JPH0244298B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は生物体内におけるポリアミン生成にか
かわり合うデカルボキラーゼ酵素の生体内阻害剤
である、新規な薬剤学的に有用なフツ素化ジアミ
ノ−ヘプチン誘導体類に関する。本発明はその化
合物類それ自身、上記化合物類からなる薬剤学的
な組成物、この化合物を使用する医療方法及び上
記化合物類を製造する方法を提供する。 オルニチンのプトレツシンへの脱カルボキシル
化は、酵素のオルニチンデカルボキシラーゼ
（ODC）により触媒作用をされる反応であり、ス
ペルミジン及びスペルミンとして知られるポリア
ミン類の生合成における第１段階である。スペル
ミジンは、Ｓ−アデノシルＳ−メチルホモシステ
アミンからプトレツシンへの活性化アミノプロピ
ル部分の転移によつて生成され、一方スペルミン
は、第二アミノプロピル基のスペルミジンへの転
移によつて生成される。Ｓ−アデノシルＳ−メチ
ルホモシステアミンは、酵素のＳ−アデノシルメ
チオニンデカルボキシラーゼ（SAM−DC）によ
つて触媒作用をされる反応の、Ｓ−アデノシルメ
チオニン（SAM）のデカルボキシル化により形
成される。 動物組織や微生物中に見られるポリアミン類
は、細胞成長や増殖に重要な役割を演ずることが
知られている。細胞の成長と増殖の開始はODC
活性の著しい増加とプトレツシンとポリアミン類
水準の増加の両方が共同している。細胞成長と増
殖におけるポリアミン類の役割の正確な機構は知
られていないが、ポリアミン類はDNA、RNA又
は蛋白合成のような高分子過程を促進するらしい
と思われる。ポリアミン水準は、胚組織、睾丸、
腹の前立腺及び胸腺、腫瘍組織、乾癬の皮膚病害
及び急速な成長又は増殖が進んでいるその他の細
胞中で高くなつていることが知られている。 プトレツシンはスペルミジンとスペルミンの前
駆体であるから、ODCの阻害によるようなオル
ニチンのプトレツシンへの転換の封鎖は、これら
のポリアミン類の新たな生合成を防止し、従つて
有用な生理学的効果を提供するであろうことは明
らかである。 我々は英国特許明細書第2003876A号中で、中
でも下記の式Ａの化合物類が、オルニチンデカル
ボキシラーゼの阻害剤であることを開示した。 〔式中、ｐは１又は２を表わす。〕 更に我々は英国特許明細書第2001058A号にお
いて、次の式Ｂ化合物が同様にオルニチンカルボ
キシラーゼ阻害剤であることを開示した。 〔式中Ｙはエニチル（即ちCH≡Ｃ−）を表わ
す。〕 本発明の化合物類は、下記の一般式によつて
表わされる。 〔式中、ＹははCH≡Ｃ−を表わし、かつｐは１
又は２を表わす。〕 一般式の化合物の薬剤学的に受け入れられる
塩類と個々の光学異性体類も、本発明の範囲内で
ある。 式の化合物類は、試験管内（in vitro）でオ
ルニチンデカルボキシラーゼ酵素（ODC）を阻
害して活発なポリアミン生合成が進行している細
胞中のプトレツシンとスペルミジン濃度の低下を
つくり出す。従つて式化合物は、望ましくない
細胞の成長又は増殖を抑制するために哺乳類にお
いて有用である。式の化合物は、高いODC活
性によつて特徴づけられている、この技術で知ら
れたこれらの病気や症状を処置するための有用な
薬理学上の薬剤である。特にこの化合物は哺乳類
の腫瘍組織の成長を抑制し、良性の前立腺肥大を
治療し、又感染した家畜や人間の病原性寄生原生
動物の成長を抑制するため、全身的に使用するの
に有用である。 又式の化合物は、生物系のODC阻止の存在
及び生理学的機能ならびにその病原学的過程との
関係を研究するために使用できる。 この化合物ODC活性は、ビー．メトカーフ
（B.Metcalf）等により、J.Am.Chem.Soc.、100
巻2551頁（1978）に記載された方法により、試験
管内で決定できる。式の化合物のODC活性は、
シー．ダンジン（C.Danzin）の、Biochemical
Pharmacology、28巻627頁（1979年）の方法に
よつて生体内的に決定できる。 上の一般式で、Ｙはエチニル（すなわちCH
≡Ｃ−）を表わす。 上記一般式において、ｐは１又は２を表わす。
ｐが１を表わすときには、本発明の化合物はモノ
−フルオロメチル誘導体であり、又ｐが２を表わ
すときには、これらはジフルオロメチル誘導体で
あることが認識されるであろう。ｐが１であるの
が現在好ましい。 本発明の化合物の薬剤学的に受け入れられる塩
類は、塩酸、臭化水素酸、硫酸及び燐酸のような
無機酸と、又はサリチル酸、マレイン酸、マロン
酸、酒石酸、くえん酸及びアスコルビン酸のよう
な有機カルボン酸、メタンスルホン酸のような有
機スルホン酸類の如き有機酸との無毒性酸付加塩
類を包含する。 本発明の一態様では、下記一般式Ａの化合
物、 〔式中ｐは式に関連して定義される〕 及び薬剤学的に受け入れられるその塩類を提供
する。 本発明の化合物の例は下記の通りである。 １−フルオロ−２，５−ジアミノ−６−ヘプチ
