JPH03101650A

JPH03101650A - ヒドロキサム酸誘導体およびその製造法

Info

Publication number: JPH03101650A
Application number: JP23946089A
Authority: JP
Inventors: Atsuo Hasato; 篤夫羽里; Koji Tomimori; 冨森　浩二; Yoshinori Kato; 加藤　喜規
Original assignee: Teijin Ltd
Current assignee: Teijin Ltd
Priority date: 1989-09-14
Filing date: 1989-09-14
Publication date: 1991-04-26
Anticipated expiration: 2010-10-25
Also published as: JPH0798788B2

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】く産業上の利用分野〉本発明は医薬晶として有用な芳香族誘導体に関する．さ
らに詳しくは、アラキドン酸カスケード代謝産物に起因
する疾患を治療するための作用を有するヒドロキサム酸
誘導体及びその製造法に関する．く従来技術〉アラキドン酸は生体内においてリボキシゲナーゼの作用
により、種々のロイコトリエン（ＬＴ）類に変換される
．これらのロイコトリエン類は種々の生埋活性を有し、
例えばＬ　Ｔ　Ｂ　，は白血球の化学定性活性，浸潤，
′ｓｉ集，脱顆粒，スーパーオキシドアニオン産生，血
管内皮への粘着冗進等に関与し、Ｌ　’Ｉ’　Ｃ　４や
ＬＴＤ４は回腸，呼吸器系の平滑筋収縮，皮膚血管収縮
１血管透過性冗進，降圧などの生理活性を示ず（　Ｔｈ
ｅ　Ｌｅｕｋｏｔｒｉａｎａｓ，八Ｂｉｏｌｏｇｉｃａ
ｌ　Ｃｏｕｎｃｉｌ　Ｓｙｌｐｏｓｉｕｍ，　Ｐ．Ｊ．
ＰｉｐｅｒＲａｖｅｎ　Ｐｒｅｓ（Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ）
）　．現在、これらの種々の生理活性を示すロイコトリ
エン類は気管支喘息．鼻アレルギー．眼炎症，アトビー
性皮膚炎などのアレルギー性疾患や、浮腫，虚血性疾患
，高血圧症，虚血性脳障害等の循環器系疾患の原因とな
ることが知られている．一方、乾塀の病変中にＬ　Ｔ’
Ｂ４が多量にみられることも最近の研究で明らかになっ
ている．従って、リボキシゲナーゼを阻害することがＥ記したア
レルギー性疾患やｆｌ環器系疾患または乾ｍ＝＋および
それに関連する炎症の治療に有効であると考えられる．く発明の目的〉本発明名らは、リボキシゲナーゼにより産生されるケミ
カルメディエーターの生合成を阻害する物質に関して鋭
意研究した結果、本発明におけるヒトロキサム酸誘導体
がかかる目的を達成し得ることを見出し本発【リｊに到
達したものであり、本発明の［１的はかかる芳香族誘．
！＊体およびその製造法を提供することにある．く発明の構成及び効果〉すなわち本発明は、下記式［Ｉ］で表わされるヒドロキサム酸誘導体、および下記式［ＩＩ］で表わされるヒドロキシルアミン誘導体あるいはその塩
酸塩化合物と、下記式［Ｉ［］ＣｆＯＣ−Ａ　　−ＣＯ
ＯＲｕ・・・　［ＩＩ［］ラ置換のものがあるがメタ置換フェニレン基で表わされ
る酸クロライド化合物とを塩基存在下において反応せし
めることによる下記式［Ｉ−ａ］で表わされるヒドロキサム酸誘導体の製造法である．上記式［Ｉ］で表わされるヒドロキサム酸誘導体におい
て、八は−（Ｃ｝ｌ２１１−　　（　ＩＩは１・〜８の
整数である）を表わすか−（ＣＨ２　）ＩＩｓ　−０−
　（ＣＨ２　）ｆｌｚ　−（ｌ′Ｓｔ　＋ＩＳ２は同一
もしくは異なり１または２である）しくは１である）を
表わす．好ましくは曙は２〜５の整数でり、またＩｍｌ
