪＣＨ□ＣＣ１１２０４２ ＯＲ’ １ ＣＩ　ＣＩｌ、ＣＣＩＩ□ＳＷ　　　　　　　　　　　
　Ｉ［Ａ反応の第１段階はエタノール及びエーテル混合
溶媒中でメルカプト−へテロアリール化合物のナトリウ
ム塩の溶液を１．３−ジクロロアセトンの溶液中に滴下
し、得られた混合物を周囲温度で数時間乃至１晩攪拌し
て、■−クロロー３−（ヘテロアリールチオ）プロパノ
ン中間体とするのが好ましい。不用な不純物を除去する
ため濾過し、所期の中間体を沈殿するため冷却する、こ
の物は回収され、そして通常の方法で精製する事ができ
る。

中間体は適当なイミダシリン−２−チオンの溶液と室温
で数時間乃至１晩よく混合し、所期のクロライド塩を生
成及び沈殿させる。この塩は回収され、通常の方法で精
製できる。

Ｘ−がハライドであるイミダゾリウム塩はＸ−がトリフ
ルオロメタンスルホネート又は他のアニオンである塩に
、トリフルオロメタンスルホン酸ナトリウム又は他の所
期のアニオンのイオン交換樹脂カラムに掛けることによ
って転換することができる。イミダゾリウム・ハライド
をメタノールの様な溶媒中にとかしてカラムに掛け、溶
出液から溶媒を蒸発することで所期のイミダゾリウム塩
を得ることができる。

もしイミダゾリウム塩が非対称、即ちもしＷが異なった
イミダゾリウム基又は異なったヘテロアリール基の時、
イミダゾリウムモノ塩は活性４級化剤と反応させられる
。

ｎＡ＋Ｆ’Ｚ　　→　Ｉ［Ｂ 逆に、ビス塩は最初に、アセトン又は、メチルエチルケ
トンの様な溶媒中でクロロアセトンとＷＳＮａを周囲温
度でよく接触させて、式％式％ で表わされ、通常の方法で生成し、精製できる化合物を
合威し、ついで、このものを Ｒ’Ｚと前記の塩生成方法に従ってよく混合して式 のモノ４級塩を得ることによって合成できる。このモノ
４級塩はエタノール又はインプロパツール中でイミダシ
リンチオンと反応して前記方法で合成できるＩＩＢを生
ずる。

Ｒ喝 前述のごとく、本発明による化合物はプラスミノーゲン
活性化物質によって触媒された血栓溶解を促進するため
のファクターＸＩＩＩａ抑制剤として有効である。ファ
クターＸＩＩＩａ抑制剤としての本発明の化合物の有効
性はファクターＸＩＩＩａ抑制剤試験法によって実証す
ることができる。

このファクターＸ１ｌｌａ抑制剤試験法はファクターＸ
ＩＩＩａによる触媒作用を受けたカゼインの中に１４ｃ
ｍプトレシンを挿入するものである。この試験はヒト血
漿から単離されたファクターＸＩＩＩａ（ＦＸＩＩ［）
を使用し、Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ　　Ｖｏｌ、　　４５
、ユ章、１７７−１９１頁（１９７６）に記載されてい
る実施法により実施される。この実施法は簡単に示すと
下記の図のごとくである。

＋ Ｎ、Ｎ−ジメチルカゼイン １ｌｌａ 触媒化　された １４０−プトレシン ファクタ−Ｘ１ｌｌ試験混合物はグリセリン／水および
トリス（ヒドロキシメチル）ア旦ツメタン塩酸塩（Ｔｒ
ｉｓ−１１ｃ　Ｉ！　）中１４０ｍｇ／−のファクター
Ｘ１ｌｌを含有する混合物に、適当に調製されたトロン
ビン溶液とジチオトレイトール（ＤＴＴ）？８液を順次
添加することによって製造される。この混合物の一部に
は酵素作用に必要なカルシウムイオン源として塩化カル
シウムを添カロする。混合物の残りの部分には、カルシ
ウムイオンの代りに、エチレンジアミンテトラ酢酸（Ｅ
ＤＴＡ）を添加する。これは対照バンクグラウンド用ブ
ランクとして役立つ。