ン、及び１，１−ジフルオロ−２，５−ジアミノ
−６−ヘプチン、 一般式の化合物はオルニチンデカルボキシラ
ーゼの“基質より誘導される非可逆的阻害剤”で
ある。その様な阻害剤は当技術で“酵素により活
性化される非可逆的阻害剤”、“自殺酵素阻害剤”、
“Kcat阻害剤”、又は“機構に基づいた阻害剤”
として知られる。化合物にとつて基質から誘導さ
れる非可逆的阻害剤であるためには、化合物は標
的酵素に対する基質でなくてはならず、化合物は
酵素の正常な触媒作用の結果マスクがはずされる
ことに感受性のある潜在的な反応性の基を含んで
いなくてはならない。酵素活性により潜在的な反
応性の基をアンマスキングすることは酵素の活性
位置に存在する親核性残基をアルキル化する反応
性の機能に生じる。従つて阻害剤と酵素活性位置
との間の共有結合が形成され、酵素の非可逆的な
不活性化を生じる。その様な阻害剤は、阻害剤が
標的酵素の基質でなくてはならずまた阻害剤の標
的酵素による生物変換（バイオトランスフオ−メ
ーシオン）が酵素不活性前に必要であるので、極
端に特異的である。式の化合物は一般にそれら
の作用を基質より誘導される機構で発揮すると信
じられているが、阻害は他の機構例えば競争的阻
害によつても起こる。 本明細書で使用するときには、用語の「腫瘍組
織」は良性及び悪性の両方の腫瘍又は新生物を意
味し、又白血病、リンパ腫、黒色腫、及び肉腫を
包含する。「腫瘍組織の成長抑制」の用語は、本
明細書に使用するときには温血動物における速か
に増殖する腫瘍の成長をおそくしたり、中断した
り、阻止したり、又は停止することを意味する。
式の化合物の投与は、腫瘍組織が破壊される
か、治療される動物から完全に除かれる意味で
は、腫瘍に対する「治療法」を提供しないことは
理解されるべきである。 腫瘍組織の成長を抑制するため、式の化合物
の他の治療法と共に又は癌の化学療法に有用であ
ることがこの技術で知られている細胞毒薬剤との
組み合せで、患者に投与することができる。例え
ば式の化合物は腫瘍の外科的切除と共に、又は
放射線治療、ホルモン治療、免疫治療又は局所加
熱治療と一緒に投与できる。その上好ましい方法
では、式の化合物は、この技術で腫瘍の化学治
療として有用であることが知られている化学的細
胞毒薬剤と組み合せて患者に投与できる。腫瘍の
治療にこのような組み合せ治療が使われるときに
は、腫瘍の治療に有効なことがこの技術で知られ
ている投与量で、癌の化学治療剤を投与すること
ができる。しかし式の化合物は特別な腫瘍に化
学治療剤と付加的又は相乗効果が生じうる。かく
してそんな組み合せの抗腫瘍治療が使われるとき
に、投与される化学療法剤は、この薬剤が単独で
使用されるときに投与されるよりも少量でありう
る。式の化合物との組み合せでは、従つて化学
療法剤は、これ単独が使用されるときに比べて低
い投与量水準で、又はより少ない頻度の間隔で投
与される。 式の化合物との組み合せでは、任意の癌の化
学療法剤を使用してよい。癌の化学療法に普通に
使用される薬剤は、The Medical Letter、22
巻、24号（第571号）、（1980年11月28日、ニユー
ヨーク州10801、ニユーロチヤール、メデイカル
レター社発刊）に記載されている。細胞毒性化学
療法剤の例は、シクロホスフアミド
（cyclophosphamide）、メトトレツクザート
（methotrexate）、プレドニソン（predonisone）、
６−メルカプトプリン（６−mercaptopurine）、
プロカルボジン（procarbozine）、ダウノルビジ
ン（daunornbicin）、ビンクリスチン
（vincristine）、ビンデシン（vindesine）、ビンブ
ラスチン（vinblastine）、クロラムブシル
（chlorambucil）、シトシンアラビノサイド
（cytosine arabinoside）、６−チオグアニン（６
−thioguanine）、チオTEPA（thio TEPA）、５
−フルオロウラシル（５−fluorouracil）、５−
フルオロ−デオキシウリジン（５−fluoro−２−
deoxyuridine）、５−アザシチジン（５−
azacytidine）、ナイトロゼンマスタード
（nitrogen mustard）、１，３−ビス（２−クロ
ロエチル）−１−ニトロソユリア（BCNU）、１
−（２−クロロエチル）−３−シクロヘキシル−１
−ニトロソユリア（CCNU）、ブスルフアン
（busulfan）、アドリアマイシン（adriamycin）、
ブレオマイシン（bleomycin）、シクロロイシン
（cycloleucine）、又はメチルグリオキサールビス
（グアニルヒドラゾン）（MGBG）である。その
他の癌の化学療法剤は、この技術の熟練者には明
らかであろう。 式の化合物の、急速な増殖をする腫瘍組織の
成長速度抑制効果は、経口又は非経口投与後の標
準動物腫瘍モデルで評価できる。例えば抗腫瘍効
