JPH0291078A

JPH0291078A - ジヒドロ−１，４−オキサジノ〔２，３−ｃキノリン〕

Info

Publication number: JPH0291078A
Application number: JP63172008A
Authority: JP
Inventors: Schonafinger Karl; カルル・シヨーナフインガー; Helen Hu Ong; ヘレン・ヒユー・オング
Original assignee: Hoechst Roussel Pharmaceuticals Inc
Current assignee: Aventis Pharmaceuticals Inc
Priority date: 1987-07-13
Filing date: 1988-07-12
Publication date: 1990-03-30

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】本発明は式Ｉ〔式中、Ｘは水素、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒ
ドロキシ、ハロゲン、ニトロまたはトリフルオロメチル
であり；Ｒ１は水素または低級アルキルであり；Ｒ２は
水素、低級アルキル、アリール低級アルキルまたは−（
ＣＨ２）ｍＲ７（式中、ｍは１，２または３でＲ７はシ
アノまたはアミノである）であり；Ｒ３およびＲ４は独
立して水素または低級アルキルであり；Ｒ５およびＲ６
は独立して水素または低級アルキルであるか、またはＲ
５とＲ６はそれらが結合している炭素原子と一緒になっ
てシクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シ
クロへブタン、ピロリジン、ピはリジン、モルホリンま
たはチオモルホリンの環を形成するか、または、Ｒ５は
水素でありＲ６はアリールまたは−ＣＨ２０Ｒ８（式中
Ｒ８は水素、低級アルキルまたは低級アルキルカルボニ
ルである）である〕の記憶増進のために有用な新しい化
合物、およびこのような化合物を記憶増進有効量含有す
る薬学的組成物に関する。

さらに本発明は式〔式中、　Ｘ、Ｒ１およびＲ３−Ｒ６は前記したもので
あり、セしてＲ９は水素または臭素（ただしＲ１＝Ｒ５
＝Ｒ４＝Ｒ５＝Ｒ６＝Ｒ９＝Ｈ〕場合はＸは７−りｏａ
ではない）〕のやはり記憶増進のため：二有用であり式
Ｉの化合物を調製するために有用である新しい化合物に
関する。

明細書全体を通して記載する化学式または名称は存在す
る全ての立体異性体、光学異性体および幾何異性体、な
らび（＝、薬学的に許容しうるその酸付加塩およびその
溶媒和物例えば水和物を包含する。

以下の用語に関する一般則を明細書全体に適用する。

特段の記載がない限り、低級アルキルという用語は炭素
原子１〜６個を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基を
指す。このような低級アルキル基の例には、メチル、工
・チル、ｎ−プロピル、イソプロピ、ル、ｎ−ブチル、
イソブチル、５ｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、および直鎖
または分枝鎖のはブチルおよびヘキシルを包含する。

特段の記載がない限り、低級アルコキシという用語は炭
素原子１〜６個を有する直鎖または分枝鎖のアルコキシ
基を指す。このような低級アルコキシの例は、メトキシ
、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブ
トキシ、イソブトキシ、５ｅｃ−ブトキシ、ｔ−ブトキ
シおよび直鎖または分枝鎖のはメトキシおよびヘキソキ
シを包含する。

特段の記載がない限り、７１０グンという用語はフッ素
、塩素、臭素またはヨク素な意味するものとする。

特段の記載がない限り、アリールという用語は、各々が
独立して低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンまた
はＣＦ５であるような置換基を０．１，２または３個有
しているフェニル基を意味し、ジアリールという用語は
各々が他から独立しているような２つのこのようなアリ
ール基を意味するものとする。

本発明の化合物は以下の１つまたはそれより多い下記工
程により調製する。合成工程の記載全体を通じて、Ｘお
よびＲ１−Ｒ９の定義は特段の記載がない限り、前記し
たものとする。

工程　Ａ弐■の化合物を式■の第１アミンと反応させ（Ｉ［ｉ）
　　　　　　　　　　（ＩＶ）　　　　　　　　　（Ｖ
）この反応は典型的には適当な溶媒１例えば、ブタノー
ル、２−エトキシエタノール等のような極性溶媒中で１
反応混合物を約１００〜１８０℃の温度で攪拌すること
（二より行なう。還流条件が好ましい。場合により、反
応を促進するためにトリエチルアミンを反応混合物に添
加してよい。溶媒の存在は必須ではない。

上記の方法（：代わり、以下の２つの工程を使用して化
合物■を得てもよい＠工程　Ｂ式■の化合物を工程Ａと実質的に同じ方法で（■）（■
）工程　Ｃ化合物■を臭素と反応させて化合物■を得る。

（■）　＋　Ｂｒ２→（Ｖ）この反応は典型的には酢酸のような適当な溶媒の存在下
、室温で行なう。

工程　Ｄ場合により、水素化分解を使用して式ｖｂの相当する塩
素化合物から式Ｖａの化合物を得るのが好都合である。

（Ｖｂ）（Ｖａ）この水素化分解は典型的（二は・セラジワム／炭素のよ
うな適当な貴金属触媒およびメタノールのような適当な
反応媒体の存在下で行なう。反応系に少量の酢酸および
酢酸ナトリウムを添加するのが好ましい。反応は典型的
には混合物を振盪しながら室温で行なう。

工程　Ｅ上記工程のうちの１つより得られた化合物■を環化して
式■の化合物を得る。

（■）この環化は典型的にはジメチルホルムアミドのような適
当な溶媒およびカリウムｔ−ブトキシドまたは水素化ナ
トリウムのような強塩基の存在下、約７０〜１５０℃の
温度で反応混合物を攪拌することにより行なう。

工程　Ｆ化合物■を、知られた方法により、Ｒ１０が低級アルキ
ルまたはアリール低級アルキルであるような式ＲＩ　Ｑ
−Ｃ１の低級アルキルクロリドまたはアリール低級アル
キルクロリドと反応させて式■の化合物を得る。

（ｆＫ）工程　Ｇ化合物■を知られた方法で式Ｘの化合物と反応させて式
Ｘの化合物を得る。

（至）上記したものの代わりに、ｍが２であるような式Ｘの場
合は、所望の生成物は、知られた方法により、ＮＣＣＨ
２ＣＨ２Ｂｒではなくアクリロニトリルとの化合物■の
反応によっても得ることができる。

工程　Ｈ化合物■を知られた方法で還元して弐刈の化合物を得る
。

（Ｘｌｌ）本発明の式■および■の化合物はアルツハイマー症のよ
うなコリン作動機能低下により特徴付けられる種々の記
憶障害の治療において有用である。

この利用性は、暗所回避試験（Ｄａｒｋ　Ａｖｏｉｄ旺
ｃｅＡｓｓａｙ）においてコリン作動不全記憶の再生能
をこれらの化合物が有することにより明らかにされ、こ
の試験では、これらは既知の化合物よりもより広い投与
範囲にわたり一般的に活性を有し、明らかな治療利点を
示した。