　，１２は１であり、芳香族基が挿入されている場合に
は、オルト，メタ，パ１１１は水素原子，ＣＢ−Ｃ，の
アルキル基またはｌ｛１が水素原子であるときにはその
非毒性塩を表わす　ｌ｛１がアルキル基の場合は、例え
ばメチル，エチル．プロピル，イソプロビル，イソブチ
ル，ｔ−ブチルなどの基を挙げることができるが、好ま
しくはメチル基を挙げることができる．また１１が水素
原子であとき適当な無Ｉａまたは有機の塩基とから生成
されるＩＦ毒性塩であることもできる．かかる塩基とし
ては次のようなものを挙げることができる．すなわち、
無機塩基としては、例えば、ナトリウム．カリウム，カ
ルシウム，マグネシウムなどのアルカリ金属もしくはア
ルカリ土類の水酸化物．炭酸塩，重炭酸塩などが挙げら
れる．また有機塩基としては例えば、メチルアミン，ジ
メチルアミン１　トリメチルアミン．エチルアミン，ジ
エチルアミン．トリメチルアミンなどの第１級，第２級
もしくは第３級アルキルアミン類：エタノールアミン，
ジエタノールアミン，トリエタノールアミンなどの第１
級，第２級もしくは第３級アルカノールアミン類：エチ
レンジアミン．ヘキサメチレンジアミンなどのジアミン
類：ビロリジン，ピベリジン，モルホリン，ビベラジン
．Ｎ−メチルモルホリン，ビリジンなどの環状飽和もく
しは不飽和アミン類などが挙げられる．Ｌ記式［Ｉ−ａ
］で表わされる化合物は塩基性化合物イｆ在下上記式［
ｎ］で表わされる化合物と上記式［１［［］で表わされ
る化合物とを反応せしめることにより得られる．上記式［ｎ］の化合物と上記式［１［１］の化合物との
反応は、［Ｉ［］で表わされるヒドロキシルアミン誘導
体あるいはその塩酸塩化合物と塩基、例えばトリエチル
アミン，ピリジン４−ジメチルアミノピリジン等の有機
塩基あるいは炭酸ナトリウム．炭酸水素ナトリウム等の
無機塩基等の混合物中に」二記式［１１１］で表わされ
る酸クロライドを加えることにより行なわれる．この際
用いられる塩基は上記したものに限定されるものではな
い．反応に用いられる溶媒としては、例えば塩化メチレ
ン，四塩化炭素，テトラヒド１７フラン．ジクリムジメ
チルホルムアミド，ジメチルスルホキシド，ベンゼン．
あるいはこれらの混合溶媒が用いられ、反応系に水を加
えて反応を行なってもよい。

ヒドロキシルアミン誘導体［■］に対して、塙基は０．
１〜１０倍当量、好ましくは０．９〜１，４倍当量、酸
クロライド化合物［ＩＩ［］は０．１〜１０倍当量、好
ましくは０．９〜１．４倍当量用いればよい。反応温度
は０℃〜１５０℃の範囲で行われ、好ましくは１０℃〜
８０℃である．反応時間は化合物によりＹ４なるが１０
分〜２４時間程度である．反応終了後、抽出やカラムク
ロマトグラフィー等の通常の後処理により前記ヒドロキ
サム酸誘導体［Ｉ−ａ］が樗られる．かかるヒドロキサム酸誘導体は次いで必要に応じて加水
分解反応に付ずことができる。

すなわち、式［　Ｉ−ａ］におけるエステル基［ＣＯＯ
Ｒｎ　］を加水分解反応に付すことができる．かかる加
水分解反応はそれ自体公知の方法、酬えば水酸化ナトリ
ウム，水酸化カリウム．水酸化リチウムなどの塩基性化
合物の存在下に加水分解する方法が採用され、かくして
相当するカルボン酸体が得られる．目的物の単．！？精製は通常の方法すなわち抽出，クロ
マトグラフィー．再結晶等の手段により行うことができ
る．カルボン酸誘専体のｌＦ毒性塩は塩生成反応によっ
て得られ、かかる塩生成反応は適当な溶媒中で、上記し
た方法で得られるカルボン酸と、前述した如き塩基例え
ばアルカリ金属の水酸化物あるいは炭酸塩．水酸化アン
モニウム，炭酸アンモニウム，アンモニアあるいはアミ
ン等を反応させて得られる．かかるヒドロキサム酸誘専体合成に用いられるヒドロキ
シルアミン誘導体［■］は例えばそれ自体公知の方法に
より、チャート１に示す様なルートによって合成するこ
