JPH02237975A - 記憶力増強組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業との利用分野〕 本発明は或る３−フェニル−３−アミノアルキルー４−
メチル−２，６−ジオキソピペリジン類の記憶力を増強
する用途に関する。特に、本発明は上記ジオキソピペリ
ジン類の記憶力増強および／または知覚との欠陥治療薬
製造における用途，および上記ジオキソピペリジン類を
用いる知覚欠陥の治療法を提供する。

〔従来の技術と発明が解決しようとする課題〕知覚は神
経学的な過程であって、それにより知識が獲得され、そ
して頭脳が情報を貯えそして呼び戻す能力（すなわち記
憶）を包含している。老令や種々の神経学的な状態は知
覚とに障害的な影響を及ぼす。このような影響はアルツ
ハイマー病、パーキンソン病、ハンチンドン舞踏病、局
所貧血、卒中、アルコール中毒、薬の乱用および若干の
幼年期の注意すべき問題において特に重大である。

驚くべきことに、今や或る３−フェニル−３−アミノア
ルキルー４−メチル−２．６　−ジオキソピペリジン類
（後に定義する）が知覚欠陥の治療および、より一般的
には、記憶力の増強に有効であることが判った。

英国特許出願１４５５６８７号（およびＡＵ４８０８５
５，ＢＥ８０８９５８，ＤＥ２３８３０５２６，Ｆ几７
３４６９０４，ＪＰ６０５３０１４およびＵＳ３９６３
７２９）は３−フェニル−３−アミノアルキルー４−お
よび／または５−メチル−２，６　　−ジオキソピペリ
ジン誘導体が中枢神経（特に抗うつ）作用を有すること
を開示している。と記の化合物はなかんずく次の式Ａの
化合物を包含する。

（式中．　Ｒｌ　は水素またはａ．−Ｃ．アルキル；Ｒ
５は水素またはＣ　，−Ｃ．アルキル；几４はｃｌ−ｃ
４アノレキノレ； Ｒ６詔よび几６は独立して水素またはメチル； ＡはＣ，−Ｃ．アルキレン； ｍはロないし３；そして Ｙはヒドロキシ、ＣＩ−Ｃ．アルコキシ、Ｃ，−Ｃ．ア
ルキル、Ｃ．−Ｃ．ヒドロキシアルキル、ハロゲンまた
はトリフルオロメチルを表わす）アメリカ特許４，４　
Ｇ　１，７　７　１号には化合物Ａの中、Ｒ１　が水素
；几３およびＲ４が独立してメチノレまたはエチノレ；
几６がメチノレ；几６が水素；Ａがエチレンまたはプロ
ピレン；ｍが１または２；そして各Ｙがメタ位にあって
独立してヒドロキシまたはＣ．−０２アルコキシを表わ
すものが脳幹でトリプトファン・ヒドロキシラーゼの脱
分極により誘発される活性化をブロックすることにより
同酵素の生体内での活性を減殺し、それ故ストレス病偏
頭痛の予防処置に潜在的に有用であることを開示してい
る。

さらに最近、式Ａの一化合物（すなわち３−（３′−メ
トキシーフェニル）　−　３−（　３”−Ｎ，Ｎ一ジメ
チルアミノプロピル）−４．４−ジメチル−２，６−ジ
オキソピペリジン，ＡＧＮ２９７９）が脳幹切片を代謝
阻害剤またはメチルキサンチン類にさらして生ずる、あ
るいはトリプトファン・ヒドロキシラーゼの上澄液製剤
をリン酸化条件下にインキユベートすることにより誘導
される、トリプトファン・ヒドロキシラーゼの活性化を
生体内でブロックすることも報告されている（Ｂｏａｄ
ｌｅ−Ｂｉｂｅｒ，Ｋαｅｔ　ａｌ，　１３ｉｏｃｈｅ
ｍ．　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ，３５．１５２１−６，（１
９８６））。しかしながら、ＡＧＮ２　９　７　９はそ
の不活性化した酵素には生体内で有意の効果はないとい
うことも報告されている（　Ｂｏａｄｌｅ−Ｂｉｂｅｒ
，　Ｍ．Ｃ．ｅｔ　ａｌ，同上）。