基質混合物は１４Ｃ−プトレシンとＮ、Ｎ−ジメチルカ
ゼインとから製造される。

検体試験管と対照試験管とに基質混合物を装填しそして
３７℃で２０分間培養する。各試験管から試料を取り出
しめして円形濾紙上に置く。この濾紙を水冷トリクロロ
酢酸溶液に浸漬して濾紙ヒにカゼインを沈殿させる。次
いで濾紙を洗って未挿入すなわち遊離の１４Ｃ−プトレ
シンを除去して乾燥する。乾燥後、カゼインに挿入され
た１４Ｃフトレシンを計数する。この数からパーセント
活性率および／または抑制率を計算により求めることが
できる。

このファクターＸ１ｌｌａ試験において２Ｘ１０−’モ
ルの濃度において少なくとも５０パーセントの活性率を
示すイミダゾール化合物は硬血栓の形成を抑制するため
に有効であり、特にプラス４ノーゲン活性化物質による
線維素溶解を助長することにおいて有効であると認めら
れる。

次ぎの表■に示したイミダゾールおよびイミダゾリウム
塩は２Ｘ１０−’モル以下の濃度においてＩＣ６゜を示
す化合物の代表例である。また、表Ｉにはこれら各種化
合物の特性データが示されている。

本発明による化合物を線維製溶解療法を助長または補足
するために使用する場合、本イもダゾール化合物は前溶
解状態または後溶解状態において単独で、あるいはまた
、併用療法の態様で投与することができる。好ましくは
、本化合物は併用療法の態様でプラスミノーゲン活性化
剤と共に、血小板凝集抑制剤と共に、あるいは天然また
は合成の抗凝固剤と共に投与される。

プロトロンビン性患者の線維素溶解治療を助長または補
足するための方法は、患者の健康状態、体重、年令およ
び薬剤反応に影響するその他のファクターを考慮しなが
ら、１．４乃至１４０■／ｋｇ／日を与える量の治療学
的投与量で本イミダゾール化合物を患者に投与すること
である。投与は経口的にあるいは注射により行なうこと
ができる。

注射の場合では一回注射、分割注射または連続注入（点
滴）などの方法を採用することができる。

本発明の方法の好ましい実施態様においては、イミダゾ
ール化合物は併用療法の態様でプラスミノーゲン活性化
剤と併用投与される。併用療法を採用した場合には、フ
ァクタ−Ｘ１ｌｌａ卯制剤イミダゾール化合物を最初に
一回投与の形で投与しそしてその後で連続注入法でプラ
スミノーゲン活性化剤を投与するのが好ましい。しかし
両者を連続注入によって同時的に投与してもよい。特定
の状態においてはプラスミノーゲン活性化剤の投与の後
にイミダゾール化合物を投与することが望ましいことも
ある。本発明の方法は同時的投与の場合も、順序不同で
の順次投与の場合も共に包含するものである。

併用療法の態様でファクターＸＩＩＩａ抑制剤イミダゾ
ール化合物とプラスミノーゲン活性化剤を使用する場合
には、プラスごノーゲン活性化剤を約３０乃至１８０分
間、５００乃至１ｏｏｏｏ国際単位（１，Ｕ、）　／ｋ
ｇ／分の投与量範囲で使用し、モしてイミダゾール化合
物を１日（１４４０分）、１μｇ乃至１００μｇ／ｋｇ
／分の投与量範囲で使用するのが最も好ましい。

本イミダゾール化合物を併用療法の態様で血小板凝集抑
制剤と共に使用する場合、血小板凝集抑制剤の投与量範
囲は使用される凝集抑制剤の種類により決定される。血
小板凝集抑制剤がアスピリンである場合には、アスピリ
ンは１日２回２５乃至３２５■の投与量で使用すること
ができる。血小板凝集抑制剤がジピリダモールである場
合には、ジピリダモールは１目４回２５乃至１００ｍｇ
の投与量で使用することができる。また、血小板凝集抑
制剤が″［Ｅｃｈｉｓｔａｔｉｎ　”や”　Ｂｉｔｉｓ
ｔａｔｉｎ　”のごとき半合成ペプチドである場合には
、そのペプチドは３０乃至１８０分間、０．１乃至１ナ
ノモル／ｋｇ／分の量で使用することができる。いずれ
の場合にも、本イミダゾール化合物は１日、１乃至１０
０μｇ／ｋｇ／分の範囲で使用することができる。投与
は同時的あるいは順次的（順序は任意に選択できる）に
、プラスミノーゲン活性化剤を併用する場合について前
記した方法で実施することができる。

