JPH0250883B2 - - Google Patents
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Description
【発明の詳細な説明】
本発明は薬理的組成物に関する。
温血動物における消化性潰瘍の治療においてペ
プシン−コンプレキシング剤、ペプスタチンとヒ
スタミンH2−受体拮抗質、エチンチジンを同時
投与すれば抗−潰瘍活性を向上し有効治療に必要
なエチンチジン量を減少しそれによつてエチンチ
ジンの副作用傾向を減少する。本発明はペプスタ
チンとエチンチジンの同時投与による温血動物に
おける消化性潰瘍の治療用のこれら２薬剤を含む
製薬組成物に関する。
プシン−コンプレキシング剤、ペプスタチンとヒ
スタミンH2−受体拮抗質、エチンチジンを同時
投与すれば抗−潰瘍活性を向上し有効治療に必要
なエチンチジン量を減少しそれによつてエチンチ
ジンの副作用傾向を減少する。本発明はペプスタ
チンとエチンチジンの同時投与による温血動物に
おける消化性潰瘍の治療用のこれら２薬剤を含む
製薬組成物に関する。
人体における消化性潰瘍形成の正確な原因は知
られていないが、胃酸がこの病気の原因の１重要
要素と考えららている。最近胃酸分泌が胃粘膜の
側壁細胞上にあるヒスタミンH2−受体によつて
少なくもある程度中介されまたあらゆる分泌促進
剤によつておきた胃酸分泌がこれら受体の特殊拮
抗質によつて抑制されることが発知された〔ブラ
ツク．J.W.らのNature.236、385−390（1972）；
ブリンブルコム．R.W.らのJ.Int.Med.Res.，３、
86−92（1975）〕。初めてできた市販のヒスタミン
H2−受体拮抗質、シメチジンは今や潰瘍治療剤
として広く使用されている。エチンチジン（BL
−5641）はシメチジンの約２倍の効力をもつ新規
のヒスタミンH2−受体拮抗質である〔キヤバナ
フ．R.L.らのFed.Proc.，39、768（1980）〕。
られていないが、胃酸がこの病気の原因の１重要
要素と考えららている。最近胃酸分泌が胃粘膜の
側壁細胞上にあるヒスタミンH2−受体によつて
少なくもある程度中介されまたあらゆる分泌促進
剤によつておきた胃酸分泌がこれら受体の特殊拮
抗質によつて抑制されることが発知された〔ブラ
ツク．J.W.らのNature.236、385−390（1972）；
ブリンブルコム．R.W.らのJ.Int.Med.Res.，３、
86−92（1975）〕。初めてできた市販のヒスタミン
H2−受体拮抗質、シメチジンは今や潰瘍治療剤
として広く使用されている。エチンチジン（BL
−5641）はシメチジンの約２倍の効力をもつ新規
のヒスタミンH2−受体拮抗質である〔キヤバナ
フ．R.L.らのFed.Proc.，39、768（1980）〕。
潰瘍形成の原因における蛋白質分解酵素、ペプ
シンの投割は完全にはわかつたいない。ペプシン
は動物に経験的におこる潰瘍の発達に主役をする
とされているが、これは最初の傷害をおこすより
もむしろ壊死組織のペプシン消化によるきずの拡
大によるものであろう。ペプシンはただれに全く
責任がありまた酸は痛みを生じかつ治瘉をおくら
せることもありうる。
シンの投割は完全にはわかつたいない。ペプシン
は動物に経験的におこる潰瘍の発達に主役をする
とされているが、これは最初の傷害をおこすより
もむしろ壊死組織のペプシン消化によるきずの拡
大によるものであろう。ペプシンはただれに全く
責任がありまた酸は痛みを生じかつ治瘉をおくら
せることもありうる。
１） 米国特許第4112234号は構造式：
をもつヒスタミンH2−受体拮抗質であるエチ
ンチジン（BL−5641）を発表している。
ンチジン（BL−5641）を発表している。
２） マイヤース．W.Mとピーターソン．W.L.
はClimical Research.28、30A（1980）にエチ
ンチジンが不活性十二指腸潰瘍をもつ患者の食
事で刺戟された胃酸分泌を効果的に抑制するこ
とを示す臨床試験を報告している。
はClimical Research.28、30A（1980）にエチ
ンチジンが不活性十二指腸潰瘍をもつ患者の食
事で刺戟された胃酸分泌を効果的に抑制するこ
とを示す臨床試験を報告している。
３） ウメザワ．H.らは、J.Antibiotics、23、
259−262（1970）に式： をもち酵素ペプシンの特殊コンブレキシング剤
であるペンタペプチド、ペプスタチンを発表し
ている。ペプスタチンは幽門結紮した（シエ
イ）ねずみの胃潰瘍発生を防することがわかつ
た。
259−262（1970）に式： をもち酵素ペプシンの特殊コンブレキシング剤
であるペンタペプチド、ペプスタチンを発表し
ている。ペプスタチンは幽門結紮した（シエ
イ）ねずみの胃潰瘍発生を防することがわかつ
た。
４） ボンネヴイー．O.らはGut.20、624−628
（1979）に十二指腸潰瘍をもつ患者にペプスタ
チン対プラセボの２重目かくし無作為臨床試験
の結果を報告している。ペプスタチンを１日７
回100mg薬量を投与した、この量は胃液の消化
活性を１日に18時間抑制するに充分であつた。
十二指腸潰瘍の治瘉又は症候学においてペプス
タチンとプラセボの間に余り差のないことがわ
かつた。
（1979）に十二指腸潰瘍をもつ患者にペプスタ
チン対プラセボの２重目かくし無作為臨床試験
の結果を報告している。ペプスタチンを１日７
回100mg薬量を投与した、この量は胃液の消化
活性を１日に18時間抑制するに充分であつた。
十二指腸潰瘍の治瘉又は症候学においてペプス
タチンとプラセボの間に余り差のないことがわ
かつた。
５） スヴエンドセン．L.B.らはScand.J.