さらに、最近英国特許出願２１８１３４６Ａ号には化合
物Ａの中、几１が水素ｉＲｌ　およびＲ４が独立してメ
チルまたはエチル；Ａがエチレンまたはポリプロピレン
；ｍが１または２；そして各Ｙがメタ位にあって独立し
てヒドロキシまたはａ．−Ｃ２アルコキシを表わすもの
はトリプトファン・ヒドロキシラーゼの活性を阻害する
ことにより生ずる５−ヒドロキシトリブタミン（５ＨＴ
）の代謝回転を減殺すると信ぜられることが開示されて
いる。これらは抗不安作用、ペンゾジアゼピン作動薬の
不安作用に拮抗し、５ＨＴまたはその代謝物５−ヒドロ
キシーインドール酢酸の脳中での慢性的な高レベルを減
少させ、そして抗バクテリアおよび抗ビールス活性を有
することが報告されている。

〔課題を解決するための手段〕

本発明の第一の面によれば、次式Ｉ 〔式中、几１は水素またはＣ　，　−０　４アルキルを
表わし； ｎは１または２； 几２は水素またはメチル、ただしｎが２のときは几２　
１個が水素、を表わし；几Ｓは水素またはｃ１−ｃ２ア
ルキルヲ表わし； Ｒ４はｃ１−ｃ２アルキルを表わし； 几６およびＲＩ１はそれぞれ独立して水素またはメチル
を表わし、 ｍは０ないし５；そして 各Ｙはメタまたはパラ位にあって、それぞれ独立してヒ
ドロキシ、ｃ，−ｃ２アルコキシ、Ｃ，−０２アルキル
、ｃ１−ａｔヒドロキシアルキル、ハロゲン、またはト
リフルオロメチルを表わす（ただし、ヒドロキシとアル
コキシはパラ位にはないものとする）〕で表わされる化
合物または薬理学的に許容されうるその塩の知覚欠陥治
療用または記憶力増強用薬の製造における用途を提供す
る。

第二の面に初いて、本発明は、患者に次式（１）〔式中
、Ｒ１は水素またはａｔ−ｃ２アルキルを表わし； ｎは１または２； Ｒ！は水素またはメチル、ただしｎが２のときはＲ，　
　１個が水素、を表わし；Ｒｓは水素またはＣ，−０２
アルキルを表わし； Ｒ４はａｔ−ａｔアルキルを表わし； Ｒ６詔よびＲ．はそれぞれ独立して水素またはメチルを
表わし； ｍはロないし３；そして 各Ｙはメタまたはパラ位にあってそれぞれ独立してヒド
ロキシ、ｃ１−ｃ２アルコキシ、Ｃ１−０２アルキル、
Ｏ，−０２ヒドロキシアルキル、ハロゲン、またはトリ
フルオ口メチルを表わす（ただしヒドロキシとアルコキ
シはパラ位にはないものとする）〕で表わされる化合物
または薬理学的に許容されつるその塩の有効量を投与す
ることよりなる記憶力増強方法または知覚欠陥患者を治
療する方法が提供される。

式Ｉの化合物はＱＢ１４５５６８７号に開示された方法
で製造することができる。化合物は光学活性体として存
在し、ラセミ型または個々の（−１−）もしくは←）異
性体として用いることができる。現在のところＨ異性体
が好ましい。

式■の化合物は所望の記憶力増強効果を得るため種々の
態様で投与することができる。化合物は治療される患者
に腸内にまたは非経口的に投与することができる。経口
投与はたいていの環境で好ましいルートであると思われ
るが、或る環境では皮下または静脈内への注射が好まし
いであろう。