とができる．くチャート１〉本発明のヒドロキサム酸誘導体の具体例としては、例え
ば以下の化合物が例示される．（１）Ｎ−ヒドロキシー
Ｎ−（１−ヒドロキシ−２−ナフチル）−３−メトキシ
力ルボニルプｎピオナミド（２）Ｎ−ヒドロキシーＮ−（１−ヒドロキシ−２ーナ
フチル）−４−メトキシ力ルポニルブタナミド（３）Ｎ−ヒドロキシーＮ−（１−ヒドロキシ−２ナフ
チル）−５−メ１・キシ力ルポニルベンタナミド（４）Ｎ−ヒドロＡシーＮ一（１−ヒドロキシ−２ナフ
チル）−６−メトキシ力ルポニルヘキサナミド（５）Ｎ−ヒドロキシーＮ−（１−メトキシ−２一ナフ
ヂル）−３−メトキシカルボニルプロビオナミド（６）Ｎ−−ヒドロキシーＮ−（１−メトキシ−２−ナ
フチル）−４−メトキシ力ルポニルブタナミド（７）Ｎ−ヒドロキシーＮ−（１−メトキシ−２ナフチ
ル）−５−メトキシ力ルポニルベンタナミド（８）Ｎ−ヒドロキシーＮ−（１−メトキシ−２ナフチ
ル）−６−メトキシ力ルポニルヘキサナミド（９）Ｎ−ヒドロキシーＮ−（２−ナフチル）−３メト
キシカルボニルプ口ビオナミド（１０）Ｎ−ヒドロキシーＮ−《２−ナフチル）−４メ
トキシ力ルポニルブタナミド（１１）Ｎ−ヒドロキシーＮ−（２−ナフチル）−５メ
トキシ力ルポニルベンタナミド［１２）Ｎ−ヒドロキシーＮ−（２−ナフチル）−６−
メトキシ力ルポニルヘキサナミド（１３）Ｎ−ヒドロキシーＮ一（１−ヒドロキシ−２一
ナフチルメチル）−３−メトキシ力ルポニルグロビオナ
ミド（１４）Ｎ−ヒドロキシーＮ−《１−ヒドロキシ−２ナ
フチルメチル）−４−メトキシ力ルポニルブタナミド（１５）Ｎ−ヒドロキシーＮ＝（１−ヒドロキシ−２−
ナフチルメチル）−５−メトキシ力ルポニルベンタナミ
ド（１６）Ｎ−ヒドロキシーＮ一（１−ヒドロキシ−２−
ナフチルメチル）−６−メトキシ力ルポニルヘキサナミ
ド（１７）Ｎ−ヒドロキシーＮ−（１−メトキシ−２一ナ
フチルメチル）一３−メトキシ力ルポニルプロビオナミ
ド（１８）Ｎ−ヒドロキシーＮ一（１−メトキシ−２−ナ
フチルメチル）−４−メトキシ力ルポニルブタナミド（１９）Ｎ−ヒドロキシーＮ−（１−メトキシ−２−ナ
フチルメチル）−５−メトキシ力ルポニルベンタナミドｆ２０）Ｎ−ヒドロキシーＮ一（１−メトキシ−２ナフ
チルメチル）−６−メトキシ力ルポニルヘキサナミド［２１）Ｎ−ヒドロキシーＮ−（２−ナフチルメチル）
３−メトキシ力ルポニルグロビオナミド（２２）Ｎ−ヒ
ドロキシーＮ−（２−ナフチルメチル）一４−メトキシ
力ルポニルブタナミド＋２３）Ｎ−ヒトロキシーＮ一（２−ナフチルメチル）
＝５−メトキシ力ルポニルベンタナミド（２４）Ｎ−ヒ
ドロキシーＮ−（２−ナフチルメチル）一６−メトキシ
力ルポニルヘキサナミド（２５）Ｎ−ヒドロキシーＮ−
（１−ヒドロキシー２ーナフチル）・−３−メトキシカ
ルボニルベンスアミド（２６）Ｎ−ヒドロキシーＮ一（１−ヒドロキシ−２−
ナフチル）−２−メトキシ力ルポニルベンズアミド（２７）Ｎ−ヒドロキシーＮ一（１−ヒドロキシ−２ナ
フチル〉−４−メトキシ力ルポニルベンズアミド［２８）Ｎ−ヒドロキシーＮ＝（１−ヒドロキシ−２−
ナフチル）−３−メトキシ力ルポニルメチルベンズアミ
ド（２９）Ｎ−ヒドロキシーＮ−（１−ヒドロキシ−２ー
ナフチル）−２−メトキシ力ルポニルメチルベンズアミ
ド（３０）Ｎ−ヒドロキシーＮ一（１−ヒドロキシ−２ナ
フチル）−４−メトキシ力ルポニルメチルベンズアミド（３１）Ｎ−ヒトロキシーＮ−（１−ヒドロキシ−２ナ
フチル）−３−メトキシ力ルポニルフエニルアセタミド（３２）Ｎ−ヒドロキシーＮ−（１−ヒドロキシ−２ナ
フチル）−２−メトキシ力ルポニルフエニルアセタミド（３３）Ｎ−ヒドロキシーＮ一（１−ヒドロキシ−２ナ
フチル）−４−メトキシ力ルポニルフエニルアセタミドｆ３４）Ｎ−ヒドロキシーＮ−（１−メトキシ−２一ナ
