JPH0219837B2 - - Google Patents

Info

Publication number
JPH0219837B2
JPH0219837B2 JP12545484A JP12545484A JPH0219837B2 JP H0219837 B2 JPH0219837 B2 JP H0219837B2 JP 12545484 A JP12545484 A JP 12545484A JP 12545484 A JP12545484 A JP 12545484A JP H0219837 B2 JPH0219837 B2 JP H0219837B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
thiophene
sulfamoylbenzo
hydroxy
formula
alkyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired
Application number
JP12545484A
Other languages
Japanese (ja)
Other versions
JPS6036481A (en
Inventor
Eru Shepaado Kenesu
Eru Kurahamu Samyueru
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Merck and Co Inc
Original Assignee
Merck and Co Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck and Co Inc filed Critical Merck and Co Inc
Publication of JPS6036481A publication Critical patent/JPS6036481A/en
Publication of JPH0219837B2 publication Critical patent/JPH0219837B2/ja
Granted legal-status Critical Current

Links

Landscapes

  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

【発明の詳现な説明】[Detailed description of the invention]

本発明は䞊昇した県圧の䜎䞋に有甚な新芏の
−スルフアモむルベンゟ〔〕チオプンに関す
るものである。さらに詳现には構造匏 匏䞭およびは以䞋に定矩される通りであ
る。 を有する化合物䞊びにその医薬的におよび県科的
に䜿甚し埗る塩に関するものである。本発明はた
た特に緑内障ずしお知られる疟患におけるように
病理的損害によ぀お随䌎される堎合の䞊昇した県
圧治療に掻性成分ずしお本発明の新芏な化合物を
䜿甚する党身系および県科の甚途のための医薬組
成物に関するものである。 緑内障は正垞な機胜に察しおあたりに高すぎる
䞊昇した県圧に関連した県障害であり、芖力機胜
の䞍可逆的の喪倱を起すこずがある。治療されな
い堎合には緑内障は結局倱明しおしたう。県高血
圧症、即ち芖神経頭損害のない、たたは固有の緑
内障性の芖野欠損のない䞊昇した県圧症状は珟圚
倚くの県科医には緑内障の初期に瀺すず考えられ
おいる。 緑内障を治療するためにこれたで甚いられた倚
くの薬剀は党く満足できないこずがわか぀た。実
際に、ピロカルピンおよびフむ゜スチグミンが導
入されお以来緑内障の治療にはほずんど進歩がな
か぀た。しかしごく最近にな぀お倚くのβ−アド
レナリン遮断剀が県圧䜎䞋に有効であるこずに臚
床医が泚目しおきた。これらの薬剀の倚くは県圧
䜎䞋に有効であるが、䞀方ではたた他の特性䟋え
ば膜安定䜜甚を有し、慢性県病甚途のために䜿甚
するこずができない。β−アドレナリン遮断剀の
぀である−−tert−ブチルアミノ−
−〔−モルフオリン−−チアゞアゟ
ル−−むルオキシ〕−−プロパノヌルが県
圧を䜎䞋し、ピロカルピンで考えられる倚くの望
たしくない副䜜甚がなくさらに䟋えば局所麻酔特
性がない、掻性の長期持続性を有するおよび最小
限床の耐容量を瀺すずい぀た倚くのβ−アドレナ
リン遮断剀以䞊に利点を有するこずを芋出した。 ピロカルピン、フむ゜スチグミンおよび䞊蚘で
述べたβ−遮断剀は県圧を䜎䞋するが、これらの
薬剀はどれも炭酞脱氎酵玠を阻害しお炭酞脱氎酵
玠経路でなされる県房氎の生成ぞの寄䞎を劚げる
こずによ぀おその䜜甚を珟わすのではない。 炭酞脱氎酵玠阻害剀ず呌ばれる薬剀は炭酞脱氎
酵玠を阻害するこずによ぀おこの流入経路を遮断
たたは劚害する。珟圚かかる炭酞脱氎酵玠阻害剀
は経口、静脈内たたは他の党身性の経路によ぀お
県圧を治療するために甚いられるが、䞀方ではそ
れによ぀お党身の至る所で炭酞脱氎酵玠を阻害す
るずいう別個の欠点を有する。基瀎的な酵玠系の
党䜓の砎壊は県圧が驚くほど䞊昇した急性の発病
の間たたは他の薬剀が有効でない堎合にのみ蚱さ
れる。目暙ずする県の組織にだけ炭酞脱氎酵玠阻
害剀を指瀺するこずが望たしいにもかかわらず、
局所的に有効な炭酞脱氎酵玠阻害剀は臚床甚途に
有効ではない。 しかしながら局所的に有効な炭酞脱氎酵玠阻害
剀はペヌロツパ特蚱出願第0070239号および同第
0079269号および米囜特蚱出願出願番号第364953
号に報告されおいる。明现曞䞭に報告されおいる
化合物は、および−ヒドロキシ−−ベン
ゟチアゟヌルスルホンアミドおよびそのアシル゚
ステルである。 有効なそしお䜿甚し埗る局所薬剀であるために
は、県科甚炭酞脱氎酵玠阻害剀は目の䞭の䜜甚郚
䜍に到達するように県組織に浞透させなければな
らないばかりでなく、長期間の投䞎に察しお圱響
するのであろう刺激、アレルギヌ反応などの副䜜
甚を持たないこずが必芁である。 本発明の新芏な化合物は構造匏 を有する化合物又はその県科的に又は医薬的に䜿
甚し埗る塩を有する。 〔匏䞭、は氎玠、ハロ又はヒドロキシであ
り、  が氎玠である堎合、は (1) −、−−もしくは−− 匏䞭、は −R1−、 The present invention provides two novel methods useful for reducing elevated intraocular pressure.
- Sulfamoylbenzo[b]thiophene. More details: Structural formula: (wherein R and X are as defined below) and pharmaceutically and ophthalmologically usable salts thereof. The present invention is also particularly useful for systemic and ophthalmological applications using the novel compounds of the present invention as active ingredients in the treatment of elevated intraocular pressure when accompanied by pathological damage, such as in the disease known as glaucoma. The present invention relates to a pharmaceutical composition. Glaucoma is an eye disorder associated with elevated intraocular pressure that is too high for normal function and can result in irreversible loss of visual function. If untreated, glaucoma eventually leads to blindness. Ocular hypertension, ie, symptoms of elevated intraocular pressure without optic nerve head damage or inherent glaucomatous visual field defects, is now considered by many ophthalmologists to be an early manifestation of glaucoma. Many of the drugs used hitherto to treat glaucoma have proven to be completely unsatisfactory. Indeed, little progress has been made in the treatment of glaucoma since the introduction of pilocarpine and physostigmine. However, only recently have clinicians noticed that many beta-adrenergic blocking agents are effective in lowering intraocular pressure. While many of these drugs are effective in lowering intraocular pressure, they also have other properties, such as membrane stabilizing effects, which prevent them from being used for chronic eye disease applications. (S)-1-tert-butylamino-3, a β-adrenergic blocker
- [(4-morpholin-1,2,5-thiadiazol-3-yl)oxy]-2-propanol lowers intraocular pressure and does not have many of the undesirable side effects that are possible with pilocarpine, and furthermore does not have local anesthetic properties, for example. have been found to have advantages over many beta-adrenergic blocking agents, such as having long duration of activity and minimally tolerated doses. Pilocarpine, physostigmine, and the beta-blockers mentioned above lower intraocular pressure, but all of these drugs inhibit carbonic anhydrase and prevent the carbonic anhydrase pathway from contributing to aqueous humor production. It does not manifest its effects by doing so. Drugs called carbonic anhydrase inhibitors block or interfere with this influx pathway by inhibiting carbonic anhydrase. Currently, such carbonic anhydrase inhibitors are used to treat intraocular pressure by oral, intravenous or other systemic routes, while they inhibit carbonic anhydrase throughout the body. Has distinct drawbacks. Total destruction of the basic enzyme system is permissible only during acute episodes when intraocular pressure is alarmingly elevated or when other drugs are ineffective. Despite the desirability of directing carbonic anhydrase inhibitors only to the targeted ocular tissues;
Topically effective carbonic anhydrase inhibitors are not effective for clinical use. However, topically effective carbonic anhydrase inhibitors are available in European Patent Application No. 0070239 and
No. 0079269 and U.S. Patent Application No. 364953
It is reported in the issue. The compounds reported in the specification are 5 (and 6)-hydroxy-2-benzothiazole sulfonamides and their acyl esters. To be an effective and usable topical agent, ophthalmic carbonic anhydrase inhibitors must not only penetrate the ocular tissue to reach the site of action within the eye, but also be suitable for long-term administration. It is necessary that there be no side effects such as irritation or allergic reactions that may affect the skin. The novel compound of the present invention has the structural formula: or an ophthalmically or pharmaceutically usable salt thereof. [In the formula, X is hydrogen, halo or hydroxy, () When X is hydrogen, R is (1) A-, H-Z- or A-Z- -,

【匏】又は であり、は  −−、  −−R2−、 匏䞭は−である。  −−R2−−、 又は でありR1は又はそれ以䞊のハロ又はヒド
ロキシで眮換されおいおもよい盎鎖の、又は
分枝鎖をも぀C1-9アルキレン又はC2-6アルケ
ニレンであり、R2はヒドロキシで眮換され
おいおもよいC1-3アルキレンであり、R3及
びR4は各々独立しお氎玠、ヒドロキシ、
C1-5アルキル又はプニルC1-3アルキルであ
る。尚、䞊蚘−匏の右端が匏(1)のベ
ンれン環に結合する。又は (2) オキ゜及び又はC1-5アルキルで眮換され
おいおもよいオキサゟリゞルメチルオキシ、
グリシゞルオキシ、モルフオリニルメチル、
ベンゞルオキシ゚チル、C1-5アルキルで眮換
されおいおもよいオキ゜ラニル及びトリフル
オロメチルで眮換されおいおもよいむミダゟ
リルの䞭から遞ばれる基であり  がハロである堎合、は氎玠、モルフ
オリノ又はヒドロキシであり  がヒドロキシである堎合、は 匏䞭M+はナトリりム、カリりム、アンモ
ニりム、テトラC1-4アルキルアンモニり
ム、ピリゞりム、むミダゟリりム、プラリドキ
シム及びチアミンから遞択された県科的に蚱容
し埗るカチオンである。であり (2)[Formula] or and Z is a -O-, e −O−R 2 −, (In the formula, X is 0-2.) h -O-R 2 -O-, or and R 1 is a straight or branched C 1-9 alkylene or C 2-6 alkenylene optionally substituted with one or more halo or hydroxy, and R 2 is substituted with hydroxy. C 1-3 alkylene which may be
C 1-5 alkyl or phenylC 1-3 alkyl. Note that the right end of the above formulas a)-j) is bonded to the benzene ring of formula (1). ); or (2) oxazolidylmethyloxy optionally substituted with oxo and/or C 1-5 alkyl;
glycidyloxy, morpholinylmethyl,
A group selected from benzyloxyethyl, oxolanyl optionally substituted with C 1-5 alkyl, and imidazolyl optionally substituted with trifluoromethyl; () When X is halo, R is hydrogen , morpholino or hydroxy; () When X is hydroxy, R is ( 2 )

【匏】であり (3) C1-5アルコキシであり又は (4) ヒドロキシである。 本発明の奜適な実斜態様では、は氎玠であ
り、はHO−、[Formula]; (3) C 1-5 alkoxy; or (4) hydroxy. ) In a preferred embodiment of the invention, X is hydrogen and R is HO-,