本イミダゾール化合物を併用療法の態様でヘパリンと共
に使用する場合、ヘパリンは４時間につき４０００乃至
８０００単位の投与量でそしてイミダゾール化合物は１
日間、ｌμｇ乃至１００μｇ／ｋｇ／分の投与量範囲で
使用することができる。

本イミダゾール化合物がクマリン薬剤と併用して投与さ
れる場合には、クマリン薬剤は１０乃至１５ｍｇ／ｋｇ
／日の投与量で経口投与することができ、そしてイミダ
ゾール化合物は１日間、１μｇ乃至ｌＯＯμｇ　／　ｋ
ｇ　／分の投与量で使用することができる。

本発明を実施するために使用される薬剤ＮＪＨ＆物は、
非経口組成物、経口組成物あるいは生薬組成物のいずれ
においても薬物学的に許容されるキャリヤ中に存在する
本発明によるイミダゾール化合物を含有する。

非経口組成物は生理食塩水のごとき無菌の生理学的に許
容される媒質中に存在する本イもダゾール化合物を含有
する。この種組成物は溶解性を助長するためあるいは保
存のためなどの目的で他の成分を含有することができる
。これらの補助成分は静脈内投与のために許容されるも
のでなければならない。この組成物は濃厚組成物（原液
）として製造して凍結乾燥させておくことができる。投
与直前にこれを適当な処置用組成物となるまで稀釈すれ
ばよい。四分投与の製剤形態の組成物は本イミダゾール
化合物を１００■乃至１０ｇ含有する。

プラスミノーゲン活性化剤と本発明によるファクタ−Ｘ
１ｌｌａ抑制剤化合物とを併用する本発明の好ましい実
施態様において使用されるｍ酸物は組織プラスごノーゲ
ン活性化剤（ｔｐＡ）　５８００万国際単位（１，Ｕ、
）またはストブート万国−ゼ１５０万国際単位（Ｉ、ｔ
ｌ、）およびイミダゾール化合物１００■乃至１０ｇを
含有する。

経口組成物も活性成分を薬物学的に許容されるキャリヤ
に配合することによって製造することができる。液体組
成物のために適当なキャリヤの例は水、グリコール、油
、アルコール、香料、保存剤、着色剤などである。固体
組成物のために適当なキャリヤはデンプン、砂糖、稀釈
剤、顆粒化剤、潤滑剤、結合剤、崩壊剤などである。投
与の容易性から、錠剤とカプセルが最も有利な経口用の
回分製剤形態である。この場合にはもちろん固体の薬物
学的に許容されるキャリヤが使用される。

全集は軟膏、ゼリー、カルボワックス、ポリエチレンソ
ルビタン七ノステアリン酸エステル、ポリエチレングリ
コール、ココアバターや他の常用キャリヤを使用して製
造することができる。

トランスグルタ果ナーゼ酵素、特にファクターＸ１１１
ａを抑制するために適当なイミダゾール化合物の製造、
および本発明の方法を実施するために適当な組成物は以
下の実施例によってさらに説明される。ただし、本発明
はこれら実施例によって限定されるものではない。

去詣真土 １．３−ジメチル−２−（〔３−（〔１−メチル−１Ｈ
−イミダゾール−２−イルコチオ）−２＝オキソプロピ
ル〕チオ）−ＬＨ−イ稟ダゾリウムＣ１２゜ 重 Ａ、１．３−ビス（〔１−メチル−■Ｈ−イミダゾール
ー２−イル）チオ〕−２−プロパノンアセトン３０ｍ１
中２．２８　ｇ　（０，０２モル）の２メルカプト−１
−メチルイミダゾールと２．５０ｇ（０，０２５モル）
のトリエチルアミンとの水冷溶液ヘア全１フ１０ ル）の１，３−ジクロロアセトンの溶液を４０分間にわ
たって滴下した。約２時間後、水浴をはずし、この混合
物を室温にて７８時間かきまぜた。

