JPH0311072A - ピペラジン誘導体及びこれを含有する医薬品 - Google Patents
ピペラジン誘導体及びこれを含有する医薬品Info
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- JPH0311072A JPH0311072A JP89143646A JP14364689A JPH0311072A JP H0311072 A JPH0311072 A JP H0311072A JP 89143646 A JP89143646 A JP 89143646A JP 14364689 A JP14364689 A JP 14364689A JP H0311072 A JPH0311072 A JP H0311072A
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
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Description
【発明の詳細な説明】
[産業上の利用分野]
本発明は新規なピペラジン誘導体、及びこれを含有する
医薬品に関する。
医薬品に関する。
[発明の背景]
従来、2− [4−(ジフェニルメチル)−1−ピペラ
ジニル]エトキシ酢酸もしくはそのアミドが、抗アレル
ギー剤、抗ヒスタミン剤、気管支拡張剤及び鎮痙剤とし
て有用であることが知うわている(特開昭57−149
282号公報参照)。
ジニル]エトキシ酢酸もしくはそのアミドが、抗アレル
ギー剤、抗ヒスタミン剤、気管支拡張剤及び鎮痙剤とし
て有用であることが知うわている(特開昭57−149
282号公報参照)。
本発明者らは、更に優れた抗ヒスタミン作用を有する化
合物を探索し、本発明を完成した。
合物を探索し、本発明を完成した。
[発明の目的]
本発明は、優れた抗ヒスタミン作用等を有する新規なピ
ペラジン誘導体及びこれを含有する薬剤を提供すること
を目的とする。
ペラジン誘導体及びこれを含有する薬剤を提供すること
を目的とする。
[発明の構成]
本発明は、−数式(1):
(式中、R1は水素原子又は炭素数1〜5の低級アルキ
ル基を示し、R2R3及びR4はそれぞわ独立に、水素
原子、水酸基、炭素数1〜5の低級アルコキシ基、炭素
数3〜5の低級アルケニルオキシ基又はアラルキルオキ
シ基を示し、R5及びR6はそれぞれ独立に、水素原子
、ハロゲン原子又は炭素数1〜5の低級アルキル若しく
は低級アルコキシ基を示す) で表わされるピペラジン誘導体、又はその薬理学的に許
容され得る塩である。
ル基を示し、R2R3及びR4はそれぞわ独立に、水素
原子、水酸基、炭素数1〜5の低級アルコキシ基、炭素
数3〜5の低級アルケニルオキシ基又はアラルキルオキ
シ基を示し、R5及びR6はそれぞれ独立に、水素原子
、ハロゲン原子又は炭素数1〜5の低級アルキル若しく
は低級アルコキシ基を示す) で表わされるピペラジン誘導体、又はその薬理学的に許
容され得る塩である。
また本発明は、上記ピペラジン誘導体、又はその薬理学
的に許容され得る塩を活性成分として含有する医薬品で
ある。
的に許容され得る塩を活性成分として含有する医薬品で
ある。
[発明の詳細な記述]
本発明のピペラジン誘導体は前記−数式(1)で表わさ
れる化合物である。
れる化合物である。
前記−数式(1)において、炭素数1〜5の低級アルキ
ル基の例としては、メチル基、エチル基、n−プロピル
基、イソプロピル基等が挙げられ、炭素数1〜5の低級
アルコキシ基の例としては、メトキシ基、エトキシ基、
n−プロピルオキシ基等が挙げられ、炭素数3〜5の低
級アルケニルオキシ基の例としては、アリルオキシ基等
が挙げられ、アラルキルオキシ基の例としては、ベンジ
ルオキシ基、フェネチルオキシ基、p−メトキシベンジ
ルオキシ基等が挙げられる。また、ハロゲン原子として
は、塩素原子、臭素原子、弗素原子及び沃素原子の何れ
であってもよい。
ル基の例としては、メチル基、エチル基、n−プロピル
基、イソプロピル基等が挙げられ、炭素数1〜5の低級
アルコキシ基の例としては、メトキシ基、エトキシ基、