Gastroento.，14、929−932（1979）に胃潰瘍を
もつ患者のペプスタチン対プラセボの２重目隠
し無作為臨床実験の結果を報告している。ペプ
スタチンを１日７回100mg薬量で投与した。胃
潰瘍の治瘉又は症候のいずれにもペプスタチン
の影響は全く認められなかつた。
Gastroento.，14、929−932（1979）に胃潰瘍を
もつ患者のペプスタチン対プラセボの２重目隠
し無作為臨床実験の結果を報告している。ペプ
スタチンを１日７回100mg薬量で投与した。胃
潰瘍の治瘉又は症候のいずれにもペプスタチン
の影響は全く認められなかつた。
６） ストラウス．R.J.らはSurg.Forum.28、
361−363（1977）にねずみにおけるストレス潰
瘍形成試験においてシムチジン又はカルベノキ
ソロンのいずれかで２又は３日以上予処理すれ
ば潰瘍形成は著しく減少すると発表している。
上記２薬剤を併用すれば僅か半日予め投与した
後に著しい潰瘍減少がみられた。カルベノキソ
ロンは分泌抑制又は消化抑制剤ではないが、胃
粘液合成を刺戟することによつて働らく。
361−363（1977）にねずみにおけるストレス潰
瘍形成試験においてシムチジン又はカルベノキ
ソロンのいずれかで２又は３日以上予処理すれ
ば潰瘍形成は著しく減少すると発表している。
上記２薬剤を併用すれば僅か半日予め投与した
後に著しい潰瘍減少がみられた。カルベノキソ
ロンは分泌抑制又は消化抑制剤ではないが、胃
粘液合成を刺戟することによつて働らく。
７） ダジヤニ．E.ZらはJ.Pharmacol.Exp.
Ther.，210、373−377（1979）にねずみにおけ
るストレス潰瘍形成試験において、シメチジン
とプロパンテリンブロマイドの混合物は共同潰
瘍防止活性を生じまたシメチジンとチオプロパ
ゼイト塩酸塩の混合物は追加潰瘍防止活性を生
じたと発表している。プロパンテリンブロマイ
ド（アンチコリン剤）とチオプロパゼイト塩酸
塩（トランキライザー）は各々胃分泌を抑制す
るよう働らく。
Ther.，210、373−377（1979）にねずみにおけ
るストレス潰瘍形成試験において、シメチジン
とプロパンテリンブロマイドの混合物は共同潰
瘍防止活性を生じまたシメチジンとチオプロパ
ゼイト塩酸塩の混合物は追加潰瘍防止活性を生
じたと発表している。プロパンテリンブロマイ
ド（アンチコリン剤）とチオプロパゼイト塩酸
塩（トランキライザー）は各々胃分泌を抑制す
るよう働らく。
８） British Medical Journal、95−96（1980）
は種々の新潰瘍治療剤を使つた多数の研究結果
を報告している。ペプシン拮抗質については次
のとおり記載している：ペプシン拮抗質を用い
た結果には一様に失望させられた。アミロペク
チンは十二指腸潰瘍をもつ患者に何の効果も示
さなかつたしまたスクラルフエイトは胃潰瘍を
もつ患者に何の効果もなかつた。試験管でも生
体内でも最も効力あるペプシン拮抗質であるペ
プスタチンでさえ十二指潰瘍治瘉にまた吐血症
および黒吐症をもつと認められた患者の反復出
血防止における正式の調整された実験において
効果なかつた。
は種々の新潰瘍治療剤を使つた多数の研究結果
を報告している。ペプシン拮抗質については次
のとおり記載している：ペプシン拮抗質を用い
た結果には一様に失望させられた。アミロペク
チンは十二指腸潰瘍をもつ患者に何の効果も示
さなかつたしまたスクラルフエイトは胃潰瘍を
もつ患者に何の効果もなかつた。試験管でも生
体内でも最も効力あるペプシン拮抗質であるペ
プスタチンでさえ十二指潰瘍治瘉にまた吐血症
および黒吐症をもつと認められた患者の反復出
血防止における正式の調整された実験において
効果なかつた。
９） 米国特許第4101650号は水溶性被覆膜をも
つ重炭酸ナトリウム中心粒子とその周囲にペプ
スタチンと水溶性被覆膜をもつ長時間作用する
ペプスタチン浮遊性ミニカプセルを発表してい
る。胃液内に２酸化炭素を遊離するためこのミ
ニカプセルは胃内を浮遊し普通のペプスタチン
が約１時間のペプシン抑制であるに比べ３乃至
５時間の抑制を示す。
つ重炭酸ナトリウム中心粒子とその周囲にペプ
スタチンと水溶性被覆膜をもつ長時間作用する
ペプスタチン浮遊性ミニカプセルを発表してい
る。胃液内に２酸化炭素を遊離するためこのミ
ニカプセルは胃内を浮遊し普通のペプスタチン
が約１時間のペプシン抑制であるに比べ３乃至
５時間の抑制を示す。
本発明は潰瘍治療剤に関する。本発明の１形態
においてはヒスタミンH2−受体拮抗質、エチン
チジン又はその薬理上許容される酸付加塩とペプ
シン−コンプレキシング剤、ペプスタチンの混合
物より成る製薬組成物に関する。他の形態におい
て本発明は消化性潰瘍治療の要ある温血動物にお
けるその治療法に関する、その方法は上記動物に
ペプスタチンの消化活性抑制量とエチンチジン又
その薬理上許容される酸付加塩の潰瘍形成抑制有
効量を同時投与することより成るのである。更に