フチル）−３−メトキシ力ルポニルベンズアミド＋３５）Ｎ−ヒドロキシーＮ−（１−メトキシ−２−ナ
フチル）−２−メトＡシカルボニルベンズアミド（３６）Ｎ−ヒドロキシーＮ一（１−メトキシ−２−ナ
フチル）−４−メトキシ力ルポニルベンズアミド（３７）Ｎ−ヒドロキシーＮ＝（１−メトキシ−２一ナ
フチル）−３−メトキシ力ルポニルメチルベンズアミド（３８）Ｎ−ヒドロキシーＮ−（１−メトキシ−２−ナ
フチル）−２−メトキシ力ルポニルメチルベンズアミド（３９）Ｎ−ヒドロキシーＮ−（１−メトキシ−２ナフ
チル）−４−メトキシ力ルポニルメチルベンズアミド（４０）Ｎ−ヒドロキシーＮ−（１−メトキシ−２ナフ
チル）−３−メトキシ力ルポニルフェニルアセタミド（４１）Ｎ−ヒドロキシーＮ−　（１−メトキシ−２ナ
フチル）一２−メトキシ力ルポニルフェニルアミド（４２）Ｎ−ヒドロキシーＮ＝（１−メトキシ〜２ナフ
チル）−４−メトキシ力ルポニルフェニルアセタミド（４３）Ｎ−ヒドロキシーＮ−（２−ナフチル）−３−
メトキシ力ルポニルベンズアミド（４４）Ｎ−ヒドロキシーＮ一（２−ナフチル）−２＝
メトキシカルボニルベンズアミド（４５）Ｎ−ヒドロキシーＮ−（２−ナフチル）−４＝
メトキシ力ルポニルベンズアミド（４６）Ｎ−ヒドロキシーＮ一《２−ナフチル〉−３−
メトキシ力ルポニルメチルベンズアミド（４７）Ｎ−ヒ
ドロキシーＮ一（２−ナフチル）−２−メトキシ力ルポ
ニルメチルベンズアミド（４８）Ｎ−ヒドＶ′７キシー
Ｎ一（２−ナフチル）−４−メトキシ力ルポニルメチル
ベンズアミド（４９冫Ｎ−ヒド１７キシーＮ−（２−ナ
フチノレ〉−３−メトキシ力ルポニルフェニルアセタミ
ド（５０）Ｎ−ヒドロキシーＮ−（２−ナフチル）−２
−メトキシ力ルポニルフェニルアセタミド（５１）Ｎ−
ヒドロキシーＮ−〈２−ナフチル）−４−メトキシ力ル
ポニルフェニルアセタミド（５２）Ｎ−ヒドロキシーＮ
−（１−ヒドロキシ−２−ナフチル〉−４−メトキシ力
ルボニル−３〜才キサブタナミド（５３）Ｎ−ヒドロキシーＮ−（１−メトキシ−２−ナ
フチル）−４−メトキシ力ルボニル−３−オキサブタナ
ミド（５４）Ｎ−ヒドロキシーＮ一（２−ナフチル）−４＝
メトキシ力ルボニル−３−オキサブタナミド（５５）Ｎ
−ヒドロキシーＮ一（１−ヒドロキシー２−ナフチルメ
チル）−４−メトキシ力ルボニル＝３−オキサブタナミ
ド（５６）Ｎ−ヒドロキシーＮ−（１−メトキシ−２ナフ
チルメチル）−４−メトキシ力ルボニル３−オキサブタ
ナミド（５７）Ｎ−ヒドロキシーＮ−（２−ナフチルメチル）
＝４−メトキシ力ルボニル−３−オキサプタナミド（５８）　（１）〜（５７）のカルボン酸体（５９）　
（５８）のナトリウム塩（６０）　（５８）のカリウム塩かくして得られた本発明における芳香族請導体は、リボ
キシゲナーゼに対する１■害活性を示し、抗ＳＲＩ−Ａ
活性を有することが見い出された．従って本発明化合物
は気管支喘息，鼻アレルギー．アレルギー性眼炎症．ア
トビー性皮膚炎などのアレルギー性疾患や浮腫，虚血性
疾患，高血圧症．虚血性脳障害等の循環器系疾患あるい
は乾廁等の疾病の治療または予防．ウイルス性の疾病の
治療または予防に有用てである．以下、本発明を実施例により更に詳細に説明する。

実施酬１ミドの合或硫酸マグネシウム上で乾燥した．溶媒を減圧下留去後シリカゲル力ラムクロマトグラフィ
ー（ヘキサン：酢酸エチル−３：１）に供し、目的物で
あるヒトロキサム酸２０２　ｔ＊ｇ　（　３５％）を得
た。

ＮＭＲ　（δｐＤＩ　，　ＣＤＣＩ３　）２．７５　（
ｓ，４１１）　，　３．７０　（ｓ，３ｔｌ）　，６、
９５　（ｄ，１１１，Ｊ＝９．０１１ｚ）　，　７．２
〜７．８　　（Ｉｌ，４１１）８．１〜８．５　　（ｍ
，２１１＞　，　８．３５　（ｌ，１１１）実膝例２１−ヒド口Δシー２−ナフチルヒドロキシルアミン塙酸