果は、下記モデルで証明できる。(a)はつかねずみ
のL1210白血病、(b)Balb／Ｃはつかねずみの
EMT6腫瘍、(c)７，12−ジメチルベンズアントラ
センで誘発された（DABA−indnced）ねずみの
乳房腫瘍、又は(d)バツフアロねずみ（Buffalo
rats）のモリス（Morris）7288C又は5123肝癌。
更に化学療法剤との組み合せの抗腫瘍効果は、動
物モデルで実証できる。 悪性新生物の病気の治療で、式の化合物を化
学療法剤と組み合せて投与するとき、化学療法剤
の治療効果が相乗されて、そのため化学療法剤に
より起る寛解傾向が高められて腫瘍組織の再成長
が遅くされるか又は妨げられる。それ故このよう
な組み合せ療法は、使用されるべき化学療法剤の
より少い投与量又はより回数の少ない個々の投与
量を可能とする。このように化学療法剤の有害な
及び／又は衰弱させる副作用を最少にする一方、
同時に抗腫瘍効果が高められる。「組み合せ療法」
と言う用語は、式の化合物の投与を化学療法を
はじめる直前に投与するか、化学療法と同時に又
は化学療法の停止又は休止直後の期間中に投与す
ることを意図している。 化学療法が腫瘍を軽減し又すべての腫瘍細胞が
破壊されないとき、式の化合物での継続的処置
により腫瘍の再成長は妨げられるか無期限におそ
くさせられる。このように式の化合物は、細胞
毒剤を使用する化学療法が一時中断された時の期
間の間、腫瘍の成長を停止するか又はおそくする
ために投与できる。 式の化合物との組み合せ療法のために好まし
い細胞毒性剤は、こゝではMGBGとして指示す
るメチルグリオキサールビス（グアニルヒドラゾ
ン）であり、これも又Ｓ−アデノシルメチオニン
デカルボキシラーゼの阻害剤である。新生物病の
処置で化学療法剤としてのMGBGの活性はよく
記録されている。例えばダブリユ．エイ．ナイト
（W.A.Knight）等はCancer Treat.Rep.、43、
1933（1979）に、膀胱、食道、肺膵臓、結腸、腎
臓、乳房及び前立腺の癌、オートセル癌、腺癌、
リンパ腫、肝癌、黒色腫、白血病又はエドウイン
の肉腫の進んだ段階の患者に週１又は２回静脈内
に投与したMGBGは、処置した患者の多くに測
定しうる腫瘍の退化と、65人の処置患者の２人に
病気の完全な消失を起したことを報告した。 投与されるMGBGの量は、腫瘍療法に有効で
あるとしてこの技術で知られた量と同じである。
有効で又無毒な投与量は各々の場合について、
個々の患者の症状を考慮して医者によつて決めら
れる。例えば体表面m²当り250〜500mgの適量が１
週間に１又は２回５％デキストロース水溶液100
mlで30分にわたつて注入される。式の化合物と
の組み合せ療法は、MGBGの細胞毒効果に対す
る腫瘍組織の応答を改善し、MGBG単独の使用
で要求されるであろうよりもMGBGのより少量
の個々の投与量と処置のより短かい期間を可能に
する。 MGBGや他の癌の化学療法剤との組み合せ療
法に使用する式の化合物の適当な適量は、腫瘍
成長速度を抑制するか又は関連して投与される細
胞毒剤に対し高い応答を得るために、ポリアミン
の生合物を十分に抑制するのに効果的な任意の量
でありうる。 こゝで使用する「病源性の寄生原生動物の成長
抑制」という用語は、感染された宿主中で原生動
物の複製をおそくし、中断し、阻止し又は停止す
ることを意味する。式の化合物は、殊にT.b.
brucei（家畜にトリパノゾーム症を生ずる）、T.b.
rhodesiense（人間の眠り病を起す）、coccidia.例
えばEimeria tenella（鳥類（例えばにわとり、七
面鳥、及び家鴨）の腸内胞子虫症をおこす）、及
びプラスモデイアの赤血球外型、例えば
plasmodium falciparm（人のマラリアをおこす）
に対し有用である。 式化合物の抗原生動物活性は、標準的な微生
物試験手順で試験管内又は生物体内的に実証され
る。例えばT.b.brucei及びT.b.rhodesienseに対
するる化合物の活性は、感染したはつかねずみ
で、試験化合物を１日当り任意量で（感染後３〜
15日間）、飲水中の溶液として投与することによ
り決定することができる。活性は生残り時間の増
加（処置しない対照と比較して）により、又は血
液中の寄生虫の不存在によつて示される。
coccidiaに対する化合物の活性は、感染したにわ
とりで決定することができる。例えばE.tenella
に感染したにわとりには、１日当り任意量で（感
染１日前から感染後５日の間）、飲水中の溶液と
して投与される。盲腸病変は、標準病変の記録手
順（レイド（Reid）、Am.J.Vet Res.30巻、447、
1969年、及びAvian Coccidosis、ピー．ロング
（P.Long）監修、British Poultry Science.Ltd.
Edinburghを参照）により評価する。マラリア
（p.faleiparum）に対する化合物の活性は、標準
的試験管内平板培養試験により決定できる（K.