【匏】【formula】

【匏】たたはR3R4N−であり、特に匏 äž­R1はC1-18アルキレンであり、C1-4アルキレン
である。たた眮換基はベンゟ〔〕チオプン
の−たたは−䜍に、特に−䜍にあるこずが
奜たしい。 本発明の奜適な化合物は、 たたは−ヒドロキシ−−スルハモむル
ベンゟ〔〕チオプン、 たたは−−スルハモむルベンゟ〔〕
チ゚ニルアセテヌト、 たたは−−スルハモむルベンゟ〔〕
チ゚ニル−ゞメチルプロピオネヌト、 たたは−−スルハモむルベンゟ〔〕
チ゚ニル−メチルプロピオネヌト、 たたは−−スルハモむルベンゟ〔〕
チ゚ニル−メトキシカルボニルプロピオネヌ
トである。 本発明の代衚的な炭酞脱氎酵玠阻害剀には、 たたは−ヒドロキシ−−スルハモむル
ベンゟ〔〕チオプン、 たたは−−スルハモむルベンゟ〔〕
チ゚ニルベンゟ゚ヌト、 たたは−−スルハモむルベンゟ〔〕
チ゚ニルプロピオネヌト、 たたは−−スルハモむルベンゟ〔〕
チ゚ニルブチレヌト、 たたは−−スルハモむルベンゟ〔〕
チ゚ニル−ゞメチルプロピオネヌト、 たたは−−スルハモむルベンゟ〔〕
チ゚ニルオクタノ゚ヌト、 たたは−−スルハモむルベンゟ〔〕
チ゚ニルドデカノ゚ヌト、 たたは−−スルハモむルベンゟ〔〕
チ゚ニル−ゞメチルシクロヘキサンカルボ
キシレヌト、 たたは−−スルハモむルベンゟ〔〕
チ゚ニル−クロロ−−ゞメチルプロピ
オネヌト、 たたは−−スルハモむルベンゟ〔〕
−メチルベンゟ゚ヌト、 たたは−−スルハモむルベンゟ〔〕
チ゚ニル−クロロベンゟ゚ヌト、 たたは−−スルハモむルベンゟ〔〕
チ゚ニル−メトキシベンゟ゚ヌト、 たたは−−スルハモむルベンゟ〔〕
チ゚ニル−−クロロプニルアセテヌト、 たたは−−スルハモむルベンゟ〔〕
チ゚ニル−−゚チルプニルプロピオ
ネヌト、 たたは−−スルハモむルベンゟ〔〕
チ゚ニル−ヒドロキシ−−ゞメチルプロ
ピオネヌト、 たたは−−スルハモむルベンゟ〔〕
チ゚ニル−アミノブチレヌトHCl、 たたは−−スルハモむルベンゟ〔〕
チ゚ニルアクリレヌト、 たたは−−スルハモむルベンゟ〔〕
チ゚ニルクロトネヌト、 たたは−−スルハモむルベンゟ〔〕
チ゚ニルプロピオネヌト、 たたは−−スルハモむルベンゟ〔〕
チ゚ニル−プニル−−プロペノ゚ヌト、 たたは−−スルハモむルベンゟ〔〕
チ゚ニルシクロペンタンアセテヌト、 たたは−−スルハモむルベンゟ〔〕
チ゚ニルプニルアセテヌト、 たたは−−スルハモむルベンゟ〔〕
チ゚ニルシクロヘキサンカルボキシレヌト、 たたは−−スルハモむルベンゟ〔〕
チ゚ニルアセテヌト たたは−−スルハモむルベンゟ〔〕
チ゚ニル−カルボキシプロピオネヌト、 たたは−−スルハモむルベンゟ〔〕
チ゚ニル−カルボキシプロピオネヌト、ナト
リりム塩、 たたは−−スルハモむルベンゟ〔〕
チ゚ニル−゚トキシカルボニルアセテヌト、 たたは−−スルハモむルベンゟ〔〕
チ゚ニルアセトアセテヌト、 たたは−−スルハモむルベンゟ〔〕
チ゚ニル−アミノカルボニルプロピオネヌ
ト、 たたは−−スルハモむルベンゟ〔〕
チ゚ニル−アセチルピペリゞン−−カルボ
キシレヌト、 たたは−−スルハモむルベンゟ〔〕
チ゚ニルニコチノ゚ヌト、 たたは−−スルハモむルベンゟ〔〕
チ゚ニル−メチル−−むミダゟリルアセテ
ヌト、 たたは−−スルハモむルベンゟ〔〕
チ゚ニル−メトキシブチレヌト、 たたは−−スルハモむルベンゟ〔〕
チ゚ニル−メトキシスクシネヌト、 たたは−−スルハモむルベンゟ〔〕
チ゚ニルプニル カルボネヌト、 たたは−−スルハモむル−ベンゟ
〔〕チ゚ニル゚チル カルボネヌト、 たたは−−スルハモむルベンゟ〔〕
チ゚ニルプロピル カルボネヌト、 たたは−−スルハモむル−ベンゟ
〔〕チ゚ニル−ゞメチル゚チル カル
ボネヌト、 たたは−−スルハモむル−ベンゟ
〔〕チ゚ニル−ヘプチル カルボネヌト、 たたは−−スルハモむル−ベンゟ
〔〕チ゚ニルりンデカニル カルボネヌト、 たたは−−スルハモむル−ベンゟ
〔〕チ゚ニル−ゞメチルシクロヘキシ
ル カルボネヌト、 たたは−−スルハモむル−ベンゟ
〔〕チ゚ニル−クロロ−−ゞメチル゚
チル カルボネヌト、 たたは−−スルハモむル−ベンゟ
〔〕チ゚ニル−メチルプニル カルボネ
ヌト、 たたは−−スルハモむル−ベンゟ
〔〕チ゚ニル−クロロプニル カルボネ
ヌト、 たたは−−スルハモむル−ベンゟ
〔〕チ゚ニル−メチルプニルカルボネヌ
ト、 たたは−−スルハモむル−ベンゟ
〔〕チ゚ニル−クロロプニルカルボネヌ
ト、 たたは−−スルハモむル−ベンゟ
〔〕チ゚ニル−メトキシプニルカルボネ
ヌト、 たたは−−スルハモむル−ベンゟ
〔〕チ゚ニル−クロロベンゞルカボネヌト、 たたは−−スルハモむル−ベンゟ
〔〕チ゚ニル−−゚チルプニル゚チ
ル カルボネヌト、 たたは−−スルハモむル−ベンゟ
〔〕チ゚ニル−メチルプロピル カルボネ
ヌト、 たたは−−スルハモむル−ベンゟ
〔〕チ゚ニルアリル カルボネヌト、 たたは−−スルハモむル−ベンゟ
〔〕チ゚ニル−プロピニル カルボネヌト、 たたは−−スルハモむル−ベンゟ
〔〕チ゚ニル−プニル−−プロペニル
カルボネヌト、 たたは−−スルハモむル−ベンゟ
〔〕チ゚ニルシクロペンチルメチルカルボネ
ヌト、 たたは−−スルハモむル−ベンゟ
〔〕チ゚ニルベンゞル カルボネヌト、 たたは−−スルハモむル−ベンゟ
〔〕チ゚ニルシクロヘキシル カルボネヌト、 たたは−−スルハモむル−ベンゟ
〔〕チ゚ニルメチル カルボネヌト、 たたは−アミノ−−スルハモむルベン
ゟ〔〕チオプン、 たたは−゚チルアミノ−−スルハモむ
ルベンゟ〔〕チオプン、 たたは−ゞ゚チルアミノ−−スルハモ
むルベンゟ〔〕チオプン、 たたは−〔−メチル゚チルアミノ〕
−−スルハモむルベンゟ〔〕チオプン、 たたは−〔−゚チル−−−プロピ
ルアミノ〕−−スルハモむルベンゟ〔〕チ
オプン、 たたは−〔−ベンゞル−−゚チル
アミノ〕−−スルハモむルベンゟ〔〕チオフ
゚ン、 たたは−シクロヘキシルアミノ−−ス
ルハモむルベンゟ〔〕チオプン、 たたは−シクロペンチルメチルアミノ−
−スルハモむルベンゟ〔〕チオプン、 たたは−ピバロむルアミノ−−スルハ
モむルベンゟ〔〕チオプン、 たたは−〔−メチル−−ピバロむ
ルアミノ〕−−スルハモむルベンゟ〔〕チ
オプン、 たたは−ピバロむルオキシカルボニルア
ミノ−−スルハモむル−ベンゟ〔〕チオプ
ン、 たたは−アセチルアミノ−−スルハモ
むルベンゟ〔〕チオプン、 たたは−ブチリルアミノ−−スルハモ
むルベンゟ〔〕チオプン、 たたは−ベンゟむルアミノ−−スルハ
モむルベンゟ〔〕チオプン、 たたは−〔−メチルベンゟむルアミ
ノ〕−−スルハモむルベンゟ〔〕チオプン、 たたは−〔−フルオロベンゟむルア
ミノ〕−−スルハモむルベンゟ〔〕チオプ
ン、 たたは−−メトキシベンゟむルア
ミノ−−スルハモむルベンゟ〔〕チオプ
ン、 たたは−ニコチノむルアミノ−−スル
ハモむルベンゟ〔〕チオプン、 たたは−チ゚ニルカルボニルアミノ−
−スルハモむルベンゟ〔〕チオプン、 たたは−アラニルアミノ−−スルハモ
むルベンゟ〔〕チオプン、 たたは−−゚チル−−ヒドロキシ
アミノ−−スルハモむルベンゟ〔〕チオプ
ン、 たたは−−゚チル−−メトキシ
アミノ−−スルハモむルベンゟ〔〕チオプ
ン、 たたは−−モルフオリノ−−スル
ハモむルベンゟ〔〕チオプン、 −スルハモむルベンゟ〔〕チオプン−
たたは−酢酞、 −スルハモむルベンゟ〔〕チオプン−
たたは−プロピオン酞、 たたは−−ヒドロキシ゚チル−−
スルハモむルベンゟ〔〕チオプン、 たたは−−ゞヒドロキシプロポ
キシ−−スルハモむルベンゟ〔〕チオプ
ン、 たたは−ゞオキ゜リン−−オン−
−むルメトキシ−−スルハモむルベンゟ〔〕
チオプン、 たたは−−オキサゟリニルメトキシ
−−スルハモむルベンゟ〔〕チオプン、 たたは−−メチルむミダゟル−−
むルオキシ−−スルハモむルベンゟ〔〕チ
オプン、 たたは−フルフリル−−スルハモむル
ベンゟ〔〕チオプン、 たたは−−モルフオリニル゚チル−
−スルハモむルベンゟ〔〕チオプン、 たたは−モルフオリニルメチル−−ス
ルハモむルベンゟ〔〕チオプン、 たたは−ヒドロキシメチル−−スルハ
モむルベンゟ〔〕チオプン、 たたは−アセチルオキシメチル−−
スルハモむルベンゟ〔〕チオプン、 たたは−−アセチルオキシ゚チル−
−スルハモむルベンゟ〔〕チオプン、 たたは−ベンゟむル−−スルハモむル
ベンゟ〔〕チオプン、 たたは−プロピオニル−−スルハモむ
ルベンゟ〔〕チオプン、 たたは−ブチリル−−スルハモむルベ
ンゟ〔〕チオプン、 たたは−−ゞメチルプロピオニ
ル−−スルハモむルベンゟ〔〕チオプン、 たたは−オクタノむル−−スルハモむ
ルベンゟ〔〕チオプン、 たたは−ドデカノむル−−スルハモむ
ルベンゟ〔〕チオプン、 たたは−−ゞメチルシクロヘキ
サンカルボニル−−スルハモむルベンゟ〔〕
チオプン、 たたは−−クロロ−−ゞメチ
ルプロピオニル−−スルハモむルベンゟ〔〕
チオプン、 たたは−−メチルベンゟむル−−
スルハモむルベンゟ〔〕チオプン、 たたは−−クロロベンゟむル−−
スルハモむルベンゟ〔〕チオプン、 たたは−−メトキシベンゟむル−
−スルハモむルベンゟ〔〕チオプン、 たたは−−クロロプニルアセチル
−−スルハモむルベンゟ〔〕チオプン、 たたは−〔−−゚チルプニルプ
ロピオニル〕−−スルハモむルベンゟ〔〕チ
オプン、 たたは−−ヒドロキシ−−ゞ
メチルプロピオニル−−スルハモむルベンゟ
〔〕チオプン、 たたは−−アミノブチリル−−ス
ルハモむルベンゟ〔〕チオプン、 たたは−アクリロむル−−スルハモ
むルベンゟ〔〕チオプン、 たたは−クロトニル−−スルハモむ
ルベンゟ〔〕チオプン、 たたは−プロピオリル−−スルハモむ
ルベンゟ〔〕チオプン、 たたは−−プニル−−プロペノ
むル−−スルハモむルベンゟ〔〕チオプ
ン、 たたは−シクロペンタンアセチル−−
スルハモむルベンゟ〔〕チオプン、 たたは−プニルアセチル−−スルハ
モむルベンゟ〔〕チオプン、 たたは−シクロヘキサンカルボニル−
−スルハモむルベンゟ〔〕チオプン、 たたは−アセチル−−スルハモむルベ
ンゟ〔〕チオプン、 たたは−−カルボキシプロピオニル
−−スルハモむルベンゟ〔〕チオプン、 たたは−゚トキシカルボニルアセチル−
−スルハモむルベンゟ〔〕チオプン、 たたは−アセトアセチル−−スルハモ
むルベンゟ〔〕チオプン、 たたは−−アミノカルボニルプロピ
オニル−−スルハモむルベンゟ〔〕チオフ
゚ン、 たたは−−アセチルピペリゞン−
−カルボニル−−スルハモむルベンゟ〔〕
チオプン、 たたは−−むミダゟリル−−スル
ハモむルベンゟ〔〕チオプン、 たたは−ピラゞニル−−スルハモむル
ベンゟ〔〕チオプン、 たたは−−むミダゟリルカルボニル
−−スルハモむルベンゟ〔〕チオプン、 たたは−−むミダゟリルスルニニル
−−スルハモむルベンゟ〔〕チオプン、 たたは−トリフルオロメチルスルホニ
ル−−スルハモむルベンゟ〔〕チオプン、 −〔−tertブトキシカルボニルグリシル
オキシ〕−−スルハモむルベンゟ〔〕チオフ
゚ン、m.p.168〜170℃分解、 −−ヒドロキシ゚トキシ−−スルハモ
むルベンゟ〔〕チオプン、m.p.127〜128℃、 −グリシルオキシ−−スルハモむルベン
ゟ〔〕チオプン ヒドロクロリド、m.p.223
〜233℃、 −−ゞメチルカルバモむルメトキシ
−−スルハモむルベンゟ〔〕チオプン、
m.p.259〜261℃、 −−プロリルオキシ−−スルハモむル
ベンゟ〔〕チオプン ヒドロクロリド、m.
p.229〜231℃、 −−ゞメチルアミノ゚トキシ−−スル
ハモむルベンゟ〔〕チオプン、m.p.204.5〜
205.5℃、 −−メトキシ゚トキシ−−スルハモむ
ルベンゟ〔〕チオプン、m.p.153〜154℃、 −〔−む゜プロポキシ゚トキシメチル〕
−−スルハモむルベンゟ〔〕チオプン、
m.p.65〜69℃、 −−ゞメチルアミノ゚チル−−スルハ
モむルベンゟ〔〕チオプン、m.p.208〜209
℃、 −−トリプニルメチルむミダゟヌル−
−むルメトキシ−−スルハモむルベンゟ
〔〕チオプン、m.p.238〜239℃、 −−むミダゟヌル−−むル−−スル
ハモむルベンゟ〔〕チオプン ヒドロクロリ
ド、m.p.221〜223℃ を包含する。 新芏化合物であり本発明の他の新芏化合物の倚
くに察する重芁な䞭間䜓である−メトキシ−
−スルハモむルベンゟ〔〕チオプンは、還流
枩床で適圓な䞍掻性溶媒、奜たしくはアセトン䞭
でブロモアセトアルデヒドゞ゚チルアセタヌルを
少なくずもモル圓量の−メトキシベンれンチ
オヌルず塩基の存圚䞋で反応させるこずによ぀お
埗られる。反応が実質的に完了した埌、埗られた
−〔−ゞ゚トキシ゚チルチオ〕−−
メトキシベンれンを集め、適圓に抜出し、掗浄し
お也燥する。次に也燥した生成物を反応が実質的
に完了するたで還流枩床でクロロホルムのような
䞍掻性溶媒䞭の少なくずもモル圓量の觊媒䞉フ
ツ化ホり玠゚テレヌトに埐々に添加する。奜適に
は反応は窒玠のような䞍掻性雰囲気䞋で行なわれ
る。−メトキシベンゟ〔〕チオプンず−
メトキシベンゟ〔〕チオプンの混合物が玄
10比で溶媒の蒞発時に埗られる。混合物を䜎
䞋した枩床、奜適には−10℃以䞋、最適には−70
℃でテトラヒドロフランのような䞍掻性溶媒䞭少
なくずもモル圓量の−ブチルリチりムで凊理
する。次に二酞化むオりガスを反応混合物が−10
℃の枩床を超えないような速床で溶液に通過させ
る。反応が完了した埌、溶媒を陀去し、生成物を
䜎䞋枩床、䞀般的には℃たたはそれ以䞋で少な
くずもモル圓量の−クロロスクシンむミドず
反応させる。生成した−および−メトキシベ
ンゟ〔〕チオプン−−スルホニルクロリド
混合物を濃アンモニア氎で凊理する。次に生成し
た−および−メトキシ−−スルハモむルベ
ンゟ〔〕チオプンの混合物を集め、分別結晶
によ぀お異性䜓を分離する。さらに各々を氎性塩
基から酞凊理で再沈殿させおよびたたは適圓な
溶媒から再結晶させるこずによ぀お粟補する。 がヒドロキシである化合物を補造するための
新芏な方法はほが融解点から玄200℃たで、奜た
しくは玄180〜190℃の枩床で玄〜時間、奜た
しくは玄時間メトキシ−−スルハモむルベン
ゟ〔〕チオプンを少なくずも圓モル量のピ
リゞンヒドロクロリドで反応が完了するたで凊理
するこずを包含しおいる。 が[Formula] or R 3 R 4 N-, in particular R 1 is C 1-18 alkylene and C 1-4 alkylene. Further, the substituent R is preferably located at the 5- or 6-position of the benzo[b]thiophene, particularly at the 6-position. Preferred compounds of the invention are: 5(or 6)-hydroxy-2-sulfamoylbenzo[b]thiophene, 5(or 6)-(2-sulfamoylbenzo[b]
thienyl)acetate, 5(or 6)-(2-sulfamoylbenzo[b]
thienyl) 2,2-dimethylpropionate, 5(or 6)-(2-sulfamoylbenzo[b]
thienyl 2-methylpropionate, 5(or 6)-(2-sulfamoylbenzo[b]
thienyl) 3-methoxycarbonylpropionate. Representative carbonic anhydrase inhibitors of the present invention include 5(or 6)-hydroxy-2-sulfamoylbenzo[b]thiophene, 5(or 6)-(2-sulfamoylbenzo[b]
thienyl)benzoate, 5(or 6)-(2-sulfamoylbenzo[b]
thienyl)propionate, 5(or 6)-(2-sulfamoylbenzo[b]
thienyl)butyrate, 5(or 6)-(2-sulfamoylbenzo[b]
thienyl) 2,2-dimethylpropionate, 5(or 6)-(2-sulfamoylbenzo[b]
thienyl)octanoate, 5(or 6)-(2-sulhamoylbenzo[b]
thienyldodecanoate, 5(or 6)-(2-sulfamoylbenzo[b]
thienyl 4,4-dimethylcyclohexanecarboxylate, 5(or 6)-(2-sulfamoylbenzo[b]
thienyl) 3-chloro-2,2-dimethylpropionate, 5(or 6)-(2-sulfamoylbenzo[b]
4-methylbenzoate, 5(or 6)-(2-sulfamoylbenzo[b]
thienyl) 4-chlorobenzoate, 5(or 6)-(2-sulfamoylbenzo[b]
thienyl) 4-methoxybenzoate, 5(or 6)-(2-sulfamoylbenzo[b]
Thienyl 2-(4-chlorophenyl)acetate, 5(or 6)-(2-sulfamoylbenzo[b]
thienyl) 3-(4-ethylphenyl)propionate, 5(or 6)-(2-sulfamoylbenzo[b]
thienyl 3-hydroxy-2,2-dimethylpropionate, 5(or 6)-(2-sulfamoylbenzo[b]
thienyl 4-aminobutyrate HCl, 5(or 6)-(2-sulfamoylbenzo[b]
thienyl)acrylate, 5(or 6)-(2-sulfamoylbenzo[b]
thienyl)crotonate, 5(or 6)-(2-sulfamoylbenzo[b]
thienyl)propionate, 5(or 6)-(2-sulfamoylbenzo[b]
thienyl) 3-phenyl-2-propenoate, 5(or 6)-(2-sulfamoylbenzo[b]
thienyl)cyclopentane acetate, 5(or 6)-(2-sulfamoylbenzo[b]
thienyl) phenyl acetate, 5(or 6)-(2-sulfamoylbenzo[b]
thienyl)cyclohexanecarboxylate, 5(or 6)-(2-sulfamoylbenzo[b]
thienyl)acetate 5(or 6)-(2-sulfamoylbenzo[b]
thienyl) 3-carboxypropionate, 5(or 6)-(2-sulfamoylbenzo[b]
thienyl) 3-carboxypropionate, sodium salt, 5(or 6)-(2-sulfamoylbenzo[b]
thienyl 2-ethoxycarbonyl acetate, 5(or 6)-(2-sulfamoylbenzo[b]
thienyl)acetoacetate, 5(or 6)-(2-sulfamoylbenzo[b]
thienyl) 3-aminocarbonylpropionate, 5(or 6)-(2-sulfamoylbenzo[b]
thienyl) N-acetylpiperidine-4-carboxylate, 5(or 6)-(2-sulfamoylbenzo[b]
thienyl) nicotinoate, 5(or 6)-(2-sulhamoylbenzo[b]
thienyl) 1-methyl-4-imidazolylacetate, 5(or 6)-(2-sulfamoylbenzo[b]
thienyl) 2-methoxybutyrate, 5(or 6)-(2-sulfamoylbenzo[b]
thienyl) 2-methoxysuccinate, 5(or 6)-(2-sulfamoylbenzo[b]
thienyl)phenyl carbonate, 5(or 6)-(2-sulfamoyl-benzo[b]thienyl)ethyl carbonate, 5(or 6)-(2-sulfamoylbenzo[b]
thienyl)propyl carbonate, 5(or 6)-(2-sulfamoyl-benzo[b]thienyl) 1,1-dimethylethyl carbonate, 5(or 6)-(2-sulfamoyl-benzo[b]thienyl)n-heptyl carbonate, 5(or 6)-(2-sulfamoyl-benzo[b]thienyl)undecanyl carbonate, 5(or 6)-(2-sulfamoyl-benzo[b]thienyl)4,4-dimethylcyclohexyl carbonate, 5(or 6)-(2-sulfamoyl-benzo[b]thienyl 2-chloro-1,1-dimethylethyl carbonate, 5(or 6)-(2-sulfamoyl-benzo[b]thienyl) 4-methylphenyl carbonate, 5(or 6)-(2-sulfamoyl-benzo[b]thienyl)4-chlorophenyl carbonate, 5(or 6)-(2-sulfamoyl-benzo[b]thienyl)4-methylphenyl carbonate, 5(or 6)- (2-sulfamoyl-benzo[b]thienyl) 4-chlorophenyl carbonate, 5(or 6)-(2-sulfamoyl-benzo[b]thienyl) 4-methoxyphenyl carbonate, 5(or 6)-( 2-sulfamoyl-benzo[b]thienyl) 4-chlorobenzyl carbonate, 5(or 6)-(2-sulfamoyl-benzo[b]thienyl) 2-(4-ethylphenyl)ethyl carbonate, 5(or 6)- (2-sulfamoyl-benzo[b]thienyl)2-methylpropyl carbonate, 5(or 6)-(2-sulfamoyl-benzo[b]thienyl)allyl carbonate, 5(or 6)-(2-sulfamoyl-benzo[ b] thienyl) 2-propynyl carbonate, 5 (or 6)-(2-sulfamoyl-benzo[b] thienyl) 3-phenyl-2-propenyl carbonate, 5 (or 6)-(2-sulfamoyl-benzo[b] 5(or 6)-(2-sulfamoyl-benzo[b]thienyl)benzyl carbonate, 5(or 6)-(2-sulfamoyl-benzo[b]thienyl)cyclohexyl carbonate, 5(or 6)-(2-sulfamoyl-benzo[b]thienyl)cyclohexyl carbonate, 6)-(2-Sulfamoyl-benzo[b]thienyl)methyl carbonate, 5(or 6)-amino-2-sulfamoylbenzo[b]thiophene, 5(or 6)-ethylamino-2-sulfamoylbenzo[ b] Thiophene, 5 (or 6)-diethylamino-2-sulhamoylbenzo [b] Thiophene, 5 (or 6)-[(1-methylethyl)amino]
-2-sulfamoylbenzo[b]thiophene, 5(or 6)-[N-ethyl-N-(2-propyl)amino]-2-sulfamoylbenzo[b]thiophene, 5(or 6)-[( N-benzyl-N-ethyl)
Amino]-2-sulfamoylbenzo[b]thiophene, 5(or 6)-cyclohexylamino-2-sulfamoylbenzo[b]thiophene, 5(or 6)-cyclopentylmethylamino-
2-sulfamoylbenzo[b]thiophene, 5(or 6)-pivaloylamino-2-sulfamoylbenzo[b]thiophene, 5(or 6)-[(N-methyl-N-pivaloyl)amino]-2-sulfa Moylbenzo[b]thiophene, 5(or 6)-pivaloyloxycarbonylamino-2-sulfamoyl-benzo[b]thiophene, 5(or 6)-acetylamino-2-sulfamoylbenzo[b]thiophene, 5 (or 6)-butyrylamino-2-sulfamoylbenzo[b]thiophene, 5(or 6)-benzoylamino-2-sulfamoylbenzo[b]thiophene, 5(or 6)-[(4-methylbenzoyl)amino ]-2-sulfamoylbenzo[b]thiophene, 5(or 6)-[(4-fluorobenzoyl)amino]-2-sulfamoylbenzo[b]thiophene, 5(or 6)-(4-methoxybenzoyl) Amino-2-sulfamoylbenzo[b]thiophene, 5(or 6)-nicotinoylamino-2-sulfamoylbenzo[b]thiophene, 5(or 6)-thienylcarbonylamino-2
-sulfamoylbenzo[b]thiophene, 5(or 6)-alanylamino-2-sulfamoylbenzo[b]thiophene, 5(or 6)-(N-ethyl-N-hydroxy)
Amino-2-sulfamoylbenzo[b]thiophene, 5(or 6)-(N-ethyl-N-methoxy)
Amino-2-sulfamoylbenzo[b]thiophene, 5(or 6)-(1-morpholino)-2-sulfamoylbenzo[b]thiophene, 2-sulfamoylbenzo[b]thiophene-6
(or 5)-acetic acid, 2-sulfamoylbenzo[b]thiophene-6
(or 5)-propionic acid, 5(or 6)-(2-hydroxyethyl)-2-
Sulfamoylbenzo[b]thiophene, 5(or 6)-(2,3-dihydroxypropoxy)-2-sulfamoylbenzo[b]thiophene, 5(or 6)-(dioxolin-2-one-4
-ylmethoxy)-2-sulfamoylbenzo[b]
Thiophene, 5(or 6)-(5-oxazolinylmethoxy)
-2-sulfamoylbenzo[b]thiophene, 5(or 6)-(1-methylimidazole-4-
yloxy)-2-sulfamoylbenzo[b]thiophene, 5(or 6)-furfuryl-2-sulfamoylbenzo[b]thiophene, 5(or 6)-(2-morpholinylethyl)-
2-sulfamoylbenzo[b]thiophene, 5(or 6)-morphorinylmethyl-2-sulfamoylbenzo[b]thiophene, 5(or 6)-hydroxymethyl-2-sulfamoylbenzo[b]thiophene, 5 (or 6)-(acetyloxymethyl-2-
Sulfamoylbenzo[b]thiophene, 5(or 6)-(2-acetyloxyethyl)-
2-sulfamoylbenzo[b]thiophene, 5(or 6)-benzoyl-2-sulfamoylbenzo[b]thiophene, 5(or 6)-propionyl-2-sulfamoylbenzo[b]thiophene, 5(or 6)-propionyl-2-sulfamoylbenzo[b]thiophene, )-Butyryl-2-sulfamoylbenzo[b]thiophene, 5(or 6)-(2,2-dimethylpropionyl)-2-sulfamoylbenzo[b]thiophene, 5(or 6)-octanoyl-2-sulfa Moylbenzo[b]thiophene, 5(or 6)-dodecanoyl-2-sulfamoylbenzo[b]thiophene, 5(or 6)-(4,4-dimethylcyclohexanecarbonyl)-2-sulfamoylbenzo[b]
Thiophene, 5(or 6)-(3-chloro-2,2-dimethylpropionyl)-2-sulfamoylbenzo[b]
Thiophene, 5(or 6)-(2-methylbenzoyl)-2-
Sulfamoylbenzo[b]thiophene, 5(or 6)-(4-chlorobenzoyl)-2-
Sulfamoylbenzo[b]thiophene, 5(or 6)-(4-methoxybenzoyl)-2
-sulfamoylbenzo[b]thiophene, 5(or 6)-(4-chlorophenylacetyl)
-2-sulfamoylbenzo[b]thiophene, 5(or 6)-[3-(4-ethylphenyl)propionyl)]-2-sulfamoylbenzo[b]thiophene, 5(or 6)-(3-hydroxy- 2,2-dimethylpropionyl)-2-sulfamoylbenzo[b]thiophene, 5(or 6)-(4-aminobutyryl)-2-sulfamoylbenzo[b]thiophene, 5(or 6)-(acryloyl)- 2-sulfamoylbenzo[b]thiophene, 5(or 6)-(crotonyl)-2-sulfamoylbenzo[b]thiophene, 5(or 6)-propiolyl-2-sulfamoylbenzo[b]thiophene, 5( or 6)-(3-phenyl-2-propenoyl-2-sulfamoylbenzo[b]thiophene, 5(or 6)-cyclopentaneacetyl-2-
Sulfamoylbenzo[b]thiophene, 5(or 6)-phenylacetyl-2-sulfamoylbenzo[b]thiophene, 5(or 6)-cyclohexanecarbonyl-2
-Sulfamoylbenzo[b]thiophene, 5(or 6)-acetyl-2-sulfamoylbenzo[b]thiophene, 5(or 6)-(3-carboxypropionyl)
-2-sulfamoylbenzo[b]thiophene, 5 (or 6)-ethoxycarbonylacetyl-
2-sulfamoylbenzo[b]thiophene, 5(or 6)-acetoacetyl-2-sulfamoylbenzo[b]thiophene, 5(or 6)-(3-aminocarbonylpropionyl)-2-sulfamoylbenzo[b] ] Thiophene, 5 (or 6)-(N-acetylpiperidine-4
-carbonyl)-2-sulfamoylbenzo[b]
Thiophene, 5(or 6)-(4-imidazolyl)-2-sulfamoylbenzo[b]thiophene, 5(or 6)-pyrazinyl-2-sulfamoylbenzo[b]thiophene, 5(or 6)-(4 -imidazolylcarbonyl)
-2-sulfamoylbenzo[b]thiophene, 5(or 6)-(4-imidazolylsulninyl)
-2-sulfamoylbenzo[b]thiophene, 5(or 6)-(trifluoromethylsulfonyl)-2-sulfamoylbenzo[b]thiophene, 5-[N-(tertbutoxycarbonyl)glycyloxy]-2-sulfa Moylbenzo[b]thiophene, mp168-170℃ (decomposed), 5-(2-hydroxyethoxy)-2-sulfamoylbenzo[b]thiophene, mp127-128℃, 5-(glycyloxy-2-sulfamoylbenzo) b] Thiophene hydrochloride, mp223
~233℃, 5-(N,N-dimethylcarbamoylmethoxy)
-2-sulfamoylbenzo[b]thiophene,
mp259-261℃, 5-(L-prolyloxy)-2-sulfamoylbenzo[b]thiophene hydrochloride, m.
p.229~231℃, 5-(2-dimethylaminoethoxy)-2-sulfamoylbenzo[b]thiophene, mp204.5~
205.5℃, 5-(2-methoxyethoxy)-2-sulfamoylbenzo[b]thiophene, mp153-154℃, 5-[2-(isopropoxy)ethoxymethyl]
-2-sulfamoylbenzo[b]thiophene,
mp65-69℃, 5-(2-dimethylaminoethyl)-2-sulfamoylbenzo[b]thiophene, mp208-209
°C, 6-(1-triphenylmethylimidazole-
6-(1-imidazol-4-yl)-2-sulfamoylbenzo[b]thiophene hydrochloride, mp221-223°C include. 6-Methoxy-2, a novel compound and an important intermediate for many of the other novel compounds of this invention.
- Sulfamoylbenzo[b]thiophene is prepared by reacting bromoacetaldehyde diethyl acetal with at least one molar equivalent of m-methoxybenzenethiol in a suitable inert solvent, preferably acetone, at reflux temperature in the presence of a base. You can get it. After the reaction is substantially complete, the obtained 1-[(2,2-diethoxy)ethylthio]-3-
The methoxybenzene is collected, properly extracted, washed and dried. The dried product is then added slowly to at least one molar equivalent of catalytic boron trifluoride etherate in an inert solvent such as chloroform at reflux temperature until the reaction is substantially complete. Preferably the reaction is carried out under an inert atmosphere such as nitrogen. 6-methoxybenzo[b]thiophene and 4-
The mixture of methoxybenzo[b]thiophene is approximately
A 10:1 ratio is obtained upon evaporation of the solvent. The mixture is heated to a reduced temperature, preferably below -10°C, optimally -70°C.
C. with at least 1 molar equivalent of n-butyllithium in an inert solvent such as tetrahydrofuran. Next, sulfur dioxide gas is added to the reaction mixture at -10
Pass through the solution at such a rate that the temperature does not exceed 100 °C. After the reaction is complete, the solvent is removed and the product is reacted with at least one molar equivalent of N-chlorosuccinimide at a reduced temperature, generally at or below 0°C. The resulting 4- and 6-methoxybenzo[b]thiophene-2-sulfonyl chloride mixture is treated with concentrated aqueous ammonia. Next, the mixture of 4- and 6-methoxy-2-sulfamoylbenzo[b]thiophenes produced is collected and the isomers are separated by fractional crystallization. Each is further purified by reprecipitation with acid treatment from aqueous base and/or recrystallization from a suitable solvent. A novel process for preparing compounds in which R is hydroxy comprises methoxy-2-sulfuric acid at a temperature of about 200° C., preferably from about 180 to 190° C., for about 1 to 4 hours, preferably about 2 hours. The method includes treating moylbenzo[b]thiophene with at least one equimolar amount of pyridine hydrochloride until the reaction is complete. R is

【匏】である化合物を補造する新 芏な方法は次の反応機構によ぀お衚わされる。 匏䞭R0は−R1 A novel method for preparing compounds of formula is represented by the following reaction mechanism. In the formula, R 0 is H−R 1

【匏】又は[Formula] or

【匏】で あり、X1はクロロ、ブロモ、ペヌド、
[Formula], and X 1 is chloro, bromo, iodo,

【匏】【formula】

【匏】 たたは【formula】 or

【匏】である。より容易 に利甚し埗る反応物の過剰量を䜿甚するのがよい
けれども䞀般には圓モル量のヒドロキシ−−ス
ルハモむルベンゟ〔〕チオプンおよび
[Formula]. In general, equimolar amounts of hydroxy-2-sulfamoylbenzo[b]thiophene and