かくはん後濾過を行ってトリエチルアンモニウムクロラ
イドを除去し、濾液を真空蒸発させ、残渣をＣＨ２Ｃ　
ｌ　を中へ溶解させた。この溶液を５％水酸化ナトリウ
ム溶液および水によって洗浄しＭｇ５Ｏ。

上にて乾燥させた。Ｃ）１２（ｌｔを蒸発させて暗かっ
色の油を収得し、溶離液としてメタノール２．５％含有
ＣＨ，Ｃ　ｆ　ｔを使用するシリカゲル上の高速クロマ
トグラフにかけてこれを精製し、１．０ｇの１。

３−ビス〔（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イ
ル）チオ〕−２−プロパノンを油状物として収得した。

Ｂ．１．３−ジメチル−２−（〔（１−メチル−１Ｈ−
イ旦ダシールー２ーイル〕チオ）−２−オキソプロピル
コチオ））−１８−イミダゾ１ウムヨー アセトン１５−中上記収得油（１．０ｇ）の溶液へ２．
２ｇのヨー化メチルを添加して充分に接触させたところ
、反応混合物中にメチオダイド塩の沈殿が生成した。濾
過によって回収したこの沈殿の融点は１３５−１３７℃
であった。

Ｃ．１．３−ジメチル−２（〔３−（〔１−メチル−１
Ｈ−イミダシール−２−イル〕チオ）−２−オキソプロ
ピル）チオ）−１Ｈ−イξゾリウム このメチオダイド塩を温水に熔解させてドウエックス−
　１　　（Ｄｏｗｅｘ−１）　　（　Ｃ１２−）イオン
交換カラムにかけた。このカラムを水で洗浄して溶離液
中に相当する塩化物塩を収得した．この塩をイソプロピ
ルアルコール−ヘキサンから晶出させて１。

３−ジメチル−２−　（〔３−　（［１−メチル−１Ｈ
−イミダゾール−２−イルコチオ）−２−オキソプロピ
ル）チオ）−１Ｈ−イミダゾリウム塩化物を収得した。

融点１４６−１４８℃。

Ｃ＋ｇｌｌ＋ｔＣｊ！ＮｔＯ３ｚとしての計算値：Ｃ，
４３．３０；Ｈ．５．１５：Ｎ，１６．８３：Ｃｊ！，
１０．６５。

分析値：　Ｃ．　　４３．０　７　、Ｈ，　　５．０　
６　；Ｎ，１６．５２ｉＣ１，１０．５３。

犬益班１ １、３−ジメチル−２−　（　（３−　（　（１−メチ
ル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）チオ〕ー２ーオキ
ソプロピル〕チオ’）−１Ｈ−イミダゾリウムＣＩ！ ■ Ａ．１．３−ジメチル−２−（〔３−クロロ−２−オキ
ソプロピル）−チオ）−１Ｈ−イミダゾ　ラム アセトン４〇−中、ビー、エル、ベナックら（Ｂ．Ｌ．
Ｂｅｎａｃ　ｅｔ　ａ　ｊ！　）有機合成（Ｏｒｇ．　
Ｓｙｎ．、　　６　４９２（１９８５））の方法によっ
て製造された１。

３−ジメチルイミダシリン−２−チオン１．０１グラム
（０．００７９モル〉の溶液をアセトン５０１ｎｌ中１
．０　ｇ　（０．０　０　７　９モル〉の１．３−ジク
ロロプロパノンの溶液へ２時間にわたって滴下した。

合流させた溶液を室温において１８時間かきまぜたとこ
ろ沈殿が生成した。この沈殿を濾過によって分離し、乾
燥させて１．７６グラム（８７％）の１、３−ジメチル
−２−（〔３−クロロ−２−オキソプロビル）チオ）−
Ｈ（−イごダゾリウム塩化物を収得した。融点１５７−
１５８℃。