塩１．６８ｇ　（　〜７．９ｌｏｌ）を’１”　Ｈ　Ｆ
　（　１０ｍｌ　）水（２ｍｌ）の溶液とし、ここにト
リエチルアミン１．７　ｍｌ　（　１２１１１１０１）
を加え、次いで３−メトキシ力ルポニルプロビオン酸の
酸クロリド３００　Ｎ　（　２■０１）の’ｆ”Ｈ　ｒ
’　（　２ｍｌ　）溶液を加えた．室温で３０分撹拌し
、Ｋ　Ｈ　Ｓ　Ｏ　ａ水を加えて反応を終了させた．塩
化メチレンにて抽出を行ない有Ｒ屑を無水征立蕪１−ヒドロキシ−２−ナフチルヒドロキシルアミン現酸
塩’２　ｇ　（　９．５ｎｌｌｏｌ）をＴ　１−Ｉ　Ｆ
　（　１０ｍｌ　）水（　２　ｍｌ　）の溶液にトリエ
チルアミン２ｍｌ（１４．２ｉｍｏｌ）を加え、０℃に
冷却して４−メ１・キシ力ルポニルブタン酸の酸クロリ
ド３９５■（２．４１１１１０１）を加え、室温にて２
時間撹打した，ＫＩＩＳＯ．水を加え、ＣＨｚＣｌ２で
抽出した。イ『Ｒ層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し
、溶媒を減圧下留去し、シリカゲル力ラムクロマ１・グ
ラフィーに供した．ヒトロキサム酸体４０５■（５６％
）を得た。

ＮＭＲ（δｌ）ｌ）ｌ　，　ＣＤＣＩ，　）１．９〜２
．２　　（２ｔｌ，ＩＮ）　，　２．３〜２．６　　（
＋Ｉｌ，４ｔｌ＞３．６５　（３１１，ｓ）　．　６．
９５　（１ｔｌ，ｄ，Ｊ＝９ｔｌｚ）　，７．２〜７．
８　　（ｌ，４１１）　，　８．０　　（１ｔｌ，ｉ）
　，８．４　　（　ＩＨ，ｉ）　，　９．５５　（１ｔ
ｌ，旧メチルエステル体２１４■のメタノール（　２　
ｍｌ　）Ｔ　Ｈ　Ｆ　（　４　ｍｌ　）　４　Ｎ　Ｌ　
ｉ　Ｏ　ｌ−Ｉ水溶液を加え室温で１４時間撹拌した．
反応後水とエーテルを加え、抽出後水層を酸性にしてＡ
ｃＯＥｔにて抽出した．右機層を乾燥し、溶媒を濃縮後
ベンゼンにて結晶化し、カルボン酸体を得た．１８４■（９０％）ＮＭｒｔ　（　δｐｐｌ，　ＣＤＣＩ，−ＣＤ３００）
２〜２．３（僧，２１１）　，　２．３〜２．　７５　
（　ｒａ，　４１１　）７．０〜７．６　　（＋ｇ，４
１１）　，　７．６〜７．８　　（１，ｉｌ１＞　，１
．１〜７．４　　（１，ＩＩ＋）実施例３Ｎ−ヒドロキシーＮ−（１−ヒド口　シー２ナフチル）
一４−カルボキシブタナミドの４実施関４旦！ソＬ城アジピン酸モノメチルエステル５００■（３．１２Ｉｎ
＋ｏｌ）とＤＭＦ’２４０　μｌ　　（３．１２ｎｎｏ
ｌ）の２５ｍｌ塩化メチレン溶液にオキザリルクロリド
６１３μＩ（　７．　０２ｎｕａｏ　ｌ　）を０℃で加
え、そのまま１時間撹拌した。この混合物を１−ヒドロ
キシ−２−ナフチルヒドロキシルアミン塙酸塩３．４　
ｇ（１６ｎｎｏｌ）とトリエチルアミン３．３　ｍｌ　
（　２４１１１１０１　）の’Ｉ’ＨＦ’（２５ｍｌ　
）水（　５　ｍｌ　）溶液に０゜Ｃで加えた．０゛Ｃで
１時間、室温で１時間撹拌ｆ＆　Ｋ　Ｉ　Ｓ　Ｏ．水で
反応を終結させ、塩化メチレンにて抽出した．有機層を
４Ｎ−１−ＩＣＩで洗浄し、次いで飽和Ｎ　ａｃｌ水で
洗浄した。有Ｒ層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、
減圧下溶媒を留去後シリカゲル力ラムクロマトグラフィ
ーに供し、目的物を７６２　ｗ　（　７７％）得た。

ＮＭＲ　　（　δｐｐ陽　，ＣＤＣＩ．７５　（４１１，ｎ）　　，　　２．３５３．７０
　（３１１，ｓ）　　，　　６．９５７．２　　〜７．
　５５　（　ｒｇ，　３１１　）８．０５　（１１１．
１）　　，　　８．４５９．’７０　（１１１，Ｓ　　
ｌｉｋｅ　　）再結晶（ベンゼン）実施例５旦ヱ口Σ城３　）（４１１１）　　，（　ｄ，　Ｉｌｌ，Ｊ＝９１１７　＞，　　７．７　　（１！１，Ｉ）．（１１１，ｌ）ｌｐ１１１−１１３　　℃ ６−メトキシ力ルポニルヘキサン酸５００■（２．８７