【匏】が䜿甚される。 反応はアシル化剀がハロゲン化アシルの時は少
なくずもモル圓量のハロゲン化氎玠受容䜓たた
はアシル化剀が酞無氎物の時はカルボン酞受容䜓
を有するアセトン、ゞメチルホルムアミド、ピリ
ゞン、酢酞゚チル、テトラヒドロフランたたはベ
ンれンなどのような適圓な䞍掻性溶媒䞭で行なわ
れる。トリ゚チルアミン、ピリゞンなどがこの目
的のために甚いられる。 反応は觊媒の存圚䞋たたは䞍圚䞋で℃から䜿
甚される溶媒の沞点たでの枩床でしかし奜適には
箄15〜50℃の枩床で行なうこずができる。 觊媒が䜿甚される堎合、−ゞメチルアミノピ
リゞンたたは−ピロリゞノプリゞンのような
−ゞアルキルアミノピリゞンが奜たしい。 本発明のが[Formula] is used. The reaction is carried out using acetone, dimethylformamide, pyridine, ethyl acetate, tetrahydrofuran, which has at least one molar equivalent of a hydrogen halide acceptor when the acylating agent is an acyl halide, or a carboxylic acid acceptor when the acylating agent is an acid anhydride. Alternatively, it may be carried out in a suitable inert solvent such as benzene or the like. Triethylamine, pyridine, etc. are used for this purpose. The reaction may be carried out in the presence or absence of a catalyst at temperatures from 0 DEG C. to the boiling point of the solvent used, but preferably at temperatures of about 15 DEG to 50 DEG C. If a catalyst is used, a 4-catalyst such as 4-dimethylaminopyridine or 4-pyrrolidinopridine
-dialkylaminopyridine is preferred. R of the present invention is

【匏】である化合物は 化合物 を適圓なハロホヌメヌト、特に匏
A compound with [formula] is a compound A suitable haloformate, especially the formula:

【匏】を有するクロロホヌメヌトたた は匏Chloroformate having the formula is the formula:

【匏】を有するビスカヌボネ ヌトず反応させるこずによ぀お最適に補造され
る。 反応は少なくずも圓モル量のハロゲン化氎玠
受容䜓を含むゞメチルホルムアミド、ピリゞン、
アセトン、酢酞゚チル、テトラヒドロフランたた
はベンれンなどのような適圓な溶媒䞭で行なわれ
る。トリ゚チルアミン、ピリゞンなどのような塩
基をこの目的のために䜿甚するこずができる。 反応は觊媒の存圚䞋たたは䞍圚䞋で℃から䜿
甚される溶媒の沞点たでの枩床で、奜適には15〜
50℃の枩床で行なうこずができる。 觊媒が䜿甚される堎合、トリ゚チルアミンたた
は−ゞメチルアミノピリゞンたたは−ピロリ
ゞノピリゞンのような−ゞアルキルアミノピリ
ゞンが奜たしい。 ヒドロキシ−−スルハモむルベンゟ〔〕チ
オプンの゚ヌテルを補造するための本発明の新
芏な方法では、ヒドロキシ化合物を玄〜35℃、
通垞ほが宀枩で玄10〜30時間アルカリ金属アルコ
キシド、奜たしくはナトリりムメトキシドのよう
な塩基の存圚䞋、ゞメチルホルムアミド、ヘキサ
メチルホスフオラミドのような適圓な溶媒䞭匏
R0−X2匏䞭X2は塩化物、臭化物たたはペり化
物のようなハロゲン化物たたはメシレヌト、トシ
レヌトたたはベンれンスルホネヌトのような他の
適圓な残基leaving groupであるを有する
“アルキル化”剀で凊理する。 ゚ヌテルの他の合成法ではスルホンアミド基を
−ゞ眮換フオルムアミゞンずしお保護しこ
れは所望の゚ヌテルの生成埌陀去される。ホルム
アミゞン誘導䜓は具䜓的には玄−10〜35℃、奜
たしくは宀枩で玄0.5〜時間アセトニトリルの
ような䞍掻性有機溶媒䞭ヒドロキシ−−スルハ
モむルベンゟ〔〕チオプンの懞濁液に
−ゞメチルホルムアミドゞメチルアセタヌルを添
加するこずによ぀お補造される。 次に゚ヌテルはゞメチルスルホキシドのような
溶媒䞭、奜たしくはカリりムカヌボネヌトなど、
ピリゞンなどたたは塩基性むオン亀換暹脂のよう
な酞受容䜓の存圚䞋ヒドロキシ化合物を“アルキ
ル化”剀、R0−X2で凊理するこずによ぀お容易
に補造される。反応は玄25〜100℃、奜たしくは
箄60℃で玄10〜36時間、奜たしくは玄18時間行な
われる。 次に玄20〜60℃、奜たしくは玄40℃で玄0.5〜
時間、奜たしくは玄時間化合物を2N氎酞化
ナトリりムのような垌アルカリで凊理するこずに
よ぀お保護基がスルホンアミドから陀去される。
たた玄100℃、〜時間6NHClを所望の脱保護
を行なうために䜿甚するこずができる。 眮換基のない本発明の新芏な化合物、即ち
およびがR1であり、R1がアルキル、シクロ
アルキル、シクロアルキル−アルキル、アルキル
シクロアルキル、アルコキシアルキル、アルケニ
ルであるようなかなり安定な眮換基を有するも
の、がR0−−であるものR0は䞊蚘で述べ
た通りである、がR3R4−−であるものR3
およびR4は氎玠ではないは通䟋完党な
intactベンゟ〔〕チオプン郚分のスルホ
ンアミド基の生成によ぀お補造される。これは
−メトキシ−−スルハモむルベンズ〔〕チオ
プンの補造に぀いお前に蚘茉された操䜜によ぀
お達成される。 本発明の−硫酞塩は高枩枩床玄50゜から沞
点たでで玄18〜48時間ピリゞン䞭でヒドロキシ
−−スルハモむルベンゟ〔〕チオプンずサ
ルフアミン酞ず反応させおアンモニりム塩を生成
し、次に所望ならば匏MOHの氎酞化物で滎定す
るこずによ぀お他の塩を補造するこずによ぀お補
造される。 同様に本発明の−リン酞塩はピリゞンたたは
類䌌の塩基性溶媒䞭玄−〜℃で0.25〜1.0
時間ヒドロキシ−−スルハモむルベンゟ〔〕
チオプンをオキシ塩化リン、アルキルゞクロロ
ホスプヌトたたはゞアルキルクロロホスプヌ
トで凊理するこずによ぀お補造される。 実斜䟋  −ヒドロキシ−−スルハモむルベンゟ
〔〕チオプン 段階−〔−ゞ゚トキシ゚チルチ
オ〕−−メトキシベンれンの補造 宀枩でブロモアセタルデヒドゞ゚チルアセタヌ
ル16.5ml、0.11モルをアセトン150ml䞭
−メトキシベンれンチオヌル15.0ml、0.12モ
ルずK2CO316.6、0.12モルの混合液に滎
加した。反応混合液を16時間撹拌し、次に過し
た。固䜓をアセトンで掗浄し、合わせた液ず掗
浄液を真空内で濃瞮した。残枣をH2Oで垌釈し、
Et2Oで抜出した。Et2O抜出液を0.5MKOH、
H2Oおよび食塩氎で掗浄し、Na2SO4で也燥し、
過し、真空内で濃瞮しお、−〔−ゞ゚
トキシ゚チルチオ〕−−メトキシベンれン
27.4を暗黄色油ずしお埗た。 1H NMR、ΎCDCl31.186H、、−
OCH2C 33.132H、、−SC−3.43−
3.734H、、−OC 2CH33.773H、、−
OCH34.671H、、−SCH2C−6.60−
7.274H、、芳銙族。 段階−メトキシベンゟ〔〕チオプンの
補造 CH2Cl2100ml䞭−〔−ゞ゚トキシ
゚チルチオ〕−−メトキシベンれン13.0、
0.051モルの溶液を窒玠雰囲気䞋宀枩でCH2Cl2
1000ml䞭BF3・Et2O6.7ml、0.054モルの溶
液に滎加した。反応混合液を0.5時間撹拌し、
NaHCO3氎溶液で凊理し、䞡方の盞が透明にな
るたで撹拌した。CH2Cl2局を分離し、氎局を
CH2Cl2で抜出した。合わせた有機抜出液を
Na2SO4で也燥、過、真空内濃瞮しお−およ
び−メトキシベンゟ〔〕チオプンの玄10
混合液8.68を暗耐色油ずしお埗た。枛圧蒞留
0.3mmHgでbp65〜℃で粟補しお淡黄色油
5.58を埗た。䞻な異性䜓1HNMR、Ύ
CDCl33.853H、、−OCH36.981H、
dd、4.5、H57.232H、、H2、H3
7.351H、、1.5、H77.681H、、
4.5、H4。 段階−メトキシ−−スルハモむルベンゟ
〔〕チオプンの補造 也燥THF40ml䞭−および−メトキシベン
ゟ〔〕チオプン6.04、37ミリモルの混
合液を−20℃で−ブチルリチりムヘキサン䞭
1.64M溶液27ml、44ミリモルで凊理した。−20
℃時間撹拌埌、SOガスを−10℃に反応の内郚
枩床を維持するような速床で溶液の衚面を通過さ
せた。枩床が䜎䞋し、反応混合液が赀色から黄色
懞濁液に倉化した時反応が完了したずみなした。
溶媒を真空又で蒞発させ、残枣をNaHCO3飜和
溶液75mlに溶解した。℃に冷华した埌、−ク
ロロスクシンむミド6.5、48ミリモルを
回に分けお分間にわた぀お添加した。固䜓の沈
殿を過によ぀お集めた。氎性液を酢酞゚チル
で抜出し、有機盞を食塩氎で掗浄しお也燥した。
溶媒を蒞発させお油を生成した。油ず最初の固䜓
沈殿を少容量のアセトンに混合し、アセトン100
mläž­NH4OH25ml溶液に添加した。30分埌、溶媒
を蒞発させ、残枣を100ml1NKOHず゚ヌテル
100mlに分配した。゚ヌテル局を1NKOH
×50mlで再抜出した。合わせた塩基性抜出液を
濃HClで䞭和した。沈殿を酢酞゚チルで抜出し
た。有機抜出液を食塩氎で掗浄し、也燥した。溶
媒を蒞発させお黄耐色固䜓m.p.155〜160℃8.11
を埗た。これをゞクロロ゚タンで再結晶しお玔粋
な−メトキシ異性䜓m.p.166〜167℃を埗た。1H
−NMRΎDMSO−d67.851H、dd、、
7.771H、、7.722H、幅広い、7.601H、
dd、、7.051H、dd、および、
4.813H、。 分析C9H9NO3S2に察する蚈算倀 、44.43、3.73、5.76 枬定倀、44.61、3.75、5.82 再結晶で母液を濃瞮しお、倧郚分が−メトキ
シ−−スルハモむルベンゟ〔〕チオプンで
ある第二生成物の結晶を生成した。この物質を二
番目の再結晶をしお玔粋な化合物m.p.180〜182℃
を埗た。 1H−NMRΎDMSO−d67.831H、幅広
い、7.801H、、7.601H、、7.441H、
、6.951H、、3.923H、。 分析C9H9NO3S2に察する蚈算倀 、44.43、、3.73、5.76 枬定倀、44.31、3.62、5.73 段階における異性䜓の分離および−メ
チレンゞオキシベンれンチオヌルで出発するこず
を陀いおは実斜䟋、段階およびに蚘茉
した操䜜を実質的に䜿甚しお順次 −〔−ゞ゚トキシ゚チルチオ〕−
−メチレンゞオキシベンれン、−メチレ
ンゞオキシベンゟ〔〕チオプンおよび −メチレンゞオキシ−−スルハモむル
ベンゟ〔〕チオプン を補造する。 段階−ヒドロキシ−−スルハモむルベン
ゟ〔〕チオプンの補造 −メトキシ−−スルハモむルベンゟ〔〕
チオプン3.6およびピリゞンヒドロクロリド
37の混合物を180〜19℃で時間加熱した。冷
华埌、固䜓を氎200mlに溶解した。生成物を酢酞
゚チル×75mlで抜出しお分離した。有機抜
出液を垌HClおよび食塩氎で掗浄し、Na2SO4で
也燥した。溶媒を蒞発させお耐色固䜓3.2を生
成した。固䜓をアセトン200mlに溶解し、脱色炭
玠1.3で凊理した。溶液を過し、溶媒を蒞発
させお黄色固䜓2.8を生成した。固䜓を最小容
量の酢酞゚チルに溶解し、ヘキサンで粉砕した。
癜色固䜓m.p.211〜214℃重量1.70を埗た。1H−
NMRΎDMSO−d610.021H、幅広い
7.811H、、、7.751H、、7.71
2H、、7.331H、、6.961H、
dd、および。 さらに氎たたはニトロメタンで再結晶しお玔床
99.9以䞊の物質を生成した、m.p.215〜216℃。 分析C8H7NO3S2に察する蚈算倀 、41.91、3.08、6.11 枬定倀、41.87、2.91、6.17 −メトキシ異性䜓の脱メチル化は同䞀条件䞋
で生じた。氎で回の再結晶をさせお黄耐色の針
状結晶m.p.212〜213を埗た。 1H−NARΎアセトンd69.31H、幅広い
、7.961H、、7.42H、、6.92H、幅
広いおよび1H、dd。 分析C8H7NO3S2に察する蚈算倀 、41.91、3.08、6.11 枬定倀、41.84、2.94、6.21 段階で䜿甚した−メトキシベンれンチオヌ
ルをほが等モル量の  −ゞメトキシベンれンチオヌル、  −ゞメトキシベンれンチオヌル、  −ゞメトキシベンれンチオヌル、  −メチル−−メトキシベンれンチオヌル
および  −メトキシ−−メチルベンれンチオヌル
に眮き換えた以倖は実斜䟋段階、、お
よびに蚘茉された操䜜を実質的に䜿甚しお、 段階で  −ゞメトキシベンゟ〔〕チオプ
ン、  −ゞメトキシベンゟ〔〕チオプ
ン、  −ゞメトキシベンゟ〔〕チオプン
および−ゞメトキシベンゟ〔〕チオフ
゚ン、  −メトキシ−−メチルベンゟ〔〕チオ
プンおよび  −メチル−−メトキシベンゟ〔〕チオ
プン 段階で  −ゞメトキシ−−スルハモむルベン
ゟ〔〕チオプン、  −ゞメトキシ−−スルハモむルベン
ゟ〔〕チオプン、  −ゞメトキシ−−スルハモむルベン
ゟ〔〕チオプンおよび −ゞメトキシ−−スルハモむルベン
ゟ〔〕チオプン  −メトキシ−−メチル−−スルハモむ
ルベンゟ〔〕チオプンおよび  −メチル−−メトキシ−−スルハモむ
ルベンゟ〔〕チオプン および段階で  −ゞヒドロキシ−−スルハモむルベ
ンゟ〔〕チオプン、  −ゞヒドロキシ−−スルハモむルベ
ンゟ〔〕チオプン、  −ゞヒドロキシ−−スルハモむルベ
ンゟ〔〕チオプンおよび −ゞヒドロキシ−−スルハモむルベ
ンゟ〔〕チオプン、  −ヒドロキシ−−メチル−−スルハモ
むルベンゟ〔〕チオプンおよび  −ヒドロキシ−−メチル−−スルハモ
むルベンゟ〔〕チオプン が補造される。 実斜䟋  −−スルハモむルベンゟ〔〕チ゚ニル
−ゞメチルプロピオネヌト THF4ml䞭−ヒドロキシ−−スルハモむル
ベンゟ〔〕チオプン125mg、0.54ミリモル
の溶液にEt3N0.16mlおよびピバル酞無氎物1.18
ミリモル0.24mlを添加した。反応混合液を宀枩
で18時間撹拌した。混合液をNaHCO3溶液に泚
入し、酢酞゚チルで抜出した。有機抜出液を食塩
氎で掗浄しお也燥Na2SO4した。朚炭で凊理
し、過した埌、ヘキサンですり砕くこずによ぀
お生成物を癜色結晶、m.p.165〜167℃ずしお埗
た。収量は58mgであ぀た。 1H−NMR、ΎCDCl37.921H、、
7.911H、7.581H、、
7.21H、dd、および1.379H、。 分析C13H15NO4S2に察する蚈算倀 、49.82、4.82、4.47 枬定倀、49.63、4.86、4.52 実斜䟋  −−スルハモむルベンゟ〔〕チ゚ニル
−メチルプロピオネヌト 也燥アセトン20ml䞭−ヒドロキシ−−スル
ハモむルベンゟ〔〕チオプン2.00の撹拌溶
液にEt3N9.3ミリモル1.3mlを、次に塩化む゜
ブチリル8.8ミリモル0.96mlを0゜で撹拌しなが
ら滎加した。20分埌懞濁液をEtOACずNaHCO3
溶液に分配した。有機盞を食塩氎で掗浄し、也燥
Na2SO4した。溶媒を蒞発させお癜色固䜓2.77
を埗た。酢酞゚チルヘキサンで再結晶しお癜
色結晶m.p.164〜165℃1.32を埗た。1H−NMR、
ΎDMSO8.051H、、7.931H、
7.873H、7.251H、dd、およ
び3.841H、1.236H、、。 分析C12H13NO4S2に察する蚈算倀 、48.15、4.30、4.68 枬定倀、47.99、4.33、4.79 実斜䟋  −−スルハモむルベンゟ〔〕チ゚ニル
アセテヌト −5゜でアセトン45ml䞭−ヒドロキシ−
−ベンゟチオプンスルホンアミド2.5、
0.0109モルの溶液をトリ゚チルアミン1.2133
、0.01199モルで凊理した。次にアセトン
ml䞭塩化アセチル0.9413、0.01199モ
ルの溶液を−℃で15分間滎加した。15分埌、
反応混合物を過しお沈殿したトリ゚チルアミン
ヒドロクロリドを陀去した。液を真空内で蒞発
させおわずかに灰色がか぀た癜色固䜓を埗た。こ
の固䜓を酢酞゚チルに溶解し、少量の氎および塩
化ナトリりム飜和液で掗浄し、硫酞ナトリりムで
也燥した。真空内で溶媒を陀去しおわずかに灰色
がか぀た固䜓を埗た。収量は2.98、m.p.120〜
133℃であ぀た。−ゞクロロ゚タンで再結
晶しお暙蚘化合物を癜色プリズムずしお埗た、
m.p.150〜151℃。 分析C10H9NO4S2に察する蚈算倀 、44.27、3.34、5.16 枬定倀、44.00、3.48、5.19 ここで䜿甚した酞クロリド出発物質を衚の実
質的に等䟡モル量の酞クロリドに眮き換えた以倖
は䞊蚘実斜䟋−で蚘茉した操䜜を䜿甚しお、
衚にも蚘茉されるアシルオキシ−−スルハモ
むルベンゟ〔〕チオプンが次の反応機構に埓
぀お補造される。 è¡š It is best prepared by reaction with a biscarbonate having the formula. The reaction is carried out using dimethylformamide, pyridine, containing at least 1 equimolar amount of hydrogen halide acceptor.
It is carried out in a suitable solvent such as acetone, ethyl acetate, tetrahydrofuran or benzene. Bases such as triethylamine, pyridine, etc. can be used for this purpose. The reaction is carried out in the presence or absence of a catalyst at temperatures from 0°C to the boiling point of the solvent used, preferably from 15°C to
It can be carried out at a temperature of 50°C. If a catalyst is used, triethylamine or 4-dialkylaminopyridine such as 4-dimethylaminopyridine or 4-pyrrolidinopyridine is preferred. In the novel process of the present invention for producing ethers of hydroxy-2-sulfamoylbenzo[b]thiophene, the hydroxy compound is heated at about 0-35°C.
In a suitable solvent such as dimethylformamide, hexamethylphosphoramide, in the presence of an alkali metal alkoxide, preferably a base such as sodium methoxide, usually at about room temperature for about 10 to 30 hours.
"Alkyl" having R 0 -X 2 where X 2 is a halide such as chloride, bromide or iodide or other suitable leaving group such as mesylate, tosylate or benzenesulfonate. Treat with a chemical agent. Another method for the synthesis of ethers is to protect the sulfonamide group as an N,N-disubstituted formamidine, which is removed after the formation of the desired ether. Formamidine derivatives are specifically prepared by adding N to a suspension of hydroxy-2-sulhamoylbenzo[b]thiophene in an inert organic solvent such as acetonitrile for about 0.5 to 3 hours at about -10 to +35°C, preferably at room temperature. ,N
- Dimethylformamide prepared by adding dimethyl acetal. The ether is then dissolved in a solvent such as dimethyl sulfoxide, preferably potassium carbonate, etc.
They are readily prepared by treating a hydroxy compound with an "alkylating" agent, R 0 -X 2 , in the presence of an acid acceptor such as pyridine or a basic ion exchange resin. The reaction is carried out at about 25-100°C, preferably about 60°C, for about 10-36 hours, preferably about 18 hours. Then about 0.5 to 60℃, preferably about 40℃
The protecting group is removed from the sulfonamide by treating the compound with dilute alkali, such as 2N sodium hydroxide, for 3 hours, preferably about 1 hour.
Also, 6NHCl at about 100 DEG C. for 2 to 5 hours can be used to effect the desired deprotection. Novel compounds of the invention without substituents, i.e. R=
H and R are R 1 with fairly stable substituents such as R 1 is alkyl, cycloalkyl, cycloalkyl-alkyl, alkylcycloalkyl, alkoxyalkyl, alkenyl, R is R 0 -O- (R 0 is as described above), R is R 3 R 4 -N- (R 3
and R 4 is not hydrogen) are typically prepared by formation of a sulfonamide group on an intact benzo[b]thiophene moiety. This is 6
-Methoxy-2-sulhamoylbenz[b]thiophene is achieved by the procedure previously described for the preparation. The O-sulfate salts of the present invention are reacted with hydroxy-2-sulfamoylbenzo[b]thiophene and sulfamic acid in pyridine at elevated temperatures (about 50° to the boiling point) for about 18 to 48 hours to form the ammonium salt. , and then, if desired, by titration with a hydroxide of formula MOH to prepare other salts. Similarly, the O-phosphates of the present invention can be prepared in pyridine or similar basic solvents at about -5 to +5°C.
Time hydroxy-2-sulhamoylbenzo [b]
Produced by treating thiophene with phosphorus oxychloride, alkyl dichlorophosphate or dialkyl chlorophosphate. Example 1 6-Hydroxy-2-sulfamoylbenzo[b]thiophene Step A: Preparation of 1-[(2,2-diethoxy)ethylthio]-3-methoxybenzene Bromoacetaldehyde diethyl acetal (16.5 ml, 0.11 mol) was added dropwise to a mixture of m-methoxybenzenethiol (15.0 ml, 0.12 mol) and K2CO3 (16.6 g, 0.12 mol) in acetone ( 150 ml). The reaction mixture was stirred for 16 hours and then filtered. The solid was washed with acetone and the combined liquid and washings were concentrated in vacuo. Dilute the residue with H2O ,
Extracted with Et2O . Et2O extract with 0.5MKOH,
Washed with H2O and brine, dried with Na2SO4 ,
filtered and concentrated in vacuo to give 1-[(2,2-diethoxy)ethylthio]-3-methoxybenzene.
Obtained 27.4 g as a dark yellow oil. 1H NMR, ÎŽ: ( CDCl3 ): 1.18 (6H, t, -
OCH 2 C H 3 ): 3.13 (2H, d, -SC H -); 3.43 -
3.73 (4H, m, -OC H 2 CH 3 ); 3.77 (3H, S, -
OCH 3 ); 4.67 (1H, t, -SCH 2 CH -); 6.60-
7.27 (4H, m, aromatic). Step B: Preparation of 6-methoxybenzo[b]thiophene 1-[( 2,2 -diethoxy) in CH2Cl2 (100 ml)
Ethylthio]-3-methoxybenzene (13.0g,
0.051 mol) in CH 2 Cl 2 at room temperature under nitrogen atmosphere.
Add dropwise to a solution of BF 3 .Et 2 O (6.7 ml, 0.054 mol) in (1000 ml). Stir the reaction mixture for 0.5 h,
Treated with aqueous NaHCO 3 and stirred until both phases were clear. Separate the two layers of CH 2 Cl and remove the aqueous layer.
Extracted with CH2Cl2 . Combined organic extracts
Dry over Na 2 SO 4 , filter, and concentrate in vacuo to give approximately 10% of 6- and 4-methoxybenzo[b]thiophene.
1 mixture was obtained as a dark brown oil, 8.68 g. Purified by vacuum distillation (bp = 65-7℃ at 0.3mmHg) to produce a pale yellow oil.
5.58g was obtained. Main isomer: 1HNMR , ÎŽ:
(CDCl 3 ): 3.85 (3H, S, -OCH 3 ): 6.98 (1H,
dd, J=4.5, H 5 ); 7.23 (2H, s, H 2 , H 3 );
7.35 (1H, d, J = 1.5, H 7 ); 7.68 (1H, d, J
= 4.5, H 4 ). Step C: Preparation of 6-methoxy-2-sulhamoylbenzo[b]thiophene A mixture of 6- and 4-methoxybenzo[b]thiophene (6.04 g, 37 mmol) in 40 ml of dry THF was reacted with n-butyl at -20°C. Lithium (in hexane)
27 ml of 1.64 M solution, 44 mmol). −20
After stirring for 1 hour at °C, SO gas was passed over the surface of the solution at such a rate as to maintain the internal temperature of the reaction at -10 °C. The reaction was considered complete when the temperature decreased and the reaction mixture changed from red to yellow suspension.
The solvent was evaporated in vacuo and the residue was dissolved in 75 ml of NaHCO3 saturated solution. After cooling to 0°C, N-chlorosuccinimide (6.5 g, 48 mmol) was added to 4
The mixture was added in portions over 5 minutes. A solid precipitate was collected by filtration. The aqueous liquid was extracted with ethyl acetate and the organic phase was washed with brine and dried.
Evaporation of the solvent produced an oil. Mix the oil and the first solid precipitate in a small volume of acetone and add 100 ml of acetone.
NH 4 OH in 25 ml solution. After 30 minutes the solvent was evaporated and the residue was partitioned between 100ml 1NKOH and ether (100ml). The ether layer is 1NKOH (2
×50 ml). The combined basic extracts were neutralized with concentrated HCl. The precipitate was extracted with ethyl acetate. The organic extract was washed with brine and dried. Evaporate the solvent to obtain a yellowish brown solid mp155-160℃8.11g
I got it. This was recrystallized from dichloroethane to obtain pure 6-methoxy isomer mp 166-167°C. 1H
-NMRÎŽ(DMSO- d6 ): 7.85 (1H, dd, J=9),
7.77 (1H, S), 7.72 (2H, wide S), 7.60 (1H,
dd, J=2), 7.05 (1H, dd, J=9 and 2),
4.81 (3H, s). Calculated value for analysis C 9 H 9 NO 3 S 2 : C, 44.43; H, 3.73; N, 5.76 Measured value: C, 44.61; H, 3.75; N, 5.82 Most of the mother liquor was concentrated by recrystallization. Crystals of a second product, 4-methoxy-2-sulfamoylbenzo[b]thiophene, were formed. This substance is recrystallized for a second time to form a pure compound mp180~182℃
I got it. 1H -NMRÎŽ: (DMSO- d6 ): 7.83 (1H, wide s), 7.80 (1H, S), 7.60 (1H, d), 7.44 (1H,
t), 6.95 (1H, d), 3.92 (3H, S). Calculated for analysis C 9 H 9 NO 3 S 2 : C, 44.43; H, 3.73; N, 5.76 Found: C, 44.31; H, 3.62; N, 5.73 Separation of isomers in Step C and 3,4- 1-[(2,2-diethoxy)ethylthio]-3, using essentially the procedure described in Example 1, Steps A, B, and C, except starting with methylenedioxybenzenethiol.
4-methylenedioxybenzene, 5,6-methylenedioxybenzo[b]thiophene and 5,6-methylenedioxy-2-sulfamoylbenzo[b]thiophene are produced. Step D: Preparation of 6-hydroxy-2-sulfamoylbenzo[b]thiophene 6-methoxy-2-sulfamoylbenzo[b]
Thiophene 3.6g and pyridine hydrochloride
37g of the mixture was heated at 180-19°C for 2 hours. After cooling, the solid was dissolved in 200 ml of water. The product was isolated by extraction with ethyl acetate (3x75ml). The organic extracts were washed with dilute HCl and brine and dried over Na2SO4 . Evaporation of the solvent produced 3.2 g of a brown solid. The solid was dissolved in 200 ml of acetone and treated with 1.3 g of decolorizing carbon. The solution was filtered and the solvent was evaporated to yield 2.8 g of a yellow solid. The solid was dissolved in a minimum volume of ethyl acetate and triturated with hexane.
A white solid mp211-214°C, weight 1.70g was obtained. 1 H−
NMRή (DMSO−d 6 ): 10.02 (1H, wide S)
7.81 (1H, d, J=9), 7.75 (1H, S), 7.71
(2H, S), 7.33 (1H, d, J=2); 6.96 (1H,
dd, J=9 and 2). Further purity is achieved by recrystallization with water or nitromethane.
mp215-216℃, produced more than 99.9% of the substance. Analysis: Calculated for C8H7NO3S2 : C, 41.91; H, 3.08; N, 6.11 Measured: C, 41.87; H, 2.91; N, 6.17 Demethylation of 4 - methoxy isomer is identical occurred under conditions. One recrystallization with water gave yellow-brown needle-shaped crystals mp212-213. 1H -NARή (acetone d6 ): 9.3 (1H, broad S), 7.96 (1H, S), 7.4 (2H, m), 6.9 (2H, broad S and 1H, dd). Analysis: Calculated for C8H7NO3S2 : C, 41.91; H, 3.08; N, 6.11 Found: C, 41.84; H, 2.94; N, 6.21 m - methoxybenzenethiol used in Step A. Approximately equimolar amounts of a 2,4-dimethoxybenzenethiol, b 2,5-dimethoxybenzenethiol, c 3,4-dimethoxybenzenethiol, d 3-methyl-4-methoxybenzenethiol and e 3-methoxy-4- In Step B using substantially the procedures described in Example 1 Steps A, B, C and D, but substituting methylbenzenethiol: a 5,7-dimethoxybenzo[b]thiophene, b 4 ,7-dimethoxybenzo[b]thiophene, c 5,6-dimethoxybenzo[b]thiophene and 4,5-dimethoxybenzo[b]thiophene, d 5-methoxy-6-methylbenzo[b]thiophene and e 5-methyl -6-Methoxybenzo[b]thiophene In step C a 5,7-dimethoxy-2-sulfamoylbenzo[b]thiophene, b 4,7-dimethoxy-2-sulfamoylbenzo[b]thiophene, c 5,6 -dimethoxy-2-sulfamoylbenzo[b]thiophene and 4,5-dimethoxy-2-sulfamoylbenzo[b]thiophene d 5-methoxy-6-methyl-2-sulfamoylbenzo[b]thiophene and e 5- Methyl-6-methoxy-2-sulfamoylbenzo[b]thiophene and in step D a 5,7-dihydroxy-2-sulfamoylbenzo[b]thiophene, b 4,7-dihydroxy-2-sulfamoylbenzo[b] ] Thiophene, c 5,6-dihydroxy-2-sulfamoylbenzo[b]thiophene and 4,5-dihydroxy-2-sulfamoylbenzo[b]thiophene, d 5-hydroxy-6-methyl-2-sulfamoylbenzo [b] Thiophene and e 6-hydroxy-5-methyl-2-sulfamoylbenzo[b] Thiophene are produced. Example 2 6-(2-sulfamoylbenzo[b]thienyl)
2,2-dimethylpropionate 6-hydroxy-2-sulhamoylbenzo[b]thiophene (125 mg, 0.54 mmol) in 4 ml THF
0.16 ml of Et3N and pivalic anhydride (1.18
0.24 ml (mmol) was added. The reaction mixture was stirred at room temperature for 18 hours. The mixture was poured into NaHCO3 solution and extracted with ethyl acetate. The organic extract was washed with brine and dried (Na 2 SO 4 ). Treatment with charcoal, filtration and trituration with hexane gave the product as white crystals, mp 165-167°C. The yield was 58 mg. 1H -NMR, Ύ( CDCl3 ): 7.92 (1H, d, J=
9); 7.91 (1H, S); 7.58 (1H, d, J=1);
7.2 (1H, dd, J=9 and 2); 1.37 (9H, S). Calculated for analysis C 13 H 15 NO 4 S 2 : C, 49.82; H, 4.82; N, 4.47 Measured: C, 49.63; H, 4.86; N, 4.52 Example 3 6-(2-sulfamoylbenzo b] Thienyl)
2-Methylpropionate To a stirred solution of 2.00 g of 6-hydroxy-2-sulhamoylbenzo[b]thiophene in 20 ml of dry acetone is added 1.3 ml of Et 3 N (9.3 mmol) followed by 0.96 ml of isobutyryl chloride (8.8 mmol). was added dropwise with stirring at 0°. After 20 min the suspension was diluted with EtOAC and NaHCO3.
distributed in solution. The organic phase was washed with brine and dried (Na 2 SO 4 ). Evaporation of solvent yields white solid 2.77
I got g. Recrystallization from ethyl acetate/hexane gave 1.32 g of white crystals mp164-165°C. 1H −NMR,
ÎŽ (DMSO): 8.05 (1H, d, J=9); 7.93 (1H,
S); 7.87 (3H, m); 7.25 (1H, dd, J=9 and 2); 3.84 (1H, m); 1.23 (6H, d, J=7). Calculated for analysis C 12 H 13 NO 4 S 2 : C, 48.15; H, 4.30; N, 4.68 Measured: C, 47.99; H, 4.33; N, 4.79 Example 4 6-(2-sulfamoylbenzo b] Thienyl)
Acetate 6-hydroxy-2 in acetone (45 ml) at −5°
-benzothiophenesulfonamide (2.5g,
0.0109 mol) of triethylamine (1.2133 mol)
g, 0.01199 mol). A solution of acetyl chloride (0.9413 g, 0.01199 mol) in acetone (5 ml) was then added dropwise over 15 minutes at -5°C. 15 minutes later,
The reaction mixture was filtered to remove precipitated triethylamine hydrochloride. The liquid was evaporated in vacuo to give a slightly off-white solid. This solid was dissolved in ethyl acetate, washed with a small amount of water and saturated sodium chloride, and dried over sodium sulfate. Removal of the solvent in vacuo gave a slightly off-white solid. Yield: 2.98g, mp120~
It was 133℃. Recrystallization from 1,2-dichloroethane gave the title compound as white prisms.
mp150~151℃. Analysis: Calculated for C 10 H 9 NO 4 S 2 : C, 44.27; H, 3.34; N, 5.16 Found: C, 44.00; H, 3.48; N, 5.19 The acid chloride starting materials used here are Using the procedures described in Examples 2-4 above, but substituting a substantially equivalent molar amount of acid chloride,
The acyloxy-2-sulfamoylbenzo[b]thiophenes also listed in the table are prepared according to the following reaction mechanism. table