投与される化合物の量はいろいろで、どのような記憶力
増強有効量でもよい。患者および投与の様式により、投
与される化合物の量は単位用量当り１０−７ないし１０
２ダ／　ｋｑ　，通常１０４ないし１　０”ｌｌ９／ｋ
’ｉ、特に１０−４ないし１　ｒＪ２ＭＩ／ｋＱ（患者
体重）の広範囲に変りつる。これらの化合物の単位用量
は、たとえば、化合物約１０＝ＩＩｇないし５０Ｇ岬、
通常１０−４ないし１０２ダ、特に１０４ないしＩＯＩ
Ｆ　を含有することができ、たとえば１日１ないし４回
投与されうる。

「単位用量形態」という用語は、希釈剤また担体と混合
しまたはさもなければ合併した活性成分の或る量を含有
する単一または複数の用量形態を意味するためにここで
用いられる。と記の量は一またはそれ以上の予め定めら
れた単位を１回の治療投与に必要とするようなものであ
る。液剤や刻み目入り錠剤のような複数用量形態の場合
、と記の予め定められた単位は液剤の５　ｍｌ　（茶さ
じ）ｆｆｉまたは刻み目入り錠剤の半分もしくは４分の
１であろう。

一般式Ｉの化合物は一つまたは両方のメタ位においてｃ
ｌ−ｃ２アルキル、ｃｌ−ｃ２ヒドロキシアルキル、ハ
ロゲン、トリフルオロメチル、または、好まし《は、ヒ
ドロキシもしくはＣ１−Ｃｌアルコキシで置換されたフ
ェニル残基を有することができる。それに加えてまたは
択一的に、フエニル残基はパラ位においてヒドロキシお
よびアルコキシ以外の１記の基により置換されることが
できる。

現在のところ、置換分はヒドロキシまたは、特に、メト
キシとするのが好ましい。なお、または両方のメタ位が
置換され、二つの置換分があるときはそれらは同一とす
ることも好ましい。

式Ｉの化合物のアミン基は窒素原子に付着したメチルま
たはエチル基を有する第二級または第３級であることが
できる。ジメチルアミノが現在好ましい。アミノ基は２
価のエチレン（すなわちｎ＝１）またはトリメチレン（
すなわちｎ＝２）基でピペリジン環に結合し、上記のエ
チレンまたはトリメチレン基はピペリジン環に隣接しな
い炭素とに置換分を任意に有しつる。現在、非置換トリ
メチレンが好ましい。

式Ｉの化合物のピペリジン環は４位においてメチルで置
換され、また４および／または５位において任意にさら
に１または２個のメチル基で置換される。現在、４また
は５位、特に４位、に＄いてさらに１個のメチル基があ
るのが好ましい。

ピペリジン環の窒素原子はｃ１−ｃ４アルキル基で置換
されることができるが、現在と記の窒素原子は非置換で
あるのが好ましい。

ここにｃｌ−ｃ２アルキル基または残基というのはメチ
ルまたはエチルであり、目下メチルが好ましい。ピペリ
ジン環の窒素原子上の置換分でありうるＣｓ−Ｃ４アル
キル基は直鎖または分技鎖であってもよいが、直鎖のｎ
−プロビルまたはｎ−ブチル基が現在好ましい。フェニ
ル環におけるハロゲン置換分はクロル、ブロムまたはフ
ッ素でありうるが、クロルが現在好ましい。

現在好ましい式Ｉの化合物は次式ＩＡの化合物または薬
理学的に許容されうるその塩である。

（式中、ｎは１または２； 几２は水素またはメチルを表わす（ただし、ｎが２のと
き、Ｒ！は水素である）；Ｒｓは水素またはｃ　，　−
ｃ　２アルキルを表わす； Ｒ４はｃ１−ｃ２アルキルを表わす； Ｒ５およびＲ６はそれぞれ独立して水素またはメチルを
表わす；そして Ｙ１　およびＹ２はそれぞれ独立して水素、ヒドロキシ
またはｃ　．　−ｃ　２アルコキシを表わす）現在特に
好ましい式ＩＡの化合物は次式ＩＢの化合物また１よ薬
理学的に許容されつるその塩である。