暗所回避試験この試験では、２４時間の不快刺激記憶能力をマウスに
おいて試験した。暗い部屋を含むチャンバー中にマウス
を入れ、強い白熱灯によりマウスを暗室中へ追い込み、
床上の金属プレートを介して電気ショックをマウスに与
えた。被験動物を試験装置からとり出し、２４時間後に
再試験して電気ショックを記憶している能力について評
価した。

記憶不全を誘発すると知られている抗コリン作動剤スコ
ポラミンを被験動物の試験チャンバーへの最初の供試の
前に投与しておくと、２４時間後に試験チャンバーに入
れた直後に動物は暗室側へ再侵入する。このスコポラミ
ンの作用は活性被験化合物によりブロックされ、暗室へ
の再侵入前の時間間隔が長くなる。

活性化合物に対する結果は、試験チャンバー中へ入れた
時と暗室へ再侵入する時との時間的間隔の増加により明
らかにされるものとして、スコポラミンの作用のブロッ
クのあった動物群のパーセントで表わす。本発明の化合
物のうちのいくつかに対する結果を表１に示す。

表　　１（対照化合物）フィソスチグミン　　　　　　　０．５１　　　　２０
％本発明の化合物の有効ｆは種々の方法１例えばカプセ
ルか錠剤で経口投与するか、滅菌溶液または懸濁液で非
経腸膜力するか、場合によっては滅菌溶液で静脈内投与
するなどして患者に投与してよい。遊離塩基の最終生成
物はそれ自身有効であるが、安定性、結晶化の便宜、溶
解性の向上などの目的のため（−１薬学的に許容される
その酸付加塩の形態に処方して投与してもよい。

本発明の薬学的に許容される酸付加塩の調製のために有
用な酸は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸およ
び過塩素酸のような無機酸、並びに酒石酸、クエン酸、
酢酸、コハク酸、リンゴ酸、フマル酸および蓚酸のよう
な有機酸を包含する。

本発明の活性化合物は１例えば不活性の希釈剤または食
用可能な担体とともに、経口投与するか、またはゼラチ
ンカプセル中に封入してもよく、または錠剤に圧縮成屋
してもよい。経口治療投与の目的のためには本発明の活
性化合物は賦形剤を配合してよく、錠剤、トローチ、カ
プセル、エリキシル、懸濁液、シロップ、ウェハー　チ
ューインガム等の形態で使用してよい。

これらの製剤は少なくとも０．５％の活性化合物を含有
しなければならないが、特定の形態により変化してよく
、好都合（＝は単位の４％〜約７０チであってよい。こ
のような組成物中の活性化合物の量は、適当な投与量が
得られるようなものとする。本発明の好ましい組成と製
剤は、経口投与単位形態が活性化合物１０〜ｌＯミリグ
ラムを含有するようにＦｌｌする。

錠剤、丸薬、カプセル、トローチ等は以下の成分：微結
晶セルロース、トラガカントガムまたはゼラチンのよう
なバインダー；殿粉または乳糖のような賦形剤、アルギ
ン酸、プリモゲル（Ｐｒｉｍｏｇｅｌ）、コーンスター
チ等の崩壊剤；ステアリン酸マグネシウムまたはステロ
テックス（ｓｔｅｒｏｔｅｘ）のような潤滑剤；コロイ
ド二酸化ケイ素のような滑剤；およびスクロースまたは
サッカリンのような甘味剤またははパーミント、メチル
サリシレートまたはオレンジフレーバーのようなフレー
バー剤も含有してよい。投与単位形態がカプセルである
場合は、上記物質の他に脂肪油のような液体担体も含有
してよい。その他の投与単位形態は例えばコーティング
のような投与単位の物理形態を変化させるような種種の
他の物質を含有してよい。即ち、錠剤または丸薬は砂糖
、シェラツク、または他の腸溶性コーティング剤でコー
トしてよい。シロップは活性化合物の他に甘味剤として
のスクロース。

および特定の保存料、染料、着色料およびフレ＋　バー
を含有してよい。これらの種々の製剤の調製で使用され
る物質は、薬学的に純粋で使用量において非毒性でなけ
ればならない。

非経腸治療投与の目的のためには１本発明の活性化合物
は、溶液または懸濁液中に配合してよい。これらの製剤
は少なくとも０，１％の活性化合物を含有しなければな
らないが、その重量の０．５〜約５０％に変化してよい
。このような製剤中の活性化合物の量は、適当な投与量
が得られるようなものである。本発明の好ましい組成物
および製剤は、非経腸投与単位が活性化合物０５〜１０
０ミリグラムを含有するように調製する。

溶液または懸濁液は以下の成分：注射用水。

食塩水、固定油、ポリエチレングリコール、グリセリン
、プロピレングリコール、または他の合成溶媒のような
滅菌希釈剤；ベンジルアルコールまたはメチルノセラベ
ンのような抗細菌剤；アスコルビン酸または重亜硫酸ナ
トリウムのような抗酸化剤；エチレンジアミン四酢酸の
ようなキレート剤；酢酸塩、クエン酸塩またはリン酸塩
のような緩衝剤および塩化ナトリウムまたはデキストロ
ースのような張度、ｖ４整のための試薬も含有してよい
。非経腸製剤はガラスまたはプラスチック製の使い捨て
注射器または多投４量バイアルの中に充填してよい。

本発明の化合物の例は以下のものを含む。

Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４−キノリンアミン。

７−クロロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−メチルエチル
）−４−キノリンアミン、７−クロロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−フェニルエテ
ル）−４−４ノリンアミン、７−１０ローＮ−（２−ヒドロキシプロピル）−４−キ
ノリンアミン。

Ｎ　−（２，；−ジヒドロキシプロピル）−２−メチル
−４−キノリンアミン、７−プロローＮ−（２−ヒドロキシ−２−フェニルエチ
ル）−４−キノリンアミン、Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル）−４−キ
ノリンアミン。

７−クロロ−Ｎ−（（１−ヒドロキシシクロヘキシル）
メチルツー４−キノリンアミン、乙−ブロモ−Ｎ−（２
−ヒドロキシエチル）−４−キノリンアミン。

３−ブロモーＮ−（２−ヒドロキシエチル）−２−メチ
ル−４−キノリンアミン、６−プロモーフ−クロロ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル
）−４−キノリンアミン、３−ブロモ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−７−トリ
フルオロメチル−４−キノリンアミン、３−プロモー７
−クロロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−メチルエチル）
−４−キノリンアミン。