【匏】 プロピオネヌト生成物m.p.154〜157℃ シクロヘキサンカルボキシレヌト シクロペンタンカルボキシレヌト オクタノ゚ヌト −ゞメチルシクロヘキサンカルボキシレ
ヌト −クロロ−−ゞメチルプロピオネヌト ベンゟ゚ヌト ニコチネヌト生成物m.p.216〜217℃ −メチルベンゟ゚ヌト −クロロベンゟ゚ヌト −メトキシベンゟ゚ヌト −プニルプロピオネヌト −クロロプニルアセテヌト −−゚チルプニルプロピオネヌト −ヒドロキシ−−ゞメチルプロピオネ
ヌト −ゞメチルアミノ−−ゞメチルプロピ
オネヌト アクリレヌト クロトネヌト プロピオレヌト シンナメヌト −メトキシカルボニルプロピオネヌト生成
物m.p.133〜135℃ −゚トキシカルボニルプロピオネヌト生成
物m.p.111〜113℃ −アセチルピペリゞン−−カルボキシレヌ
ト生成物m.p.170.5〜172 メトキシアセテヌト生成物m.p.140〜142 スクシネヌト(1) −メトキシ−−メチルプロピオネヌト(2) −チ゚ニルカルボキシレヌト (1) アシル化剀はコハク酞無氎物である。 (2) アシル化剀は−メトキシ−−メチルプロ
ピオニツク−ゞプニルカルバミン酞無
氎物である。 実斜䟋  −ヒドロキシ−−スルハモむルベンゟ
〔〕チオプン 段階−メトキシ−−スルハモむルベンゟ
〔〕チオプン 也燥テトラヒドロフラン60ml䞭−メトキ
シベンゟ〔〕チオプン9.50、0.058mの
溶液を窒玠䞋−20℃に冷华し、ヘキサン40ml、
0.064m䞭1.6Mの−ブチルリチりムを−20〜
−15℃に枩床を維持しながら20分にわた぀お添加
した。−20℃で時間撹拌した埌、枩床を−15〜
−℃に保ち激しく撹拌しながら45分間反応混合
液の衚面に二酞化むオりを通過させた。゚ヌテル
100mlを添加し、沈殿を集め、真空䞋呚囲枩床
で也燥した。固䜓を塩化メチレン105mlに懞
濁し、混合液を℃に冷华し、撹拌しながら−
クロロスクシンむミド18.55、0.064mを10
分にわた぀お添加した。呚囲枩床で時間撹拌し
た埌、混合液を過し、固䜓を塩化メチレンで掗
浄した。合わせた液および掗浄液を枛圧䞋30℃
以䞋で濃瞮した。固䜓残枣をアセトン105ml
に溶解し、溶液を℃に冷华し、濃瞮氎酞化アン
モニりム50mlを10分間にわた぀お添加した。
呚囲枩床で30分間撹拌した埌、溶媒を枛圧䞋で蒞
発させた。残枣を0.5M氎酞化カリりム溶液370
mlに溶解し、過しお液を6NHClで酞性に
した。生成物を集め、真空䞋70℃で也燥しお125
〜127℃で融解する物質12.1186を生成し
た。−ゞクロロ゚タンで再結晶および脱色
炭で凊理した埌、分析詊料は125〜126℃で融解し
た。 分析C9H9NO3S2に察する蚈算倀 、44.43、3.73、5.76 枬定倀、44.67、3.77、5.97 段階−ヒドロキシ−−スルハモむルベン
ゟ〔〕チオプンの補造 ピリゞン塩酞塩50を190℃に加熱し、そ
の融成物に−メトキシ−−スルハモむルベン
ゟ〔〕チオプン12.78、0.053mを添加
した。混合液を190℃で時間撹拌し、次いで氷
に泚入し、酢酞゚チル×200mlで抜出した。
合わせた抜出液を3NHClで掗浄し、Na2SO4で也
燥し、フむルタヌのパツドおよび朚炭で過し
た。液を枛圧䞋で濃瞮し、残枣をニトロメタン
で結晶させお、197〜198.5℃で融解する生成物
7.8364を生成した。ニトロメタンで再結
晶し、脱色炭で凊理した埌分析詊料は192.5〜
193.5℃で融解した。 分析C8H7NO3S2に察する蚈算倀 、41.91、3.08、6.11 枬定倀、42.08および42.11、3.11および
3.10、6.38および6.12 実斜䟋  −アセトキシ−−スルハモむルベンゟ
〔〕チオプン アセトン70ml䞭−ヒドロキシ−−スル
ハモむルベンゟ〔〕チオプン4.00、
0.017mの溶液を−℃に冷华し、トリ゚チル
アミン1.92、0.019mを添加し、次に−〜
−℃に枩床を維持しながらアセトン10ml䞭
塩化アセチル1.49、0.019mの溶液を15分に
わた぀お滎加した。−℃で1/4時間撹拌した
埌、混合液を過し、固䜓をアセトンで掗浄し
た。合わせた液および掗浄液を枛圧䞋で濃瞮
し、残枣を酢酞゚チル7.5mlに溶解し、氎
×20mlで掗浄し、也燥しお枛圧䞋で蒞発さ
せた。残枣を−ゞクロロ゚タンで結晶させ
お129〜132℃で融解する生成物4.0187を
生成した。−ゞクロロ゚タンで再結晶した
埌、分析詊料は131.5〜133℃で融解した。 分析C10H9NO4S2に察する蚈算倀 、44.27、3.34、5.16 枬定倀、44.53、3.28、4.99 ここで䜿甚した塩化アセチルを衚に蚘茉され
るほが等モル量の酞クロリドたたは酞無氎物に眮
き換える以倖は実斜䟋に蚘茉された操䜜を実質
的に䜿甚しお、衚に蚘茉されるアシルオキシ−
−スルハモむルベンゟ〔〕チオプンは次の
反応機構に埓぀お補造される。 è¡š [Formula] Propionate (product mp154~157℃) cyclohexanecarboxylate cyclopentanecarboxylate octanoate 4,4-dimethylcyclohexanecarboxylate 3-chloro-2,2-dimethylpropionate benzoate nicotinate (product mp216~ 217℃) 4-Methylbenzoate 4-chlorobenzoate 4-methoxybenzoate 3-phenylpropionate 4-chlorophenyl acetate 3-(4-ethylphenyl)propionate 3-hydroxy-2,2-dimethylpropionate 3-dimethyl Amino-2,2-dimethylpropionate acrylate crotonate propiolate cinnamate 3-methoxycarbonylpropionate (product mp 133-135°C) 3-ethoxycarbonylpropionate (product mp 111-113°C) N- Acetylpiperidine-4-carboxylate (product mp 170.5-172) Methoxyacetate (product mp 140-142) Succinate (1) 2-methoxy-2-methylpropionate (2) 2-thienylcarboxylate (1) The acylating agent is succinic anhydride. (2) The acylating agent is 2-methoxy-2-methylpropionic N,N-diphenylcarbamic anhydride. Example 5 5-Hydroxy-2-sulfamoylbenzo[b]thiophene Step A: 5-Methoxy-2-sulfamoylbenzo[b]thiophene 5-Methoxybenzo[b]thiophene (9.50 g, A solution of
1.6M n-butyllithium in 0.064m) -20
Addition was made over 20 minutes while maintaining the temperature at -15°C. After stirring at -20℃ for 1 hour, the temperature was increased to -15~
Sulfur dioxide was passed over the surface of the reaction mixture for 45 minutes while being kept at −5° C. and stirring vigorously. Ether (100ml) was added and the precipitate was collected and dried under vacuum at ambient temperature. The solid was suspended in methylene chloride (105 ml), the mixture was cooled to 0°C, and N-
Chlorosuccinimide (18.55g, 0.064m) 10
Added over a period of minutes. After stirring for 2 hours at ambient temperature, the mixture was filtered and the solids were washed with methylene chloride. The combined solution and washing solution were heated to 30℃ under reduced pressure.
Concentrated below. Dissolve the solid residue in acetone (105ml)
The solution was cooled to 0°C and concentrated ammonium hydroxide (50ml) was added over 10 minutes.
After stirring for 30 minutes at ambient temperature, the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue was dissolved in 0.5M potassium hydroxide solution (370
ml), filtered and acidified with 6NHCl. The product was collected and dried at 70 °C under vacuum at 125 °C.
Produced 12.11 g (86%) of material melting at ~127°C. After recrystallization with 1,2-dichloroethane and treatment with decolorizing charcoal, the analytical sample melted at 125-126°C. Calculated for analysis C 9 H 9 NO 3 S 2 : C, 44.43; H, 3.73; N, 5.76 Found: C, 44.67; H, 3.77; N, 5.97 Step B: 5-Hydroxy-2-sulhamoylbenzo [b] Preparation of thiophene Pyridine hydrochloride (50 g) was heated to 190°C, and 5-methoxy-2-sulhamoylbenzo[b]thiophene (12.78 g, 0.053 m) was added to the melt. The mixture was stirred at 190°C for 2 hours, then poured onto ice and extracted with ethyl acetate (3x200ml).
The combined extracts were washed with 3NHCl, dried over Na 2 SO 4 and filtered through a pad of filter and charcoal. Concentrate the liquid under reduced pressure and crystallize the residue with nitromethane to obtain a product that melts at 197-198.5°C.
Produced 7.83g (64%). After recrystallization with nitromethane and treatment with decolorizing charcoal, the analytical sample is 192.5 ~
It melted at 193.5°C. Calculated for analysis C 8 H 7 NO 3 S 2 : C, 41.91; H, 3.08; N, 6.11 Measured: C, 42.08 and 42.11; H, 3.11 and
3.10; N, 6.38 and 6.12 Example 6 5-Acetoxy-2-sulfamoylbenzo[b]thiophene 5-Hydroxy-2-sulfamoylbenzo[b]thiophene (4.00 g,
A solution of 0.017 m) was cooled to -5 °C, triethylamine (1.92 g, 0.019 m) was added, then -5 to
A solution of acetyl chloride (1.49g, 0.019m) in acetone (10ml) was added dropwise over 15 minutes while maintaining the temperature at -3°C. After stirring for 21/4 hours at -5°C, the mixture was filtered and the solids were washed with acetone. The combined liquid and washings were concentrated under reduced pressure and the residue was dissolved in ethyl acetate (7.5ml), washed with water (2x20ml), dried and evaporated under reduced pressure. The residue was crystallized from 1,2-dichloroethane to yield 4.01 g (87%) of product melting at 129-132°C. After recrystallization with 1,2-dichloroethane, the analytical sample melted at 131.5-133°C. Calculated values for analysis C 10 H 9 NO 4 S 2 : C, 44.27; H, 3.34; N, 5.16 Measured values: C, 44.53; H, 3.28; N, 4.99 The acetyl chloride used here is listed in the table. The acyloxy-
2-Sulfamoylbenzo[b]thiophene is produced according to the following reaction mechanism. table