（式中、ｎは１または２； Ｒａ’ｋよびＲ４はそれぞれ独立してｃ１−０２　　ア
ルキルを表わし； Ｒｓ　ｂよびＲ６はそれぞれ独立して水素またはメチル
を表わし； Ｙ，／はヒドロキシまたはａ．−ｃ２アルコキシ；そし
て Ｙ！Ｉは水素、ヒドロキシまたはＣ＋−０２フ′ルコキ
シを表わす）。

式ＩＢの化合物の例は下記の化合物を包含する。

Ｓ−（５’−メトキシフェニル）　−３　−　（　２”
−Ｎ，　Ｎ一ジメチルアミノエチル）−４．４−ジメチ
ル−２，６−ジオキソピペリジン； ３−（３’−メトキシフェニル）−３−（３”−Ｎ，Ｎ
一ジメチルアミノプロピル）−４．４−ジメチルー２．
６−ジオキソピペリジン（化合物２９７９一後出）； ５−（５’−メトキシフエニル）　−３−（　２”−Ｎ
，　Ｎ−ジエチルアミノエチル）−４．４−ジメチルー
２，６−ジオキソピペリジン； ３−（５’−メトキシフェニル）　−　３−（　３”−
Ｎ，Ｎ一ジエチルアミノプロビル）−４．４−ジメチル
ー２，６−ジオキソピペリジン； ５−（５’−ヒドロキシフェニル）−３−（１”−Ｎ，
Ｎ−ジメチルアミノエチル）−４．４−ジメチル−２，
６−ジオキソピペリジン； ５−（５’−ヒドロキシフェニル）−３−（３”−Ｎ，
Ｎ−ジメチルアミノプロピル）−４．４−ジメチル−２
，６−ジオキソピペリジン； ３　−　（　３’−メトキシフェニル）−３−（２”−
Ｎ，Ｎ一ジメチルアミノエチル）−４．５−ジメチルー
２，６−ジオキソピペリジン； ３　−　（　３’−メトキシフェニル）　−　３−（　
５”−Ｎ，Ｎ一ジメチルアミノプロピル）−４．５−ジ
メチルー２，６−ジオキソピペリジン； ！　−　（　５’一エトキシフェニル）　−　３　−　
（　３”−Ｎ，Ｎ一ジメチルアミノプロピル）−４．４
−ジメチルー２，６−ジオキソピペリジン； ５　−　（　５’一エトキシフェニル）　−３　−　（
　３”−Ｎ，Ｎ一ジエチルアミノプロピル）−４．４−
ジメチルー２，６−ジオキソピペリジン； ３−（３：５′−ジメトキシフェニル）−３−（３″−
Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノプロビル）−４．４−ジメチル
−２，６−ジオキソピペリジン； ３　−　（　５：５’−ジメトキシ）　−　３　−　（
　２”−Ｎ．Ｎ−ジメチルアミノエチル）　−　４．４
−ジメチル−２，６ジオキソピペリジン； ！−（３：５’−ジメトキシ）−３−１”−ジメチルア
ミノプロピル）−４．５−ジメチル−２，６−ジオキソ
ピペリジン；および ３−（３ζ５′−ジメトキシ）　−　３　−　（　２”
−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエチル）−４．５−ジメチル
−２，６ジオキソピペリジン。

式ｌの化合物の他の例は次の化合物を包含する。

３−フェニル−５　−　（　２’−　Ｎ，Ｎ−ジメチル
アミノエチル）−４−メチル−２，８−ジオキソピペリ
ジン； ３−フェニル−３−（２’−ジメチルアミノエチル）−
４．４−ジメチル−２．６−ジオキソピペリジン；３−
フェニルー３−（２’−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミ／エチル
）−４．５−ジメチル−２．６−ジオキソピペリジン； ３−フェニル−３−（３’−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノプ
ロピル）−４．４−ジメチル−２，６−ジオキソピペリ
ジン； ３−（４’−クロロフェニル）−３−（　３”−Ｎ，Ｎ
−ジメチルアミノプロピル）　−　４．４−ジメチルー
２．６−ジオキソピペリジン；および ３−フェニル−５−（２’−Ｎ−メチルアミノエチル）
−４．４−ジメチル−２，６−ジオキソピペリジン。