本発明の他の形態においては温血動物のエチンチ
ジン又はその薬理上許容される酸付加塩の潰瘍形
成抑制有効量を投与することにより上記動物の消
化性潰瘍治療法において、上記動物にペプスタチ
ンの消化活性抑制量を同時投与することにより有
効治療に必要なエチンチジン又はその薬理上許容
される酸付加塩の量を減少することより成る改良
法に関する。
においてはヒスタミンH2−受体拮抗質、エチン
チジン又はその薬理上許容される酸付加塩とペプ
シン−コンプレキシング剤、ペプスタチンの混合
物より成る製薬組成物に関する。他の形態におい
て本発明は消化性潰瘍治療の要ある温血動物にお
けるその治療法に関する、その方法は上記動物に
ペプスタチンの消化活性抑制量とエチンチジン又
その薬理上許容される酸付加塩の潰瘍形成抑制有
効量を同時投与することより成るのである。更に
本発明の他の形態においては温血動物のエチンチ
ジン又はその薬理上許容される酸付加塩の潰瘍形
成抑制有効量を投与することにより上記動物の消
化性潰瘍治療法において、上記動物にペプスタチ
ンの消化活性抑制量を同時投与することにより有
効治療に必要なエチンチジン又はその薬理上許容
される酸付加塩の量を減少することより成る改良
法に関する。
動物の薬理学的研究により示されているとおり
エチンチジンは比較的無毒物質である。この研究
でその毒性状態は市販のH2−拮抗質シメチジン
のそれと実質的に同じとわかつた。シメチジンが
広く人体に使われるのは副作用が少なく比較的安
全であることを示しているが、もちろん更にこの
副作用を減少することは望ましいであろう。種々
の動物実験からエチンチジンはシメチジンの効力
の約1.5乃至約２倍の効力があると示されている。
効力差に基づいてエチンチジン単独適量はシメチ
ジン量約1/2乃至約2/3でよくそれだけ予想される
副作用を減少する。普通のシメチジン投与量は
300mgで１日４回与えるが、エチンチジンの普通
投与量は150乃至200mgで１日４回与える。消化活
性抑制量のペプスタチンの同時投与によつてエチ
ンチジンの必要薬量を更に減少するのが本発明の
目的であつた。下に示すとおりこの同時投力はエ
チンチジンの単独等量投与に比べその効力を２倍
に増加するのでエチンチジン投与量を更に２倍減
少できる。
エチンチジンは比較的無毒物質である。この研究
でその毒性状態は市販のH2−拮抗質シメチジン
のそれと実質的に同じとわかつた。シメチジンが
広く人体に使われるのは副作用が少なく比較的安
全であることを示しているが、もちろん更にこの
副作用を減少することは望ましいであろう。種々
の動物実験からエチンチジンはシメチジンの効力
の約1.5乃至約２倍の効力があると示されている。
効力差に基づいてエチンチジン単独適量はシメチ
ジン量約1/2乃至約2/3でよくそれだけ予想される
副作用を減少する。普通のシメチジン投与量は
300mgで１日４回与えるが、エチンチジンの普通
投与量は150乃至200mgで１日４回与える。消化活
性抑制量のペプスタチンの同時投与によつてエチ
ンチジンの必要薬量を更に減少するのが本発明の
目的であつた。下に示すとおりこの同時投力はエ
チンチジンの単独等量投与に比べその効力を２倍
に増加するのでエチンチジン投与量を更に２倍減
少できる。
ペプスタチンも動物の薬理学的研究により比較
的無毒物質とわかつている。そのLD50はすべて
の動物類実験において3000mg／Kgを超えた〔スヴ
エンドセン．L.B.らのScand.J.Gastroent.，11、
459−463（1976）〕。それは経口投与において本質
的に吸収されなかつた。潰瘍消化不良症の人に毎
日700mgのペプスタチンを３ケ月まで経口投与し
ても副作用は認められなかつた。〔スヴエンドセ
ン．L.Bらの上記文献（1976）〕ペプスタチンは
ペプシンの生成を抑制しなかつたが、蛋白質分解
活性を欠く１：１ペプシジン−ペプスタチン複合
物の生成によつて消化活性を抑制する。
的無毒物質とわかつている。そのLD50はすべて
の動物類実験において3000mg／Kgを超えた〔スヴ
エンドセン．L.B.らのScand.J.Gastroent.，11、
459−463（1976）〕。それは経口投与において本質
的に吸収されなかつた。潰瘍消化不良症の人に毎
日700mgのペプスタチンを３ケ月まで経口投与し
ても副作用は認められなかつた。〔スヴエンドセ
ン．L.Bらの上記文献（1976）〕ペプスタチンは
ペプシンの生成を抑制しなかつたが、蛋白質分解
活性を欠く１：１ペプシジン−ペプスタチン複合
物の生成によつて消化活性を抑制する。
潰瘍消化不良症の患者においてペプスタチンは
胃の消化活性を抑制するが胃酸性度には影響ない
ことが証明されている〔スヴエンドセン．L.B.ら
のScand.J.Gastroent.，11、459−463（1976）〕こ
れに反しヒスタミンH2−受体拮抗質シメチジン
は通常任意志願者における基礎のおよび刺激され
た両方の胃酸分泌を抑制し、〔バーランド．W.L.