Rieckmann等、Lancet、１号、22頁（1978年）
を参照のこと）。又抗マラリア活性は、P.berghei
の赤血球外の型で感染させたはつかねずみの特殊
な株で決定できる。この試験では、化合物は感染
前２日に始つて感染後28日まで継続し、飲水中で
投与される。活性は対照と比較して死亡の著しい
減少又は生残り時間の著しい増加によつて測定さ
れる。 本発明の化合物は所望の効果を達成するため様
様な方法により投与できる。本化合物は単一又は
経口又は非経口、例えば皮下、静脈内又は腹腔内
の、いづれかの薬剤形態で投与できる。投与され
る新規化合物は様々であり、又任意の有効量であ
りうる。患者、処置されるべき症状、投与の仕方
によつて、投与される化合物の有効適量は１日当
り患者の体重当り約５mg／Kgから約500mg／Kgに
変化しうる。これら化合物の単位投与量は、例え
ば化合物約10mgから500mgまでを含み、又例えば
１日１〜４回投与されうる。 こゝで使用される用語の「単位適量型」とは、
希釈剤又は担体と混合されるかさもなければ一緒
にされた或る量の活性成分を含有する一回の又は
多数回の投与量型であり、上記の量は１回又はそ
れ以上の予め定めた単位が、通常１回の治療投与
量のため要求されるものである。液体や割れ目を
つけた錠剤のような多数回投与形の場合には、上
記予め定めた単位は液体の５ml（茶さじ）量、又
は多数回投与量の割れ目をつけた錠剤の半分又は
四分の一のような一フラクシヨンである。 本発明の組成物の見地では薬剤処方が提供さ
れ、その形態では本発明の活性化合物は普通に利
用されるであろう。そのような処方はそれ自身製
薬技術で周知の方法でつくられ、通常は薬剤学的
に受け入れられる担体又は希釈と混合されるか又
はさもなければ組み合される、本発明の活性化合
物の少くとも１種からなつている。これら処方剤
をつくるため活性成分は通常担体と混合されるか
又は希釈剤により希釈されるか、カプセル、袋、
オブラート、紙又は他の入れ物に包むかカプセル
化される。担体又は希釈剤は固体、半固体又は液
体材料であつてよく、これは活性成分のベヒク
ル、賦形薬又は媒体として役立つ。適当な担体又
は希釈剤はそれ自身周知である。 本発明の処方剤は腸の又は腸管外の使用に適用
され、患者に錠剤、カプセル、坐薬、溶液、懸濁
液等の形で投与される。 下記に含まれる特定の例には、適当な薬剤学的
処方の説明例が記載されている。 今式の化合物を製造する方法が説明されるで
あろう。もし記載された任意の反応段階で、反応
体のアミノ基が関連する反応条件下に望まない反
応に巻き込まれるようであれば、アミノ基は適当
な保護基を導入することによつて、それ自身知ら
れた方法で保護されるであろう。保護基は関連す
る反応の性質を考慮して選ばれ、又アミノ基を遊
離するため容易に除かれるものであろう。保護基
は例えばアセチル、プロピオニル、トリフルオロ
アセチル等低級アルカノイル；例えばベンゾイ
ル、トルオイル等のアロイル；例えばメトキシカ
ルボニル、エトキシカルボニル、第三ブトキシカ
ルボニル等の低級アルコキシカルボニルなどのア
シル、カルボベンゾキシ、ベンゼンスルホニル及
びトシルから選ぶことができる。アミノ水素原子
の両方を、例えばフタリルのような一個の保護基
により置換することができる。保護基はそれ自身
知られた方法、例えばアミンと低級アルカノイル
又はアロイルクロライド、無水物、スルホニルク
ロライド、第三ブトキシカルボニロキシイミノ−
２−フエニル−アセトニトリル（BOC−ON）、
又はジ−第三ブチルジカルボネート（（BOC）₂O）
との反応で導入される。 要求される反応が完了した後の保護基の除去
は、関係する保護基に対しそれ自身知られた方法
で行うことができる。通常この除去は、例えばト
リフルオロ酢酸、塩酸等のような強有機酸又は鉱
酸を使用する加水分解的開裂によるか又は無水条
件下での塩化水素ガスによるであろう。不飽和結
合を還元するであろう条件、又は不飽和結合と反
応するであろう臭化水素酸のような反応体の使用
はさけるべきである。使用する溶媒は保護基除去
の条件によつて選ばれる。例えばジエチルエーテ
ルのようなエーテル類は、塩化水素ガスを使用す
る開裂に使用できる。 アセチレン基を保護する場合には、好ましい保
護基はトリアルキルシリル、特にトリメチルシリ
ルであり、これは遊離アセチレン基とトリアルキ
ルシリルクロライドとの反応によつて容易に導入
できる。トリアルキルシリル基は、アセチレン基
を遊離させる塩基加水分解によつて容易に除去で
きる。 式化合物は、この技術で知られた方法によ
り、アミノ−及びアセチレン−で保護された次の
式のプロパルギルアミン誘導体をアミノ保護さ
れた次の式ハライドの誘導体でアルキル化し、
続いて保護基を除去してアミノ及びアセチレン基
を遊離させることによつてつくられる。 CH≡Ｃ−CH₂−NH₂ 式 〔式中、Ｘは臭素、塩素又は好ましくは沃素を
表わし、かつｐは１又は２を表わす。〕 好ましいアセチレン保護基はトリアルキルシリ