式Ｉの化合物は遊離塩基の形態で、またはアルカリもし
くはアルカリ土類塩として、または薬学的１こ許容され
うる酸付加塩として投与されうる。

ただし、積層製剤の場合を除きアルカリもしくはアルカ
リ土類塩は酸付加塩とは普通合併されない。

代表的な酸付加塩の形態はマレイン酸塩やメタンスルホ
ン酸塩のような有機酸塩、および塩酸塩や過塩素酸塩の
ような鉱酸塩を包含する。

本発明の活性化合物が普通用いられる形態の製剤はそれ
自体よく知られている態様で調製され、通常薬学的に許
容されうる担体もしくは希釈剤と混合またはさもなけれ
ば組み合わせた少くとも一つの式Ｉの活性化合物よりな
る。これらの製剤を造るため、活性成分は通常、担体と
混合され、または希釈剤で希釈され、またはカプセル、
小袋（　ｓａｃｈｅｔ）、カシェ剤（ｃａｃｈｅｔ），
　　紙もしくは他の入れもの中に入れられる。担体もし
《は希釈剤は固体、半固体または液体材料であってもよ
く、それは活性成分の運搬体，添加物または媒体となる
。適当な担体もしくは希釈剤はそれ自体公知である。

製剤は腸内または非経口用に適合させてもよく、患者に
錠剤、カプセル、糖衣錠、坐薬、シロップ、けん濁剤，
皮下もしくは筋肉内デポー注射剤または体内埋植剤その
他の形態で投与されつる。製剤は遅延または持続放出形
態であってもよい。

活性剤とは別に組成物は薬学的に不活性の有機もしくは
無機の補助剤、任意に遣ばれた顆粒剤、結合剤、滑剤、
分散剤、湿潤剤および防腐剤を含有してもよい。さらに
、その薬剤組成物は着色料、着香料および甘味料を含有
してもよい。錠剤製造用の補助剤は、たとえば、炭酸カ
ルシウム、乳糖，微結晶セルロース、マンニットまたは
タノレクでもよい。でん粉およびアルギン酸もしくは微
結晶セルロースは顆粒化および崩壊剤として使用でき、
でんぷん、ポリビニルピロリドン詔よびゼラチンは結合
剤として、そしてステアリン酸マグネシウム、ステアリ
ン酸、コロイド状シリカおよびタルクは滑剤として使用
できる。錠剤製剤はコーティングされてもされなくても
よく，コーティングは胃腸管内での崩壊と吸収を遅らせ
る目的を有する。

液体投与形態を製造するための適当なけん濁剤は、たと
えば、メチルセルローズおよびアルギン酸ナトリウムで
ある。カプセル製剤は活性剤自体だけをまたは固体希釈
剤、たとえば、リン酸カルシウム、コーン・スターチ、
乳糖またはマンニットと共に含有してもよい。

本発明を下記の非限定的な実施例で説明する。

（以下余白） ［実施例］ 実施例１ 菫』１【煎 １錠当り以下の成分を有する錠剤を従来法により調製し
た。

（ａ） （ｂ） （Ｃ） （ｄ） 化合物ＡＧＮ２９７９　（塩基） ラクトース 乾燥したとうもろこし澱粉 ステアリン酸マグネシウム 実施例２ 止』ロ【赳 ｍｇ／　１錠 ５１．５ １．５ ＩＩｌｇｌ坐剤 （ａ）化合物八ＧＮ２９７９　（塩酸塩）１０（ｂ）テ
オブロマ油（カカオ脂）９９０化合物（ａ）は粉末にし
、ＢＳＩＯＯ番のフルイにかけ、４５℃の融解したテオ
ブロマ油と共に砕き平滑一様な懸濁液とした。混合物は
よくかき混ぜ名目上ＩＧ容積の型に注ぎ坐剤とした。