ｎｎｏｌ）とＤ　Ｍ　Ｆ　２２２μ！　　（　２．８７
ｎｎｏｌ　＞の２５ｍｌ塩化メチレン溶液にオキザリル
クロリド５６４μ！　　（６．４６１１１０１）をＯ℃
で加え、そのまま１時間撹袢した．この混合物をｌ−ヒ
ドロキシ−２−ナフチルヒドｒ′Ｊキシルアミン塩酸塩
３．１７ｇ　（　１５１ｉ１１０ｌ）とトリエチルアミ
ン３．１　ｍｌ　（２３１１１１０１）のＴ　Ｈ　Ｆ（
２５ｍｌ）水（５ｍｌ）溶液にＯ℃で加えた．０℃で１
時間、室温で１時間撹打後ＫＨＳＯ＆水で反応を終結さ
せ、塩化メチレンにて抽出した．有ｉ層を４Ｎ−ＨＣＺ
で洗浄し、次いで飽和ＮａＣ１水で洗浄した．有機層を
無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、減『下溶媒を留去後
シリカゲル力ラムクロマトグラフィーに供し、目的１勿
を７３８　ａｇ　（７８％）得た．ＮＭＲ　（δＤＤＩｍ　，　ＣＤＣＩ３　）１．２〜２
．０．　（ｎ，６Ｈ）　　２．２５〜２．６　　（１，
４１１）　，３．７　　（ｓ，３１１）　，　７．０５
（ｄ，１ｔｌ，Ｊ・９１１ｚ）　，７．２＼８．０　　
（１，５１１）　，　８．４　　（信，１１１），９．
７　　（ｌ，１１１）実施例６ブタナミドの今アジピン酸モノメチルエスデル５００　ｌｖ（３．３８
ｎｌｏｌ）とＤＭＦ２００　μｌ　　（３．３８ｕｏｌ
）の２５ｍｌ塩化メチレン溶液にオキザリルクロリド６
６０μｍ（　７．６０ｉｌｉｏｌ）　ヲＯ℃で加え、そ
のま；１　１　ＦＭ？　ｎ″１撹拌した．この混合物を
１−ヒドロキシ−２−ナフヂルヒドロキシルアミン塩酸
塙３．６ｇ　（１７＋ｕ＋ｏｌ）とトリエチルアミン３
．５ｍｌ　（２５１１１１０１）の’Ｉ’ＨＦ（２５ｍ
ｌ）水（５ｍｌ）溶液にＯ℃で加えた．０゜Ｃで１時間
、室温で１時間撹拌後Ｋ　Ｈ　Ｓ　Ｏ　４水で反めを終
結させ、塩化メチレンにて抽出した．有機層を４Ｎ−Ｈ
Ｃｆで洗浄し、次いで飽和ＮａＣＪ’水で洗浄した．イ
『機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下溶媒
を留去後シリカゲル力ラムクロマトグラフィーに供し、
［１的物を７１０■（６９％）得た．　　ＮＭＲ（δＯ
ｐ１　，　ＣＤＣＩ，　）３．７０　（ｓ，３１１）　
，　４．２９　（ｓ，２Ｈ）　，　４．３０　（ｓ，２
Ｈ）　，７．１５〜７．９０　（ｎ，５ｔｌ）　，　８
．４〜８．６　　（ｎ．１１１）　，９．３５　（ｍ，
１１１）　，　９．８５　（ｍ，１１１）実施例７３−メトキシ　ルボニルプロビオナミドの人０ド４０ａＥｔ（０．３１Ｉｎｏｆ）のｉ”　Ｈ　Ｆ”　
（　１　ｍｌ　）溶液を加え室温テ３０分撹ＪｆＬｆ．
：，ＩＮ　　ＩＣ！　（５ｍｌ）を加え、目的物を塩化
メチレンで抽：ＩＳシた．抽出液を水，ＮａＣ１水で順
次洗浄後無水硫酸マグネシウムで乾燥し、粗製％８２ｌ
ｌ！ｒ（９５％）を得た．これを塩化メチレンとｎ−ヘ
キサンより再結晶を行ない、無色結晶５０■（５８％）
を得た．１．＋１．　９１．５〜９２℃ ＩＨ−ＮＭＲ（δｌ）ｐ１１　，　ＣＤＣＩ３　）　：
２．７３（ｓ，４旧，　３．６３　（ｓ，３１１）　，
　４．９５　（ｓ，２ｔｌ）　，７．３〜８．０　　（
Ｉ１，８１１）Ｉ　Ｒ　（　Ｃｌ＋−”　，　ＫＢｒ）　：３１８０，
　２９４０，　１７３０，　１６０５，　１２３０，　
１１７０，８３０，　　７５０２−ナフチルメチルヒドロキシルアミン５２１Ｗ（０．
３１１１０１）のＴＨＦ（５０１１），水（１ｍｌ）溶
液にトリエチルアミン３０■（０。３１ｍｏ　Ｉ　）を
加え、次いで３−メトキシ力ルポニルプロピオン酸の酸
クロリ実施例８Ｎ−ヒドロ　シーＮ−　　２−ナフチルメチル）一４−
メト　シ　ルボニルブタナミドのム成２−ナフチルメチ
ルヒドロキシルアミン５２ｒＨｚ（　０．　３ＩＩｌｏ
　Ｉ　）のＴ　ＴＩＦ　（　５　＋ｎｌ　）　，水（１