３−ブロモーＮ−（２−ヒドロキシゾロピル）−４−キ
ノリンアミン、６−ブロモ−Ｎ−（２−ヒドロキシプロピル）−２−メ
チル−４−キノリンアミン、３−ブロモ−７−クロロ−Ｎ−（２−ヒドロキシプロピ
ル）−４−キノリンアミン、３−ブロモ−Ｎ　−（２，５−ジヒドロキシプロピル）
−２−メチル−４−キノリンアミン、６−ブロモ−Ｎ−
（２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル）−４−キノリ
ンアミン、３−ブロモ−Ｎ−（１−ヒドロキシシクロヘキシルメチ
ル）−４−キノリンアミン、６−プロモーフ−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシシクロ
ヘキシルメチル）−４−キノリンアミン。

１．２−ジヒドロ−３Ｈ−１，４−オキサジノ〔２，３
−ｃ）キノリン、１．２−ジヒドロ−５−メチル−３Ｈ−１，４−オキサ
ジノＣ２，！ｌ−Ｃ”ｌキノリン、８−クロロ−１，２
−ジヒドロ−５Ｈ−１，４−オキサジノ（２、３−ｃ）
キノリン、８−クロロ−１，２−ジヒドロ−２−メチル−３Ｈ−１
，４−オキサジノ（２，３−ｃ”ｌ−キノリン、１．２
−ジヒドロ−３−メチル−３Ｈ−１，４−オキサジノ（
２、３−ｃ）キノリン、１．２−ジヒドロ−３，５−ジメチル−３Ｈ−１，４−
オキサジノ（２、５−ｃ〕キノリン、８−クロロ−１，
２−ジヒドロ−３−メチル−３Ｉ（−１，４−オキサジ
ノ（２，３−ｃ）キノリン、１．２−ジヒドロ−３−ヒ
ドロキシメチル−３Ｈ−５−メチル−１，４−オキサジ
ノ（２，３−ｃ〕キノリ　ン　、１．２−ジヒドロ−３−フェニル−３）ｆ−１，４−オ
キサジノ［２，３−ｃ”ｌキノリン、スピロ〔シクロへ
キチン−１，３’　−（ｓａ）［”ｔ　、４：１オキサ
ジノ（２，３−ｃ）キノリン１８′−クロロ−スピロ〔シクロヘキサｙ−１，３’−（
５ａ）（”１．４）オキサジノ（２，！１−Ｃ）キノリ
ン〕、および１−（２−シアノエチル）　−１，２−ジヒドロ−３Ｈ
−１，４−オキサジノ［２、５−ｃ］キノリン。

以下の実施例は本発明を説明するために記載する。

実施例　１Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４−キノリンアミンイソプロノセノール中パラジクム／炭素０，８６？のス
ラリーなＰａｒｒ振盪器にピはットで移し。

これにメタノール２６０ｍ１および酢酸７−中の７−ク
ロロ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４−キノリンア
ミン１０ｆおよび酢酸ナトリウム６．１ｆの溶液を添加
した。混合物をさらに反応がおこらなくなるまで５１　
ｐｓｉ　（ポンド／平方インチ）で水素化した。セライ
トを通してＦ通−し、溶媒を蒸発させた後、油状物を得
て、これを水に溶解し、水酸化ナトリウムで塩基性化し
た。固体が得られ、これをイソプロパツールから再結晶
させて融点１５２〜１５４℃の精製化合物８．５ｆを得
た。

元素分析値（Ｃ１１Ｈｔ　２Ｎ２０として）Ｃチ　　Ｈ
％　　Ｎチ理論値：　７０．１９　６．４３　１４．８９実測値：
　６９．６３６．４８　１４．６６実施例　２７−クロロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−メチルエチル
）−４−キノリンアミンブタノール６０ｒｎ！中の４．７−ジクロロキノリン２
０ｆおよび２−アミノ−１−プロパツール１６ｆの混合
物を還流下に攪拌した。３日間攪拌後に反応を終了させ
て容器を室温まで戻した。

混合物叫水を添加しジクロロメタンで抽出した。

無水硫酸マグネシクム上で乾燥し、溶媒を蒸発させて、
固体１７ｆを得て、これをエーテルで摩砕した。エタノ
ール／アセトンから再結晶させて融点２１０〜２１２℃
の結晶固体１６２を得た。

元素分析値（Ｃ，２Ｈ１５ｃｌＮ２ｏとして）０％　　
Ｈ％　　　Ｎチ理論値：　６０．８９　５．５３　１　ｔｅ４実測値：
６０．７２　５．７１　　１１．７２実施例　３７−ジクロロＮ−（２−ヒドロキシ−１−フェニルエチ
ル）−４−キノリンアミンブタノール６０−およびトリエチルアミン１７−中の４
．７−ジクロロキノリン２０２およびＤ−（−）α−フ
ェニルグリシツール１４？の混合物を還流下に攪拌した
。２日間攪拌後反応を終了し、容器を室温に戻した。混
合物を水７５−で希釈し、ジクロロメタンで抽出（３Ｘ
１００Ｗ１ｔ）した。無水硫酸マグネシウム上で乾燥し
、溶媒を蒸発させ油状物を得たが、これは放置すると結
晶化した。固体は、溶離剤として１６：１ジクロロメタ
ン／メタノールを用いたＨＰＬＣＩ＝より精製した。エ
タノール／アセトンから再結晶させて、融点２２０〜２
２１℃の固体１８２を得た。

元素分析値（ｃ、　７Ｈ１５ｃ＃２ｏとして）Ｃチ　　
　Ｈチ　　Ｎ％理論値：　６８．３４　５．０＜５　９．３８実測値：
（５８，４４５，２０９，２９実施例　４７−クロロ−Ｎ−（２−ヒドロキシプロピル）−４−キ
ノリンアミンブタノール６〇−中の４．７−ジクロロキノリン２０５
’および１−アミノ−２−プロパツール１６２の混合物
を反応が終了するまで（６時間）還流下に攪拌した。反
応混合物を室温まで冷却し、水で希釈した。有機層をジ
クロロメタンで抽出した（３Ｘ３ｏｏ−）。無水硫酸マ
グネシウム上で乾燥し、溶媒を蒸発させて、油状物を得
たが、これは放置すると結晶化した。結晶を濾過して単
離し、エーテルで洗浄して固体を得て、これをインプロ
パツールから再結晶させた。

生成した結晶は融点１６８〜１６９５℃であり、収量は
１５Ｆであった。

元素分析値（Ｃ，２Ｈ１５ＣＪ？Ｎ２０として）０％　
　　Ｈ％　　　　Ｎチ理論値：　６０．８９　５．５３　１１．８４実測ｉ：
６０．６６　５．３９　１１７３実施例　５Ｎ　−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−２−メチル
−４−キノリンアミン４−クロロ−２−メチルキノリン（ｓｏ？）および３−
アミノ−１，２−プロパンジオール（５１１）の混合物
を１時間１６０℃で加熱した。混合物を熱時、水７０〇
−中へ注ぎ入れた。混合物を炭酸カリウムで飽和させ、
水浴中で冷却し、これにより、生成物を結晶化させた。