n−プロピルオキシ基等が挙げられ、炭素数3〜5の低
級アルケニルオキシ基の例としては、アリルオキシ基等
が挙げられ、アラルキルオキシ基の例としては、ベンジ
ルオキシ基、フェネチルオキシ基、p−メトキシベンジ
ルオキシ基等が挙げられる。また、ハロゲン原子として
は、塩素原子、臭素原子、弗素原子及び沃素原子の何れ
であってもよい。
本発明のピペラジン誘導体の薬理学的に許容され得る塩
としては、酸付加塩及び塩基性塩を挙げることができる
。このような酸付加塩としては、無機酸(例、塩酸、硫
酸、燐酸)又は仔機酸(例、酢酸、プロピオン酸、クエ
ン酸、酒石酸、リンゴ酸、シュウ酸、メタンスルホン酸
)等の塩が挙げられる。また、塩基性塩としては、ナト
リウム塩、カリウム塩、トリエチルアミン塩等が挙げら
れる。
としては、酸付加塩及び塩基性塩を挙げることができる
。このような酸付加塩としては、無機酸(例、塩酸、硫
酸、燐酸)又は仔機酸(例、酢酸、プロピオン酸、クエ
ン酸、酒石酸、リンゴ酸、シュウ酸、メタンスルホン酸
)等の塩が挙げられる。また、塩基性塩としては、ナト
リウム塩、カリウム塩、トリエチルアミン塩等が挙げら
れる。
本発明のピペラジン誘導体は、例えば、−数式(2):
(式中、RI R2、R3)j4 、 R1!及びR
6は、前記−数式(1)について示したものと同じ意味
を有する) で表わされる化合物を、α−ハロゲン化酢酸エステルと
脱ハロゲン化水素反応させて一般式(3):(式中、R
I R2R3)j4 、 R5及びR6は、上記と同
じ意味を有し、R7は上記α−ハロゲン化酢酸エステル
のアルコール残基を示す) で表わされる化合物を合成し、この酢酸エステル部分を
加水分解することによって製造することができる。
6は、前記−数式(1)について示したものと同じ意味
を有する) で表わされる化合物を、α−ハロゲン化酢酸エステルと
脱ハロゲン化水素反応させて一般式(3):(式中、R
I R2R3)j4 、 R5及びR6は、上記と同
じ意味を有し、R7は上記α−ハロゲン化酢酸エステル
のアルコール残基を示す) で表わされる化合物を合成し、この酢酸エステル部分を
加水分解することによって製造することができる。
上記−数式(2)で表わされる化合物の一部は、例えば
、特開昭58−124776号公報、同59−1014
75号公報等により公知の化合物である。
、特開昭58−124776号公報、同59−1014
75号公報等により公知の化合物である。
上記の製造工程における、脱ハロゲン化水素反応及び加
水分解反応の条件としては、それ自体公知の反応条件を
適用することができる。
水分解反応の条件としては、それ自体公知の反応条件を
適用することができる。
本発明のピペラジン誘導体の代表的化合物の例を以下に
示す。
示す。
化合物1:1−(4−ベンジルオキシフェニル)−2−
(4−ジフェニルメチルピペラジニル)エトキシ酢酸 化合物2:1−(2,4−ジベンジルオキシフェニル)
−2−(4−ジフェニルメチルピペラジニル)エトキシ
酢酸 化合物3:dji!−スレオ−1−(4−ベンジルオキ
シフェニル)−2−(4−ジフェニルメチルピペラジニ
ル)プロポキシ酢酸 化合物4:1−(2,4−ジメトキシフェニル)−2−
(4−ジフェニルメチルピペラジニル)エトキシ酢酸 化合物5:1−(3,4−ジメトキシフェニル)−2−
(4−ジフェニルメチルピペラジニル)エトキシ酢酸 化合物6 : 2− (4−ジフェニルメチルピペラジ
ニル)−1−(2,3,4−トリメトキシフェニル)エ
トキシ酢酸 化合物フ: 2−(4−ジフェニルメチルピペラジニル
)−1−(3,4,5−)ジメトキシフェニル)エトキ
シ酢酸 化合物8:1−(4−アリルオキシフェニル)−2−(
4−ジフェニルメチルピペラジニル)エトキシ酢酸 化合物9:1−(2−アリルオキシ−4−メトキシフェ
ニル)−2−(4−ジフェニルメチルピペラジニル)エ
トキシ酢酸 化合物10:2−(4−ジフェニルメチルピペラジニル
)−1−(4−ヒドロキシフェニル)エトキシ酢酸 化合物11:dj2−エリスロー2−(4−ジフェニル
メチルピペラジニル)−1−(4−ヒドロキシフェニル
)プロポキシ酢酸 化合物12 : di−スレオ−2−(4−ジフェニル