実施例３ 賃』Ｕ史形 （ａ）化合物八ＧＮ２９７９　（塩基）１０ｇ（ｂ）小
麦澱粉　　　　　　　　　　　　７９（ｃ）ラクトース
　　　　　　　　　　　２ロ９（ｄ）ステアリン酸マグ
ネシウム　　　　Ｉ９この混合物を圧縮打錠して、１個
１　３８ｍｇの錠剤１ロ圓個を得た。

実施例４ カＩＬ度 丸剤１個当り （ａ）化合物ＡＧＮ２９７９　（塩酸塩）　　　　＋０
１１１９（ｂ）コーンスターチ　　　　　　　４５ｍｇ
（Ｃ）液体グルコース　　　　　　　　７１活性成分（
ａ）とコーンスターチを混合し、ついで液体グルコース
をよくこね混ぜながら加えて弾力ある塊とし、これから
丸剤を切断形成した。

実施例５ ゼーチン力　セル゜ カプセル１個当り （ａ）化合物八ＧＮ２９７９　（塩酸塩）　　　２，５
１１１９（ｂ）タルク　　　　　　　　　　７０Ｉ１１
ｇ上記比率の乾燥した活性成分（ａ）と乾燥したタルク
を微細メッシュスクリーンに通してよく混合し、それか
らこの粉末をハード・ゼラチンカプセルに詰め、１カプ
セル当り正味７２．　５ｍｇのカプセルとする。

実施例６ ７　　　　　　　　ｈａｂｉｔｕａｔｉｏｎこの研究に
おいては、２５−３０ｇ　（６−８週齢）又は３０−３
５ｇ（９月齢）の重さの雄のシロネズミを使用した。マ
ウスの部屋では１０匹のグループで収容し、餌と水は自
由に与えた。マウスは、午前８．００点灯・午後８．０
０消灯、すなわち、１２時間明かりを付け、１２時間暗
闇とするサイクルの下に飼育した． 試験装置は上部開放箱（４５Ｘ２７Ｘ２７ｃｍ）であり
、１／３は黒色で着色し且つ薄暗い赤色の光ＨｘｅＯＷ
）で照明し、残りの部分は箱から１７ｃｍ上に位置する
１００Ｗの光で明るく照明し、両者を仕切りで区切った
。両者は、仕切り中央に設けられた床レベルに位置する
７，　５　Ｘ　７，　５ｃｍの開口を通じて通行が可能
であった．（この開口は試験箱の２つの部分の間の光の
拡散を妨げる役目も果たした。）床領域は９ｃｍ四方に
線引きした。

馴化試験は試験箱の白色領域の中央に毎日マウスをおく
ことにより行なフた。（暗い容器の暗い部屋環境から実
験箱に移されたマウスは薄暗い赤色の照明部分に留まり
、普通明るく白い状態を嫌う．）試験は午前８．３０か
ら午後１２．３０の間行なった．試験時間は１日当たり
６分間であった。マウスの行動は遠隔操作のビデオ録画
装置で監視すると共に、次の事柄を測定した．１）白色
領域から黒色領域に移る潜伏時間（秒）。