濾過し、エタノールから再結晶した。収ｆ５５２、融点
１６７〜１６８℃。

元素分析値（０１ｓＨ１６Ｎ＋０２として）Ｃチ　　Ｈ
％　　Ｎチ理論値：　６７．２２　６．９４　１２．０６実測値：
　６７．０８　７．１６　１２．０７実施例　６ツークロロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−フェニルエチ
ル）−４−−＋ノリンアミンエトキシエタノール１〇−中の４．７−ジクロロキノリ
ン（１９，８Ｆ　）、２−アミノ−１−フェニルエタノ
ール（１ｉ７Ｆ）およびトリエチルアミン２０ｍｔ（１
４，５１の溶液を一夜１３０℃に加熱した。混合物を水
６００　ｍｌ中に注ぎ込み、固体生成物を濾過して集め
、エトキシエタノールから再結晶し、エタノールで洗浄
した。収量１６Ｖ、融点２２１〜２２２℃。

元素分析値（Ｃ１７！（１５ＣＩＮ２０として）０％　
　　Ｈチ　　Ｎ％理論値：　６８．３４　５，０３　９．５Ｂ実測値：　
６Ｂ、５５　４．９８　９．４０実施例　７Ｎ−（２−ヒ）’クキシー２−フェニルエチル）−４−
キノリンアミン７−クロロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−フェニルエチ
ル）−４−キノリンアミン（１（１）、パラジクム／粉
末チャコール（１０％）０．８Ｆ、酢酸５ｒｎｔ、酢酸
ナトリウム・５ａ２ｏ７ｔおよびメタノール２００−の
混合物を水素の取り込みが終了するまで６０〜５０ｐｓ
ｉで振盪しながら室温で水素添加した。触媒を濾過し、
溶媒を蒸発させた。油状の残存物を水２０−に溶解し、
溶液なＮａＯＨ溶液を用いてアルカリ性（ｐｉ（＝１０
）とした。結晶化合物を濾過し、イソプロパツールから
再結晶させた。収量７．５　Ｆ、融点２８９〜２９０℃
。

元素分析値（Ｃ１７Ｈ１１ＳＮ２０として）０％　　Ｈ
チ　　Ｎチ理論値：　７７．２７　６．０６　１０．６１実測値：
　７７．０３　６．０５　１０．５９実施例　８７−クロロ−Ｎ−（（１−ヒドロキシシクロヘキシル）
メチルツー４−キノリンアミン２−エトキシエタノール８〇−中４．７−ジクロロキノ
リン２０？、１−アミノメチル−１−シクロヘキサノー
ル塩酸塩２０ｆ、およびトリエチルアミン３当量の溶液
を反応が終了するまで還流下に攪拌した。反応を１６時
間後に終了し、水（５００ｍ／）で反応混合物を希釈す
ることにより固体が析出し、これを−過して単離した。

エタノールからの再結晶により融点２０５〜２０７℃の
結晶固体１６２を得た。

元素分析値（Ｃ１６Ｈ１９ＣＩＮ２０として）Ｃチ　　
　Ｎ％　　Ｎ％理論値：　６６、ｏｓ　　６．５９　９．６４実測値：
　１５６．３５　６．６１９．７５実施例　９３−ブロモーＮ−（２−ヒドロキシエチル）−４キノリ
ンアミン３−ブロモー４−クロロ−キノリン９．１ｆおよびエタ
ノールアミン２．Ｏｆの混合物を５０分間１５０℃に加
熱した。反応混合物を冷却し、水６０ｍ１を添加し、沈
殿な濾過して集め、イソプロパツールから再結晶させた
。収量９５ｆ。

融点１６３〜１６５℃。

元素分析値（Ｃ１１Ｈ１１ＢｒＮ２０として）０％　　
　Ｎ％　　　Ｎ％理論値：　４９．４４　４．１２　１０．４９実測値：
　４９．５１　　４．１９　１０．３２実施例　１０３−ブロモ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−２−メチ
ル−４−キノリンアミン臭素（ｉｓ、６ｒ）を、酢酸４００ｒｎｔ中Ｎ−（２−
ヒドロキシエチル）−２−メチル−４−キノリンアミン
（２６ｒ）の溶液に滴下して添加した。

固体が分離し、これを−時間攪拌後濾過し、水４００Ｔ
ｎｔｌ二溶解した。遊離の塩基は、…が１０になるまで
２０％ＫＯＨ溶液を添加することにより、沈殿させた。

固体を濾過し、インプロパツールから再結晶させた。収
量１４．５ｆ、融点１５４〜１５５℃。

元素分析値（ＣＩ　２Ｈ１３ＢｒＮ２０として）Ｃチ　
　　Ｈチ　　　Ｎチ理論値：　５１．２６　４．６６　　９．９７実測値：
５１．１７　４．７５　１０．０４実施例　１１３−プロモー７−クロロ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル
）−４−キノリンアミン臭素（４，３ｆ）を、酢酸６０ｒｎｔ中７−クロロ−Ｎ
−（２−ヒドロキシエチル）−４−キノリンアミン（６
ｆ）の溶液（二、滴下して添加した。混合物を一夜攪拌
し、固体を濾過により分離した。

この固体を水１０〇−中に入れ、混合物を重炭酸ナトリ
ウム溶液でアルカリ性（ｐＨ＝８）とした。

２時間攪拌後、生成物を濾過し、イソプロパノ−ルから
およびエタノールから２回再結晶させた。収ｉ３．５ｆ
、融点１６９〜１７０℃。

元素分析値（Ｃ１１Ｈ１ｏＢｒＣＡ！Ｎ２０として）Ｃ
チ　　Ｈチ　　Ｎチ理論値：　４３．７８　３．５２　９．２９実測値：　
４３．４４　５．２４　９．１０実施例　１２３−ブロモーＮ−（２−ヒドロキシエチル）−７−トリ
フルオロメチル−４−キノリンアミンイソプロパツール
３０ｍ／中３−ブロモ−４−クロロ−７−トリフルオロ
メチルキノリン１２．４２および２−アミノエタノール
６．１ｆの溶液を４時間還流下に加熱した。混合物を冷
却し、水１５０ｒｎｔで希釈し、固体を採集し、インプ
ロパツールから再結晶させた。収量８．２ｔ、融点１４
０〜１４１℃。