らのBrit.J.Clin.Pharmacol.，２、481−486
（1975）〕または十二指腸潰瘍をもつた患者の同様
の胃酸分泌を抑制する〔ロングストレス、G.F.ら
のNew Englabd J.Med.，294、801−804
（1976）〕と示されているが、そのペプシン分泌に
対する効果は余り目立たない。〔バインダー、H.
J.およびドナルドリンJr.，R.M.，の
Gastroenterology74、371−375（1978）〕これら
の研究結果はペプスタチンとシメチジンはちがつ
た機構によつて働らくことを示している。エチン
チジンの胃酸分泌抑制効果はまたペプシン活性に
対するよりも目立つて大きく、この点ではその薬
理学的性質はシメチジンのそれと似ている。
胃の消化活性を抑制するが胃酸性度には影響ない
ことが証明されている〔スヴエンドセン．L.B.ら
のScand.J.Gastroent.，11、459−463（1976）〕こ
れに反しヒスタミンH2−受体拮抗質シメチジン
は通常任意志願者における基礎のおよび刺激され
た両方の胃酸分泌を抑制し、〔バーランド．W.L.
らのBrit.J.Clin.Pharmacol.，２、481−486
（1975）〕または十二指腸潰瘍をもつた患者の同様
の胃酸分泌を抑制する〔ロングストレス、G.F.ら
のNew Englabd J.Med.，294、801−804
（1976）〕と示されているが、そのペプシン分泌に
対する効果は余り目立たない。〔バインダー、H.
J.およびドナルドリンJr.，R.M.，の
Gastroenterology74、371−375（1978）〕これら
の研究結果はペプスタチンとシメチジンはちがつ
た機構によつて働らくことを示している。エチン
チジンの胃酸分泌抑制効果はまたペプシン活性に
対するよりも目立つて大きく、この点ではその薬
理学的性質はシメチジンのそれと似ている。
下記試験において0.75N HCl1.0mlを経口点滴
注入してねずみに生じた胃のただれを予めエチン
チジン又はエチンチジンとペプスタチンで処理し
たねずみにおけるただれと比較した。
注入してねずみに生じた胃のただれを予めエチン
チジン又はエチンチジンとペプスタチンで処理し
たねずみにおけるただれと比較した。
実験法
胃のただれをおこすためロバートらの方法
〔Gastroenterology.77、433−443（1979）〕を修正
して行なつた。体重280−300ｇのロングエバンズ
成長雄ねずみ（ニユーヨーク州、アルトンのブル
ースプルース農場）を使つた。動物を個々のかご
に入れ試験前食物と水をそれぞれ24時間と18時間
与えなかつた。翌日動物にエチンチジンを経口投
与し30分後にガヴアージによつて胃中に0.75N
HCl1.0mlを点滴した。エチンチジンとペプスタ
チンの混合物で処理された動物は塩酸投与の30分
前にエチンチジンを受けまた10分前にペプスタチ
ンの一定量（20mg／Kg経口）を受けた。出願人ら
の実験室における以前の研究はペプスタチンのこ
の薬量（20mg／Kg経口）は完全にペプシン活性を
抑制し18時間幽門結紮したねずみの潰瘍形成を抑
制することを示した。HCl液を与えて１時間後Ｔ
−61 、安楽死溶液（ナシヨナルラボラトリーズ
コオポレイシヨン）0.2mlを腹腔内注射して動物
を殺した。
〔Gastroenterology.77、433−443（1979）〕を修正
して行なつた。体重280−300ｇのロングエバンズ
成長雄ねずみ（ニユーヨーク州、アルトンのブル
ースプルース農場）を使つた。動物を個々のかご
に入れ試験前食物と水をそれぞれ24時間と18時間
与えなかつた。翌日動物にエチンチジンを経口投
与し30分後にガヴアージによつて胃中に0.75N
HCl1.0mlを点滴した。エチンチジンとペプスタ
チンの混合物で処理された動物は塩酸投与の30分
前にエチンチジンを受けまた10分前にペプスタチ
ンの一定量（20mg／Kg経口）を受けた。出願人ら
の実験室における以前の研究はペプスタチンのこ
の薬量（20mg／Kg経口）は完全にペプシン活性を
抑制し18時間幽門結紮したねずみの潰瘍形成を抑
制することを示した。HCl液を与えて１時間後Ｔ
−61 、安楽死溶液（ナシヨナルラボラトリーズ
コオポレイシヨン）0.2mlを腹腔内注射して動物
を殺した。
動物から胃をとり出しその大わん曲にそつて切
断し開いて塩溶液で洗い顕微鏡検査とただれ記録
の標準位置に平らにピンでとめた。胃をポラロイ
ド接近カメラ（ポラロイドコーポレイシヨー）で
与し写真からただれ記録をしらべた。記録目的の
ため最小長さ１mmのただれのみを考えた。胃潰瘍
の程度は上記基準を満足するただれの最大連続長
さ（mm単位）の合計を各動物について定めた。き
ず形成の抑制率％は （対照賦形剤ただれmm）−（試験
薬剤ただれmm）／（対照賦形剤mm）×100 として決定した。
断し開いて塩溶液で洗い顕微鏡検査とただれ記録
の標準位置に平らにピンでとめた。胃をポラロイ
ド接近カメラ（ポラロイドコーポレイシヨー）で
与し写真からただれ記録をしらべた。記録目的の
ため最小長さ１mmのただれのみを考えた。胃潰瘍
の程度は上記基準を満足するただれの最大連続長
さ（mm単位）の合計を各動物について定めた。き
ず形成の抑制率％は （対照賦形剤ただれmm）−（試験
薬剤ただれmm）／（対照賦形剤mm）×100 として決定した。
結果は一対でないデータについてｔ−試験を用
いて分析し、ED50値は投与量応答データからプ