【匏】 −ゞメチルプロピオネヌト生成物m.
p.144〜146℃ −メトキシカルボニルプロピオネヌト生成
物m.p.128〜131℃ −゚トキシカルボニルプロピオネヌト プロピオネヌト シクロヘキサンカルボキシレヌト シクロペンタンカルボキシレヌト オクタノ゚ヌト −ゞメチルシクロヘキサンカルボキシレ
ヌト −クロロ−−ゞメチルプロピオネヌト ベンゟ゚ヌト ニコチネヌト −メチルベンゟ゚ヌト −クロロベンゟ゚ヌト −メトキシベンゟ゚ヌト −プニルプロピオネヌト −クロロプニルアセテヌト −−゚チルプニルプロピオネヌト −ヒドロキシ−−ゞメチルプロピオネ
ヌト −ゞメチルアミノ−−ゞメチルプロピ
オネヌト アクリレヌト クロトネヌト プロピオレヌト シンナメヌト −アセチルピペリゞン−−カルボキシレヌ
ト メトキシアセテヌト スクシネヌト(1) −メトキシ−−メチルプロピオネヌト(2) −チ゚ニルカルボキシレヌト (1) アシル化剀はコハク酞無氎物である。 (2) アシル化剀は−メトキシ−−メチルプロ
ピオン酞−ゞプニルカルバミン酞無氎
物である。 実斜䟋  −ブロモ−−スルハモむルベンゟ〔〕チ
オプン 段階−ブロモプニル−−ゞ゚トキ
シ゚チルスルフむドの補造 アセトン500ml䞭−ブロモチオプノヌ
ル117.2、0.62モル、K2CO3171.4、1.24
モルの溶液にN2䞋ブロモアセタルデヒド゚チ
ルアセタヌル90ml、1.31、0.6モルを滎
加した。宀枩で䞀晩撹拌した埌、反応混合液を
過し、液を再濃瞮也固しお生成物の量的収量を
生成した。さらに粟補せずに物質を次の段階で盎
接䜿甚した。 段階−ブロモベンゟ〔〕チオプンの補
造 N2例135℃で加熱したポリリン酞300お
よびクロロベンれン300mlの混合液にN2例10
分にわた぀お段階からのアセタヌル61、
0.2モルを添加した。0.5時間埌、熱い混合液を
氷−H2Oに泚入し、生成溶液をCHCl3で4X抜出
した。有機抜出液をH2O、Na2CO3飜和液で掗浄
し、也燥し、過しお濃瞮也固した。残枣を蒞留
しお生成物25.560を生成した、b.p.106
℃。 段階−ブロモ−−スルハモむルベンゟ
〔〕チオプンの補造 −メトキシベンゟ〔〕チオプンを等モル
量の−ブロモベンゟ〔〕チオプンに眮き換
える以倖は実斜䟋段階に蚘茉した操䜜を実質
的に䜿甚しお、アセトニトリル再結晶した埌、衚
題の化合物を収率17で補造した、m.p.211〜213
℃。 実斜䟋  −メトキシ−−スルハモむルベンゟ〔〕
チオプン 段階で䜿甚した−ブロモチオプノヌルを
等モル量の−メトキシチオプノヌルに眮き換
えたほかは実斜䟋、段階およびに蚘茉
した操䜜を実質的に䜿甚しお、順次−メトキシ
プニル−−ゞ゚トキシ゚チルスルフむド
特性倀枬定せずを量的収率で−メトキシベ
ンゟ〔〕チオプンb.p.0.5mm100〜110℃を
収率42で、および−メトキシ−−スルハモ
むルベンゟ〔〕チオプンm.p.195〜197℃
を収率55で、補造される。 実斜䟋  −ヒドロキシ−−スルハモむルベンゟ
〔〕チオプン −メトキシ−−スルハモむルベンゟ〔〕
チオプンを等モル量の−メトキシ−−スル
ハモむルベンゟ〔〕チオプンに眮き換える以
倖は実斜䟋〔段階に蚘茉した操䜜を実質的
に䜿甚しお、−ヒドロキシ−−スルハモむル
ベンゟ〔〕チオプン収率55、m.p.196〜
198℃を補造した。 アシル化剀ずしお塩化アセチルたたはほが等モ
ル量の衚に蚘茉される酞クロリドを䜿甚し、そ
しお−ヒドロキシ−−スルハモむルベンゟ
〔〕チオプンを等モル量の76ヒドロキシ−
−スルハモむルベンゟ〔〕チオプンたたは
−ヒドロキシ−−スルハモむルベンゟ〔〕チ
オプンに眮き換えた以倖は、実斜䟋に蚘茉し
た操䜜を実質的に䜿甚しお、衚に蚘茉されるア
シルオキシ−−スルハモむルベンゟ〔〕チオ
プンが次の反応機構に埓぀お補造される。 [Formula] 2,2-dimethylpropionate (product m.
p.144-146℃) 3-methoxycarbonylpropionate (product mp128-131℃) 3-ethoxycarbonylpropionate propionate cyclohexanecarboxylate cyclopentanecarboxylate octanoate 4,4-dimethylcyclohexanecarboxylate 3-chloro-2,2-dimethylpropionate benzoate nicotinate 4-methylbenzoate 4-chlorobenzoate 4-methoxybenzoate 3-phenylpropionate 4-chlorophenyl acetate 3-(4-ethylphenyl)propionate 3-hydroxy -2,2-dimethylpropionate 3-dimethylamino-2,2-dimethylpropionate acrylate crotonate propiolate cinnamate N-acetylpiperidine-4-carboxylate methoxyacetate succinate (1) 2-methoxy -2-Methylpropionate (2) 2-thienylcarboxylate (1) The acylating agent is succinic anhydride. (2) The acylating agent is 2-methoxy-2-methylpropionic acid N,N-diphenylcarbamic anhydride. Example 7 5-Bromo-2-sulfamoylbenzo[b]thiophene Step A: Preparation of 4-bromophenyl-2,2-diethoxyethyl sulfide p-bromothiophenol (117.2 g, 0.62 g in acetone (500 ml) mole), K 2 CO 3 (171.4 g, 1.24
Bromoacetaldehyde ethyl acetal (90 ml, d=1.31, 0.6 mol) was added dropwise under N 2 to a solution of 1.0 mol). After stirring overnight at room temperature, the reaction mixture was filtered and the liquid was reconcentrated to dryness to produce a quantitative yield of product. The material was used directly in the next step without further purification. Step B: Preparation of 5-bromobenzo[b]thiophene A mixture of polyphosphoric acid (300 g) and chlorobenzene (300 ml) heated at 135 °C under N 2 was heated to 10 ml under N 2
Acetal from Step A (61 g,
0.2 mol) was added. After 0.5 h, the hot mixture was poured onto ice- H2O and the resulting solution was extracted 4X with CHCl3 . The organic extracts were washed with H2O , saturated Na2CO3 , dried, filtered and concentrated to dryness. Distillation of the residue yielded 25.5 g (60%) of product, bp106
℃. Step C: Preparation of 5-bromo-2-sulfamoylbenzo[b]thiophene As described in Example 1 Step C, except that 6-methoxybenzo[b]thiophene was replaced with an equimolar amount of 5-bromobenzo[b]thiophene. The title compound was prepared in 17% yield after acetonitrile recrystallization using substantially the same procedure as mp211-213.
℃. Example 8 7-methoxy-2-sulhamoylbenzo [b]
Thiophene 7 was prepared in sequence using essentially the procedure described in Example 7, Steps A, B, and C, except that the 4-bromothiophenol used in Step A was replaced with an equimolar amount of 2-methoxythiophenol. -Methoxyphenyl-2,2-diethoxyethyl sulfide (characteristics not measured) in quantitative yield 7-methoxybenzo[b]thiophene (bp 0.5 mm 100-110℃) in 42% yield , and 7-methoxy-2-sulfamoylbenzo[b]thiophene (mp195-197°C)
is produced with a yield of 55%. Example 9 7-Hydroxy-2-sulfamoylbenzo[b]thiophene 6-methoxy-2-sulfamoylbenzo[b]
7-Hydroxy-2-sulfamoyl was prepared using essentially the procedure described in Example 1 (Step D), except that thiophene was replaced with an equimolar amount of 7-methoxy-2-sulfamoylbenzo[b]thiophene. Benzo[b]thiophene (yield 55%), mp196~
Produced 198℃. Acetyl chloride or an approximately equimolar amount of the acid chloride listed in the table is used as the acylating agent, and 5-hydroxy-2-sulhamoylbenzo[b]thiophene is used in an equimolar amount of 76 hydroxy-2
-sulfamoylbenzo[b]thiophene or 4
The acyloxy-2-sulfamoylbenzo[b]thiophenes listed in the table were prepared using substantially the same procedure as described in Example 6, but substituting -hydroxy-2-sulfamoylbenzo[b]thiophene. It is produced according to the following reaction mechanism.

【衚】 実斜䟋 10 −−スルハモむルベンゟ〔〕チ゚ニ
ル・−メチルプロピルカヌボネヌト アセトン45ml䞭−ヒドロキシ−−スル
ハモむルベンゟ〔〕チオプン2.5、0.01
モルの溶液を−5゜でトリ゚チルアミン1.21
、0.01モルで凊理した。次にアセトン
ml䞭む゜ブチルクロロホヌメヌト1.64、
0.012モルの溶液を−5゜で15分間で滎加した。 15分埌、反応混合液を氎300mlに泚入した。
生成した半固䜓を酢酞゚チルで抜出し、塩化ナト
リりム飜和溶液で掗浄し、硫酞ナトリりムで也燥
した。真空内で溶媒を陀去しお固䜓を埗た。収量
は3.59、m.p.109〜123℃であ぀た。塩化ブチル
で再結晶しお玔粋な暙蚘化合物、m.p.129〜130゜
を埗た。 分析C13H15NO5S2に察する蚈算倀 47.404.594.25 枬定倀47.654.764.11 ここで䜿甚した−ヒドロキシ−−スルハモ
むルベンゟ〔〕チオプンを等モル量の4.5た
たは−ヒドロキシ−−スルハモむルベンゟ
〔〕チオプンに眮き換え、実斜䟋10における
ようにむ゜ブチルクロロホヌメヌトたたは衚に
蚘茉されるクロロホヌメヌトに眮き換えるほかは
実斜䟋10に蚘茉された操䜜を実質的に䜿甚しお、
衚に蚘茉されるたたは−スル
ハモむルベンゟ〔〕チ゚ニルカヌボネヌトが
次の反応機構に埓぀お補造される。 [Table] Example 10 6-(2-Sulfamoylbenzo[b]thienyl 2-methylpropyl carbonate 6-hydroxy-2-sulfamoylbenzo[b]thiophene (2.5 g, 0.01
A solution of triethylamine (1.21 mol) at −5°
g, 0.01 mol). Next, acetone (5
isobutyl chloroformate (1.64 g,
A solution of 0.012 mol) was added dropwise over 15 minutes at -5°. After 15 minutes, the reaction mixture was poured into water (300ml).
The resulting semi-solid was extracted with ethyl acetate, washed with saturated sodium chloride solution and dried over sodium sulfate. Removal of the solvent in vacuo gave a solid. The yield was 3.59 g, mp 109-123°C. Recrystallization from butyl chloride gave the pure title compound, mp 129-130°. Calculated for analysis C 13 H 15 NO 5 S 2 : C, 47.40; H, 4.59; N, 4.25 Measured: C, 47.65; H, 4.76; N, 4.11 6-Hydroxy-2-sulhamoyl used here Replacement of benzo[b]thiophene with equimolar amounts of 4.5 or 7-hydroxy-2-sulhamoylbenzo[b]thiophene, as in Example 10, as well as with isobutyl chloroformate or the chloroformates listed in the table. using substantially the procedures described in Example 10,
The 4,5,6 or 7(2-sulfamoylbenzo[b]thienyl) carbonates listed in the table are prepared according to the following reaction scheme.