Ｃ＋ｚｌｉ□。ＣＩ　２Ｎ４０５２としての計算値：Ｃ
，３７，６５；Ｈ，４，７４；Ｎ、１０．９８； 分析値：Ｃ，３７，−１５；Ｈ，４，８３；Ｎ、１１．
０２゜ Ｂ、ｌ、３−ジメチル−２−（〔３−（〔１−メチル−
ＩＩＩ−テトラゾール−５−イル）−チオツー２−オキ
ソプロピル）チオ）−１Ｈイミダゾリウム 無水エタノール３０社中０．２７１グラム（０，００１
９６モル）の５−メルカプト−１−メチルテトラゾ−ル
ナ１〜リウム塩水和物の溶液へ０．５０ｇ　（０，００
２０モル）の１，３−ジメチル２−［（３−クロロ−２
−オキソプロピル）チオ）　−Ｌ　Ｈ−イごダゾリウム
塩化物を添加したところ、直ちに白色の沈殿が生成した
。この沈殿を濾過によって分離し、エタノールから晶出
させて所望の１，３−ジメチル−２−（〔３−（〔１メ
チル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）チオツー２−オ
キソプロピル）チオ１−１Ｈ−イミダゾリウム塩化物を
収得した。融点１９６−１９７°Ｃ０Ｃ＋ｏＨ＋ｓＣＩ
！Ｎ６０Ｓｚとしての計算値：Ｃ，３５，８７；Ｈ，４
，５）、Ｎ、　　２４．４）２，　Ｆ分析値：　Ｃ，３
５，８３；　Ｈ，４，６２；Ｎ、２．５．ｌＯ。

次北員１ １．３．４．５−テトラメチル−２−１３〔（１−メチ
ル−Ｌ　Ｈ−テトラゾール−５−イル）チオツー２−オ
キソプロピル）チオ）−１Ｈ−イミダゾリウム１ Ａ、１−クロロ−３−（１−メチルテトラゾリル−５−
チオ）−２−プロパノン エタノールｌ〇−中１．３８　ｇ　（０，００１モル）
の５−メルカプト−１−メチルテトラゾールナトリウム
塩水和物の溶液をエーテル１５−および無水エタノール
１０社中６．５　ｇ　（０，００５モル）の１．３−ジ
クロロアセトンの溶液へ添加した。

合流させた混合物を室温にて３時間かきまぜたのち、こ
の溶液を濾過し、冷却したところ、沈殿が生成した。こ
れを濾過して分離し、エーテルですりつぶして採取し、
０．３３　ｇのｉ−クロロ−３−（１−メチル−テトラ
ゾリル−５−チオ）−２−プロパノンを収得した。

Ｂ、ｌ、３，４．５−テトラメチル−２−（〔３（〔１
−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５イル）チオ）−２−
オキソプロピル）チオ）−１Ｈ−イミダゾリウム アセトン１０−中、Ａ部にて調製した化合物０．３３０
ｇ　（０，００１６９モル）と１．３，４゜５−テトラ
メチルイミダシリン−２−チオン０．２４９グラム（０
，００１５９モル）の溶液を室温にて一晩中かきまぜた
ところ、生成物が沈殿となって現われた。これを濾過し
て採取し、イソプロピルアルコール−アセトン−ヘキサ
ンによる再結晶を行って所望の１．３，４．５−テトラ
メチル−２−（〔３−（〔１−メチル−１Ｈ−テトラゾ
ール−５−イル〉チオツー２−オキソプロピル）チオ）
　−１１−１−イミダゾリウム塩化物０．２７グラムを
収得した。

Ｃ＋　ｚｌｌ＋　ｑＣＩ　Ｎｂ０５ｔとしての計算値二
Ｃ，３９，７１；Ｈ，５，２８；Ｎ、　　２３．１６　
；分析値：　Ｃ，３９，５４、）（、５，１１ｉＮ、２
３．１２゜ 夫詣班工 ２．２’−（Ｃ２−オキソ−１，３−プロパン−ジイル
）ビス（チオ）〕ビス（１，３，４，５−しｌ＋３ ［；Ｈ３ アセトン５　ｍｌ中０．３１５ｇ（０，００２モル）の
１．３，４．５−テトラメチルイミダプリン−２チオン
のン容液を０．１２７ｇ（０，００１モル〉の１．３−
ジクロロ−２−プロパノンへ添加した。