ロビツト分析〔英国ケンブリツジ大学プレス３版
フインネイ、プロビツト分析（1971）〕を用いて
計算した。
いて分析し、ED50値は投与量応答データからプ
ロビツト分析〔英国ケンブリツジ大学プレス３版
フインネイ、プロビツト分析（1971）〕を用いて
計算した。
エチンチジン（ブリストルマイヤー社のブリス
トル研究所医薬化学研究部合成）を１当量のHCl
中に溶解しNaOHでPH5.5とした。ペプスタチン
（万有製薬(株)）を数滴のトウイーン80（アトラスケ
ミカルインダストリーズ）と均質化してペプスタ
チンの水中懸濁液をつくつた。ガヴアージによつ
て両化合物の２ml／Kg量を経口投与した。
トル研究所医薬化学研究部合成）を１当量のHCl
中に溶解しNaOHでPH5.5とした。ペプスタチン
（万有製薬(株)）を数滴のトウイーン80（アトラスケ
ミカルインダストリーズ）と均質化してペプスタ
チンの水中懸濁液をつくつた。ガヴアージによつ
て両化合物の２ml／Kg量を経口投与した。
試験結果
非処理ねずみにHClを点滴した場合長さ１−10
mm、巾１−３mmの長い帯状のひどい胃ただれが生
じた。このただれは主としてコーパス（酸とペプ
シンを分泌する胃部分）にあるが、洞はひどくは
侵されておらずまた前胃にはきずは認められなか
つた。これらの発見はこの方法の初めの記述のロ
バートらの報告と同じである。
mm、巾１−３mmの長い帯状のひどい胃ただれが生
じた。このただれは主としてコーパス（酸とペプ
シンを分泌する胃部分）にあるが、洞はひどくは
侵されておらずまた前胃にはきずは認められなか
つた。これらの発見はこの方法の初めの記述のロ
バートらの報告と同じである。
HCl点滴前にエチンチジン17.5、35、70又は
140mg／Kg投与量で予め処理すれば薬量に相当し
て胃ただれを減少した。エチンチジンの上記量に
ペプスタチン20mg／Kgを加えて予処理するとエチ
ンチジン17.5、35および70mg／Kg量におけるエチ
ンチジンの抑制効果を著しく向上した。ペプスタ
チンと140mg／Kgのエチンチジンを予処理に使用
した場合はエチンチジン単独の場合に対し殆んど
抑制効果は向上しなかつた。図１はエチンチジン
単独とエチンチジンプラスペプスタチンの各投与
レベルにおいてえられた対照ねずみ（予処理しな
い）と比べた胃のただれ減少率を図示している。
140mg／Kg投与量で予め処理すれば薬量に相当し
て胃ただれを減少した。エチンチジンの上記量に
ペプスタチン20mg／Kgを加えて予処理するとエチ
ンチジン17.5、35および70mg／Kg量におけるエチ
ンチジンの抑制効果を著しく向上した。ペプスタ
チンと140mg／Kgのエチンチジンを予処理に使用
した場合はエチンチジン単独の場合に対し殆んど
抑制効果は向上しなかつた。図１はエチンチジン
単独とエチンチジンプラスペプスタチンの各投与
レベルにおいてえられた対照ねずみ（予処理しな
い）と比べた胃のただれ減少率を図示している。
図１に示されたデータを回帰分析によつて分析
した場合エチンチジンに対する応答は直線的であ
りまたペプスタチンの添加は薬剤応答を平行に左
へ移行させることを示している。これらデータは
図２に示されている。図２からエチンチジン単独
およびエチンチジン−ペプスタチンの組合せの
ED50値はそれぞれ62mg／Kgと28mg／Kgとなり、
エチンチジン−ペプスタチン混合物の効力がエチ
ンチジン単独の効力の２倍以上であることがわか
つた。
した場合エチンチジンに対する応答は直線的であ
りまたペプスタチンの添加は薬剤応答を平行に左
へ移行させることを示している。これらデータは
図２に示されている。図２からエチンチジン単独
およびエチンチジン−ペプスタチンの組合せの
ED50値はそれぞれ62mg／Kgと28mg／Kgとなり、
エチンチジン−ペプスタチン混合物の効力がエチ
ンチジン単独の効力の２倍以上であることがわか
つた。
動物実験でペプスタチンの90％以上が72時間以
内に大便により排泄されたことがわかつたので、
この化合物は経口投与後殆んど余り吸収されな
い。故にペプスタチン経口投与後の蛋白質分解活
性の抑制は主としてこの化合物の局部的効果によ
るものである。
内に大便により排泄されたことがわかつたので、
この化合物は経口投与後殆んど余り吸収されな
い。故にペプスタチン経口投与後の蛋白質分解活
性の抑制は主としてこの化合物の局部的効果によ
るものである。
本発明の最大利益をえるためにはペプスタチン
の薬量が実用として１日位長く胃ペプシン活性を
実質的に完全に抑制する様な量であることが望ま
しい。ペプスタチンを１日７回100mg投与量で潰
瘍患者に投与（食後、食事２時間後および就寝
時）した場合にペプシン活性は１日18時間抑制さ
れる。
の薬量が実用として１日位長く胃ペプシン活性を
実質的に完全に抑制する様な量であることが望ま
しい。ペプスタチンを１日７回100mg投与量で潰
瘍患者に投与（食後、食事２時間後および就寝
時）した場合にペプシン活性は１日18時間抑制さ
れる。
本発明の好ましい１実施態様において、ペプス
タチンの約100mg投与量を１日７回投与する。他
の好ましい実施態様においては投与約175mgずつ
のペプスタチンを１日４回投与する。更に他の好
ましい実施態様においては米国特許第4101650号
に記載のとおりペプスタチンを浮遊性ミニカプセ
ルの形で投与する。ペプスタチン浮遊性ミニカプ
セルは通常のペプスタチンより約３−５倍長時間