【衚】 実斜䟋 11 −−〔−−ゞメチル゚チル
オキサゟリゞン−−オン−−むル〕−メト
キシ−−スルハモむルベンゟ〔〕チオプ
ン 段階−ゞメチル−N′−−ヒドロキ
シ−−スルハモむルベンゟ〔〕チオ
プンホルムアミゞンの補造 窒玠雰囲気䞋アセトニトリル10ml䞭−ヒ
ドロキシ−−スルハモむルベンゟ〔〕チオフ
゚ン2.29、10ミリモルの郚分懞濁液にアセ
トニトリル10ml䞭−ゞメチルホルムア
ミドゞメチルアセタヌル1.6ml、12ミリモル
の溶液を滎加した。1/2時間埌、氎を添加し、生
成物を酢酞゚チルに抜出し、也燥Na2SO4
し、蒞発也固した。残枣を加熱−ゞクロロ
゚タンで結晶させお、朚炭で凊理した埌、生成物
2.1を埗た、m.p.164〜166℃。 段階−−ゞメチル−N′−〔〔−
−ゞメチル゚チルオキサゟリ
ゞン−−オン−−むル〕メトキシ−
−スルハモむルベンゟ〔〕チオプ
ン〕ホルムアミゞンの補造 DMSO15ml䞭−−−ゞメチ
ル゚チル−−ヒドロキシメチルオキサゟリ
ゞノンメシレヌト4.26、17ミリモルの溶液
を窒玠雰囲気䞋70℃で枩められた炭酞カリりム
2.8、20ミリモルを含有するDMSO15ml
䞭−ゞメチル−N′−−ヒドロキシ−
−スルハモむルベンゟ〔〕チオプンホルム
アミゞン4.26、15ミリモルの溶液に滎加
し、撹拌を70℃で20〜24時間続けた。反応混合液
を氷氎に泚入し、酢酞゚チルアセトニトリルで
抜出し、也燥Na2SO4しお少容量に濃瞮し
た。結晶生成物を集め重量5.5、酢酞゚チ
ルで回再結晶した、m.p.121〜25℃。 分析、C19H25N3O5S2に察する蚈算倀 9.5651.925.73 枬定倀9.5851.555.76 段階−−〔−−ゞメチル゚チ
ルオキサゟリゞン−−オン−−む
ル〕メトキシ−−スルハモむルベンゟ
〔〕チオプンの補造 段階からの生成物5.4、14.5ミリモル
の懞濁液を6NHCl75ml䞭100℃で〜時間
加熱し、氷で冷华し、酢酞゚チルで抜出し、也燥
Na2SO4し、蒞発させお粗生成物5.8を埗た。
混合物を熱した−ゞクロロ゚タンに溶解
し、熱いうちに過しお脱アルキル化生成物
1.3を陀去し、蒞発させた。残枣を1.5〜
メタノヌルクロロホルムの募配溶
離によりシリカゲル䞊でクロマトグラフむ凊理し
た。粟補した生成物を−ゞクロロ゚タンで
再結晶しお生成物、m.p.147〜149℃の3.2を埗
た。 分析、C16H20N2O5S2に察する蚈算倀 7.2949.685.24 枬定倀7.3650.095.37 −ヒドロキシ類䌌䜓の代わりに−たた
は−ヒドロキシ−−スルハモむルベンゟ
〔〕チオプンを甚いたほかは実斜䟋11、段階
およびを䜿甚しお、各々−
−たたは−〔−−ゞメチル゚チルオ
キサゟリゞン−−オン−−むル〕メトキシ−
−スルハモむルベンゟ〔〕チオプンが補造
される。 実斜䟋 12 −−〔オキサゟリゞン−−オン−
−むルメトキシ〕−−スルハモむルベンゟ
〔〕チオプン 実斜䟋11の段階で分離した粗副生成物1.3
を熱い酢酞゚チルアセトニトリルに溶解
し、朚炭で凊理し、溶媒を結晶化が始たるたで沞
隰させお陀去した。0.83を集めた、m.p.198〜
199℃。 分析、C12H12N2O5S2に察する蚈算倀 8.5343.893.68 枬定倀8.5844.043.63 同様に−たたは−〔オキサゟリ
ゞン−−オン−−むルメトキシ〕−−ス
ルハモむルベンゟ〔〕チオプンが補造され
る。 実斜䟋 13 −−〔−−ゞメチル゚チルア
ミノ−−ヒドロキシ−プロポキシコ−−
スルハモむルベンゟ〔〕チオプンヒドロク
ロリド 40NaOHmlを含有する氎
゚タノヌル、20mlの溶液䞭
−−〔−−ゞメチル゚チルオキ
サゟリゞン−−オン−−むル〕メトキシ−
−スルハモむルベンゟ〔〕チオプン2.47
、6.4ミリモルの懞濁液を100℃で日間加熱
した。反応混合液を冷华し、塩酞で酞性にし、
過しお䞍溶物質を陀去しお蒞発也固した。残枣を
熱い゚タノヌルで繰り返し抜出し、過しお゚タ
ノヌル抜出液を蒞発させた。生成した残枣を゚タ
ノヌルゞ゚チル゚ヌテルですり砕き固䜓生成物
重量1.95を埗た。熱いメタノヌルに固䜓を
溶解させ、次に゚タノヌルを添加し、結晶化が始
たるたで溶媒を煮沞陀去させる再結晶を数回繰返
した埌、生成物1.2、m.p.266〜268℃を埗た。 分析、C15H22N2O4S2・HCl.0.4NaCl.0.4H2Oに察
する蚈算倀 42.376.595.57Cl
11.67 枬定倀42.336.625.57Cl
11.42 同様にしお−たたは−〔−
−ゞメチル゚チルアミノ−−ヒドロキシプ
ロポキシ〕−−スルハモむルベンゟ〔〕チオ
プンが補造される。 実斜䟋 14 −−ケトプロポキシ−−スルハモむル
ベンゟ〔〕チオプン 段階−ゞメチル−N′−〔−−ケ
トプロポキシ−−スルハモむルベン
ゟ〔〕チオプンホルムアミゞンの補
造 ゞメチルスルホキシド20ml䞭無氎炭酞カリ
りム2.0および−ゞメチル−N′−〔
−ヒドロキシ−−スルハモむルベンゟ〔〕チ
オプン〕ホルムアミゞン2.90の攪拌混合
液にクロロアセトン1.2mlを25℃で滎加した。
24時間埌、反応混合液を氎200mlで垌釈し、
生成した固䜓を集め、也燥した、3.02、m.
p.150〜153℃。 段階−−ケトプロポキシ−−スルハ
モむルベンゟ〔〕チオプンの補造 段階からの生成物をメタノヌル50mlおよ
び6N塩酞50mlの混合液で0.5時間還流たで加
熱した。冷华した溶液を氎300mlで垌釈し、
冷华した。沈殿した固䜓を集め、氎で掗浄し、也
燥しお、2.25、m.p.181〜185℃を埗た。アセト
ニトリルで再結晶しおm.p.184〜187°を有する詊
料を埗た。 分析、C11H11NO4S2に察する蚈算倀 46.303.894.91 枬定倀46.483.875.02 同様にしおたたは−−ケトプロポ
キシ−−スルハモむルベンゟ〔〕チオプ
ンが補造される。 実斜䟋 15 −〔゚トキシカルボニルメトキシ〕−−
スルハモむルベンゟ〔〕チオプン DMSO10ml䞭゚チルブロモアセテヌト1.2
ml、11ミリモルおよび−ヒドロキシ−−ス
ルハモむルベンゟ〔〕チオプン2.29、10
ミリモルの溶液に氎ml、重炭酞カリりム
1.0、10ミリモルおよび炭酞カリりム0.13
、ミリモルの氎溶液を滎加した。混合液を
〜日間攪拌し、次に氎で垌釈した。沈殿した
生成物を集め、酢酞゚チルに溶解し、也燥
Na2SO4し、蒞発也固した。残枣を熱い酢酞
゚チルで再結晶しお、結晶化が始たるたで溶媒を
煮沞陀去しお生成物1.2、m.p.182〜184℃を埗
た。 分析、C12H13NO5S2に察する蚈算倀 45.704.154.44 枬定倀46.114.324.39 実斜䟋15の操䜜を繰り返しお、たたは
−〔゚トキシカルボニルメトキシ〕−−スル
ハモむルベンゟ〔〕チオプンも補造される。
−異性䜓はm.p.167.5〜168℃を有する。 実斜䟋 16 −〔カルボキシメトキシ〕−−スルハモ
むルベンゟ〔〕チオプン 固䜓の−〔゚トキシカルボニルメトキシ〕
−−スルハモむルベンゟ〔〕チオプン
1.6、ミリモルを10NaOH40mlに添
加し、宀枩で〜時間攪拌した。溶液を酞性化
し、酢酞゚チルで抜出し、也燥Na2SO4し、
蒞発させた。残枣を熱い酢酞゚チルで溶解し、
過し、結晶化が始たるたで蒞発しお生成物0.94
、m.p.205〜208゜を埗た。 分析、C10H9NO5S2に察する蚈算倀 4.8841.803.16 枬定倀4.9242.073.24 同様の操䜜によ぀お、たたは−〔カル
ボキシメトキシ〕−−スルハモむルベンゟ
〔〕チオプンが補造される。 実斜䟋 17 −〔−カルボキシプロポキシ〕−−スルハ
モむルベンゟ〔〕チオプン 段階−ゞメチル−N′−〔−−゚
トキシカルボニルプロポキシ−−
スルハモむルベンゟ〔〕チオプンホ
ルムアミゞンの補造 ゚チル−−ブロモブチレヌト2.15、11.0
ミリモルをゞメチルスルホキシド20.0ml䞭
−ゞメチル−N′−〔−ヒドロキシ−−
スルハモむルベンゟ〔〕チオプンホルムアミ
ゞン2.84、10.0ミリモルおよび炭酞カリり
ム2.07、15.0ミリモルの攪拌溶液に滎加し
た。反応枩床を70℃で18時間保持した。反応混合
液を冷华し、氎100mlに泚入し、酢酞゚チル
×150mlで抜出した。合わせた酢酞゚チル抜
出液を氎×50ml、食塩氎×25mlで掗
浄しお也燥Na2SO4した。酢酞゚チルを真空
䞋で陀去しお油2.85を生成した。 段階−−カルボキシプロポキシ−−
スルハモむルベンゟ〔〕チオプンの
補造 −ゞメチル−N′−〔−−゚トキシ
カルボニルプロポキシ−−スルハモむルベ
ンゟ〔〕チオプン〕ホルムアミゞン2.85
、7.2ミリモルを塩酞25.0ml、6.0Nに懞
濁させ、70℃に時間暖めた。反応を冷华し、生
成した固䜓を真空過によ぀お集めた。固䜓を酢
酞゚チル−メタノヌル160ml、
に溶解し、朚炭で過した。溶媒を真空䞋で陀去
し、残存する固䜓を真空䞋で也燥しお癜色固䜓
2.0、6.3ミリモル、m.p.186〜187℃を生成し
た。 分析、蚈算倀 45.704.154.44 枬定倀45.784.144.31 同様にしおたたは−−カルボキシ
プロポキシ−−スルハモむルベンゟ〔〕チ
オプンが補造される。 実斜䟋 18 −〔−゚ポキシプロポキシ〕−−スル
ハモむルベンゟ〔〕チオプン 段階−アリルオキシ−−スルハモむルベ
ンゟ〔〕チオプンの補造 臭化アリヌル2.07ml、24.0ミリモルをゞメ
チルスルホキシド15.0ml䞭−ヒドロキシ−
−スルハモむルベンゟ〔〕チオプン5.0
、22.0ミリモルの攪拌溶液に滎加した。氎
7.5mlK2CO33.34、24.0ミリモルの溶液を
反応溶液に25℃で滎加した。24時間埌、反応混合
液を氎50mlで垌釈した。生成した固䜓を集
め、也燥した、3.7513.9ミリモル、m.p.101
〜102℃。 段階−〔(2)−ヒドロキシ−(3)−ブロモ
プロポキシ〕−−スルハモむルベンゟ
〔〕チオプンの補造 −〔アリルオキシ〕−−スルハモむルベンゟ
〔〕チオプン5.0、18.6ミリモルを
DMSO30ml䞭氎5.0mlの溶液に攪拌しなが
ら添加した。溶液を℃に冷华し、−ブロモス
クシンむミド3.5、19.5ミリモルを添加し
た。反応混合液を宀枩に暖めおおき、2.0時間埌、
氎150に泚入した。氎性混合液を酢酞゚チ
ル×100mlで抜出し、合わせた抜出液を氎
×25ml、食塩氎×25mlで掗浄し、也燥
したNa2SO4。酢酞゚チルを真空䞋で陀去し
お赀色油5.5、15.0ミリモルを埗た。 段階−〔−゚ポキシプロポキシ〕−
−スルハモむルベンゟ〔〕チオプン
の補造 −〔(2)−ヒドロキシ−(3)−ブロモプロポ
キシ〕−−スルハモむルベンゟ〔〕チオプ
ン11.1、30.2ミリモルをメタノヌル25
mlに溶解した。メタノヌル20ml䞭氎酞化カ
リりム3.9、60.4ミリモルの溶液を滎加し
た。2.5時間埌、反応混合液を氎100mlに泚入
した。混合液を濃塩酞で酞性化した。氎性混合液
を酢酞゚チル×100mlで抜出し、合わせた
酢酞゚チル抜出液を氎×100ml、食塩氎
×100mlで掗浄し、也燥Na2SO4した。゚
ヌテルを真空䞋で陀去した。残存する固䜓を䞭圧
クロマトグラフむ55ヘキサン45酢酞゚チ
ル、を甚いお粟補した、m.p.148〜149
℃。 分析、蚈算倀C11H11NO4S2 46.303.894.91 枬定倀46.433.904.93 実斜䟋18の操䜜を甚いお、たたは−
−゚ポキシペロポキシ−−スルハモむ
ルベンゟ〔〕チオプンも補造される。 実斜䟋 19 −〔−メトキシ−−ヒドロキシプロポキ
シ〕−−スルハモむルベンゟ〔〕チオプ
ン 濃硫酞の滎をメタノヌル25ml䞭−〔
−゚ポキシプロポキシ〕−−スルハモむルベ
ンゟ〔〕チオプン2.0、7.0ミリモルの
溶液に滎加した。18時間埌、メタノヌルを真空䞋
で陀去した。残枣を酢酞゚チル200mlに溶解
し、氎×25ml、食塩氎×25mlで掗浄
し、也燥Na2SO4した。酢酞゚チルを真空䞋
で陀去した。残存する癜色固䜓を沞隰酢酞゚チル
で再結晶した、1.5、m.p.128〜129℃。 分析、蚈算倀C12H15NO5S2 45.414.764.41 枬定倀45.384.764.60 同様にしお、たたは−−メトキシ
−−ヒドロキシプロポキシ−−スルハモむ
ルベンゟ〔〕チオプンが補造される。 実斜䟋 20 −−ゞヒドロキシプロポキシ−−
スルハモむルベンゟ〔〕チオプン 段階−ゞメチル−N′−〔〔−
−ゞメチル−−ゞオキ゜ラン−
−むルメトキシ〕−−スルハモむル
ベンゟ〔〕チオプン〕ホルムアミゞ
ンの補造 −ゞメチル−N′−〔−ヒドロキシ−
−スルハモむルベンゟ〔〕チオプン〕ホルム
アミゞン5.0、17.6ミリモルをDMSO25
ml䞭K2CO33.64、26.4ミリモルの混合液
に添加した。−ゞメチル−−ゞオキ
゜ラン−−メタノヌル4.07、19.3ミリモ
ルを反応液に滎加した。反応枩床を70℃で18時
間保持した。冷华した反応液を氎100mlに泚
入し、少量のメタノヌルを含有する酢酞゚チルで
抜出した×25ml。合わせた酢酞゚チル抜出
液を氎×25ml、食塩氎×25mlで掗浄
し、也燥したMgSO4。酢酞゚チルを真空䞋で
陀去しお黄耐色の固䜓6.0を生成した。 段階−−ゞヒドロキシプロポキシ
−−スルハモむルベンゟ〔〕チオフ
゚ン −ゞメチル−N′−〔〔−−ゞメ
チル−−ゞオキ゜ラン−−むル−メト
キシ〕−−スルハモむルベンゟ〔〕チオプ
ン〕ホルムアミゞン6.0、15.0ミリモルを
6.0NHCl25mlに添加し、混合液を70℃に18時
間暖めた。冷华した反応液を酢酞゚チル×
150mlで抜出し、合わせた抜出液を氎×50
ml、食塩氎×50mlで掗浄し、也燥
MgSO4した。酢酞゚チルを真空䞋で陀去し、
癜色固䜓を生成した。ニトロメタンで再結晶しお
4.0、m.p.134〜135℃を埗た。 分析、蚈算倀C11H13NO5S2 43.564.324.62 枬定倀43.984.314.31 同様にしおたたは−−ゞヒド
ロキシプロポキシ−−スルハモむルベンゟ
〔〕チオプンが補造される。 実斜䟋 21 −−ゞヒドロキシプロポキシ−−
スルハモむルベンゟ〔〕チオプン 段階−ゞメチル−N′−−ヒドロキ
シ−−スルハモむルベンゟ〔〕チオ
プン ゞメチルホルムアミドゞメチルアセタヌル
5.95、0.050モルを玠早く添加しながら、ア
セトニトリル100ml䞭−ヒドロキシ−−
スルハモむルベンゟ〔〕チオプン10.65、
0.046モルの懞濁液を攪拌した。呚囲枩床で30
分間攪拌した埌、混合液を氎200mlに添加し、
固䜓を集め、真空䞋80℃で也燥しお208〜209℃で
融解する生成物11.3987を生成した。メ
タノヌルで再結晶した埌、分析詊料は208.5〜210
℃で融解した。 分析、蚈算倀C11H12N2O3S2 46.464.269.85 枬定倀46.674.3710.12 段階−−ゞヒドロキシプロポキシ
−−スルハモむルベンゟ〔〕チオフ
゚ンの補造 −ゞメチル−N′−−ヒドロキシ−
−スルハモむルベンゟ〔〕チオプンホルム
アミゞン1.000.0035モルを15分にわた぀
お分けお添加しながら也燥ゞメチルホルムアミド
10ml䞭氎玠化ナトリりム0.210.0044モ
ル鉱油䞭50分散液の懞濁液を窒玠䞋70℃で
攪拌した。70℃で30分間攪拌した埌、−ゞ
メチル−−ヒドロキシメチル−−ゞオキ
゜ランメタンスルホネヌト0.740.0035モ
ルを玠早く添加し混合液を70℃で19.5時間加熱
した。さらに50氎玠化ナトリりム0.01および
−ゞメチル−−ヒドロキシメチル−1.3
−ゞオキ゜ランメタンスルホネヌト0.19を添加
し、70℃での加熱をさらに時間続けた。反応混
合液を氎100mlに泚入し、酢酞゚チル×
100mlで抜出し、合わせた抜出液を氎で掗浄し、
Na2SO4で也燥し、枛圧䞋で蒞発させた。残枣を
加熱し、6NHCl20mlで17.5時間攪拌した。反
応混合液を氎75mlで垌釈し、酢酞゚チル
×100mlで抜出した。氎で掗浄し、Na2SO4で
也燥した埌、溶媒を枛圧䞋で蒞発させお、メタノ
ヌル−クロロホルムで結晶化した生成物0.60
57を生成した。メタノヌル−クロロホルム
で再結晶し、脱色炭玠で凊理した埌、分析詊料は
162.5〜163.5℃で融解した。 分析蚈算倀C11H13NO5S2 43.554.324.62 枬定倀43.224.294.69 実斜䟋1114151718たたは21で蚘茉され
た操䜜を実質的に䜿甚しお、衚に蚘茉される
たたは−ヒドロキシ−−スルハモ
むルベンゟ〔〕チオプンの゚ヌテルが次の反
応機構に埓぀お補造される。 [Table] Example 11 (S)-6-[3-(1,1-dimethylethyl)
Oxazolidin-2-one-5-yl]-methoxy-2-sulfamoylbenzo[b]thiophene Step A: N,N-dimethyl-N'-(6-hydroxy-2-sulfamoylbenzo[b]thiophene)form Preparation of Amidine A partial suspension of 6-hydroxy-2-sulhamoylbenzo[b]thiophene (2.29 g, 10 mmol) in acetonitrile (10 ml) under a nitrogen atmosphere was treated with N,N-dimethylformamide dimethyl acetal in acetonitrile (10 ml). (1.6ml, 12mmol)
solution was added dropwise. After 1/2 hour, water was added and the product was extracted into ethyl acetate and dried (Na 2 SO 4 ).
and evaporated to dryness. After crystallization of the residue with heated 1,2-dichloroethane and treatment with charcoal, the product
Obtained 2.1g, mp 164-166°C. Step B: (S)-N,N-dimethyl-N'-[[3-
(1,1-dimethylethyl)oxazolidin-2-one-5-yl]methoxy-
Preparation of 2-sulfamoylbenzo[b]thiophene]formamidine (S)-3-(1,1-dimethylethyl)-5-(hydroxymethyl)oxazolidinone mesylate (4.26 g, 17 mmol) in DMSO (15 ml) A solution of potassium carbonate (2.8 g, 20 mmol) in DMSO (15 ml) was warmed at 70 °C under a nitrogen atmosphere.
N,N-dimethyl-N'-(6-hydroxy-2
-sulfamoylbenzo[b]thiophene)formamidine (4.26 g, 15 mmol) was added dropwise and stirring continued at 70<0>C for 20-24 hours. The reaction mixture was poured into ice water, extracted with ethyl acetate/acetonitrile, dried (Na 2 SO 4 ) and concentrated to a small volume. The crystalline product was collected (weight; 5.5 g) and recrystallized twice from ethyl acetate, mp 121-25°C. Analyzed, calculated for C19H25N3O5S2 : N, 9.56; C, 51.92; H , 5.73 Measured: N , 9.58; C, 51.55; H, 5.76 Step C: ( S )-6- Preparation of [3-(1,1-dimethylethyl)oxazolidin-2-one-5-yl]methoxy-2-sulfamoylbenzo[b]thiophene Product from Step B (5.4 g, 14.5 mmol)
A suspension of was heated at 100 °C in 6NHCl (75 ml) for 3-4 h, cooled with ice, extracted with ethyl acetate, dried (Na 2 SO 4 ) and evaporated to give 5.8 g of crude product. Ta.
The mixture was dissolved in hot 1,2-dichloroethane, filtered hot to remove the dealkylated product (1.3g) and evaporated. 1.5 to 6 residue
Chromatographed on silica gel with gradient elution of % methanol/chloroform (V/V). The purified product was recrystallized from 1,2-dichloroethane to obtain 3.2 g of product, mp 147-149°C. Analyzed, calculated for C16H20N2O5S2 : N, 7.29; C, 49.68; H, 5.24 Measured: N, 7.36; C, 50.09; H, 5.37 4 instead of 6 - hydroxy analog (S)-4,5 using Example 11, steps A, B and C, but using ,5- or 7-hydroxy-2-sulfamoylbenzo[b]thiophene, respectively.
- or 7-[3-(1,1-dimethylethyl)oxazolidin-2-one-5-yl]methoxy-
2-Sulfamoylbenzo[b]thiophene is produced. Example 12 ( S )-6-[(oxazolidin-2-one-5
-yl)methoxy]-2-sulfamoylbenzo[b]thiophene The crude by-product isolated in Step C of Example 11 (1.3
g) was dissolved in hot ethyl acetate/acetonitrile, treated with charcoal and the solvent was removed by boiling until crystallization began. Collected 0.83g, mp198~
199℃. Analysis, calculated values for C 12 H 12 N 2 O 5 S 2 : N, 8.53; C, 43.89; H, 3.68 Measured values: N, 8.58; C, 44.04; H, 3.63 Similarly (S)-4,5 Alternatively, 7-[(oxazolidin-2-one-5-yl)methoxy]-2-sulfamoylbenzo[b]thiophene is produced. Example 13 ( S )-6-[3-(1,1-dimethylethylamino)-2-hydroxy-propoxy-2-
Sulfamoylbenzo[b]thiophene hydrochloride in water containing 40% NaOH (W/V) (5 ml)/
( S )-6-[3-(1,1-dimethylethyl)oxazolidin-2-one-5-yl]methoxy-2 in a solution of ethanol (2:1 (V/V), 20 ml)
-Sulhamoylbenzo[b]thiophene (2.47
g, 6.4 mmol) was heated at 100° C. for 3 days. The reaction mixture was cooled and acidified with hydrochloric acid,
Insoluble materials were removed by filtration and evaporated to dryness. The residue was extracted repeatedly with hot ethanol, filtered and the ethanolic extracts were evaporated. The resulting residue was triturated with ethanol/diethyl ether to obtain a solid product (weight 1.95 g). After several recrystallizations of dissolving the solid in hot methanol, then adding ethanol and boiling off the solvent until crystallization begins, 1.2 g of product, mp 266-268° C., was obtained. Analysis, calculated values for C 15 H 22 N 2 O 4 S 2 HCl.0.4NaCl.0.4H 2 O: C, 42.37; N, 6.59; H, 5.57; Cl,
11.67 Measured value: C, 42.33; N, 6.62; H, 5.57; Cl,
11.42 Similarly, (S)-4,5 or 7-[3-(1,
1-dimethylethylamino)-2-hydroxypropoxy]-2-sulfamoylbenzo[b]thiophene is produced. Example 14 6-(2-ketopropoxy)-2-sulfamoylbenzo[b]thiophene Step A: N,N-dimethyl-N'-[6-(2-ketopropoxy)-2-sulfamoylbenzo[b] ] Preparation of thiopheneformamidine Anhydrous potassium carbonate (2.0 g) and N,N-dimethyl-N'-[6
To a stirred mixture of -hydroxy-2-sulfamoylbenzo[b]thiophene]formamidine (2.90g) was added dropwise chloroacetone (1.2ml) at 25°C.
After 24 hours, the reaction mixture was diluted with water (200 ml) and
The resulting solid was collected and dried, 3.02 g, m.
p.150-153℃. Step B: Preparation of 6-(2-ketopropoxy)-2-sulfamoylbenzo[b]thiophene The product from Step A was heated to reflux for 0.5 h with a mixture of methanol (50 ml) and 6N hydrochloric acid (50 ml). . Dilute the cooled solution with water (300ml) and
Cooled. The precipitated solid was collected, washed with water and dried to yield 2.25 g, mp 181-185°C. A sample with mp 184-187° was obtained by recrystallization with acetonitrile. Analysis, calculated values for C 11 H 11 NO 4 S 2 : C, 46.30; H, 3.89; N, 4.91 Measured values: C, 46.48; H, 3.87; -ketopropoxy)-2-sulfamoylbenzo[b]thiophene is produced. Example 15 6-[(ethoxycarbonyl)methoxy]-2-
Sulfamoylbenzo[b]thiophene Ethyl bromoacetate (1.2
ml, 11 mmol) and 6-hydroxy-2-sulhamoylbenzo[b]thiophene (2.29 g, 10
Potassium bicarbonate (1.0 g, 10 mmol) and potassium carbonate (0.13 mmol) in water (7 ml), potassium bicarbonate (1.0 g, 10 mmol)
g, 1 mmol) was added dropwise. The mixture was stirred for 1-2 days and then diluted with water. The precipitated product was collected, dissolved in ethyl acetate, dried (Na 2 SO 4 ) and evaporated to dryness. The residue was recrystallized from hot ethyl acetate and the solvent was boiled off until crystallization began to yield 1.2 g of product, mp 182-184°C. Analysis, calculated value for C 12 H 13 NO 5 S 2 : C, 45.70; H, 4.15; N, 4.44 Measured value: C, 46.11; H, 4.32; N, 4.39 Repeating the operation of Example 15, 4. 5 or 7
-[(Ethoxycarbonyl)methoxy]-2-sulfamoylbenzo[b]thiophene is also produced.
The 5-isomer has a mp of 167.5-168°C. Example 16 6-[(carboxy)methoxy]-2-sulfamoylbenzo[b]thiophene Solid 6-[(ethoxycarbonyl)methoxy]
-2-Sulfamoylbenzo[b]thiophene (1.6 g, 5 mmol) was added to 10% NaOH (40 ml) and stirred at room temperature for 4-6 hours. The solution was acidified, extracted with ethyl acetate, dried (Na 2 SO 4 ) and
Evaporated. The residue was dissolved in hot ethyl acetate and
filtered and evaporated until crystallization begins to yield a product of 0.94
g, mp 205-208° were obtained. Analysis, calculated value for C 10 H 9 NO 5 S 2 : N, 4.88; C, 41.80; H, 3.16 Measured value: N, 4.92; C, 42.07; H, 3.24 By similar operation, 4, 5 or 7-[(carboxy)methoxy]-2-sulfamoylbenzo[b]thiophene is produced. Example 17 6-[3-carboxypropoxy]-2-sulfamoylbenzo[b]thiophene Step A: N,N-dimethyl-N'-[6-(3-(ethoxycarbonyl)propoxy)-2-
Production of sulfamoylbenzo[b]thiopheneformamidine Ethyl-4-bromobutyrate (2.15g, 11.0
N,N-dimethyl-N'-[6-hydroxy-2-
Add dropwise to a stirred solution of sulfamoylbenzo[b]thiopheneformamidine (2.84 g, 10.0 mmol) and potassium carbonate (2.07 g, 15.0 mmol). The reaction temperature was held at 70°C for 18 hours. The reaction mixture was cooled, poured into water (100ml) and extracted with ethyl acetate (3x150ml). The combined ethyl acetate extracts were washed with water (3 x 50 ml), brine (2 x 25 ml) and dried (Na 2 SO 4 ). Ethyl acetate was removed under vacuum to produce an oil (2.85g). Step B: 6-(3-carboxypropoxy)-2-
Production of sulfamoylbenzo[b]thiophene N,N-dimethyl-N'-[6-(3-(ethoxycarbonyl)propoxy)-2-sulfamoylbenzo[b]thiophene]formamidine (2.85
g, 7.2 mmol) was suspended in hydrochloric acid (25.0 ml, 6.0 N) and warmed to 70° C. for 6 hours. The reaction was cooled and the solid formed was collected by vacuum filtration. The solid was dissolved in ethyl acetate-methanol (160 ml, 3:1 (V/V)).
and filtered over charcoal. The solvent was removed under vacuum and the remaining solid was dried under vacuum to yield a white solid (2.0 g, 6.3 mmol), mp 186-187°C. Analysis, calculated value: C, 45.70; H, 4.15; N, 4.44 Measured value: C, 45.78; H, 4.14; N, 4.31 Similarly, 4,5 or 7-(3-carboxypropoxy)-2-sulfamoyl Benzo[b]thiophene is produced. Example 18 6-[2,3-Epoxypropoxy]-2-sulfamoylbenzo[b]thiophene Step A: Preparation of 6-allyloxy-2-sulfamoylbenzo[b]thiophene Aryl bromide (2.07 ml, 24.0 mmol ) in dimethyl sulfoxide (15.0 ml)
2-Sulfamoylbenzo[b]thiophene (5.0
g, 22.0 mmol) dropwise. A solution of water (7.5 ml) K 2 CO 3 (3.34 g, 24.0 mmol) was added dropwise to the reaction solution at 25°C. After 24 hours, the reaction mixture was diluted with water (50ml). The resulting solid was collected and dried, 3.75 g (13.9 mmol), mp101
~102℃. Step B: Preparation of 6-[3(2)-hydroxy-2(3)-bromopropoxy]-2-sulfamoylbenzo[b]thiophene 6-[allyloxy]-2-sulfamoylbenzo[b]thiophene (5.0 g, 18.6 mmol)
Added to a solution of water (5.0 ml) in DMSO (30 ml) with stirring. The solution was cooled to 0° C. and N-bromosuccinimide (3.5 g, 19.5 mmol) was added. The reaction mixture was allowed to warm to room temperature and after 2.0 h,
Pour into water (150g). The aqueous mixture was extracted with ethyl acetate (3 x 100 ml) and the combined extracts were washed with water (2 x 25 ml), brine (2 x 25 ml) and dried (Na 2 SO 4 ). Ethyl acetate was removed under vacuum to give a red oil (5.5 g, 15.0 mmol). Step C: 6-[2,3-epoxypropoxy]-2
-Preparation of sulfamoylbenzo[b]thiophene 6-[3(2)-hydroxy-2(3)-bromopropoxy]-2-sulfamoylbenzo[b]thiophene (11.1 g, 30.2 mmol) was mixed with methanol (25
ml). A solution of potassium hydroxide (3.9 g, 60.4 mmol) in methanol (20 ml) was added dropwise. After 2.5 hours, the reaction mixture was poured into water (100ml). The mixture was acidified with concentrated hydrochloric acid. The aqueous mixture was extracted with ethyl acetate (3 x 100 ml) and the combined ethyl acetate extracts were mixed with water (2 x 100 ml) and brine (2 x 100 ml).
x 100 ml) and dried (Na 2 SO 4 ). Ether was removed under vacuum. The remaining solid was purified using medium pressure chromatography (55% hexane/45% ethyl acetate, V/V), mp148-149
℃. Analysis, calculated value: C 11 H 11 NO 4 S 2 : C, 46.30; H, 3.89; N, 4.91 Measured value: C, 46.43; C, 3.90; N, 4.93 Using the procedure of Example 18, 4. 5 or 7-
(2,3-epoxyperopoxy)-2-sulfamoylbenzo[b]thiophene is also produced. Example 19 6-[3-Methoxy-2-hydroxypropoxy]-2-sulfamoylbenzo[b]thiophene One drop of concentrated sulfuric acid was added to 6-[2,
3-Epoxypropoxy]-2-sulfamoylbenzo[b]thiophene (2.0 g, 7.0 mmol) was added dropwise. After 18 hours, methanol was removed under vacuum. The residue was dissolved in ethyl acetate (200ml), washed with water (2x25ml), brine (2x25ml) and dried (Na 2 SO 4 ). Ethyl acetate was removed under vacuum. The remaining white solid was recrystallized from boiling ethyl acetate, 1.5 g, mp 128-129°C. Analysis, calculated value: C 12 H 15 NO 5 S 2 : C, 45.41; H, 4.76; N, 4.41 Measured value: C, 45.38; C, 4.76; N, 4.60 Similarly, 4, 5 or 7-( 3-Methoxy-2-hydroxypropoxy)-2-sulfamoylbenzo[b]thiophene is produced. Example 20 6-(2,3-dihydroxypropoxy)-2-
Sulfamoylbenzo[b]thiophene Step A: N,N-dimethyl-N'-[[6-(2,2
-dimethyl-1,3-dioxolane-3
-yl)methoxy]-2-sulfamoylbenzo[b]thiophene]formamidine Production of N,N-dimethyl-N'-[6-hydroxy-2
- Sulfamoylbenzo[b]thiophene]formamidine (5.0 g, 17.6 mmol) in DMSO (25
ml) of K 2 CO 3 (3.64 g, 26.4 mmol). 2,2-dimethyl-1,3-dioxolane-4-methanol (4.07 g, 19.3 mmol) was added dropwise to the reaction. The reaction temperature was held at 70°C for 18 hours. The cooled reaction was poured into water (100ml) and extracted with ethyl acetate containing a small amount of methanol (4 x 25ml). The combined ethyl acetate extracts were washed with water (4 x 25 ml), brine (2 x 25 ml) and dried (MgSO 4 ). Ethyl acetate was removed under vacuum to produce a tan solid (6.0 g). Step B: 6-(2,3-dihydroxypropoxy)
-2-Sulfamoylbenzo[b]thiophene N,N-dimethyl-N'-[[6-(2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-3-yl)-methoxy]-2-sulfamoylbenzo[ b) Thiophene] formamidine (6.0 g, 15.0 mmol)
6.0NHCl (25ml) was added and the mixture was warmed to 70°C for 18 hours. The cooled reaction solution was diluted with ethyl acetate (4x
150ml), and the combined extract was poured into water (1 x 50ml).
ml), brine (2 x 50 ml) and dried ( MgSO4 ). Remove ethyl acetate under vacuum,
A white solid formed. Recrystallize with nitromethane
Obtained 4.0g, mp 134-135°C. Analysis, calculated value: C 11 H 13 NO 5 S 2 : C, 43.56; H, 4.32; N, 4.62 Measured value: C, 43.98; C, 4.31; N, 4.31 Similarly, 4, 5 or 7-(2 , 3-dihydroxypropoxy)-2-sulfamoylbenzo[b]thiophene is produced. Example 21 5-(2,3-dihydroxypropoxy)-2-
Sulfamoylbenzo[b]thiophene Step A: N,N-dimethyl-N'-(5-hydroxy-2-sulfamoylbenzo[b]thiophene dimethylformamide dimethyl acetal (5.95 g, 0.050 mol) with rapid addition. 5-hydroxy-2- in acetonitrile (100 ml)
Sulhamoylbenzo[b]thiophene (10.65g,
0.046 mol) was stirred. 30 at ambient temperature
After stirring for a minute, the mixture was added to water (200ml) and
The solid was collected and dried under vacuum at 80°C to yield 11.39g (87%) of product melting at 208-209°C. After recrystallization with methanol, the analytical sample is 208.5-210
Melted at °C. Analysis, calculated value: C 11 H 12 N 2 O 3 S 2 : C, 46.46; H, 4.26; N, 9.85 Measured value: C, 46.67; C, 4.37; N, 10.12 Step B: 5-(2,3 -dihydroxypropoxy)
-2-Sulfamoylbenzo[b]thiophene production N,N-dimethyl-N'-(5-hydroxy-2
- Sodium hydride (0.21 g, 0.0044 mol, 50% in mineral oil) in dry dimethylformamide (10 ml) with addition of sulfamoylbenzo[b]thiophene)formamidine (1.00 g, 0.0035 mol) in portions over 15 minutes. Dispersion) suspension was stirred at 70°C under nitrogen. After stirring at 70°C for 30 minutes, 2,2-dimethyl-4-hydroxymethyl-1,3-dioxolane methanesulfonate (0.74 g, 0.0035 mol) was quickly added and the mixture was heated at 70°C for 19.5 hours. plus 0.01 g of 50% sodium hydride and 1.3 g of 2,2-dimethyl-4-hydroxymethyl-
- 0.19 g of dioxolane methanesulfonate was added and heating at 70°C was continued for a further 3 hours. The reaction mixture was poured into water (100ml) and diluted with ethyl acetate (3x
100ml), wash the combined extracts with water,
Dry over Na 2 SO 4 and evaporate under reduced pressure. The residue was heated and stirred with 6NHCl (20ml) for 17.5 hours. The reaction mixture was diluted with water (75 ml) and diluted with ethyl acetate (3
×100ml). After washing with water and drying over Na 2 SO 4 the solvent was evaporated under reduced pressure to give 0.60 g of product which was crystallized from methanol-chloroform.
(57%). After recrystallization with methanol-chloroform and treatment with decolorizing carbon, the analytical sample was
Melted at 162.5-163.5°C. Analysis, calculated value: C 11 H 13 NO 5 S 2 : C, 43.55; H, 4.32; N, 4.62 Measured value: C, 43.22; C, 4.29; N, 4.69 Examples 11, 14, 15, 17, 18 or 21, the ethers of 4,5,6 or 7-hydroxy-2-sulfamoylbenzo[b]thiophenes listed in Table V were prepared according to the following reaction scheme: Manufactured.