ル、特にトリメチルシリルであり、好ましいアミ
ノ保護基は第三ブトキシカルボニルである。 反応は、保護されたプロパルギルアミンのカル
バニオンを経由して進行する。アルキルリチウム
又はリチウムジアルキルアミド、特にリチウムジ
イソプロピルアミドのような過剰量の強塩基を、
非プロトン性有機溶媒例えばテトラヒドロフラン
中で、約−70℃でリチウム鎖化剤、例えばテトラ
メチルエチレンジアミンの存在下に使用して、こ
のカルバニオンを形成させるのが適している。 ハライド反応体は、アルキル化を起すために、
上記のとおりにつくられるカルバニオンの溶液に
加えられる。約−70℃の反応温度が適している。 式の保護されたハライド類は、この技術で知
られた方法で、次の式の対応する保護ヒドロキ
シアミノからつくられる。 〔式中ｐは１又は２を表わす。〕 例えばヒドロキシアミノを無水メタンスルホン
酸又は塩化パラトルエンスルホン酸で処理する
と、それぞれメシロキシ又はトシロキシ誘導体が
生じ、続いてこれを沃化マグネシウムで処理する
と、望んでいる沃化物を生ずる。 式のヒドロキシアミノ類は、この技術で知ら
れた方法により、式の反応する酸又はそのエス
テルを還元してつくることができる。 〔式中、ｐは１又は２を表わす。〕 アミノ基を保護した後、酸をジボランで還元す
るか、又はメチルエステルを水素化アルミニウム
リチウムで還元するのが好ましい。 式の酸類は知られており、その調製は英国特
許明細書第2058052A号で明らかにされた。 上記の工程道筋中の反応段階のいくらかの順序
が変えられることが認識されるであろう。 式化合物は立体異性体として存在する。特別
な化合物の立体異性体を分離する方法は当業者に
とつて自明である。例えばRaとRbが水素である
場合の式化合物の個々の光学活性異性体は、光
学活性酸又は塩基を使つてこの技術で既知のやり
方で分離できる。特に、フツ素化メチル基に対し
て末端にあるアミノ基は、テトラヒドロフラン、
ジエチルエーテル又はC₁−C₄アルカノール例え
ばメタノール又はエタノールの様な溶媒中で、
（C₂−C₅アルコキシカルボニル）フタルイミドを
使つて保護される。保護されたアミノ誘導体は次
いでキラール酸を使つて分割される。分割された
フタルイミド化合物は次いで例えばヒドラジン又
はメチルアミンを使つて脱保護基されてフタルイ
ミド基を除く。この様にして分割されたアミン
は、これ迄記載した方法で本発明の他の化合物の
個々の異性体をつくるために使用される。 上記の方法でつくられる化合物はそれ自体又は
その酸付加塩として単離される。 酸付加塩は本明細書中で前に言及したものの様
な適当な酸との製薬学上認容できる、無毒な付加
塩であることが好ましい。製薬学上認容できる酸
付加塩とは別に、他の塩も又酸付加塩の範囲内に
含まれる。例えばピクリン酸又は蓚酸との酸付加
塩など。これらは化合物の精製又は他の例えば製
薬学上認容できる酸付加塩の製造に於ける中間体
としての役目をなすことができ、塩基の同定又は
特徴付けに有用である。 生じた酸付加塩は既知の方法によつて、例えば
それをアルカリ又はアルカリ土類金属の水酸化物
又はアルコキシド、又はアルカリ金属、アルカリ
土類金属の炭酸塩又は酸性炭酸塩で、又はトリア
ルキルアミンで又はアニオン交換樹脂で処理する
ことによつて遊離化合物に変換される。 生じた酸付加塩は又既知の方法によつて他の酸
付加塩に変換される。例えば無機酸との塩は生ず
る無機塩が不溶である適当な希釈剤中で酸のナト
リウムバリウム又は銀塩で処理され、かくして反
応媒体から除かれる。或る酸付加塩は、又アニオ
ン交換調整剤との処理によつて、他の酸付加塩に
変換できる。 次の限定をしない実施例によつて本発明を例示
する。すべてのNMR測定はデルタスケール（即
ちテトラメチルシラン＝０）のもとに与えられて
いる。 実施例 １ １−フルオロ−２，５−ジアミノ−６−ヘプチ
ン二塩酸塩 (A) ４−ヒドロキシ−２（Ｎ−第三ブトキシカル
ボニルアミノ）−１−フルオロ−ブタンの調製 三弗化硼素エーテル化合物（10ml、10ミリモ
ル）の1M溶液を３−アミノ−４−フルオロ−
ブタン酸（0.75ｇ）の懸濁液へ還流下に15分間
かけて添加する。テトラヒドロフラン（THF）
中のジボラン溶液（5.5mlゾル1M、5.5ミリモ
ル）を加え、更に２時間還流させる。6NHCl
溶液を加え、混合物を減圧下に濃縮する。ジク
ロロメタン（20ml）中のジ第三ブチルジカーボ
ネート（1.1ｇ、５ミリモル）とトリメチルア
ミン（1.4ml、10ミリモル）の溶液を加える。
溶液を室温で12時間かきまぜ、エーテル（100
ml）で希釈し、水（２×50ml）で洗う。表題の
アルコールはカラムクロマトグラフイ（エーテ
ル：石油エーテル、40：60）によつて精製され
る。収率0.8ｇ、80％ NMR 1.38（9H、ｓ）、1.71（2H、ｍ）、3.5
（2H、ｔ、Ｊ＝５Hz）、4.38（2H、dd、J₁＝