元素分析値（Ｃ１２Ｈ１（ＩＢｒＦ５Ｎ２０として）０
％　　　　Ｈチ　　　　Ｎ％理論値：　４３．００　２．９９　　Ｂ、３６実測値：
　４２．９４　３．０７　　Ｂ、３２実施例　１３３−プロモー７−クロロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−
メチルエチル）−４−キノリンアミン７−クロロ−Ｎ−
（２−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−４−キノリン
アミン１２？および酢酸１１２ｍｌの混合物を室温で攪
拌し、これに５０分間かけて、臭素８ｆを滴下して添加
した。

生成物は臭化水素酸塩として溶液から析出し、これを−
過して単離し、水に溶解し、水酸化ナトリクムで塩基性
化した。遊離の塩基をジクロロメタン中に抽出し、溶媒
を蒸発させて固体を得て、これを、溶離剤としてジクロ
ロメタン／メタノール（９５：５）を用いながらＨＰＬ
Ｃにより精製した。イソプロパツ−ルからの再結晶によ
り、融点１４５〜１４７℃の結晶固体９２を得た。

元素分析値（Ｃ１２Ｈ１２ＢｒＣＩＮ２０として）Ｃチ
　　　Ｈチ　　Ｎ％理論値：　４５．６７　３．８３　８．８８実測値：　
４５．７７　３．８２　８．８１実施例　１４３−ブロモ−Ｎ−（２−ヒドロキシプロピル）−４−キ
ノリンアミン３−ブロモー４−クロロ−キノリン３２およびアミノプ
ロパノ−ルー２．１０ｒの混合物全２０分間１５０℃に
加熱した。混合物を冷却し、水１２〇−中に注ぎ入れ、
生成物をエーテル１００−で抽出した。エーテル層を硫
酸ナトリクム上で乾燥し、溶媒を蒸発して除ぎ、残存物
をエーテル／ヘキサンから再結晶させた。収量’２．６
ｆ、融点８２〜８３℃。

元素分析値（Ｃ１２Ｈ１５ＢｒＮ２０とし・°て）０％
　　　　　Ｈ％　　　　Ｎチ理論値：　５１．２５　４．６！１　９．９６実測値：
　５［Ｌ８５　４．５１　　９．８０実施例　１５３−ブロモーＮ−（２−ヒドロキシプロピル）−２−メ
チル−４−キノリンアミン臭素（５２１）を、酢酸６０〇−中Ｎ−（２−ヒドロキ
シプロピル）−２−メチル−４−キノリンアミン４４ｆ
の溶液に滴下して添加した。溶液を１時間攪拌し、ＨＢ
ｒ塩を一過し、少量の酢酸で洗浄した。次にこれを水５
００−に溶解し、ＫＯＨ水溶液を添加し、これにより、
遊離の塩基を沈殿させた。これを−過し、イソプロパツ
ールから再結晶させた。収量２２９、融点１４７〜１４
９℃。

元素分析値（Ｃ１５Ｈ１５ＢｒＮ２０として）０％　　
　　Ｎ％　　　Ｎ％理論値：　５２．８９　５．１２　９．４９実測値：　
５２．７４　５．１４　９．３５実施例　１６３−ブロモ−７−クロロ−Ｎ−（２−ヒドロキシプロピ
ル）−４−キノリンアミン酢酸１１２−中７−クロロ−Ｎ−（２−ヒドロキシプロ
ピル）−４−キノリンアミン１２ｆの混合物を室温で攪
拌し、これに、臭素８ｔを。

３０分間かけて滴下して添加した。ｔ５時間後、固体が
形成し、これを一過して単離し、水中に溶解し、これを
水酸化ナトリウムで塩基性化し、これにより形成した固
体を濾過して採集した。

エタノールから再結晶させて融点１６１〜１６３℃の固
体８２を得た。

元素分析値（Ｃ１２Ｈ１２ＢｒＣＪＮ２０として）Ｃチ
　　　　Ｎ％　　　　Ｎチ理論値：　４５．６７　３．８３　８．４”８実測値：
　４５．２７　３．７４　８．７６実施例　１７３−ブロモーＮ（２ｅ３−：）ヒドロキシプロピル）−
２−メチル−４−キノリンアミン臭素（３に、７Ｆ　）
を、酢酸６０〇−中Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロピ
ル）−２−メチル−４−キノリンアミン４９９の溶液に
滴下して添加した。２時間攪拌した後、生成した油状物
をデカンテーショｙにより分離し、水５００ｄに溶解し
、混合物を炭酸カリクムでアルカリ性化（−＝！１０）
した。生成した遊離塩基固体を濾過し。

エタノールから再結晶させた。収量５３ｆ、融点１４０
〜１４１℃。

元素分析値（Ｃ１３Ｈ１５ＢｒＮ２０２として）Ｃチ　
　　　！（Ｓ　　　　Ｎ％理論値：　５０．１７　４．８６　９．００実測値：　
４９．８６　４．９１　８．８５実施例　１８３−ブロモーＮ−（２−ヒドロキシ−２−フェニルエチ
ル）−４−キノリンアミンエトキシエタノール１〇−中、３−ブロモー４−クロロ
−キノリン４ｔおよび２−ヒドロキシ−２−フェニル−
エチルアミン６ｆの溶液を３時間１５０℃で加熱した。

混合物を冷却し、水１５０ｄ中に注ぎ入れた。生成物を
エーテル５０−ずつで２回抽出した。エーテル層を硫酸
ナトリクム上で乾燥し、溶媒を蒸発させ、残存物をイソ
プロパツールから再結晶させた。収量五ａｔ、融点１５
１〜１３２℃。

素分析値（Ｃ１７Ｈ１５ＢｒＮ２０として）Ｃチ　　　
　Ｈチ　　　　Ｎチ理論値：　５９．４Ｂ　　４．５７　８．１６実測値：
　５９．０４　４．３４　８．０１実施例　１９３−ブロモ−Ｎ−（１−ヒドロキシシクロヘキシルメチ
ル）−４−キノリンアミン３−ブロモー４−クロロキノリン（１２，１Ｆ）、１−
アミノメチル−１−シクロヘキサノール塩酸塩（８，３
９）、トリエチルアミン（７，２ｙ　）およびエトキシ
エタノール３０ｄの混合物を５時間１２０℃で攪拌し、
氷水２５〇−中へ注ぎ入れた。固体を一過し、アセトン
から再結晶させた。

収量６．５２、融点１６０〜１３２℃。

元素分析値（Ｃ１６Ｈ１９ＢｒＮ２０として）Ｃチ　　
Ｎ％　　Ｎ％理論値：　５７．３５　５．６７　　Ｂ、Ｓ６実測値：
　５６．９７　５．６７　８．１７実施例　２０３−プロモー７−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシシクロ
ヘキシルメチル）−４−キノグンアミン氷酢酸１３〇−
中７−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシシクロヘキシルメ
チル）−４−キノリンアミン１１．２Ｆの溶液を室温で
攪拌し、臭素６．１５２を滴下して添加した。生成物を
臭化水素酸塩として溶液から沈殿させ、濾過して単離し
た。