この溶液を室温にて一晩中かきまぜたところ、反応混合
物中に固形分が沈殿した。この固形分を濾過によって採
取し、アセトンによる洗浄を行って所望の２．２’−（
〔２−オキソ−１，３−プロパンジイル）ビス（チオ）
〕〕ビスー１，３，４゜５−テトラメチル）−１Ｈ−イ
ミダゾリウムニ塩化物を収得した。融点８９−１０３℃
。

Ｃ，，１１□ａｃ　ｊ！　Ｊ４０Ｓｚとしての計算値：
Ｃ，４５，５０；Ｈ，？、０４　；Ｎ、１２．１９　；
ｃｚ、１６．２０　。

分析値：　Ｃ，４５，１６；Ｈ，６，５６：Ｎ、１２．
３９；Ｃ１，１５，６９゜ 大宛炎１ ２−　（〔３−１，３−ジメチル−Ｉ　Ｈ−イミダゾリ
ウム−２−イル）チオ〕−２−オキソプロピル）チオ）
−１，３，４，５−テトラメチル−１Ｈ−イミ　ソーウ
ムニ エタノール５）ｎ１中０．１５６ｇ（０，００１モル）
の１．３，４．５−テトラメチルイミダシリン−２−チ
オンのン容液を０．２５５ｇ（０，００１モル）の１．
　３−ジメチル−２−（〔３−クロロ−２オキソプロピ
ル）チオ〕−１Ｈ−イミダゾリウム塩化物へ添加し、こ
の反応混合物を室温にて３時間かきまぜた。かくはん終
了後、溶剤を蒸発させ、残渣をイソプロピルアルコール
−アセトン−ヘキサンによって晶出させて所望の２−　
（〔３−（１゜３−ジメチル−１Ｈ−イミダゾリウム−
２−イル）チオ〕−２−オキソプロピル）チオ）−１，
３゜４．５−テトラメチル−Ｉ　Ｈ−イミダゾリウムニ
塩化物化合物を吸湿性固体として収得した。

Ｃ，５ＩＩ□ａｃ　ｌ　ＪｓＯ５ｚ・１．４）２，１ｔ
Ｏ・０．　Ｉ　　Ｃ３Ｈ１ｌＯとして計算値：Ｃ，４）
２，，３１，Ｈ，６，３６；Ｎ、　　１２．９９；ＣＣ
１５，８０；分析値：Ｃ，４）２，，５６、Ｈ，６，２
９；Ｎ、　　１２．８８；ＣＣ１６，０４゜実１０４Ｌ 実施例１と同様の方法にしたがって、下記の諸化合物を
製造する。

実痣明王 実施例２と同様の方法にしたがって、下記の諸化合物を
製造する。

実動自組史 前記諸化合物の一つを含む非経口組成物１リツトルを下
記の処方によって調製する。

ｌ立去 イミダゾリウム化合物　　　　　　　　　　５．０ポリ
ソルベー）　８０（Ｐｏｌｙｓｏｒｂａｔｅ８０）　　
　　　　２．０塩化ナトリウム　　　　　　　　　　　
　　　９．０ナトリウムカルボキシメチルセルロース　
１０．０メチルパラベン　　　　　　　　　　　　　１
．８プロピルパラベン　　　　　　　　　　　　０．２
水、（米国薬局方の）　　　　　　１リツトルとするた
めの必要量 全所要水の半量の水を・９５℃に加熱しながらこれにパ
ラベン類、塩化ナトリウムおよびカルボキシメチルセル
ロースを溶解させて溶液とし、濾過およびオートクレー
ブ処理を行う、全所要水の１７３量の水へポリソルベー
トを溶解させ、この溶液に対しても濾過およびオートク
レーブ処理を行う、殺菌した活性成分を第２溶液へ添加
し、この混合物を殺菌コロイド旦ルを通過させて活性成
分の懸濁体を収得する。かきまぜながらこの懸濁体へ第
１溶液を添加し、つぎに米国薬局方水を加えて１リツト
ルとする。かきまぜながらこの懸濁体を殺菌したビンへ
充てんする。