46Hz、J₂＝４Hz） C₉H₁₈NO₃Fの分折 計算値 C52.16；H8.74；N6.76 測定値 C52.13；H8.77；N6.59 (B) ４−ヨード−２−（Ｎ−第三ブトキシカルボ
ニルアミノ）−１−フルオロブタンの製造 ジクロロメタン（５ml）中の無水メタンスル
ホン酸（0.19ｇ、1.1ミリモル）の溶液を、上
の段階Ａのとおりにつくられる４−ヒドロキシ
−２（Ｎ−第三ブトキシカルボニルアミノ）−１
−フルオロ−ブタン（0.21ｇ、１ミリモル）及
びトリエチルアミン（0.16ml、1.1ミリモル）
のジクロロメタン（５ml）中における氷冷溶液
に加える。溶液を０℃で10分かきまぜ、エーテ
ル（100ml）で希釈し、1N酢酸溶液（50ml）、
重炭酸ナトリウム飽和水溶液及び塩水で次々に
洗う。有機層を乾燥し（MgSO₄）、減圧下に濃
縮する。粗製メシレート（0.25ｇ）を乾燥エー
テル（10ml）で希釈し、０℃で冷却し、沃化マ
グネシウム（20ml、２ミリモル）の0.1Nエー
テル溶液を10分間に徐々に加える。室温で更に
10分後、水（100ml）を加え、生成物をエーテ
ル（２×50ml）で抽出する。有機層を乾燥し
（MgSO₄）、減圧下に濃縮する。表題の沃化物
（0.3ｇ）をそれ以上精製せずに使用できる。 NMR 1.4（9H、ｓ）；2.13（2H、ｍ）；3.13
（2H、ｔ）、3.5（1H、ｍ）；４，33（2H、dd、
J₁＝48Hz、J₂＝３Hz）；約５（1H、ｍ）。 (C) １−フルオロ、−２，５−ジ−（Ｎ−第三ブト
キシカルボニルアミノ）−７−トリメチルシリ
ル−６−ヘプチンの調製 乾燥THF（10ml）中におけるＮ−第三ブトキ
シカルボニルアミノ−３−トリメチルシリル−
プロプ−２−イニルアミノ（2.3ｇ、0.01モル）
の溶液を、−78℃でリチウムジイソプロピルア
ミン（LDA）（0.04モル）及びＮ，Ｎ，N′，
N′−テトラメチルエチレンジアミン（６ml、
0.04モル）のTHF（100ml）溶液に加える。溶
液を−78℃で１時間かきまぜ、次にこの上の段
階Ｂのように得られる４−ヨード−２−（Ｎ−
第三ブトキシカルボニルアミノ）−１−フルオ
ロ−ブタン0.01モル）のTHF（10ml）溶液を加
える。−78℃で１時間後、酢酸（2.5ml）を加
え、続いて水（200ml）とエーテル（300ml）を
加える。有機層を水（３×100ml）で洗い、乾
燥し（MgSO₄）、減圧下に濃縮する。粗製表題
生成物をそれ以上精製せずに次の段階に使用で
きる。 (D) １−フルオロ−２，５−ジ−（Ｎ−第三ブト
キシカルボニルアミノ）−６−ヘプチンの調製 水酸化ナトリウムの0.1M溶液（120ml）を上
の段階Ｃで得られる粗製１−フルオロ−２，５
−ジ−（Ｎ−第三ブトキシカルボニルアミノ）−
７−トリメチルシリル−６−ヘプチンのメター
ル（20ml）溶液に室温で添加する。２時間後、
メタノールを蒸発させ、エーテル（100ml）を
加える。生成物を（２×25ml）で洗い、乾燥
（MgSO₄）する。中圧カラムクロマトグラフイ
（エーテル：石油エーテル、20：80）（２ｇ、60
％）により表題化合物を精製する。 NMR 1.41（18H、ｓ）；1.73（4H、ｍ）；2.26
（1H、ｄ）；3.56（1H、ｍ）；4.33（2H、dd、
J₁＝46Hz、J₂＝４Hz） C₁₇H₁₉N₂O₄Fの分析 計算値 C59.28；H8.48；N8.13 測定値 C58.82；H8.36；N7.91 (E) １−フルオロ−２，５−ジアミノ−６−ヘプ
チン二塩酸塩の調製 乾燥エーテル（10ml）中における乾燥塩化水
素の飽和溶液を上の段階Ｄのように得られる１
−フルオロ−２，５ジ−（Ｎ−第三ブトキシカ
ルボニルアミノ）−６−ヘプチン（１ミリモル）
へ加え、室温で一夜放置した。結晶として生成
するジクロロ水塩をろ過し、エーテルで洗い、
乾燥させると、表題化合物（0.21ｇ）を生ず
る。 NMR 1.96（4H、ｍ）；3.1（1H、ｄ、Ｊ＝２
Hz）；4.15（2H、ｍ）；約4.6（2H、dd、J₁＝50
Hz、J₂＝４Hz） C₇H₁₅FCl₂の分析 計算値 C38.72；H6.96；N12.90 測定値 C38.80；H7.06；N12.73 実施例 ２ １−ジフルオロ−２，５−ジアミノ−６−ヘプ
チン二塩酸塩 (A) ４−ヒドロキシ−２（Ｎ−第三ブトキシカル
ボニルアミノ）−１，１−ジフルオロ−ブタン
の調製 三フツ化硼素エーテレート（10ml、10ミリモ
ル）の1M溶液を３−アミノ−４，４−ジフル
オロ−ブタン酸（0.8ｇ）の懸濁液に、還流下
に15分間にわたつて添加する。ジボランのテト
ラヒドロフラン溶液（5.5mlゾル1M、5.5ミリ
モル）を加え、更に２時間還流させる。
6NHCl溶液を加え、減圧下に混合物を濃縮す
る。ジ−第三ブチルジカーボネート（1.1ｇ、
５ミリモル）及びトリエチルアミン（1.4ml、
10ミリモル）のジクロロメタン（20ml）溶液を
加える。溶液を室温で12時間かきまぜ、エーテ