２）６分間の試験時間の間における白色および黒色領域
での探査的後脚立ち回数。

３）５分間の試験時間の間における白色および黒色領域
での線横断回数（探査的移動）。

４）５分間の試験時間において黒色領域に留まったパー
セント時間。

６）５分間の試験時間の間における試験箱の白色および
黒色領域の間での移行回数。（ただし、このパラメータ
は今回の研究においてどのような状況下でも変化しなか
ったので、以下においてデータを示していないし、論評
もしない．）毎日繰り返して箱に出していると、若齢成
体マウスは試験状況に馴化し、黒色領域へ向かって激し
く動き、そこでほとんどの時間を過ごして、ほとんどの
行動を示すようになる。（試験箱の床上における探査的
な後脚立ち及び線横断によって分かる。）一般的に言っ
て、若齢成体マウスにとって馴化過程は４−６日に亘っ
て起こり、例えば白色領域から黒色領域への初期行動潜
伏期間は初期において１０−１２秒であるのに対し、５
−６日後では１−４秒である． 若齢成体マウス（６−８週齢）の結果と対照的なのが老
齢マウス（９月齢）で、黒色・白色試験に馴化すること
が出来ない。試験の最初の日から、老齢マウスの行動は
白色領域と黒色領域に均等に分布しているようてあり、
予期した、好ましい黒色環境を好むようになる行動変化
は起こらない。

若齢マウスの馴化プロフィールは急性スコボラミン（ａ
ｃｕｔｅ　ｓｃｏｐｏｌａｍｉｎｅ）　（試験前４０分
に０．２５　ｍｇ／ｋｇ腹腔内注射）によって遮断され
た。（投与量は最小限で有効、且つ周辺効果（ｐｅｒｉ
ｐｈｅｒａｌｅｆｆｅｃｔｓ）に干渉されないように注
意深く選択された。周辺効果はメチルスコボラミンの同
一投与量の作用の評価に基づいてチェックした。）老齢
マウスは特にスコボラミンに敏感であることが分かり、
最大許容投与量の０．　１　ｍｇ／ｋｇ　（試験前４０
分）まで試みた。

馴化期間を通じてＡＧＮ２９７９を１日２回腹腔内注射
で与えた．　　（０．００１１９／ｋ９の投与量は反応
する不安の妨げとならない量として選択された．’）Ａ
ＧＮ２９７９の注射は午前８．００と午後８．００に行
なった。

ＡＧＮ２９７９は若齢および老齢マウス双方に対して基
礎行動を改善したが、スコボラミンによって引き起こさ
れる障害は改善しなかった。

結果は第１図ないし第３図に示されている。

実施例７ この研究では、３００−３５９ｇ　（１　１−１５週齢
の若齢成体）又は３８０−４５０ｇ　（１３−１７月齢
）の重さの雄のりスター・フッディド・ラット（Ｌｉｓ
ｔｅｒ　ｈｏｏｄｅｄ　ｒａｔｓ）を使用した。ラット
は２２±１℃に維持された部屋の中で５匹ずつ収容され
た。明かりと暗闇は１２時間毎のサイクルであり、午前
８６００に点灯、午後８．００に消灯した。試験室は同
じ条件であり、防音されていた． 使用した装置と技術はサラモン（Ｓａｌａｍｏｎｅ）等
のものとほぼ同じであフた（Ｂｅｈａｖ，　Ｂｒａｉｎ
　Ｒｅｓ，　　１３．６３−７０，　　１９８４）。即
ち、木製で、地面から３０ｃｍ持ち上げられたＴ字型迷
路で、両側腕は６０ｃｍＸ１０ｃｍ，出発腕は８　０ｃ
ｍＸ　１　０ｃｍであった。両側腕の末端付近には小さ
な金属カップがおかれ、それが報酬の固形餌を保持して
いた。それぞれの側腕には出発点から２０ｃｍの所に線
が引かれていた。

ラットに対しては、試験後１時間の間を除き、試験前２
日問および試験期間の９日間餌を与えなかったが、水は
何時でも飲めるようにした。ラットは試験期間中自然体
重の８５％を維持した。ラットを固形餌の味に馴化させ
るために、バナナ風味の報酬固形餌を食餌に混ぜた。ラ
ットは通常の実験室の食餌よりもバナナ風味の固形餌に
対して明確な好みを示した。１日目に、ラットを１０分
間Ｔ字型迷路に慣らし、（両側腕の金属カップにはバナ
ナ風味の４　Ｘ　４　５　ｍ　ｇの固形餌を取り付けた
。）試験期間の２−５日目には、馴化後の変更（ｒｅｉ
ｎｆｏｒｃｅｄ　ａｌｔｅｒｎａｔｉｏｎ）の前実験を
し、６−９日目にその実験を行なった。すべての実験は
対になった試練（ｔｒｉａｌ）　（それぞれは「走り（
ｒｕｎ）　Ｊである）からなる。第一は「強制的」な試
練であって、一方の腕が木製の障害物でふさがれ、他方
の腕には餌が付けてあった（強制的な試練において積極
的に反応すると、ラットは餌を取らなければならない）
。第二は、「選択的」な試練であり、報酬の固形餌は対
になった最初の試練によって馴化された方の腕と反対側
に取り付けてあった。正しい選択は、ラットが側腕の出
発点から２０ｃｍの印を付けたところを横切フて、「選
択的」な試練において餌を取り付けた方の腕に入ったと
きである。