ペプシンを抑制する。また例えばペプスタチン約
100mgを含む浮遊性ミニカプセル投与量を１日４
回投与できる。
タチンの約100mg投与量を１日７回投与する。他
の好ましい実施態様においては投与約175mgずつ
のペプスタチンを１日４回投与する。更に他の好
ましい実施態様においては米国特許第4101650号
に記載のとおりペプスタチンを浮遊性ミニカプセ
ルの形で投与する。ペプスタチン浮遊性ミニカプ
セルは通常のペプスタチンより約３−５倍長時間
ペプシンを抑制する。また例えばペプスタチン約
100mgを含む浮遊性ミニカプセル投与量を１日４
回投与できる。
本発明に用いるエチンチジンの投与量は約50乃
至約150mgで１日３−４回（例えば食後および就
寝時）与える。本発明の最も好ましいエチンチジ
ン投与量は約75乃至約100mgで１日４回与える。
至約150mgで１日３−４回（例えば食後および就
寝時）与える。本発明の最も好ましいエチンチジ
ン投与量は約75乃至約100mgで１日４回与える。
本発明の利益をえるために必ずしもエチンチジ
ンとペプスタジンを単一服用形態に物理的に混合
する必用のないことはこの技術分野の知識あるも
のには認められるであろう。２活性成分を別々に
とつてもよいのみならず、２成分のちがつた投薬
方法で与えることさえできる。ペプスタチンは胃
の局部作用によつてその効果を与えまた経口投与
する必要があるが、エチンチジンは経口又は非経
口投与できる。しかし便宜上普通エチンチジンは
経口投与するのがよい。
ンとペプスタジンを単一服用形態に物理的に混合
する必用のないことはこの技術分野の知識あるも
のには認められるであろう。２活性成分を別々に
とつてもよいのみならず、２成分のちがつた投薬
方法で与えることさえできる。ペプスタチンは胃
の局部作用によつてその効果を与えまた経口投与
する必要があるが、エチンチジンは経口又は非経
口投与できる。しかし便宜上普通エチンチジンは
経口投与するのがよい。
本発明は消化性潰瘍治療を必要とする温血動物
の消化性潰瘍治療法を提供するもので、その方法
は上記動物にペプスタチンの消化活性抑制量とエ
チンチジン又は製薬上許容されるその酸付加塩の
潰瘍形成抑制有効量を同時投与することより成る
のである。人に対するエチンチジンの好ましい投
与量は１日３又は４回、好ましくは４回に約50乃
至約150mg、最も好ましくは約75乃至約100mgを与
えるのである。ペプスタチンの人に対する好まし
い投与量は１日約７回投与の場合の約100mgから
１日約４回の場合の約175mgまでである。しかし
本発明の好ましい実施態様において、ペプスタチ
ンがペプスタチン浮遊性ミニカプセルの形である
場合の好ましい投与量はペプスタチン約100mgを
含むミニカプセルを１日約４回投与する量であ
る。
の消化性潰瘍治療法を提供するもので、その方法
は上記動物にペプスタチンの消化活性抑制量とエ
チンチジン又は製薬上許容されるその酸付加塩の
潰瘍形成抑制有効量を同時投与することより成る
のである。人に対するエチンチジンの好ましい投
与量は１日３又は４回、好ましくは４回に約50乃
至約150mg、最も好ましくは約75乃至約100mgを与
えるのである。ペプスタチンの人に対する好まし
い投与量は１日約７回投与の場合の約100mgから
１日約４回の場合の約175mgまでである。しかし
本発明の好ましい実施態様において、ペプスタチ
ンがペプスタチン浮遊性ミニカプセルの形である
場合の好ましい投与量はペプスタチン約100mgを
含むミニカプセルを１日約４回投与する量であ
る。
本発明はまた温血動物にエチンチジン又はその
薬理上許容される酸付加塩の潰瘍形成抑制有効量
を投与する治療法において、ペプスタチンの消化
活性抑制量を同時投与することによるエチンチジ
ン必要量を減少することにより成る改良法も提供
するのである。人に対するペプスタチンの好まし
い薬量およびペプスタチン浮遊性ミニカプセルの
好ましい投与量は前節に記載のとおりである。
薬理上許容される酸付加塩の潰瘍形成抑制有効量
を投与する治療法において、ペプスタチンの消化
活性抑制量を同時投与することによるエチンチジ
ン必要量を減少することにより成る改良法も提供
するのである。人に対するペプスタチンの好まし
い薬量およびペプスタチン浮遊性ミニカプセルの
好ましい投与量は前節に記載のとおりである。
本発明によつてまたペプスタチンの消化活性抑
制量とエチンチジン又はその薬理上許容される酸
付加塩の潰瘍形成抑制有効量および薬理上許容さ
れる担体より成る消化性潰瘍治療に有用な単位投
与形態の製薬組成物も提供される。好ましい実施
態様において単位投与形態は約50乃至約150mg、
好ましくは約75乃至約100mgのエチンチジンと約
100乃至175mgのペプスタチンを含んでいる。
制量とエチンチジン又はその薬理上許容される酸
付加塩の潰瘍形成抑制有効量および薬理上許容さ
れる担体より成る消化性潰瘍治療に有用な単位投
与形態の製薬組成物も提供される。好ましい実施
態様において単位投与形態は約50乃至約150mg、
好ましくは約75乃至約100mgのエチンチジンと約
100乃至175mgのペプスタチンを含んでいる。
本明細書で用いるエチンチジンの薬理上許容さ
れる酸付加塩とはエチンチジンの薬理上許容され
る有機又は無機酸との１塩又は２塩を意味する。
この酸類はよく知られており、塩酸、臭化水素
酸、硫酸、スルフアミン酸、りん酸、硝酸、マレ
イン酸、フマル酸、こはく酸、蓚酸、安息香酸、
メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、酢酸、
プロピオン酸、酒石酸、くえん酸、カンフアース
ルホン酸等がある。塩はこの技術分野で既知の方
法によりつくられる。
れる酸付加塩とはエチンチジンの薬理上許容され
る有機又は無機酸との１塩又は２塩を意味する。
この酸類はよく知られており、塩酸、臭化水素
酸、硫酸、スルフアミン酸、りん酸、硝酸、マレ
イン酸、フマル酸、こはく酸、蓚酸、安息香酸、
メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、酢酸、
プロピオン酸、酒石酸、くえん酸、カンフアース
ルホン酸等がある。塩はこの技術分野で既知の方
法によりつくられる。
本発明の実施に当りエチンチジンとペプスタチ
ン、又はこれら両者を含む製薬組成物の投与には
種々の製薬形態が使用できる。故に固体担体を使
用するならば調合物は錠剤とすることができ、粉
末又はペレツト状で硬質ゼラチンカプセルに入れ
ることもでき又はトローチや口腔錠とすることが
できる。液体担体を使用するならば、調合物は軟
質ゼラチンカプセルの形に、シロツプ、乳濁液、
水性又は非水性懸濁液にできる。又はエチンチジ
ンの場合は注射用無菌溶液又は懸濁液にできる。
これらの薬理投与形態は公知の方法によつて製造
される。
ン、又はこれら両者を含む製薬組成物の投与には
種々の製薬形態が使用できる。故に固体担体を使
用するならば調合物は錠剤とすることができ、粉
末又はペレツト状で硬質ゼラチンカプセルに入れ
ることもでき又はトローチや口腔錠とすることが
できる。液体担体を使用するならば、調合物は軟
質ゼラチンカプセルの形に、シロツプ、乳濁液、
水性又は非水性懸濁液にできる。又はエチンチジ
ンの場合は注射用無菌溶液又は懸濁液にできる。
これらの薬理投与形態は公知の方法によつて製造
される。
図１はラツトのHCl−誘発された胃のただれの
抑制におけるエチンチジン単独とエチンチジンと
ペプスタチンの組合せとの比較を示す線図であ
り、図２はラツトのHCl−誘発された胃のただれ
の減少に及ぼすエチンチジン単独とエチンチジン
とペプスタチン（20mg／Kg）の組合せとの投与量
の影響を示す線図である。
抑制におけるエチンチジン単独とエチンチジンと
ペプスタチンの組合せとの比較を示す線図であ
り、図２はラツトのHCl−誘発された胃のただれ
の減少に及ぼすエチンチジン単独とエチンチジン
とペプスタチン（20mg／Kg）の組合せとの投与量
の影響を示す線図である。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ ペプスタチンの消化活性抑制量とエチンチジ
ン又はその薬理上許容される酸付加塩の潰瘍形成
抑制有効量から成ることを特徴とする消化性潰瘍
治療用組成物。 ２ ペプスタチンの消化活性抑制量とエチンチジ
ン又はその薬理上許容される酸付加塩の潰瘍形成
抑制有効量および薬理上許容される担体より成る
ことを特徴とする単位投与形の特許請求の範囲第
１項に記載の製薬組成物。 ３ エチンチジン約50乃至約150mgとペプスタチ
ン約100乃至約175mgより成る特許請求の範囲第２
項に記載の製薬組成物。 ４ ペプスタチンがペプスタチン浮遊性ミニカプ
セルの形である特許請求の範囲第２項又は３項に
記載の組成物。 ５ 薬理上許容される担体中のエチンチジン又は
その薬理上許容される酸付加塩約75乃至約100mg
およびペプスタチン約175mgより成る単位投与形
の特許請求の範囲第１項に記載の製薬組成物。 ６ 薬理上許容される担体中のエチンチジン又は
その薬理上許容される酸付加塩約75乃至約100mg
とペプスタチン浮遊性ミニカプセル形態のペプス
タチン約100mgより成る消化性潰瘍治療に便利な
単位投与形の特許請求の範囲第１項に記載の製薬
組成物。
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US06/225,945 US4339439A (en) | 1981-01-19 | 1981-01-19 | Pharmaceutical methods and compositions |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS57139018A JPS57139018A (en) | 1982-08-27 |
| JPH0250883B2 true JPH0250883B2 (ja) | 1990-11-05 |
Family
ID=22846923
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP57005478A Granted JPS57139018A (en) | 1981-01-19 | 1982-01-19 | Pharmacological method and composition |
Country Status (9)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4339439A (ja) |
| EP (1) | EP0056973B1 (ja) |
| JP (1) | JPS57139018A (ja) |
| AT (1) | ATE26214T1 (ja) |
| CA (1) | CA1199872A (ja) |
| DE (1) | DE3275903D1 (ja) |