ル（100ml）で希釈し、水（２×50ml）で洗う。
表題のアルコールはカラムクロマトグラフイ
（エーテル：石油エーテル、40：60）によつて
精製する。収率0.85ｇ、75％。 (B) ４−トシル−２−（Ｎ−第三ブトキシカルボ
ニルアミノ）−１，１−ジフルオロ−ブタンの
調製 ジクロロメタン（25ml）中における上の段階
Ａのようにつくられる４−ヒドロキシ−２（Ｎ
−第三ブトキシカルボニルアミノ）−１，１−
ジフルオロ−ブタン（1.25ｇ、５ミリモル）、
トシルクロライド（0.9ｇ、５ミリモル）及び
ピリジン（2.5ml）の溶液を室温で一夜かきま
ぜる。溶液をエーテル（100ml）で希釈し、1N
酢酸溶液（２×50ml）で洗う。水層を乾燥し
（MgSO₄）、減圧下に濃縮する。表題のトシレ
−トをエーテル：ペンタン（1.5ｇ）中で結晶
化させる。 NMR 1.42（9h、ｓ）；1.91（2H、ｍ）；2.41
（3H、ｓ）；3.58（1H、ｍ）；４，08（2H、
ｔ）；5.25（1H、td、J₁＝26Hz、J₂＝２Hz）；
7.41（4H、ｍ）。 C₁₆H₂₂NSO₅F₂の分析 計算値 C50.65；H6.11；N3.69 測定値 C50.70；H6.33；N3.95 (C) ４−ヨード−２−（Ｎ−第三ブトキシカルボ
ニルアミノ）−１，１−ジフルオロ−ブタンの
調製 上の段階Ｂで得られるトシレート（0.37ｇ、
1.1ミリモル）のエーテル（５ml）溶液を、沃
化マグネシウムの氷冷したエーテル溶液（20
ml、0.1N、２ミリモル）に加える。０℃で10
分後、溶液を水（100ml）で洗い、乾燥し
（MgSO₄）、減圧下に濃縮する。表題の沃化物
（0.31ｇ）をそれ以上精製せずにその後のアル
キル化に使用できる。 NMR 1.43（9H、ｓ）；2.16（2H、ｍ）；3.2
（2H、ｔ）；４，05（1H、ｍ）；5.76（1H，td、
J₁＝54Hz、J₂＝３Hz）；4.66（1H、ｍ）。 (D) １，１−ジフルオロ−２，５−ジ−（Ｎ−第
三ブトキシカルボニルアミノ）−７−トリメチ
ルシリル−６−ヘプチンの調製 Ｎ−第三ブトキシカルボニルアミノ−３−ト
リメチルシリル−プロプ−２−イニルアミン
（2.3ｇ、0.01モル）の乾燥THF（10ml）溶液を
−78℃でLDA（0.04モル）及びＮ，Ｎ，N′，
N′−テトラメチルエチレンジアミン（６ml、
0.04モル）のTHF（100ml）溶液に加える。溶
液を−78℃で１時間かきまぜ、次に上の段階Ｃ
のように得られる４−ヨード−２−（Ｎ−第三
ブトキシカルボニルアミノ）−１，１−ジフル
オロ−ブタン（0.01モル）のTHF（10ml）溶液
を加える。−78℃で１時間後、酢酸（2.5ml）を
加え、続いて水（200ml）とエーテル（300ml）
を加える。有機層を水（３×100ml）で洗い、
乾燥（MgSO₄）し、減圧下に濃縮する。粗製
表題化合物をそれ以上精製せずに次の段階に使
用できる。 (E) １，１−ジフルオロ−２，５−ジ−（Ｎ−第
三ブトキシカルボニルアミノ）−６−ヘプチン
の調製 0.1M水酸化ナトリウム溶液（120ml）を室温
で、上の段階Ｄで得られる粗製１，１−ジフル
オロ−２，５−ジ−（Ｎ−第三ブトキシカルボ
ニルアミノ）−７−トリメチルシリル−６−ヘ
プチンのメタノール（20ml）溶液に加える。２
時間後、メタノールを蒸発させ、エーテル
（100ml）を添加する。生成物を水（２×25ml）
で洗い、乾燥（MgSO₄）する。表題化合物を
中圧カラムクロマトグラフイ（エーテル：石油
エーテル、20：80）（1.9ｇ、53％）によつて精
製する。 NMR 1.41（18H、ｓ）；1.75（4H、ｍ）；2.28
（1H、ｄ、Ｊ＝２Hz）；3.83）1H、ｍ）；5.66
（1H、td、J_t＝55Hz、J_d＝２Hz） C₁₇H₂₈N₂O₄F₂の分析 計算値 C56.34；H7.78；N7.73 測定値 C56.57；H7.87；N7.78 (F) １，１−ジフルオロ−２，５−ジアミノ−６
−ヘプチン二塩酸塩の調製 乾燥エーテル（10ml）中における乾燥塩化水
素の飽和溶液を、上の段階Ｅのように得られる
１，１−ジフルオロ−２，５−ジ−（Ｎ−第三
ブトキシカルボニルアミノ）−６−ヘプチン
（１ミリモル）へ加え、室温で一夜放置する。
結晶として生成するジクロロ水塩をろ過し、エ
ーテルで洗い、乾燥させると、表題化合物
（0.23ｇ）を生ずる。 分 析 計算値 C35.75；H6.00；N11.91 測定値 C35.32；H5.63；N11.37 医薬組成物類に関する下記の実施例におい
て、“有効化合物”という用語は化合物１−フ
ルオロ−２，５−ジアミノ−６−ヘプチンを指
示するために用いられる。この化合物はこれら
の組成物中において本発明の他の任意の化合物
により、例えば１，１−ジフルオロ−２，５−
ジアミノ−６−ヘプチンにより置換できる。薬
剤量の調整が、当該技術において周知の如く薬
剤の有効度に応じて必要であるか又望ましくあ