メチルピペラジニル)−1−(4−ヒドロキシフェニル
)プロポキシ酢酸 化合物13:2−(4−ジフェニルメチルピペラジニル
)−1−フェニルエトキシ酢酸化合物x4:z−[4−
[(p−クロルフェニル)フェニルメチル]ピペラジニ
ル]−1−(3,4−ジメトキシフェニル)エトキシ酢
酸化合物15:2−[4−[(P−メチルフェニル)フ
ェニルメチル]ピペラジニル]−1−(2,4−ジメト
キシフェニル)エトキシ酢酸次に、本発明のピペラジン
誘導体の薬理作用の一つである抗ヒスタミン作用につい
ての薬理実験の結果を示す。
(4−ジフェニルメチルピペラジニル)エトキシ酢酸 化合物2:1−(2,4−ジベンジルオキシフェニル)
−2−(4−ジフェニルメチルピペラジニル)エトキシ
酢酸 化合物3:dji!−スレオ−1−(4−ベンジルオキ
シフェニル)−2−(4−ジフェニルメチルピペラジニ
ル)プロポキシ酢酸 化合物4:1−(2,4−ジメトキシフェニル)−2−
(4−ジフェニルメチルピペラジニル)エトキシ酢酸 化合物5:1−(3,4−ジメトキシフェニル)−2−
(4−ジフェニルメチルピペラジニル)エトキシ酢酸 化合物6 : 2− (4−ジフェニルメチルピペラジ
ニル)−1−(2,3,4−トリメトキシフェニル)エ
トキシ酢酸 化合物フ: 2−(4−ジフェニルメチルピペラジニル
)−1−(3,4,5−)ジメトキシフェニル)エトキ
シ酢酸 化合物8:1−(4−アリルオキシフェニル)−2−(
4−ジフェニルメチルピペラジニル)エトキシ酢酸 化合物9:1−(2−アリルオキシ−4−メトキシフェ
ニル)−2−(4−ジフェニルメチルピペラジニル)エ
トキシ酢酸 化合物10:2−(4−ジフェニルメチルピペラジニル
)−1−(4−ヒドロキシフェニル)エトキシ酢酸 化合物11:dj2−エリスロー2−(4−ジフェニル
メチルピペラジニル)−1−(4−ヒドロキシフェニル
)プロポキシ酢酸 化合物12 : di−スレオ−2−(4−ジフェニル
メチルピペラジニル)−1−(4−ヒドロキシフェニル
)プロポキシ酢酸 化合物13:2−(4−ジフェニルメチルピペラジニル
)−1−フェニルエトキシ酢酸化合物x4:z−[4−
[(p−クロルフェニル)フェニルメチル]ピペラジニ
ル]−1−(3,4−ジメトキシフェニル)エトキシ酢
酸化合物15:2−[4−[(P−メチルフェニル)フ
ェニルメチル]ピペラジニル]−1−(2,4−ジメト
キシフェニル)エトキシ酢酸次に、本発明のピペラジン
誘導体の薬理作用の一つである抗ヒスタミン作用につい
ての薬理実験の結果を示す。
実験方法
1lartley系雄性モルモットを放血致死せしめた
のち回腸を摘出し、回腸縦走筋標本を作製した。
のち回腸を摘出し、回腸縦走筋標本を作製した。
32℃に保温、通気したLocke−Ringer液を
満たした20m1のorgan bath内に、標本を
0.5gの負荷をかけて懸垂した。収縮反応は、等張性
に記録した。ヒスタミンを累積的に通用して収縮を惹起
し、化合物を5分間前処置した場合と比較し、抗ヒスタ
ミン作用を検討した。抗ヒスタミン作用は、高群の方法
(応用薬理、2,131.1968)によって、P A
2およびpD“2で示した。
満たした20m1のorgan bath内に、標本を
0.5gの負荷をかけて懸垂した。収縮反応は、等張性
に記録した。ヒスタミンを累積的に通用して収縮を惹起
し、化合物を5分間前処置した場合と比較し、抗ヒスタ
ミン作用を検討した。抗ヒスタミン作用は、高群の方法
(応用薬理、2,131.1968)によって、P A
2およびpD“2で示した。
実験成績
モルモット回腸縦走筋標本におけるヒスタミン収縮に対
し、前記化合物5は濃度依存的に抑制し、低濃度ではヒ
スタミンの濃度作用曲線を右に平行移動させ、高濃度側
ではヒスタミンの最高収縮を抑制した。求められたPA
2は6.02±0.01 (n=4)、pD’2は5
.14±0. 11 (n=4)であった。
し、前記化合物5は濃度依存的に抑制し、低濃度ではヒ
スタミンの濃度作用曲線を右に平行移動させ、高濃度側
ではヒスタミンの最高収縮を抑制した。求められたPA
2は6.02±0.01 (n=4)、pD’2は5