ｍｌ）溶液にトリエチルアミン３０■（０．３ｎｎｏｌ
）を加え、次いで４−メトキシ力ルポニルブタン酸の酸
クロリド４９ｒｕｔ　（０．３ｎｉｏｌ）の’Ｔ’ＨＦ
（ｌｍｌ）溶液を加え室温で３０分ｆｔＨ’ｔ’Ｌ７’
．：．　　Ｉ　Ｎ−Ｉ−ＩＣ！（　５ｃａｌ　）を加え
、目的物を塩化メチレンで抽出した．抽出液を水，Ｎａ
Ｃｌ水で順次洗浄後無水硫酸マグネシウムで乾燥し、精
製物を得、ついでシリカゲルカラムク１７マトグラフイ
ーに供し、目的物５８■（６４％〉を得た．ＮＭＲ　（δｐ０１　，　ＣＤＣＩ３）　，１．９８　
（Ｑ，２＋１，Ｊ＝６．０ＩＩＺ）２，２〜２．６　　
（ｎ，４１１）　，　３．６０　（ｓ，３ｔｌ）４．９
３　（Ｓ，２１１）　，　７．３〜８３０（備，８＋１
）Ｉ　Ｒ　　（　ｔｘｒ−”　　，ＫＢｒ）：３１５０
．　　２９００，　　１７３０，　　１６００，　　１
４６０，　　１３４０．　　１２７０再結晶（塩化メチ
レンｎ−ヘキサン）ｍ．ｐ．　１０９〜１１０℃ 実施例９主Ｈｙと医戊１−メトキシー２−ナフチルヒドロキシルアミン２６７
■（１．３３１１ｎｏｌ）とトリエチルアミン１８５μ
１　（　１．３３１ｎｏｌ　）の’Ｔ’ＨＦ　（１５ｍ
ｌ）　，水（　３　＋ｎｌ−）の溶液に０℃下、４−メ
トキシ力ルポニルブタン酸の酸クロリド２１９■（１．
３３ｎｍｏｌ）のＴ｝ＩＦ（３ｒｎｌ）溶液を加え、０
℃で１時間，室温で１時間撹拌した．反応ｔ＆硫酸水素
カリウム水溶液を加え、塩化メヂレンにて抽出した．有
機層を無水硫酸マグネシウム」二で乾燥し、溶媒を減圧
下留去した．得られた粗生或物をシリカゲル力ラムクロ
マトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル−１：１）に供
し、目的物を２７９■（６４％）得た．ＮＭ　丁ｔ　（　δＩ）ｌ）ｌ　　，　　ＣＤＣＩ　３
　）　　：１，８〜２．１　　（ｌ２１！＞　，　２．
２〜２．７　　（ｎ，４ｔｌ）３．６０　（ｓ，３１１
）　，　３．９５　（ｓ，３１１）　，　５．０　　（
　ｓ，２１１）　，７．２５〜８．１５　（ｎ　６１１
）実方艶　Ｃ司　１０ドの合成ｉｎｏ　ｌ　）をＤ　Ｍ　Ｆ’　２１５μＩ　　（　２
．７８ｎｉｏｌ　）の２５ｍｌ乾燥塩化メチレン溶液に
Ｎ２気下オキザリルクロリドを５４６μ！（６。２６ｌ
ｉｏ　ｌ　）をＯ℃で加え、次いで室温にし１時間撹拌
した．このものを１−ヒド０キシ−２−ナフチルヒドロ
キシルアミン塩酸塩１．７６ｇ　（　８．３４■ｏｌ　
）とトリエチルアミン２．９　ｒｏｔ　（　２１ｎｌｏ
ｌ）のＴＨ　Ｆ　（２５ｍｌ）　．水（　５　ｍｌ　＞
溶液にＮ２気下滴下し、その，ｔま室温にて１時間撹拌
した．反応は４Ｎ・塩酸を加えて終結させ、塩化メチレ
ンで抽：ｐを行なった．有機層を４Ｎ塩酸，水，飽和食
塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。溶
媒を減圧下留去し、得られたＩＮ土成物をシリカゲル力
ラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル６：１
→４：１）に供し、ヒドロキサム酸５１３■（５５％〉
得た．ＮＭＲ　（δｐｐｉ　，　ＣＤＣＩ３　）　：３．９７
　（ｓ，３ｔｌ）　，　７．１〜７．８　　（ｎ，６１
１）　，８．１　〜８．６　　（ｍ，５１１）　，　９
．４　　（ｂｒ．ｓ，１１１）イソフタル酸モノメチル
エステル５００■（２．７８実施例１１乙ヱｊ」さｌ在處ホモフタル酸モノメチルエステル８３０■（４。２７ｍ
ｌｏｌ）をＤＭＦ３３０　μｌ　　（４．２７ｎｎｏｌ
）の３０ｒｎｌ乾燥塩化メチレン溶液にＮ２気下オキザ
リルクロリドを８４０μｐ　　（　９．６ｍｉｏｌ）を
０℃で加え、次いで室温にし１時間撹拌した．このもの
を１−ヒドロキシ＝２−ナフチルヒドロキシルアミン塩