次（二面体を水中（＝懸濁し、水酸化ナトリウムで塩基
性化した。２時間攪拌した後、固体を濾過して採集した
。燃焼試験により、生成物は生臭化水素酸塩であること
がわかったため、加熱しながらメタノールおよび１当量
のトリエチルアミン中で固体を溶解することが必要であ
った。

生成した固体をエタノールから再結晶させ融点１５１〜
１５４℃の結晶固体７ｔを得た。

元素分析値（Ｃ１６ＨＩ　ＢＢｒＣ７！Ｎ２０として）
０％　　　　Ｎ％　　　　Ｎ％理論値：　５１．９Ｂ　　４．９１　　７．５６実測値
：　５１．７０　４．９８　７．５６実施例　２１１．２−ジヒドｃｒ−３Ｈ−１．４−オキサジノ（２，
３−ｃ）キノリンジメチルホルムアミド２２〇−中３−プロモーＮ−（２
−ヒドロキシエチル）−４−キノリンアミン８．Ｏｆお
よびカリウムｔ−ブトキシド４Ｖの混合物を３時間還流
下に加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、水２００
−で希釈し、生成物をジクロロメタン（ＤＣＭ）　５０
　ｒｎｔずつで４回抽出した。ＤＣＭ溶液を硫酸す）９
クム上で乾燥し、濃縮した。油状の残存物をエタノール
１５〇−中に溶解した。この溶液に濃塩酸５ｒｎｔを添
加し、塩酸塩を濾過して分離し、エタノールから再結晶
させた。この結晶物質を水７５ｒｎｔに溶解し、溶液を
重炭酸ナトリワム溶液でアルカリ性（ｐＨ＝８）とした
。遊離の塩基を濾過し、真空下に乾燥し、白色固体１．
５２を得た。融点１７５〜１７６℃。

元素分析値（Ｃ１１Ｈｌ　０Ｎ２０として）０％　　　
Ｈチ　　Ｎ％理論値ニア０．９７　５．３８　１５．０５実測値：　
７０．４０　５．２１　　１４．８４実施例　２２１．２−ジヒドロ−５−メチル−！ＩＨ−１，４−オキ
サジノ（２，３−ｃ）キノリン３−ブロモ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−２−メチ
ル−４−キノリンアミン（１１，５Ｆ）、カリウムｔ−
ブトキシド（３，７１）およびジメチルホルムアミド（
ＤＭＦ）　１０　ｏ　ｍｔの混合物を３時間８０℃で攪
拌した。混合物を冷却し、水６０〇−で希釈し、その後
、２日間冷蔵庫中に保存した。生成した固体な濾過し、
イソプロパツールから再結晶させた。収量３．３Ｆ、融
点２０５〜２０４℃。

元素分析値（Ｃ１２Ｈ１２Ｎ２０として）０％　　Ｈチ
　　　Ｎチ理論値：　７１．９７　６．０４　１３．９９実測値ニ
ア１．４９　６．２０　１！１．７８実施例　２３８−クロロ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ１，４−オキサジ
ノＣ２ｅ３−ｃ）キノリン水素化ナトリウム（鉱油中５０％懸濁液３ｆから得た）
をＤＭＦ　３０−中３−ブロモ−７−クロロ−Ｎ−（２
−ヒドロキシエチル）−４−キノリンアミン（ｉｓｒ）
の溶液に添加し、混合物を２時間８０〜９０℃で攪拌し
た。冷却後、これを水３００ｍ−で希釈し、生成物を酢
酸エチルで抽出した。抽出液を硫酸ナトリウム上で乾燥
し、溶媒を蒸発させ、油状の残存物を高速液体クロマト
グラフィー（ＨＰＬＣ）（ヘキサン：酢酸エチル＝１：
１）で精製した。所望の両分を合わせ、濃縮してイソプ
ロパツールから再結晶させた。収量２．０？、融点２１
９〜２２０℃。

元素分析値（Ｃ１１Ｈ９ＣＩＮ２０として）Ｃチ　　８
％　　　Ｎチ理論値：　５９．８６　４．０Ｂ　　１２．７０実測値
：　５９．６１　　４．１０　１２．４８実施例　２４８−クロロ−１，２−ジヒドロ−２−メテノＬ／−５Ｈ
−１．４−オキサジノ（２，３−ｃ）キノリンＤＭＦ　
２　Ｂ　ｒＲ１中６−プロモーフ−クロロ−Ｎ−（２−
ヒドロキシ−１−メチルエチル）−４−キノリンアミン
１０ｆの溶液を攪拌し、これにカリタムｔ−ブトキシド
４．３ｆを添加した。混合物を２時間１２０〜１４０℃
で攪拌し、次に室温まで戻した。反応混合物を水で希釈
し、有機層をジクロロメタンで抽出した。ホで洗浄し、
無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、溶媒を蒸発させて粗
製の固体を得て、これを、溶離剤としてヘキサン／酢酸
エチル（２：１）を用いたＨＰＬＣにより精製した。ア
セトンから再結晶させて融点２１５〜２１７℃の固体２
．５２を得た。

元素分析値（Ｃ１２Ｈ１１ＣＩＮ２０として）０％　　
Ｈチ　　　Ｎチ理論値：　６１．４１　　４．７３　１１．９４実測値
：６１．１４　４．７０　１１．７２実施例　２５１．２−ジヒドロ−３−メチル−３Ｈ−１，４−オキサ
ジノ（２、３−Ｃ）キノリンカリツムｔ−ブトキシド（５ｔ）を、ＤＭＦ　３０−中
３−プロモーＮ−（２−ヒドロキシプロピル）−４−キ
ノリンアミン（９ｆ）の溶液に添加し、混合物を４時間
１４０℃で攪拌した。混合物を室温まで冷却し、水２０
〇−中へ注ぎ込んだ。

生成物をジクロロメタンで抽出し、ＨＰＬＣ（溶媒：Ｄ
ＣＭ　：　ＭｅＯＨ＝　１ｏ　：　１）で精製した。

元素分析値（Ｃ１２Ｈ１２Ｎ２０２として）０％　　８
％　　　Ｎ％理論値：　７２．００　６００　　１４．００実測値：
　７１．９９　５．８７　１４．１０実施例　２６１．２−ジヒドロ−５，５−ジメチル−３Ｈ−１，４−
オキサジノ（２，３−ｃ）キン９フシプロピル）−２−メチル−４−キノリンアミン１Ｂ．
５ｆおよびカリツムｔ−ブトキシド７、０２の混合物を
１時間８０〜９０℃で攪拌した。混合物を室温まで冷却
し，氷水３００−で希釈し、１時間攪拌し、次いで分離
した固体を濾過し、イソプロ／ζノールおよび最後にイ
ソプロピルアセテートより２回再結晶させた。収量８．
７２、融点１６９〜１７０℃。