.14±0. 11 (n=4)であった。
本発明のピペラジン誘導体及びその薬理学的に許容され
得る塩は、優れた抗ヒスタミン作用を有し、抗アレルギ
ー剤、抗ヒスタミン剤、気管支拡張剤、鎮痙剤等として
有用である。
得る塩は、優れた抗ヒスタミン作用を有し、抗アレルギ
ー剤、抗ヒスタミン剤、気管支拡張剤、鎮痙剤等として
有用である。
本発明のピペラジン誘導体の毒性は低い。
本発明のピペラジン誘導体及びその薬理学的に許容され
得る塩は、経口投与、非経口投与(例、静脈内又は皮下
注射、経鼻投与、直腸投与)の何れによっても投与でき
る。その投与量は、遊離体の量として、一般に10mg
〜500mg/日の範囲の量が適当である。
得る塩は、経口投与、非経口投与(例、静脈内又は皮下
注射、経鼻投与、直腸投与)の何れによっても投与でき
る。その投与量は、遊離体の量として、一般に10mg
〜500mg/日の範囲の量が適当である。
本発明のピペラジン誘導体及びその薬理学的に許容され
得る塩は、それ自体公知の方法により、例えば、注射剤
、平削、散剤、点鼻剤、丸剤、錠剤等の剤型にすること
ができる。
得る塩は、それ自体公知の方法により、例えば、注射剤
、平削、散剤、点鼻剤、丸剤、錠剤等の剤型にすること
ができる。
以下に実施例を示す。
[実施例1]
(i)1−(3,4−ジメトキシフェニル)−2−(4
−ジフェニルメチルピペラジニル)エトキシ酢酸 メチ
ルエステル 1−(3,4−ジメトキシフェニル)−2−(4−ジフ
ェニルメチルピペラジニル)エタノール2.153gの
トルエン(20ml)溶液に水素化ナトリウム(純度6
0%)0.24g (6ミリモル)を加え、30分間加
熱還流させた。氷冷後、α−ブロモ酢酸メチル0.82
gを加え、室温で一夜攪拌した。反応混合物を水で洗浄
し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去
し、残留物を中圧クロマトグラフィー(30φ×400
mm、ワコーゲルC−300、CHCl1.3→CHC
j! 3 / M e OH= 100 / 1、3
0mJ2/分)で分離することにより標記化合物の組体
1.66g(収率65.8%)を無色油状物として得た
。
−ジフェニルメチルピペラジニル)エトキシ酢酸 メチ
ルエステル 1−(3,4−ジメトキシフェニル)−2−(4−ジフ
ェニルメチルピペラジニル)エタノール2.153gの
トルエン(20ml)溶液に水素化ナトリウム(純度6
0%)0.24g (6ミリモル)を加え、30分間加
熱還流させた。氷冷後、α−ブロモ酢酸メチル0.82
gを加え、室温で一夜攪拌した。反応混合物を水で洗浄
し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去
し、残留物を中圧クロマトグラフィー(30φ×400
mm、ワコーゲルC−300、CHCl1.3→CHC
j! 3 / M e OH= 100 / 1、3
0mJ2/分)で分離することにより標記化合物の組体
1.66g(収率65.8%)を無色油状物として得た
。
NMR(CD(12,)δ:
2.3〜3.0 (10H,m)
3.66 (3H,s)
3.86 (6H,s)
3.8〜4.0 (2H,m)
4.22 (IH,s)
4.5〜4.7 (IH,m)
6.7〜7.5 (13H,m)
(ii)1−(3,4−ジメトキシフェニル)−2−(
4−ジフェニルメチルピペラジニル)エトキシ酢酸 二
塩酸塩 上記(i)で得られた組体1.66g(約3.3ミリモ
ル)をメタノール(16mM)に溶解させ、2N−Na
OH3,3mj2を加えた後、室温で一夜攪拌した。反
応混合物を減圧下に濃縮し、水およびエーテルを加え、
攪拌した。水層を分堆し、エーテルで2回洗浄した。濃
塩酸(2mIL)を加え、クロロホルムで2回抽出し、
抽出液を乾燥後、減圧下に濃縮した。残留物をアセトン
(20mLL)に加熱溶解させ、室温で攪拌した。
4−ジフェニルメチルピペラジニル)エトキシ酢酸 二
塩酸塩 上記(i)で得られた組体1.66g(約3.3ミリモ
ル)をメタノール(16mM)に溶解させ、2N−Na