活性成分として前記諸化合物の一つを各１００■づつ含
有する加圧成型錠剤５，０００個を下記の処方によって
調製する。

ｌ立憲 イミダゾリウム化合物　　　　　　　　　５００澱粉　
　　　　　　　　　　　　　　　　７００二塩基性リン
酸カルシウム水和物　　　５０００ステアリン酸カルシ
ウム　　　　　　　　　２５各威分を微粉化し、充分混
合してからｌＯペパーント澱粉ペーストとともに粒状化
する。この粒状物を乾燥し、加圧して、崩壊剤としての
澱粉および潤滑剤としてのステアリン酸カルシウムを含
む錠剤とする。

圭屯発」４通＠製掩 ２−メルカプトイミダゾール類は下記の式にしたがって
適当なアシロインとモノ置換尿素との反応によって収得
できる。

Ｒ’　　　０ ＼ｌ ＼ １ この反応は反応原糸の溶融またはヘキサノールｌの中に
おける両成分の還流によって行うことができるが、溶融
法についてはヌーン、ピーら（Ｎｕｈｎ、Ｐ、ｅｔ、ａ
ｌ、　）によりジエイ、ヒュール　プラクテイソシエ　
ヘミ−（Ｊ、ｆｕｒ　ｐｒａｋｔｉｓｃｈｅ　Ｃｈｅｍ
ｉｅ）３１２．９０　（１９７０）に、水分分離器を使
用し、１−ヘキサノール中にてα−ヒドロキシケトンと
Ｎ−アルキルチオ尿素とを還流させる方法についてはジ
ェリン、ジーら（Ｋｊｅｌｌｉｎ、Ｇ、ｅｔ、ａｌ、）
により、アクタ　ヘミ力　スカンジナビカ、（Ａｃｔａ
Ｃｈｅｍｉｃａ　５ｃａｎｄｉｎａｖｉｃａ）　、２３
．２８７９（１９６９）に十分に説明されている。出発
物質としての２−メルカプトイミダゾール類の製造に関
する前記文献の技術は参照として組み込まれる。

アシロイン類は当業者に知られているいかなる方法によ
ってでも製造できる。

Ｂ、１３−−ジ　　−イξ　ゾ１ンー２−チオン１．３
−ジ置換−イミダゾリンー２−千オンは次式にしたがう
α−ヒドロキシケトンとジ置換チオ尿素との反応によっ
て収得できる。

＼ １ ジエリンらによって上記のアクタ ヘミ力 ス カンジナビカの記事に述べられた方法にしたがって反応
原糸を充分に接触させることができ、また、ジェイ、キ
スラーら（Ｊ、Ｋ１５ｌｅｒ　ｅｔ、ａｌ、）によるカ
ナデアン、ジャーナル、ケミストリイ　（Ｃａｎ、Ｊ。