元素分析値（０１５Ｈ１　４Ｎ２０として）Ｃチ　　　
８％　　Ｎチ理論値：　７２．８７　　６．５９　　１　３．０８実
測値：　７２．９４　　６．８０　　ｔ３．ｏ３実施例
　２７８−クロロ−１．２−ジヒドロ−３−メチル−３Ｈ−１
．４−オキサジノ（２，！ｌーＣ：ｌキノリンジメチル
ホルムアミド３３−中３−ブロモ−７−クロロ−Ｎ−（
２−ヒドロキシプロピル）−４−キノリンアミン１１ｔ
の溶液を攪拌し、これにカリツムｔ−ブトキシド４．３
ｔを添加した。

混合物を３時間１６０〜１４０℃で攪拌し、次（二室温
まで戻した。反応混合物を水で希釈し、有機層をジクロ
ロメタン（二抽出した。水で洗浄し、無水硫酸マグネシ
ウム上で乾燥し、溶媒を蒸発させ、粗製の油状物を得て
、これを、溶離剤としてヘキサン／酢酸エチル（２：１
）を用いたＨＰＬＣにより精製した。アセトンから再結
晶させて融点２３９〜２４１℃の固体２．５ｆを得た。

元素分析値（Ｃ１２Ｈ１１ＣｌＮ２０として）０％　　
　８％　　　Ｎ％理論値：　６１．４１　　４．７３　１１．９４実測値
：　６１．０９　４．６４　１　ｔ８７実施例　２８１．２−ジヒドロ−３−ヒドロキシメチル−５Ｈ−５−
メチル−１，４−オキサジノ（２，３−ｃ：ｌキノリン
３−プロモーＮ−Ｃ２，５−ジヒドロキシプロピル）−
２−メチル−４−キノリンアミン、カリウムｔ−ブトキ
シド（４２）およびＤＭＦ　（５０ｒｎｔ）の混合物を
４時間９０℃で攪拌した。その後これを水５００ｔｌｔ
で希釈し、炭酸カリウムで飽和させ、生成した固体を濾
過した。ｐ液をジクロロメタンで５回抽出した。ジクロ
ロメタン層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮し
た。

残存物とヂ取固体を合わせ、ＨＰＬＣ（ＤＣＭ　：　Ｍ
ｅｏＨ＝１０１）で精製し、そしてイソプロパツールか
ら再結晶させた。収量２．８？、融点１９７〜１９９℃
。

元素分析値（Ｃ１５Ｈ１４Ｎ２０２として）０％　　８
％　　Ｎ％理論値：　６７．８１　　６１３　１２．１７実測値：
　１５７．７２　　ａｏｓ　　１２．０２実施例　２９１．２−ジヒドロ−３−フェニル−５Ｈ−１，４−オキ
サジノ［”２．３−ｃ〕キノリン水素化ナトリクム（鉱油中５０チ懸濁液２ｆから得る）
を、ＤＭＦ　５０−中３−ブロモ−Ｎ（２−ヒドロキシ
−２−フェニルエチル）−４−キノリンアミン（１０り
）の溶液に添加し、混合物を２時間９０℃で攪拌した。

室温に冷却した後、これを水２５０−に注ぎ入れ、生成
物を２回ジクロロメタン１００−で抽出した。ジクロロ
メタン層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮した。油状
の残存物をインプロパツール８〇−に溶解し、溶液を氷
水２５０ｒｎｔに注ぎ入れ、混合物を１時間攪拌した。

固体を濾過し、インプロパツールから再結晶させた。収
量３．１？、融点１９４〜１９５℃。

元素分析値（Ｃ１７Ｈ１４Ｎ２０として）０％　　　Ｈ
チ　　Ｎチ理論値ニア７．８６　５．３４　１０．６８実測値：　
７７．８５　５．３０　１０．８１実施例　３０スピロ〔シクロヘキサン−１，３’　−ＤＨ〕（１，４
”ｌオキサジノ（２，３−ｃ〕キノリン〕３−プロモーＮ−（１−ヒドロキシシクロヘキシルメチ
ル）−４−キノリンアミン５．５ｆ、カリウムｔ−ブト
キシド２．２２およびＤＭＦ５０　ｍｌの混合物を１時
間１３０℃（＝加熱して、次に水２５〇−中に注ぎ入れ
た。生成物をジクロロメタンおよび酢酸エチルで抽出し
、乾燥して濃縮し、残存物を、溶離剤としてジクロロメ
タン＝ＭｅＯＨ＝９５　：　５を用いたＨＰＬＣにより
精製した。生成物を含有する両分を合わせ、濃縮した。

残存物を水で回収し、１時間攪拌し、固体を濾過し、ト
ルエンから再結晶させた。収量２．６２、融点１６４〜
１６５℃。

元素分析値（Ｃ１６Ｈ１８Ｈ２０として）Ｃチ　　　８
％　　　Ｎチ理論値：　７５．５９　７．０９　１１．０２実測値：
　７５．４４　６．ｑｑ　　１０．９５実施例　３１ピークロロ−スピロ〔シクロヘキサン−１，３’−（３
Ｈ）（１，４）オキサジノ（２、３−ｃ）キノリンフジ
メチルホルムアミド１７６−中３−ブロモ−７−グロロ
ーＮ−〔１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチルツー４
−キノリンアミン１６．１’の溶液を室温で攪拌しこれ
にカリクムｔ−ブトキシド７５４？を添加した。混合物
を２ｏ時間１５０〜１４０℃で加熱した。次に反応混合
物を室温まで冷却し、水で反応停止させ、エーテル／酢
酸エチル溶液で抽出した。溶媒を蒸発させて粗製の油状
物を得て、これを、溶離剤としてヘキサン／酢酸エチル
（２：１）を用いたＨＰＬＣにより精製した。得られた
固体をイソプロア２ノールから再結晶させて融点２１６
〜２１８℃の結晶′固体４？を得た。