OH3,3mj2を加えた後、室温で一夜攪拌した。反
応混合物を減圧下に濃縮し、水およびエーテルを加え、
攪拌した。水層を分堆し、エーテルで2回洗浄した。濃
塩酸(2mIL)を加え、クロロホルムで2回抽出し、
抽出液を乾燥後、減圧下に濃縮した。残留物をアセトン
(20mLL)に加熱溶解させ、室温で攪拌した。
析出した結晶を濾取し、アセトンで洗浄して、標記化合
物864mg(収率46.7%)を白色結晶として得た
。
物864mg(収率46.7%)を白色結晶として得た
。
融点=153〜155℃(分解)
IRν(にBr) cm−’:
3400.3000,2930,2500゜1730.
1510,1450,1260゜1240.1130,
1020.760゜710゜ NMR(CD30D)δ: 3.3〜4.2 (12H,m) 3.83 (3H,s) 3.85 (3H,s) 4.8〜5.1 (1)1. m) 5.49 (IH,s) 6.9〜7.9 (13H,m)
1510,1450,1260゜1240.1130,
1020.760゜710゜ NMR(CD30D)δ: 3.3〜4.2 (12H,m) 3.83 (3H,s) 3.85 (3H,s) 4.8〜5.1 (1)1. m) 5.49 (IH,s) 6.9〜7.9 (13H,m)
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1、一般式(1): ▲数式、化学式、表等があります▼(1) (式中、R^1は水素原子又は炭素数1〜5の低級アル
キル基を示し、R^2、R^3及びR^4はそれぞれ独
立に、水素原子、水酸基、炭素数1〜5の低級アルコキ
シ基、炭素数3〜5の低級アルケニルオキシ基又はアラ
ルキルオキシ基を示し、R^5及びR^6はそれぞれ独
立に、水素原子、ハロゲン原子又は炭素数1〜5の低級
アルキル若しくは低級アルコキシ基を示す) で表わされるピペラジン誘導体、又はその薬理学的に許
容され得る塩。 2、一般式(1): ▲数式、化学式、表等があります▼(1) (式中、R^1は水素原子又は炭素数1〜5の低級アル
キル基を示し、R^2、R^3及びR^4はそれぞれ独
立に、水素原子、水酸基、炭素数1〜5の低級アルコキ
シ基、炭素数3〜5の低級アルケニルオキシ基又はアラ
ルキルオキシ基を示し、R^5及びR^6はそれぞれ独
立に、水素原子、ハロゲン原子又は炭素数1〜5の低級
アルキル若しくは低級アルコキシ基を示す) で表わされるピペラジン誘導体、又はその薬理学的に許
容され得る塩を活性成分として含有する医薬品。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP89143646A JPH0311072A (ja) | 1989-06-05 | 1989-06-05 | ピペラジン誘導体及びこれを含有する医薬品 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP89143646A JPH0311072A (ja) | 1989-06-05 | 1989-06-05 | ピペラジン誘導体及びこれを含有する医薬品 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH0311072A true JPH0311072A (ja) | 1991-01-18 |
Family
ID=15343626
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP89143646A Pending JPH0311072A (ja) | 1989-06-05 | 1989-06-05 | ピペラジン誘導体及びこれを含有する医薬品 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPH0311072A (ja) |
-
1989
- 1989-06-05 JP JP89143646A patent/JPH0311072A/ja active Pending
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