酸塩ｉ．ｓｏｇ（８．５３ｍｍｏｌ）とトリエチルアミ
ン４．２４ｍｌ　（　３０．５ｉｍｏｌ）のＴＨＦ　（
３００１１）　，水（　６　ｍｌ　）溶液にＮ２気下滴
下し、そのまま室温にて１時間撹拌した。

反応は４Ｎ・塩酸を加えて終結させ、塩化メチレンで抽
出を行なった．有機層を４Ｎ塩酸．水．飽和食塩水で洗
浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した．溶媒を減圧
下留去し、得られた粗生成物をシリカゲル力ラムクロマ
トグラフイー（ヘキサン：酢酸エチル６：１→４：１）
に供し、ヒドロキサム酸７７６■（５２％）得た．ＮＭ几〈δｐｐｎ　，　ＣＤＣ＋３　）　：３．７０　
（ｓ，３１１）　，　３．９０　（ｓ，２ｔｌ）　，７
．０〜７．８　　（ｌ，９１１）　，　８．３〜８．　
４５　（　ＩＩ，　１＋１　＞、９．３　　（ｂｒ．ｓ
，ＩＨ），　９．５５（ｂｒ．ｓ，１１１）実施例１２ヒト全血でのりボ　シゲナーゼ産生　　　　のＬ負投薬していない健常人のヘバリン処理静脈血１ｍｌに第
１表中に記載の各化合物のＤＭＳＯ溶液１μ１を加え（
ｆｉｎａｌ　１０’　Ｍ　）　，　３７℃で５分間処理
した後、Ａ　２３１８７のＤＭＳＯ溶液５μ１を加え（
　ｆｉｎａｌ　２５μｍ　）　，　３７℃で１５分間処
理し、水冷した．定量用内部標準物質として１５−　｝
ｒ　Ｅ　Ｔ　Ｅ　１００ｎｇのＤＭＳＯ溶液１０μ！を
加えた後、アセトニトリル０．８ｍｌを加え、生じた沈
澱を遠心分離して除いた．上清中のＬＴＢａ　．５　　
ＨＥＴＥをＨ　Ｐ　ＬＣ分離・定量し、結果をＬ　’ｒ
’　Ｂ　ａ等の産生抑制率（％）として第１表に示した
．第１表

Claims

【特許請求の範囲】

（１）下記式［ I ］ ▲数式、化学式、表等があります▼ ・・・［ I ］式中、Ａは−（ＣＨ＿２）ｍ−（ｍは１〜８の整数であ
る）、−（ＣＨ＿２）ｍ＿１−Ｏ−（ＣＨ＿２）ｍ＿２
−（ｍ＿１、ｍ＿２は同一もしくは異なり１または２で
ある）、あるいは▲数式、化学式、表等があります▼（
ｍ＿３は０もしくは１である）を表わす、Ｒ＾１は水素原子、Ｃ＿１〜Ｃ＿
５のアルキル基またはＲ＾１が水素原子であるときには
その非毒性塩を表わす、Ｒ＾２は水素原子、水酸基また
はメトキシ基を表わすｎは０または１である。で表わされるヒドロキサム酸誘導体。
（２）Ａが−（ＣＨ＿２）ｍ−であるときにｍが２〜５
の整数である請求項１記載のヒドロキサム酸誘導体。
（３）Ａがメタフェニレン基（▲数式、化学式、表等が
あります▼）である請求項１記載のヒドロキサム酸誘導
体。
（４）Ａが−（ＣＨ＿２）ｍ＿１−Ｏ−（ＣＨ＿２）ｍ
＿２−であるときにｍ＿１、ｍ＿２が１である請求項１
記載のヒドロキサム酸誘導体。
（５）Ｒ＾１がメチル基である請求項１〜４のいずれか
１項記載のヒドロキサム酸誘導体。
（６）下記式［II］ ▲数式、化学式、表等があります▼・・・［II］〔式中、Ｒ＾２は水素原子、水酸基またはメトキシ基を
表す。ｎは０または１である。〕で表わされるヒドロキシルアミン誘導体あるいはその塩
酸塩化合物と、下記式［III］ＣｌＯＣ−Ａ−ＣＯＯＲ＾１＾１・・・［III］式中、
Ａは−（ＣＨ＿２）ｍ−（ｍは１〜８の整数である）、
−（ＣＨ＿２）ｍ＿１−Ｏ−（ＣＨ＿２）ｍ＿２−（ｍ
＿１、ｍ＿２は同一もしくは異なり１または２である）
、あるいは▲数式、化学式、表等があります▼（ｍ＿３
は０もしくは１である）を表わす。Ｒ＾１＾１はＣ＿１〜Ｃ＿５のア
ルキル基を表わす。で表わされる酸クロライド化合物とを塩基存在下におい
て反応せしめることによる下記式［ I −ａ］ ▲数式、化学式、表等があります▼ ・・・［ I −ａ］〔式中、［Ｒ＾１＾１、Ｒ＾２、ｎ、Ａは上記式［II］
、［III］の定義に同一である。〕で表わされるヒドロキサム酸誘導体の製造法。