【衚】 実斜䟋 22 −ゞベンゞルアミノ−−スルハモむル
ベンゟ〔〕チオプン 段階−ゞベンゞルアミノベンゟ〔〕チオ
プンの補造 也燥DMSO40ml䞭−アミノベンゟ〔〕
チオプンヒドロクロリド4.650.025モル
の攪拌溶液を臭化ベンゞルml0.05モルで
凊理し、次に固䜓NaHCO36.30.075モル
で凊理した。CO2の盎接の激しい攟出の埌、混合
液は固䜓の固たりにな぀た。これを呚囲枩床で䞀
晩保持し、次に固䜓を集め、CH3CNで再結晶し
お、−ゞベンゞルアミノベンゟ〔〕チオ
プン、m.p.114〜117℃5.061を埗た。
酢酞゚チル−ヘキサンで再結晶した詊料は115〜
117℃で融解した。 分析蚈算倀C22H19NS 80.205.814.25 枬定倀80.495.863.90 段階−ゞベンゞルアミノ−−スルハ
モむルベンゟ〔〕チオプンの補造 −メトキシベンゟ〔〕チオプンの代わり
に−ゞベンゞルアミノベンゟ〔〕チオプン
を甚いお䞻題化合物を実斜䟋段階に蚘茉さ
れた操䜜によ぀お補造された。粗生成物を
−ゞクロロ゚タン−ヘキサン、次に70゚タノヌ
ルで再結晶しお、−ゞベンゞルアミノ−
−スルハモむルベンゟ〔〕チオプン52を薄
黄耐色固䜓ずしお埗た、m.p.122〜124℃。 分析蚈算倀C22H20N2O2S2 64.684.936.86 枬定倀64.824.957.11 実斜䟋 23 −ゞメチルアミノ−−スルハモむルベ
ンゟ〔〕チオプン 段階−ゞメチルアミノベンゟ〔〕チ
オプンの補造 CH3CN175ml䞭−アミノベンゟ〔〕チ
オプン4.550.03モルの攪拌溶液に37
氎性ホルムアルデヒド28ml0.035モル次に
ナトリりムシアノボロハむドラむド6.65
0.105モルを添加した。氷酢酞3.5mlを15分
にわた぀お少量増加で添加した。時間埌、酢酞
3.5mlをさらに添加し、さらに時間埌、混合液
を゚ヌテル700mlに泚入した。゚ヌテル局を
分離し、IMKOH3Xで掗浄し、次にNaCl飜
和溶液で掗浄し、無氎Na2SO4で也燥しお、真空
内で蒞発也固した。残枣の暗色の油状固䜓をシリ
カゲル800mlでクロマトグラフむによ぀お粟補し
た。ヘキサン97酢酞゚チルで溶離しお−
ゞメチルアミノベンゟ〔〕チオプン4.6
88薄黄色固䜓m.p.52〜54℃ずしお生成した。 分析蚈算倀C10H11NS 67.756.267.90 枬定倀67.126.247.85 段階−ゞメチルアミノ−−スルハモ
むルベンゟ〔〕チオプンの補造 −メトキシベンゟ〔〕チオプンの代わり
に−ゞメチルアミノベンゟ〔〕チオプ
ンを甚いお実斜䟋に段階蚘茉された操䜜によ
぀お䞻題化合物を補造した。粗生成物を暗黄色油
ずしお60収率で埗た。1.2−ゞクロロ゚タンで
回再結晶し、朚炭で脱色しお−ゞメチル−
アミノ−−スルハモむルベンゟ〔〕チオプ
ンを薄黄色針状結晶ずしお生成した、m.p.197〜
199℃。 分析蚈算倀C10H12N2O2S2 46.854.7210.93 枬定倀47.174.5210.56 実斜䟋 24 −クロロ−−モルフオリノ−−スルハモ
むルベンゟ〔〕チオプンおよび−モルフ
オリノ−−スルハモむルベンゟ〔〕チオフ
゚ン 段階−モルフオリノベンゟ〔〕チオプ
ンの補造 −アミノベンゟ〔〕チオプン5.4
0.0362モル、ビス−−クロロ゚チル゚ヌテ
ル5.20.0364モルおよび40氎性NaOH
0.073モルを激しく攪拌し、22時間還流するた
めに加熱した。冷华した混合液をCHCl3で抜出し
た。掗浄および也燥したCHCl3抜出液を枛圧䞋で
蒞発しお粗生成物7.088がわずかに油状
の暗黄色の固䜓ずしお残存した。この物質を前の
運転からの匹敵し埗る粗生成物1.75ず混和し
た。CH3CNで再結晶しお−モルフオリノベン
ゟ〔〕チオプン、m.p.127〜132℃5.50を生
成し、これはnmrによ぀お確認された。 段階−クロロ−−モルフオリノベンゟ
〔〕チオプン−−スルホンアミド
および−モルフオリノベンゟ〔〕チ
オプン−−スルホンアミドの補造 N2䞋、過酞化物のない也燥THF35ml䞭
−モルフオリノベンゟ〔〕チオプン4.0
0.0182モルの溶液を攪拌し、−20℃に冷华した。
−ブチルリチりム12.5mlのヘキサン䞭1.6M
溶液を10〜15分にわた぀お滎加した。生成した
赀色溶液を−20℃で30分間攪拌し、次にSO2を30
分間衚面に通過させた。濃厚な懞濁液を呚囲枩床
で1.25時間攪拌した埌、゚ヌテルに泚入し、固䜓
のリチりムスルフむネヌト誘導䜓を集め゚ヌテル
で掗浄した。この固䜓を也燥CH2Cl260mlに懞
濁し、〜10℃に冷华した。−クロロスクシン
むミド3.150.0236モルを10分にわた぀お
分割しお添加した。さらに冷所で30分攪拌した
埌、混合液を過し、溶媒を真空内で液から取
り埐いた。残枣の暗赀色の油状塩化スルホニル
6.55をアセトン50mlに溶解し、濃
NH4OH35mlおよびアセトン35mlの攪拌
混合液に添加した。45分埌、混合液を真空内で濃
瞮し、油状生成物を酢酞゚チルで抜出した。掗浄
および也燥した酢酞゚チル抜出液を枛圧䞋で蒞発
させお、粗混合スルホンアミド5.4が耐色のあ
わずしお残存した。この物質を前の実隓での比范
し埗る粗生成物1.1ず混和し、酢酞゚チル−ヘ
キサンを溶離剀ずしおシリカゲル500
でクロマトグラフむ凊理した。 極性の小さい成分を含有するクロマトグラフむ
留分をプヌルし、濃瞮しお−クロロ−−モル
フオリノ−−スルハモむルベンゟ〔〕チオフ
゚ン、m.p.195〜199℃1.1519を生成し
た。CH3CNで再結晶しお600mg、m.p.201〜203℃
を埗た。 分析C12H13ClN2O3S2に察する蚈算倀 43.303.948.42 枬定倀43.573.878.06 極性の匷い成分を含有するクロマトグラフむ留
分をプヌルし、濃瞮しお−モルフオリノ−−
スルハモむルベンゟ〔〕チオプン4.074
を生成した。酢酞゚チルで再結晶しお3.4、
m.p.155〜156℃を埗た。 分析C12H14N2O3S2に察する蚈算倀 48.304.739.39 枬定倀48.594.819.57 実斜䟋 25 −メチル−−スルハモむルベンゟ〔〕チ
オプン 実斜䟋段階の補法を甚いお−メチルベ
ンゟ〔〕チオプン8.850.06モルから
−メチル−−スルハモむルベンゟ〔〕チオ
プンを補造した。生成物の収量は9.872
、m.p.212〜213℃であ぀た。 実斜䟋 26 −メトキシメチル−−スルハモむルベンゟ
〔〕チオプン 段階−メトキシメチルベンゟ〔〕チオフ
゚ンの補造 ゞメチルスルホキシド100ml䞭粉末KOH
18.90.336モルの攪拌混合液にゞメチルス
ルホキシド25ml䞭−ヒドロキシメチルベンゟ
〔〕チオプン補法はCaddy et al
Australian J. Chem.211853−661968参照
13.80.084モルを添加した。次にペり化メ
チル23.90.168モルを呚囲枩床で数分に
わた぀お滎加した。攪拌を1/2時間続けた。混
合液を過し、氎150mlで垌釈し、塩化メチ
レン200mlで回に分けお抜出した。合わせ
た抜出液を氎で掗浄し、無氎Na2SO4で也燥し、
過し、真空内で濃瞮した。これはコハク色の液
䜓14.1を生じた。蒞発しお無色の液䜓10.47
b.p.2.2mmHg110〜111℃ 10.47を生じた。収
率70。 段階−メトキシメチル−−スルハモむル
ベンゟ〔〕チオプンの補造 実斜䟋段階で蚘茉した補法の操䜜を繰り
返しお−メトキシメチルベンゟ〔〕チオプ
ン10.470.059モルから−メトキシメチ
ル−−スルハモむルベンゟ〔〕チオプンを
補造した。生成物の収量は13.990であ぀
た。M.P.−ゞクロロ゚タンで再結晶し
た124.5〜125.5℃。 実斜䟋 27 −ブロモメチル−−スルハモむルベンゟ
〔〕チオプン −30℃に冷华した也燥塩化メチル300ml䞭−
メトキシメチル−−スルハモむルベンゟ〔〕
チオプン7.40.029モルの懞濁液に䞉臭
化ホり玠塩化メチレン䞭溶液30ml03
モルを20分にわた぀お添加した。生成した溶液
を枩床が呚囲枩床に䞊昇するように 1/2時間攪
拌した。溶液を℃に冷华し、枩床20℃以䞋に保
持するように氎150mlを滎加した。塩化メチレン
局を分離し、氎性懞濁液をメタノヌル−クロロホ
ルム5050を回に分けお抜出した。合わせ
た抜出液を氷氎で掗浄しお、無氎Na2SO4で也燥
し、過し、真空内で濃瞮しお黄耐色の固䜓8.8
を埗粗生成物の量的収量、−ゞクロ
ロ゚タンで再結晶した埌、m.p.171〜173℃を有し
た。 実斜䟋 28 −ゞメチルアミノメチル−−スルハモむル
ベンゟ〔〕チオプン メタノヌル25ml䞭−ブロモメチル−−スル
ハモむルベンゟ〔〕チオプン2.06.5ミ
リモルの氷冷华、攪拌溶液に過剰の無氎ゞメチ
ルアミンであわ立おた。フラスコを密封し、混合
液を宀枩で時間攪拌した。メタノヌルを真空内
で陀去した。固䜓残枣をクロロホルム100ml
およびNaHCO3飜和溶液30mlに溶解した。
クロロホルム局を分離し、氎性混合液をクロロホ
ルム−メタノヌル50mlで
抜出した。この抜出液をクロロホルムず合わせ、
ç„¡æ°ŽNa2SO4で也燥し、過し、真空内で濃瞮し
た。固䜓1.57を埗収率90、ニトロメ
タンで再結晶した埌、m.p.172〜174.5℃を有し
た。 実斜䟋 29 −−モルフオリニルメチル−−スルハ
モむルベンゟ〔〕チオプン メタノヌル20ml䞭モルフオリン0.9110.5
ミリモルおよびトリ゚チルアミン1.0110
ミリモルの攪拌溶液に呚囲枩床で分にわた぀
お−ブロモメチル−−スルハモむルベンゟ
〔〕チオプン3.0610ミリモルを滎加
した。攪拌を 1/4時間続けた。生成した懞濁液
を冷华し、さらに時間埌過しお黄色固䜓2.76
を生成した。真空内で液を濃瞮し、次に残枣
を氎で粉砕し、過しおさらに黄色固䜓0.3を
埗た。党粗収率98。ニトロメタンで再結晶し
おm.p.221.5〜224.℃を埗た。 塩酞塩もたた゚タノヌル−HClを甚いお補造さ
れた、m.p.244〜245℃、分解。 実斜䟋 30 −アセトキシメチル−−スルハモむルベン
ゟ〔〕チオプン −ブロモメチル−−スルハモむルベンゟ
〔〕チオプン3.060.01モル、無氎酢酞
ナトリりム0.980.01モルおよび氷酢酞
15mlの混合液にトリ゚チルアミン滎を滎加
した。混合液を加熱し、生成した溶液を還流䞋で
時間攪拌し、宀枩で䞀晩攟眮した。酢酞を真空
内で陀去し、残留ゎムを氷氎25mlで垌釈した。生
成物を゚ヌテル×50mlで抜出した。合わせた抜
出液を氎で掗浄し、無氎Na2SO4で也燥し、過
し、真空内で濃瞮しお黄色固䜓2.5収率88
を埗た。クロロホルムで再結晶しおm.p.113〜115
℃を有する物質を埗た。 実斜䟋 31 −ヒドロキシメチル−−スルハモむルベン
ゟ〔〕チオプン 1M氎性KOH25mlおよびメタノヌル25ml䞭−
アセトキシメチル−−スルハモむルベンゟ
〔〕チオプン5.619.6ミリモルの溶液
を宀枩で時間および還流䞋 1/2時間攪拌し
た。混合液を過し、メタノヌルを真空内で陀去
した。残存する氎性懞濁液を過剰の6NHClで酞
性化し、固䜓を過し、氷氎で掗浄しお也燥し
た。粗物質3.1をクロロホルム䞭
メタノヌルを甚いるシリカゲル䞊でク
ロマトグラフむ凊理した。生成物を黄色固䜓ずし
お埗た、1.85、m.p.174〜176℃。収率41。 実斜䟋 32 −−メトキシ゚チル−−スルハモむル
ベンゟ〔〕チオプン 段階−−ヒドロキシ゚チルベンゟ
〔〕チオプンの補造 N2䞋火炎也燥フラスコにマグネシりムタヌニ
ング0.25モルおよびTHF100mlを
添加した。混合液を還流䞋で加熱し、THF50
ml䞭ペり化メチル7.2ml2.280.116モ
ルおよび−ブロモベンゟ〔〕チオプン
24.40.114モルの溶液を滎加した。混合液
を還流䞋で時間加熱し、次に〜℃に冷华
し、THF20ml䞭酞化゚チレン150.33モ
ルの溶液を滎加した。添加埌、反応混合液を宀
枩で䞀晩撹拌させおおいた。次に懞濁液を冷华
し、3NHCl75mlの溶液を滎加した。氎局を酢
酞゚チル×で抜出し、有機局を飜和
Na2CO3で逆掗浄し、也燥し、濟過し、濃瞮也固
した。残枣をシリカゲル䞊クロマトグラフむ凊理
し、生成物を30酢酞゚チルヘキサンで溶離し
お生成物9.348、m.p.56〜57℃を生成し
た。 段階−−メトキシ゚チルベンゟ〔〕
チオプンの補造 DMSO55ml䞭KOH6.50.116モルの
懞濁液を宀枩で分間撹拌し、−−ヒドロ
キシ゚チルベンゟ〔〕チオプン
0.028を添加した。䞊蚘の混合液にペり化メ
チル3.5ml2.280.056モルを添加した。
時間埌、混合液をH2Oに泚入し、氎局を
CH2Cl2で抜出した×。有機抜出液をH2Oで
掗浄し×、也燥し、濟過し、蒞発也固した。
残枣を蒞留しお生成物4.787、b.p.1.2mm
Hg115〜120℃を生成した。 段階−−メトキシ゚チル−−スルハ
モむル−ベンゟ〔〕チオプンの補造 −メトキシベンゟ〔〕チオプンを等モル
量−−メトキシ゚チルベンゟ〔〕チオ
プンに眮き換えたほかは実質的に実斜䟋、段
階で蚘茉した操䜜を䜿甚しお、m.p.104〜108℃
を有する暙蚘化合物を補造した収率66。 実斜䟋 33 −−ベンゞルオキシ゚チル−−スルハ
モむルベンゟ〔〕チオプン 段階−−ベンゞルオキシ゚チルベン
ゟ〔〕チオプンの補造 N2䞋撹拌しながら60℃で加熱したDMF50ml
äž­NaH60油分散液、2.40.06モルの溶液
にDME50ml䞭−−ヒドロキシ゚チル
ベンゟ〔〕チオプン8.90.05モルの
溶液を滎加した。1/2時間埌、DMF50ml䞭臭
化ベンゞル10.37.2ml1.4380.06モ
ル溶液を滎加した。15分埌、溶液をH2Oに泚
入し、氎局を酢酞゚チルで抜出した×。有
機局をH2O、飜和NaClで逆掗浄し、也燥し、濟
過し濃瞮也固した。残枣をシリカゲルでクロマト
グラフむ凊理し、生成物を10酢酞゚
チル−ヘキサンで溶離しお生成物9.772
を生成した。その物質をさらに粟補せずに次の段
階で盎接䜿甚した。 段階−−ベンゞルオキシ゚チル−−
スルハモむルベンゟ〔〕チオプンの
補造 出発物質ずしおこの実斜䟋の段階のベンゞル
゚ヌテルを䜿甚するほかは、実斜䟋、段階の
操䜜を䜿甚しお、生成物、m.p.136〜138℃を収率
51で補造した。 実斜䟋 34 −−ブロモ゚チル−−スルハモむルベ
ンゟ〔〕チオプン −78℃で塩化メチレン550ml䞭−−メトキ
シ゚チル−−スルハモむルベンゟ〔〕チオ
プン8.30.031モルの溶液に䞉臭化ホり
玠BBr3ヘキサン䞭1M0.1モルの溶液
100mlを窒玠䞋で滎加した。添加の次に反応を宀
枩で䞀晩15時間撹拌した。混合液を冷华し、
冷氎100mlで垌釈した。氎局を分離し、塩化メチ
レンで×抜出した。最初の有機局ず抜出液を合
わせ、也燥し、濟過し、濃瞮也固しおm.p.118〜
120℃を有する生成物8.386を生成した。 実斜䟋 35 −−アセトキシ゚チル−−スルハモむ
ルベンゟ〔〕チオプンおよび −゚テニル−−スルハモむルベンゟ
〔〕チオプン −−ブロモ゚チル−−スルハモむルベ
ンゟ〔〕チオプン4.00.012モル、酢酞
ナトリりム2.00.024モルおよびDMF40mlの
溶液を窒玠䞋100℃で加熱した。15時間埌、混合
液を氎に泚入し、氎局を酢酞゚チルで×抜出し
た。抜出液を也燥、濟過および濃瞮也固した。残
枣を20酢酞゚チル−ヘキサンで溶離
するこずによ぀おシリカゲル䞊でクロマトグラフ
む凊理しお、−゚テニル−−スルハモむルベ
ンゟ〔〕チオプン、m.p.168〜170℃
−ゞクロロ゚タン2.9を生成した。さらに40
酢酞゚チル−ヘキサンで溶離しお
−−アセトキシ゚チル−スルハモむルベ
ンゟ〔〕チオプン、m.p.120〜122℃
−ゞクロロ゚タン3.7459を生成した。 実斜䟋 36 −−ヒドロキシ゚チル−−スルハモむ
ルベンゟ〔〕チオプン −−アセトキシ゚ル−−スルハモむル
ベンゟ〔〕チオプン1.80.006モル、
゚タノヌル50mlおよび10NaOH50mlの
溶液を還流で加熱した。4.5時間埌、混合液を
3NHCl150mlに泚入し、酢酞゚チル×
で抜出した。有機抜出液を飜和Na2CO3で掗浄、
也燥、濟過および濃瞮也燥しお生成物1.597
m.p.162〜164℃を生成した。 実斜䟋 37 −−メチルゞオキ゜ラン−−むル−
−スルハモむルベンゟ〔〕チオプン 段階−アセチルベンゟ〔〕チオプンの
補造 −アセチル−−ゞブロモベンゟ〔〕
チオプン6.6820ミリモルを゚タノヌル
および酢酞゚チル各100ml混合液に溶解し、
MgO1.6およびPdOH2800mgをN2
雰囲気䞋で添加した。氎玠化分解を宀枩で時間
H240psiで行な぀た。觊媒を濟過で陀去し、溶媒
を眞空内で陀去した。残枣をCHCl3100mlず
H2O50mlに分配した。CHCl3局をH2O50ml
で掗浄した。氎局を合わせ、CHCl330mlで逆
抜出した。CHCl3溶液を合わせ、Na2SO4で也燥
し、溶媒を眞空内で蒞発しお生成物3.8を生成
し、さらに粟補せずに次の段階で䜿甚した。 段階−−メチルゞオキ゜ラン−−む
ルベンゟ〔〕チオプンの補造 −アセチルベンゟ〔〕チオプン10.57
60ミリモル、−トル゚ンスルホン酞
1.65および゚チレングリコヌル33mlの
混合液をトル゚ン250ml䞭で時間、デむヌ
ン−スタヌクトラツプを甚いおH2Oを連続的に
陀去しながら還流のために加熱した。反応混合液
を宀枩に冷华しおおいた。次に20飜和
NaHCO3150mlおよびH2O×150mlで抜
出した。Na2SO4で也燥した埌、溶媒を眞空内で
蒞発さお、残枣をヘキサン50mlで結晶化しお
生成物9.6673を生成した。 段階−−メチルゞオキ゜ラン−−む
ル−−スルハモむルベンゟ〔〕チ
オプンの補造 −メトキシ−−スルハモむルベンゟ〔〕
チオプンの合成のために実斜䟋、段階で䜿
甚した操䜜によ぀お暙蚘化合物を補造した。 酢酞゚チル−ヘキサンで結晶化した埌、生成物
6.3542を埗た、m.p.127〜128℃。 実斜䟋 38 −アセチル−−スルハモむルベンゟ〔〕
チオプン 実斜䟋374.414.7ミリモルからのケタヌ
ル生成物および−トル゚ンスルホン酞400mg
をアセトン90mlに溶解した。混合液を䞀晩撹
拌した。溶媒を眞空内で陀去し、残枣を酢酞゚チ
ル200mlおよび10NaHCO3を飜和溶液
100mlに分配した。有機局をH2O×100ml
で掗浄し、Na2SO4で也燥した。溶媒を眞空内で
陀去し、残枣を熱いCHCl3100mlですり砕い
た。冷华時に生成物3.490.6を埗た、m.
p.154〜155℃。 実斜䟋 39 −−ヒドロキシ゚チル−−スルハモむ
ルベンゟ〔〕チオプン 実斜䟋38からアセチル化合物1.79ミリ
モルをCH3OH40mlに溶解し、℃に冷华し、
40NaOH4mläž­NaBH4を添加した。反応混合
液を25分間撹拌し、次にNH4Cl2.5を添加し、
次いお氷酢酞mlを添加した。溶媒を眞空内で陀
去し、残枣を酢酞゚チル75mlおよび20飜和
NaHCO350mlに分配した。酢酞゚チル局を
H2O50mlで掗浄し、合わせた氎性溶液を酢酞
゚チルで逆抜出した。酢酞゚チル抜出液を合わ
せ、Na2SO4で也燥した。溶媒を眞空内で陀去
し、残枣をCHCl3−ゞクロロ゚タンで結晶化しお
生成物1.5686.7、m.p.134〜35℃を生成し
た。 実斜䟋 40 −クロロ−−ヒドロキシ−−スルハモむ
ルベンゟ〔〕チオプン CH3CN60ml䞭−ヒドロキシ−−スルハ
モむルベンゟ〔〕チオプン3.00.013モ
ルの撹拌溶液を−ゞメチルホルムアミド
ゞメチルアセタヌル1.75ml0.013モルで凊
理した。分以内で、保護されたスルホンアミド
が沈殿し始めた。10分埌CH3CN65mlを添加し
お再溶解した。−クロロスクシンむミド1.91
0.0143モルを回で添加し、混合液を呚囲
枩床で撹拌した。日埌、さらに−クロロスク
シンむミド175mgを添加し、撹拌をさらに日間
続けた。溶媒を枛圧䞋で蒞発させ、残留固䜓を、
H2O100mlですり砕き収集した。次にこの固
䜓を6NHCl70mlに懞濁させ、蒞気济で 1/6
時間加熱した。生成した固䜓を酢酞゚チルで抜出
した。掗浄および也燥した抜出液を枛圧䞋で蒞発
しお−クロロ−−ヒドロキシ−−スルハモ
むルベンゟ〔〕チオプン3.190、m.
p.198〜201℃が残存した。H2Oで再結晶し、朚炭
で脱色しお2.6m.p.203〜205℃を埗た。 実斜䟋 41 −ヒドロキシ−−スルハモむルベンゟ
〔〕チオプン−−ナトリりムスルプヌ
ト 也燥ピリゞン20ml䞭−ヒドロキシ−−スル
ハモむルベンゟ〔〕チオプン3.00およびサ
ルフアミン酞3.00の混合液を36時間穏やかに還
流した。反応の終りに混合液からピリゞンを眞空
例50℃で蒞留した。残枣を氎に溶解し、濃アンモ
ニアを添加しお塩基性にした。溶媒を蒞発させ
た。残枣サルフアミン酞アンモニりムから゚タノ
ヌルで抜出するこずによ぀お生成物を分離した。
゚タノヌル抜出液を濟過し、蒞発しお粗硫酞塩
3.2をアンモニりム塩ずしお埗た。塩を蒞留氎
に溶解し、圓量の氎酞化ナトリりムで滎定し
た。溶媒を蒞発しお粗硫酞ナトリりム塩が残存し
た。生成物の2.64郚分を塩化ナトリりム飜和溶
液40mlで沞隰させ、十分な氎を添加しお柄明な溶
液を埗た。冷华時に、癜色固䜓2.00を分離し
た。元玠分析は所望の生成物および塩化ナトリり
ム11.7重量によるの混合物である物質を瀺
した。C8H6NNaO6S3・0.117NaClに察する蚈算
倀 25.603.731.61Cl
7.12 枬定倀25.873.971.54Cl
7.12 実斜䟋41で補造したアンモニりム塩を実斜䟋41
で䜿甚した塩化ナトリりムの代わりに塩化カリり
ム、テトラメチル塩化アンモニりム、ピリゞン、
むミダゟヌル、塩化プラリドキシムたたはチアミ
ンで凊理しお、察応する塩が補造される。 実斜䟋 42 −ヒドロキシ−−スルハモむルベンゟ
〔〕チオプン−−ゞナトリりムホスプ
ヌト ピリゞン10ml䞭−ヒドロキシ−−スルハモ
むルベンゟ〔〕チオプン2.5の溶液をピリ
ゞン䞭10mlオキシ塩化リン1.02mlの十分に撹
拌した溶液に℃で分間にわた぀お添加した。
15〜30分埌反応混合液を氷氎䞭に泚入し、生成し
た溶液を15分間撹拌した。溶媒を回転蒞発噚で高
眞空䞋で蒞発した。生成物を氎に懞濁させ、溶液
のPHを7.8±0.6に調節した。溶媒を陀去し、固䜓
を高眞空䞋で也燥した。固䜓を蒞留氎100mlに再
溶解した。アセトン400mlを挞次添加しお暙蚘化
合物の沈殿1.50を氎和物ずしお導いた。
元玠分析 C8N6NNa2O6PS2・H2Oに察する蚈算倀 3.7725.882.17
17.27 枬定倀3.8525.642.09
17.32 䞊蚘の操䜜においお氎酞化ナトリりムの代わり
に氎酞化ナトリりム、氎酞化テトラメチルアンモ
ニりム、ピリゞン、むミダゟヌル、氎酞化プラリ
ドキシムおよびチアミンのような適圓な氎酞化物
を甚いおリン酞塩以倖の塩が埗られる。 次のタむプを有する混合゚ステルは、 匏䞭R2はC1-3アルキルたたはプニル−
C1-3アルキルである。 ヒドロキシ−−スルハモむルベンゟ〔〕チ
オプンを適圓なアルキルゞクロロホスプヌ