正誤選択試練に加えて、報酬に向かう潜伏期間が強制的
および選択的な試練双方について記録された．前実験期
間においては１日４走り（試練中の中断０秒、走り中の
中断３０秒）が行なわれ、実験期問中は１日６走り（試
練中の中断３０秒、走り中の中断６０秒）が行なわれた
。

老齢ラットに対してはＡＧＮ２９７９をｏ．００　１　
ｓｇ／ｋｇの腹腔内注射で１日２回処理（午前８．ＯＯ
と午後８．００に注射）した。少なくとも６匹のラット
がそれぞれの処理グループにおいて使用された。

結果は第４図および第５図に示されている。

【図面の簡単な説明】

第１図ないし第３図はマウスの馴化試験における結果の
棒グラフである。 第４図および第５図はラットの、馴化した後の変更試験
の結果を示す折れ線グラフである。 特許出願人　ナショナル・リサーチ・ディベ図面の浄書
（内容に変更なし） ＦＩＧ．１ エ齢マウスＩ：０．００／Ａ（ｒＭ２？７フＪａｒ ｎ＝１５ Ｓ．Ｅ．Ｍ．Ｓ　／＋．テ゛一タ＜　ｒｔ．　６％傘 Ｐ＜ｏ．ｏターＰ＜ｏ．ｏｏ１ 第 図 ｎ＝５″　Ｓ．Ｅ．Ｍ．Ｓ ’Ｐ　＜　’＝Ｏ’ｌ　　（：ＡＤＪ：”　７　％’　
＞７’４’ｊ”）手　続　補　正　■（方式） １．事件の表示 平成１年特許願第２９３６５９号 ２．発明の名称 記憶力増強組成物 ３．補正をする者 事件との関係　特許出願人 住所　イギリス国、ロンドン　エスイー１６ピーユー、
ニューイントン・コーズ ウエイ１０１ 名称　ナショナル・リサーチ・ディベロップメント・コ
ーポレーション ４．代理人 ６．補正により増加する発明の数　０ ７．補正の対象　　図面く第１図） ８．補正の内容 鮮明な第１図を提出します。内容に変更はありません。 以上

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １　活性成分として次式 I ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中、Ｒ＿１は水素またはＣ＿１−Ｃ＿４アルキルを
   表わし； ｎは１または２； Ｒ＿２は水素またはメチルを表わし（ただ し、ｎが２のときＲ＿２は水素である）； Ｒ＿３は水素またはＣ＿１−Ｃ＿２アルキルを表わし； Ｒ＿４はＣ＿１−Ｃ＿２アルキルを表わし；Ｒ＿５およ
   びＲ＿６はそれぞれ独立して水素またはメチルを表わし
   ； ｍは０ないし３； 各Ｙはメタまたはパラ位にあって、そ れぞれ独立してヒドロキシ、Ｃ＿１−Ｃ＿２アルコキシ
   、Ｃ＿１−Ｃ＿２アルキル、Ｃ＿１−Ｃ＿２ヒドロキシ
   アルキル、ハロゲン、またはトリフルオロメチルを表わ
   す（ただし、ヒドロキシおよびアルコキシはパラ位には
   ないものとする）〕 の化合物または薬理学的に許容されうるその塩を含んで
   なる記憶力増強用または知覚欠陥治療用組成物。