| DK (1) | DK16282A (ja) |
| FI (1) | FI820136L (ja) |
| GR (1) | GR75141B (ja) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FI832520L (fi) * | 1982-07-12 | 1984-01-13 | Bristol Myers Co | Farmaceutiska foerfaranden och sammansaettningar |
| US5833946A (en) * | 1995-06-06 | 1998-11-10 | Bayer Corporation | Dissemination of fungal infections: animal model and method of prophylaxis |
| WO2020130205A1 (ko) * | 2018-12-21 | 2020-06-25 | 경상대학교병원 | 펩신 억제제를 포함하는 약학적 조성물 및 건강기능식품 |
| IT202000012370A1 (it) * | 2020-05-26 | 2021-11-26 | Drugs Minerals And Generics Italia S R L In Forma Abbreviata D M G Italia S R L | Composizione comprendente pepstatina e acido alginico o un suo sale e suo uso |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS543067A (en) * | 1977-06-03 | 1979-01-11 | Bristol Myers Co | Ulcer controlling compounds |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4101650A (en) * | 1977-04-06 | 1978-07-18 | Zaidan Hojin Biseibutsu Kagaku Kenkyu Kai | Pepstatin floating minicapsules |
| US4112234A (en) * | 1977-08-22 | 1978-09-05 | Bristol-Myers Company | Imidazolylmethylthioethyl alkynyl guanidines |
-
1981
- 1981-01-19 US US06/225,945 patent/US4339439A/en not_active Expired - Fee Related
-
1982
- 1982-01-12 CA CA000393983A patent/CA1199872A/en not_active Expired
- 1982-01-15 FI FI820136A patent/FI820136L/fi not_active Application Discontinuation
- 1982-01-15 DK DK16282A patent/DK16282A/da not_active Application Discontinuation
- 1982-01-19 DE DE8282100354T patent/DE3275903D1/de not_active Expired
- 1982-01-19 JP JP57005478A patent/JPS57139018A/ja active Granted
- 1982-01-19 AT AT82100354T patent/ATE26214T1/de not_active IP Right Cessation
- 1982-01-19 GR GR67046A patent/GR75141B/el unknown
- 1982-01-19 EP EP82100354A patent/EP0056973B1/en not_active Expired
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS543067A (en) * | 1977-06-03 | 1979-01-11 | Bristol Myers Co | Ulcer controlling compounds |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US4339439A (en) | 1982-07-13 |
| CA1199872A (en) | 1986-01-28 |
| DK16282A (da) | 1982-07-20 |
| JPS57139018A (en) | 1982-08-27 |
| FI820136L (fi) | 1982-07-20 |
| GR75141B (ja) | 1984-07-13 |
| ATE26214T1 (de) | 1987-04-15 |
| DE3275903D1 (en) | 1987-05-07 |
| EP0056973A1 (en) | 1982-08-04 |
| EP0056973B1 (en) | 1987-04-01 |
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