Ｃｈｅｍ、　）　５ユ　８１３（１９７９））に記載の
方法によっても製造することができ、この技術は参照と
して組み入れられる。

手続補正書（旗） 平成２年１１月２６日

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、（Ａ）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で、表わされるイミダゾール又はその酸付加塩、及び （Ｂ）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で表わされるイミダゾリウム塩、及び （Ｃ）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で表わされるイミダゾリウム塩、 〔各式中、 Ｒ＾１は低級アルキル又はＡｒＣ＿ｍＨ＿２＿ｍ｛ここ
   で、Ａｒはフェニル、（低級アルキル）フェニル又はハ
   ロフェニルであり、ｎは１乃至３で ある｝、 Ｒ＾２は水素、低級アルキル、フェニル、又は低級アル
   キル、低級アルコキシ、ハロゲン及びヒドロキシから選
   ばれた置換基１乃至３個を持つ置換フェニル、 Ｒ＾３は水素、低級アルキル、ハロゲン、フェニル、又
   は低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン及びヒドロ
   キシから選ばれた置換基１乃至３個を持つ置換フェニル
   、 Ｒ＾２とＲ＾３は一緒で炭素原子３乃至１０個のアルキ
   レンを形成し得る、 Ｒ＾４は低級アルキル又はアラルキル、 Ｗは ▲数式、化学式、表等があります▼ （Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３は前記した通りである）又は ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
   表等があります▼、 Ｒ′：イミダゾリルＲ′：トリアゾリル ▲数式、化学式、表等があります▼Ｒ′：テトラゾリル ▲数式、化学式、表等があります▼又は▲数式、化学式
   、表等があります▼ ピリジルピリミジニル ｛各式中、 Ｒ′は低級アルキル又はＡｒＣ＿ｎＨ＿２＿ｎ（ここで
   、Ａｒはフェニル、（低級アルキル）フェニル、（低級
   アルコキシ）フェニル又はハロフェニルであり、ｎは１
   乃至３である）、 Ｗ′は ▲数式、化学式、表等があります▼ （Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３及びＲ＾４は前記した通りで
   ある） 又は ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
   表等があります▼、 Ｒ′，Ｒ″：イミダゾリルＲ′，Ｒ″：トリアゾリル▲
   数式、化学式、表等があります▼Ｒ′，Ｒ″：テトラゾ
   リル ▲数式、化学式、表等があります▼又は▲数式、化学式
   、表等があります▼ Ｒ″：ピリジルＲ″：ピリミニジル ｛各式中、 Ｒ′及びＲ″はそれぞれ独立に低級アルキル又はＡｒＣ
   ＿ｎＨ＿２＿ｍ（ここで、Ａｒはフェニル、（低級アル
   キル）フェニル、（低級アルコキシ）フェニル又はハロ
   フェニルであり、 ｎは１乃至３である）、 Ｘは薬学上許容し得る陰性の基、 Ｚは薬学上許容し得る陰性の基である〕 からなる群から選択されたイミダゾール化合物。 ２、Ｗ又はＷ′がイミダゾール核である請求項１記載の
   化合物。 ３、Ｗ又はＷ′がテトラゾール核である請求項１記載の
   化合物。 ４、Ｗ又はＷ′がトリアゾール核である請求項１記載の
   化合物。 ５、（１）１，３−ジメチル−２−〔３−（〔１−メチ
   ル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル〕チオ）−２−オキ
   ソプロピル〕チオ−１Ｈ−イミダゾリウムクロライド、 （２）１，３−ジメチル−２−（３−〔１−メチル−１
   Ｈ−テトラゾール−５−イル−チオ〕−２−オキソプロ
   ピルチオ）−１Ｈ−イミダゾリウムクロライド、 （３）１，３，４，５−テトラメチル−２−（３−〔（
   １−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−チオ〕
   −２−オキソプロピルチオ）−１Ｈ−イミダゾリウムク
   ロライド、（４）２，２′−〔（２−オキソ−１，３−
   プロパン−ジイル）ビス（チオ）−ビス（チオ）−ビス
   −（１，３，４，５−テトラメチル）−１Ｈ−イミダゾ
   リウムクロライド、又は （５）２−（３−１，３−ジメチル−１Ｈ−イミダゾリ
   ウム−２−イル）チオ〕−２−オキソプロピル）チオ−
   １，３，４，５−テトラメチル）−１Ｈ−イミダゾリウ
   ムクロライド である請求項１記載の化合物。 ６、薬学上許容し得るキャリヤー上に請求項１記載の化
   合物を含むことを特徴とする血栓を阻害する或は血栓を
   除去する血栓崩壊治療のために、或は線維素分解治療の
   補足のために適した組成物。 ７、イミダゾール化合物が１００ｍｇ乃至１０ｇの量で
   存在する単位投与製剤の形態の請求項６記載の組成物。 ８、（ａ）約５８，０００，０００国際単位の量の組織
   プラスミノーゲン賦活剤（ｔＰＡ）及び１，５００，０
   ００国際単位の量のストレプトキナーゼから 選ばれたプラスミノーゲン賦活剤、及び （ｂ）薬学上許容し得るキャリヤー上の１００ｍｇ乃至
   １０ｇの量の請求項１記載のイミダゾール化合物 を含む単位投与製剤の形態の血栓崩壊治療用に適した組
   成物。 ９、治療を必要とする患者に硬血栓の形成を阻害する、
   或は線維素分解治療を補足するために請求項１記載のイ
   ミダゾール化合物の有効な量を投与することを特徴とす
   る硬血栓の形成を阻害する、或は線維素分解治療を補足
   するための方法。 １０、１日当たり約１乃至１００μｇ／ｋｇ／分を与え
   るよう該イミダゾール化合物を投与する請求項９記載の
   方法。 １１、抗血栓剤をも投与する請求項１０記載の方法。