元素分析値（Ｃ１６Ｈ１７ｃｌＮ２ｏとして）０％　　
Ｎ％　　Ｎチ理論値：　６６．５４　５．９４　９．７０実測値：　
６１ｈ２６　５．８９　９．４２実施例　３２１−（２−シアノエチル）　−１，２−ジヒドロ−３Ｈ
−１，４−オキサジノ（２、３−ｃ）キノリントルエン
７２ｍｔ中１．２−ジヒドｌニア　−３Ｈ−１，４−オ
キサジノ［２、５−ｃ］キノリン２１．アクリロニトリ
ル１．１５Ｐ、水酸化カリウム９．６ｔおよびテトラブ
テルアンモニクムプロミド０．７２の溶液を１６時間室
温で攪拌した。その後、出発物質がいくらか残存してい
たので、反応容器にさらに５０チのアクリロニトリルを
添加する必要があった。混合物をさらに５時間攪拌し、
次に水で洗浄した（２Ｘ５０ｍ）。溶媒を蒸発させて油
状物を得て、これを、溶離剤として酢酸エテル／ヘキサ
ン（２：１）を用いた）（ＰＬＣにより精製した。イソ
プロピルアセテートからの再結晶により融点１０４〜１
０７℃の固体２．１１Ｐを得た。

元素分析値（Ｃ１４Ｈ１５Ｎｓｏとして）０％ＨチＮ％理論値ニア０．２８５．４８　Ｚ５６実測値：６９９ｑ５．３１Ｚ２９特許出願人　　へキストールセル・７アーマシユウテイ
カルズ・インコーポレイテッド外２名

Claims

【特許請求の範囲】１）式 I ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）〔式中、Ｘは水素、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒ
ドロキシ、ハロゲン、ニトロまたはトリフルオロメチル
であり；Ｒ＿１は水素または低級アルキルであり；Ｒ＿
２は水素、低級アルキル、アリール低級アルキルまたは
−（ＣＨ＿２）ｍＲ＿７（式中、ｍは１、２または３で
Ｒ＿７はシアノまたはアミノである）であり；Ｒ＿３お
よびＲ＿４は独立して水素または低級アルキルであり；
Ｒ＿５およびＲ＿６は独立して水素または低級アルキル
であるか、またはＲ＿５とＲ＿６はそれらが結合してい
る炭素原子と一緒になつてシクロブタン、シクロペンタ
ン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、ピロリジン、ピ
ペリジン、モルホリンまたはチオモルホリンの環を形成
するか、または、Ｒ＿５は水素であり、Ｒ＿６はアリー
ルまたは−ＣＨ＿２ＯＲ＿８（式中、Ｒ＿８は水素、低
級アルキルまたは低級アルキルカルボニルである）であ
る〕の化合物および薬学的に許容されるその酸付加塩。２）Ｒ＿２が水素であり、Ｒ＿１が水素またはメチルで
あり、そしてＸは水素またはハロゲンである請求項１記
載の化合物。３）Ｒ＿４が水素またはメチルであり、そして、Ｒ＿３
、Ｒ＿５およびＲ＿６は各々水素である請求項２記載の
化合物。４）Ｒ＿３およびＲ＿４は各々水素であり、Ｒ＿５は水
素であり、Ｒ＿６は水素、メチル、ヒドロキシメチルま
たはフェニルであるか、またはＲ＿５とＲ＿６はそれら
が結合している炭素原子と一緒になつてシクロヘキシル
環を構成する請求項２記載の化合物。５）１，２−ジヒドロ−３−メチル−３Ｈ−１，４−オ
キサジノ〔２，３−ｃ〕キノリンである請求項１記載の
化合物または薬学的に許容されるその酸付加塩。６）８−シクロ−１，２−ジヒドロ−２−メチル−３Ｈ
−１，４−オキサジノ〔２，３−ｃ〕キノリンである請
求項１記載の化合物または薬学的に許容されるその酸付
加塩。７）適当な担体とともに請求項１記載の化合物を活性成
分として含有する薬学的組成物。８）記憶増進活性を有
する医薬の調製のための請求項１記載の化合物の使用。９）式II ▲数式、化学式、表等があります▼（II）〔式中、Ｘは水素、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒ
ドロキシ、ハロゲン、ニトロまたはトリフルオロメチル
であり；Ｒ＿１は水素または低級アルキルであり；Ｒ＿
３およびＲ＿４は独立して水素または低級アルキルであ
り；Ｒ＿５およびＲ＿６は独立して水素または低級アル
キルであるか、または、Ｒ＿５とＲ＿６はそれらが結合
している炭素原子と一緒になつてシクロプロパン、シク
ロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘ
プタン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリンまたはチ
オモルホリンの環を形成するか、または、Ｒ＿５は水素
でありＲ＿６はアリールまたは−ＣＨ＿２ＯＲ＿８（式
中、Ｒ＿８は水素、低級アルキルまたは低級アルキルカ
ルボニルである）であり、そして、Ｒ＿９は水素または
臭素であるが、ただし、Ｒ＿１＝Ｒ＿３＝Ｒ＿４＝Ｒ＿
５＝Ｒ＿６＝Ｒ＿９＝Ｈである場合にはＸは７−クロロ
ではない〕の化合物または薬学的に許容されるその酸付
加塩。１０）適当な担体とともに請求項９記載の化合物を活性
成分として含有する薬学的組成物。１１）記憶増進活性を有する医薬の調製のための請求項
９記載の化合物の使用。１２）下記工程ａ）式Ｖ ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ）（式中Ｒ＿１、Ｒ＿３〜Ｒ＿６およびＸは前記したもの
）の化合物を強塩基の存在下で環化して、Ｒ＿１、Ｒ＿
３〜Ｒ＿６およびＸが前記したものでありＲ＿２が水素
であるような式 I の化合物を生成させること、およびｂ）場合により、得られた化合物を式Ｒ＿２Ｃｌの低級
アルキルクロリドまたはアリール低級アルキルクロリド
と反応させて、Ｒ＿１、Ｒ＿３〜Ｒ＿６およびＸが前記
のものでＲ＿２が低級アルキルまたはアリール低級アル
キルであるような式 I の化合物を得ること、ｃ）場合により、Ｒ＿１、Ｒ＿３〜Ｒ＿６およびＸが前
記のものでＲ＿２が水素であるような式 I の化合物を
式ＸＮＣ−（ＣＨ＿２）ｍ−Ｂｒ（Ｘ）（式中ｍは１、２または３である）の化合物またはアク
リロニトリルと反応させて、Ｒ＿１、Ｒ＿３〜Ｒ＿６お
よびＸが前記のものでＲ＿２が基−（ＣＨ＿２）ｍＣＮ
（ただしｍは１、２または３）であるような式 I の化
合物を得ること、およびｄ）場合によりＲ＿１、Ｒ＿３〜Ｒ＿６およびＸが前記
のものでＲ＿２が基−（ＣＨ＿２）ｍＣＮ（ただしｍは
１または２）であるような式 I の化合物を還元するこ
とによりＲ＿２が基−（ＣＨ＿２）＿ｍ＿＋＿１−ＮＨ
＿２であるような式 I の化合物を得ること、およびｅ）知られた常法により薬学的に許容されるその酸付加
塩を得ること、を包含する請求項１記載の化合物の調製方法。