り得る。 実施例 ３ 硬質ゼラチンカプセル用の例示組成物は下記の
如くである： (a) 有効化合物 20mg (b) タルク ５mg (c) 乳 糖 90mg 処方は、(a)及び(b)の乾燥粉末を細かいメツシユ
の櫛を通し、それらをよくまぜることにより作ら
れる。ついで、粉末をカプセルにつき115mgの正
味充填でゼラチンカプセルに充填する。 実施例 ４ 錠剤用の例示組成物は下記の如くである： (a) 有効化合物 20mg (b) デンプン 43mg (c) 乳 糖 45mg (d) ステアリン酸マグネシウム ２mg 乳糖を化合物(a)及びデンプンの一部と混合し、
デンプンのペーストで粒状化した粒状物を乾燥
し、篩別し、ステアリン酸マグネシウムと混合す
る。混合物を圧縮して各々の秤量が110mgである
錠剤にする。 実施例 ５ 注射可能な懸濁液用の例示組成物は筋肉内注射
用の下記の１mlアンプルである： 重量％ (a) 有効化合物 1.0 (b) ポリビニルピロリドン 0.5 (c) レシチン 0.25 (d) 注射用の水 100.0にする量 材料(a)−(d)を混合し、均質化し、１mlのアンプ
ルに充填し、これを密封し121℃で20分間オート
クレープ減菌する。各アンプルは新規化合物(a)を
１mlにつき10mg含有している。 実施例 ６ mg／坐薬 活性化合物 50 テオブロマ（Theobroma）の油（カカオバター）
950 上記薬剤を粉末にし、B.S.No.100の篩を通し、
45℃でテオブロマの融解油とすりつぶし、滑らか
な懸濁液を生成させる。混合物をよくかきまぜ、
各々が名目1G容量の型に注入し、坐薬をつくる。 実施例 ７ 式の化合物類のODC阻害活性を下記の手順
により生体内で証明できる： チヤールスリバー（Charles River）から購入
したスプラーグ−ダウレー（Sprague−Dawley）
系統（体重200−220ｇ）の雄ラツトに、一定の、
12時間照明、12時間暗黒の照明時間表の下に、随
意に食物と水を与える。医薬を腹腔内に注射
（0.9生理食塩水に溶解）するか又は摂食（水に溶
解）により与える。生理食塩水又は水を与えられ
たラツトは対照として役立つ。医薬投与５ないし
６時間後、動物を断頭により殺し、腹側の前立腺
及び胸腺をす早く切採り、直ちに加工する。組織
をEDTA0.1ｍＭ、蔗糖0.25M、ピリドキサルり
んさん0.1ｍＭ及びジチオスレイトール５ｍＭを
含有する、３容のリン酸ナトリウム緩衝液30ｍＭ
（PH7.1）で均一化する。オルチニンデカルボキシ
ラーゼの活性は、実質上、オノ等（Biochem.
Biophys.Acta.284、285（1972）に記載されてい
るようにして、前立腺均質化物の上澄み1000ｇに
ついて、かつ全胸腺均質化物について定量され
る。 実施例 ８ オルニンデカルボキシラーゼ（ODC）の阻害
剤としての式の化合物類の活性は下記の手順に
より試験管で証明できる： オルニチンデカルボキシラーゼ（ODC）は、
犠牲前18時間にチオアセタミド（体重１Kgにつき
150mg）を注射したラツトの肝臓から作られ、
Ono等（Biochem.Biophys.Acta.284、285
（1972））に記載されたようにして、PH4.6におけ
る酸処理により約10倍に精製される。ODCの原
液は蛋白質（16mg／ml）、リン酸ナトリウム緩衝
液（30ｍＭ、PH7.1）、ジチオスレイトール（５ｍ
Ｍ）及びピリドキサルりんさん（0.1ｍＭ）から
なつている。この原液の特定活性は蛋白質１mgに
つき、１分につき、CO₂0.12nモルである。典型
的実験として、この原液320μを水中の阻害剤
の溶液80μと０時に混合し、37℃で培養する。
異なつた時ごとに、50μの部分づつを50mlの水
酸化ハイアミン（hyamine）（1M）で湿らせた濾
紙をとりつけた密閉容器中にリン酸ナトリウム
（30ｍＭ、PH7.1）、ジチオスレイトール（５ｍ
Ｍ）、ピリドキサルりん酸（0.1ｍＭ）、Ｌ−オル
チニン（0.081モル）及びDL−〔１− ¹⁴C〕オル
チニン（0.043モル、58Ci／モル、Amersham）
を含有する１mlの検定培地に移す。反応を37℃で
60分間、進行するまゝにし、ついで、40％のトル
クロロ酢酸0.5mlを添加して停止させる。更に30
分の後、濾紙上に吸収されたCO₂を標準シンチレ
ーシヨンカクテル中で算える。K_I（見掛けの解離
恒数）及びτ₅₀（阻害剤の無限濃度における半減
期）がキツツ及びウイルソン（J.Biol.Chem.、
237、3245（1962））の方法により計算される。 上記手順に従つて試験されると、実施例１及び
２の化合物類は下記の結果を与えた。10μMでの
半減期（t_1/2）も下に示される。 【表】

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 〔式中、ＹはCH≡Ｃ−を表し、かつｐは１又は
   ２をあらわす〕のフツ素化ジアミノ−ヘプチン誘
   導体類又は製薬上受け入れられるその塩。