ト、䟋えば゚チルゞクロロホスプヌトたたはベ
ンゞルゞクロロホスプヌトず反応させお補造さ
れる。 実斜䟋 43 −ヒドロキシ−−メトキシ−−スルハモ
むルベンゟ〔〕チオプン 段階−−ヒドロキシ−−メトキシベ
ンゞリデンロヌダニンの補造 バニリン30.40.2モル、ロヌダニン
26.60.2モル、無氎酢酞ナトリりム41
0.5モルおよび氷酢酞の混合液を撹拌し、 1/
時間還流䞋で加熱した。冷华した反応混合液を
氎に1200mlに添加し、分離した黄橙色固䜓を
集め、氎で掗浄し、空気也燥した。収量46。 段階−−ヒドロキシ−−メトキキフ
゚ニル−−メルカプトアクリル酞の
補造 段階からの生成物を20氎酞化ナトリりム溶
液に添加し、時間撹拌しながら70〜75℃に加熱
した。生成した溶液を氷济で冷华し、撹拌しなが
ら冷华10塩酞350mlに迅速に添加した。黄
色固䜓を集め、氎で掗浄し、50℃で也燥した。収
量36。 段階−ヒドロキシ−−メトキシベンゟ
〔〕チオプン−−カルボン酞の補
造 段階からの生成物73および90゚タノ
ヌル2000mlの撹拌混合液にペり玠90を
添加した。生成した暗色混合液を還流䞋で24時間
加熱した。重亜硫酞飜和溶液200mlを冷华し
た反応混合液に添加し、゚タノヌルを眞空内で陀
去した。氎性残枣を氎で1500mlに垌釈し、酢酞゚
チル×400mlで抜出した。合わせた抜出液
を眞空内で蒞発させ、残枣を1N氎酞化ナトリり
ム溶液1500mlず蒞気济で時間加熱した。溶
液を朚炭で凊理し、濟過し、氎で2500mlに垌釈
し、濃塩酞で酞性化した。沈殿した固䜓を集め、
氎で掗浄し、也燥した。収量36.8。 段階−ヒドロキシ−−メトキシベンゟ
〔〕チオプンの補造 段階からの生成物、銅粉お
よびキノリン40mlの混合液を還流䞋で時間
加熱した。熱い反応混合液を粉砕した氷200
に泚ぎ、6N塩酞で酞性化し、濟過した。濟液を
塩化ナトリりム飜和溶液で掗浄し、也燥
Na2SO4し、濟過し、溶媒を眞空内で蒞発さ
せお、ろう様固䜓が残存した。 段階−ヒドロキシ−−メトキシ−−ス
ルハモむルベンゟ〔〕チオプン 也燥テトラヒドロフラン300ml䞭−ヒド
ロキシ−−メトキシベンゟ〔〕チオプン
15の冷华−20℃溶液に、ブチルリチり
ム117mlヘキサンで1.6Nを添加した。添加
が完了した埌、反応混合液を20℃に暖めおおき、
SO2ガスを撹拌した混合液の衚面に導入した。氎
に溶解したアリコヌトがアルカリ性を呈さなくな
るたでPH玙、添加を続けた。時間撹拌した
埌、゚ヌテル500mlを添加し、灰色がか぀た
緑色の固䜓をフむルタヌ䞊に集めた。この固䜓を
氎500ml䞭酢酞ナトリりム13.8の溶液
に添加し、次にヒドロキシルアミン−−スルホ
ン酞41.7を添加した。24時間埌、固䜓を集
め、クロロホルムで掗浄し、氎で再結晶した、
4.9m.p.201〜204℃。 分析、C9H9NO4S2に察する蚈算倀 41.693.505.40 枬定倀42.503.555.38 −ヒドロキシ−−メトキシベンザルデヒド
で出発したほかは、実斜䟋43、段階〜に蚘茉
された操䜜を䜿甚しお、−ヒドロキシ−−メ
トキシ−−スルハモむルベンゟ〔〕チオプ
ンが補造される。 実斜䟋 44 −ゞヒドロキシ−−スルハモむルベン
ゟ〔〕チオプン −ヒドロキシ−−メトキシスルハモむルベ
ンゟ〔〕チオプン4.9およびピリゞン
ハむドロクロリド15の撹拌混合液を190〜
200℃に1.5時間加熱した。暖い反応混合液を氎
200mlで垌釈し、酢酞゚チル×150mlで
抜出した。抜出液を氎、塩化ナトリりム飜和溶液
で掗浄し、也燥Na2SO4し、濟過し、枛圧䞋
で蒞発させお、黄耐色の固䜓残枣1.8を埗た。
ニトロメタンで再結晶しおm.p.233〜235℃を有す
る物質を埗た。 分析、C8H7NO4S2に察する蚈算倀 39.162.885.71 枬定倀38.852.745.77 実斜䟋 45 −−ゞメチルカルバモむルオキシ−
−スルハモむルベンゟ〔〕チオプン ピリゞン50ml䞭−ヒドロキシ−−スルハモ
むルベンゟ〔〕チオプン2.310ミリモル
の溶液を−ゞメチルアミノピリゞン200mgで、
最埌にゞメチルカルバミルクロリド2.5ml2.9
27ミリモルで凊理した。生成した柄明溶液
を宀枩で48時間撹拌し、切断した氷200および
濃HCl100mlの混合液に泚入した。沈殿した固䜓
を集め、掗浄液が䞭性ずなるたで冷华H2Oで掗
浄した。也燥しお黄耐色の粉末2.2575を
埗、む゜プロピルアルコヌルで結晶化しお生成物
1.6を埗た、m.p.192〜194℃。 実斜䟋 46 −カルボキシメトキシ−−スルハモむル
ベンゟ〔〕チオプン 也燥ゞメチルホルムアミド15ml䞭50氎玠
化ナトリりム0.320.0066モルの懞濁液を
窒玠䞋で25℃で撹拌し、䞀方−ゞメチル−
N′−−ヒドロキシベンゟ〔〕チオプン−
−スルホニルアミゞン1.500.0053モ
ルを15分にわた぀お少量あお加えた。混合液を
70℃で15分間撹拌し、次に゚チルブロモアセテヌ
ト1.100.0066モルを玠早く添加し、混合
液を70℃で16.5時間加熱した。反応液を氎150
mlに添加し、酢酞゚チル×100mlで抜出
した。抜出液をH2Oで掗浄し、Na2SO4で也燥
し、枛圧䞋で濃瞮した。残枣を2NNaOH14ml
およびメタノヌルmlの混合液䞭40℃で時
間撹拌した。枛圧䞋溶媒を蒞発させた埌、残枣を
氎35mlに溶解し、3NHClで酞性にしお、固
䜓を集めお200〜203℃で融解する生成物0.95
63を生成した。ニトロメタンで再結晶した
埌、分析詊料は202.5〜204℃で融解した。 実斜䟋 47 −カルバモむルメトキシ−−スルハモむ
ルベンゟ〔〕チオプン 塩化チオニル50ml䞭−カルボキシメト
キシ−−スルハモむルベンゟ〔〕チオプ
ン5.00、0.017モルの混合液を時間還流
し、次に枛圧䞋で濃瞮した。残枣は氎酞化アンモ
ニりム冷华濃瞮溶液75mlで凊理し、25℃で
時間撹拌した。固䜓が沈殿はじめるたで溶液を枛
圧䞋で数分間濃瞮した。固䜓を集め、197〜198℃
で融解する生成物3.3469を生成した。95
゚タノヌルで再結晶した時分析詊料は200〜201
℃で融解した。 実斜䟋 48 −−アミノ゚トキシ−−スルハモむル
ベンゟ〔〕チオプンヒドロクロリド 也燥テトラヒドロフラン䞭−カルバモむル
メトキシ−−スルハモむルベンゟ〔〕チオ
プン0.500.0017モルの懞濁液を撹拌
し、窒玠䞋で80℃で油济で還流するために加熱
し、䞀方10.0Mボラン−ゞメチルスルフむド錯化
合物0.4ml0.0040モルを20分にわた぀お添
加し、クラむれン蒞留ヘツドを甚いお反応混合液
からゞメチルフむドを留出させおおいた。さらに
テトラヒドロフランmlおよび10.0Mボラン−ゞ
メチルスルフむド錯化合物0.2mlを添加し、混合
液を時間還流した。宀枩に冷华した埌、メタノ
ヌルmlを滎加しお過剰のボラン−ゞメチル
スルフむド錯化合物を分解し、次に塩化氎玠で飜
和した゚ヌテルmlを添加し、混合液を25℃で玄
16時間撹拌した。生成物を集め、222〜224℃で融
解する物質0.3771を埗た。メタノヌル−
゚ヌテルで再結晶した埌、分析詊料は234〜236℃
で融解した。 実斜䟋 49 −アミノ−−スルハモむルベンゟ〔〕チ
オプン 段階−アセタミド−−スルハモむルベン
ゟ〔〕チオプンの補造 氷酢酞50mlおよび濃H2SO420ml䞭−
アセチルベンゟ〔〕チオプン−−スルホン
アミド5.10.02モルの溶液を撹拌し、65
℃に加熱した。アゞ化ナトリりム5.00.077
モルを時間分割しお添加しした。混合液を80
℃でさらに時間加熱した埌、氷济䞭で冷华した
撹拌NaOAc飜和溶液500mlに泚入した。生成
した混合液を䞀晩冷华した。固䜓を集め、氎
300mlに再懞濁し、再収集しお、粗生成物5.25
97、m.p.214〜217℃を埗た。朚炭脱色お
よび再結晶、CH3OHでおよびCH3CNで再結晶
しお−アセタミド−−スルハモむルベンゟ
〔〕チオプン1.5m.p.231〜232.5℃を生成
した。 段階−アミノ−−スルハモむルベンゟ
〔〕チオプンの補造 −アセタミド−−スルハモむルベンゟ
〔〕チオプン0.8ミリモルを
1NHCl24mlに懞濁させた。撹拌した混合液を
時間還流するために加熱し、柄明溶液が埗られ
た。氎25mlで垌釈した埌、冷华した溶液
NaHCO3飜和溶液で䞭和した。沈殿した生成物
を収集しお0.5783、m.p.240〜241℃分解
を埗た。この物質を二぀の他の運転からの匹敵し
埗る粗生物1.3ず混和し、CH3CNで再結晶し、
朚炭で脱色しお−アミノ−−スルハモむルベ
ンゟ〔〕チオプン、m.p.239〜240℃分解
1.46を生成した。 実斜䟋 50 −−アミノ゚チル−スルハモむルベ
ンゟ〔〕チオプン 段階−−アゞド゚チル−−スルハモ
むルベンゟ〔〕チオプンの補造 窒玠䞋、−−ブロモ゚チル−−スルハ
モむルベンゟ〔〕チオプン1.20.0037
モル、NaN30.60.0092モルおよびDMF
25mlの溶液を100℃で加熱した。18時間埌、溶
液を冷华し、H2Oに泚入し、濟過しお生成物0.8
を生成した。濟液を酢酞゚チル×で抜出
した。有機局を也燥し、濟過し、濃瞮也固しおさ
らに生成物0.4を生成した75。 段階−−アミノ゚チル−−スルハモ
むルベンゟ〔〕チオプンの補造 段階からの生成物1.20.004モル、゚
タノヌル125ml、CHCl32.2mlおよびカヌボ
ン䞊10Pd0.45の溶液をパヌシ゚むカヌ
Parrshakerで55psiにおいお氎玠添加した。
䞀晩振盪した埌、含量をN2のブランケツトでフ
むルタヌ・゚むド・パツドで濟過した。溶液を濃
瞮也固し、残枣をCH3OH−CH3CNで結晶させ
お、生成物0.62m.p.295〜297℃を生成した。 実斜䟋 51 −トリフルオロメチルむミダゟヌル−−
むル−−スルハモむルベンゟ〔〕チオフ
゚ン 段階−ホルミルベンゟ〔〕チオプンの
補造 N2䞋、NBS0.034モルをCCl4300ml
䞭−メチルベンゟ〔〕チオプン30.8
0.21モルベンゟむルパヌオキシド1.6の
溶液に添加し、還流䞋で加熱した。15分埌、
NBS350.2モルの残䜙を分間にわた぀
お添加し、還流䞋で1.5時間加熱した。次に反応
混合液を冷华し、濟過し、濟液をH2Oで掗浄
×し、也燥し、濟過し、濃瞮也固した。残
枣をCHCl3130mlに溶解し、CHCl360ml䞭
ヘキサメチレンテトラミン33.60.24モル
の溶液に添加した。0.5時間埌、反応混合液を冷
华し、濟過し、固䜓をヘキサンで掗浄した。也燥
埌、固䜓を酢酞−H2O275mlに溶解し、還流
䞋で時間加熱した。濃HCl55mlを添加し、
混合液をさらに分還流した。冷华埌、溶液を゚
ヌテル×で抜出し、有機抜出液を飜和
Na2CO3×で逆掗浄し、也燥し、濟過し、
濃瞮也固しお生成物16.448を生成した。 段階−−ゞオキ゜ラン−−むル
ベンゟ〔〕チオプンの補造 段階からの生成物16.40.1モル、トル
゚ン300ml、−トル゚ンスルホン酞1.0
および゚チレングリコヌル20mlの溶液をデむ
ヌン−スタヌクトラツプを付けお還流䞋加熱し
た。時間埌、有機局を冷华し、飜和Na2CO3で
掗浄した。Na2CO3局を酢酞゚チルで抜出した
×。合わせた有機抜出液を也燥、濟過、濃瞮
也固した。残枣を0.3mmHg149〜153℃で蒞留しお
生成物16.479を生成した。 段階−ホルミル−−スルハモむルベンゟ
〔〕チオプンの補造 N2䞋、也燥THF75ml䞭段階からの生成
物6.20.03モルの溶液を−40℃以䞋に冷
华し、次に−ブチルリチりム20mlヘキサン
で1.6M0.032モルを−40℃以䞋の枩床に維持
しながら滎加した。玄−40℃でさらに0.5時間撹
拌した埌、SO2ガスを反応液の衚面に20分間導入
した。次いで゚ヌテルを懞濁液に添加し、呚囲枩
床で時間にわた぀お撹拌させおおいた。固䜓を
濟過によ぀お陀去し、也燥した。固䜓をCH2Cl2
150mlに懞濁させ、−クロロスクシンむミド
4.00.03モルを添加しながら混合液を氷济
で冷华した。添加が完了した埌、懞濁液を宀枩で
18時間撹拌し、懞濁液を濟過し、濃瞮也固した。
残枣をアセトン50mlおよびNH3氎50ml
で凊理し、溶液を濃瞮しおアセトンを陀去した。
生成した懞濁液を濟過し、生成した固䜓
をアセトン90mlおよび1N・HCl90mlに溶
解し、15分間蒞気济で加熱した。混合液をH2O
に泚入し、酢酞゚チル×で抜出した。有機
局を也燥、濟過、濃瞮也固しお生成物3.348
を生成した。 段階−−トリフルオロメチルむミダゟ
ヌル−−むル−−スルハモむルベ
ンゟ〔〕チオプンの補造 H2O10ml䞭Table Example 22 5-(dibenzyl)amino-2-sulhamoylbenzo[b]thiophene Step A: Preparation of 5-dibenzylaminobenzo[b]thiophene 5-aminobenzo[b] in dry DMSO (40 ml)
Thiophene hydrochloride (4.65g, 0.025mol)
A stirred solution of was treated with benzyl bromide (6 ml, 0.05 mol) followed by solid NaHCO 3 (6.3 g, 0.075 mol).
Processed with. After a direct violent release of CO2 , the mixture turned into a solid mass. This was kept at ambient temperature overnight, then the solid was collected and recrystallized from CH3CN to yield 5.0 g (61%) of 5-(dibenzyl)aminobenzo[b]thiophene, mp 114-117<0>C.
The sample recrystallized with ethyl acetate-hexane is 115~
It melted at 117°C. Analyzed, calculated: C22H19 NS : C, 80.20; H, 5.81; N, 4.25 Found: C, 80.49; H, 5.86; N, 3.90 Step B: 5-(dibenzyl)amino-2-sulhamoyl Preparation of Benzo[b]thiophene The subject compound was prepared by the procedure described in Example 1, Step C using 5-dibenzylaminobenzo[b]thiophene in place of 6-methoxybenzo[b]thiophene. Ta. Crude product 1,2
-dichloroethane-hexane, then recrystallized from 70% ethanol to obtain 5-(dibenzyl)amino-2
- Obtained 52% of sulfamoylbenzo[b]thiophene as a light tan solid, mp 122-124°C. Analysis, calculated value : C22H20N2O2S2 : C, 64.68 ; H, 4.93; N, 6.86 Measured value: C, 64.82; H , 4.95; N, 7.11 Example 23 5-(dimethyl)amino -2-Sulfamoylbenzo[b]thiophene Step A: Preparation of 5-(dimethyl)aminobenzo[b]thiophene To a stirred solution of 5-aminobenzo[b]thiophene (4.55 g, 0.03 mol) in CH3CN (175 ml) 37%
Aqueous formaldehyde (28 ml, 0.035 mol) followed by sodium cyanoborohydride (6.65 g,
0.105 mol) was added. Glacial acetic acid (3.5ml) was added in small increments over 15 minutes. After 1 hour, acetic acid
A further 3.5ml was added and after a further hour the mixture was poured into ether (700ml). The ether layer was separated, washed with IMKOH (3X), then with saturated NaCl solution, dried over anhydrous Na 2 SO 4 and evaporated to dryness in vacuo. The residual dark oily solid was purified by chromatography on 800 ml of silica gel. Hexane 97:5- eluted with ethyl acetate 3
(dimethyl)aminobenzo[b]thiophene 4.6g
(88%) produced as a pale yellow solid mp 52-54 °C. Analyzed, calculated: C 10 H 11 NS: C, 67.75; H, 6.26; N, 7.90 Found: C, 67.12; H, 6.24; N, 7.85 Step B: 5-(dimethyl)amino-2-sulhamoyl Preparation of Benzo[b]thiophene The subject compound was prepared by the procedure described in Step C of Example 1 using 5-(dimethyl)aminobenzo[b]thiophene in place of 6-methoxybenzo[b]thiophene. The crude product was obtained as a dark yellow oil in 60% yield. Recrystallized twice with 1.2-dichloroethane and decolorized with charcoal to obtain 5-(dimethyl)-
Amino-2-sulfamoylbenzo[b]thiophene was produced as pale yellow needle crystals, mp197~
199℃. Analysis, calculated value : C10H12N2O2S2 : C, 46.85; H, 4.72; N, 10.93 Measured value: C, 47.17; H , 4.52; N, 10.56 Example 24 4 - chloro-5- Morpholino-2-sulfamoylbenzo[b]thiophene and 5-morpholino-2-sulfamoylbenzo[b]thiophene Step A: Preparation of 5-morpholinobenzo[b]thiophene 5-Aminobenzo[b]thiophene (5.4 g 
0.0362 mol), bis-(2-chloroethyl)ether (5.2 g, 0.0364 mol) and 40% aqueous NaOH
(0.073 mol) was stirred vigorously and heated to reflux for 22 hours. The cooled mixture was extracted with CHCl3 . The washed and dried CHCl 3 extracts were evaporated under reduced pressure leaving 7.0 g (88%) of the crude product as a slightly oily dark yellow solid. This material was combined with 1.75 g of comparable crude product from the previous run. Recrystallization from CH 3 CN yielded 5.50 g of 5-morpholinobenzo[b]thiophene, mp 127-132°C, confirmed by nmr. Step B: Preparation of 4-chloro-5-morpholinobenzo[b]thiophene-2-sulfonamide and 5-morpholinobenzo[b]thiophene-2-sulfonamide Drying under N 2 without peroxide 5 in THF (35ml)
-morpholinobenzo[b]thiophene (4.0g,
0.0182 mol) was stirred and cooled to -20°C.
n-Butyllithium (1.6M in 12.5ml hexane)
solution) was added dropwise over 10-15 minutes. The resulting red solution was stirred at −20 °C for 30 min, then heated with SO2 for 30 min.
passed over the surface for a minute. The thick suspension was stirred at ambient temperature for 1.25 hours, then poured into ether and the solid lithium sulfinate derivative was collected and washed with ether. This solid was suspended in dry CH2Cl2 ( 60ml ) and cooled to 5-10<0>C. N-chlorosuccinimide (3.15 g, 0.0236 mol) was added in portions over 10 minutes. After stirring for an additional 30 minutes in the cold, the mixture was filtered and the solvent was removed from the solution in vacuo. The residual dark red oily sulfonyl chloride (6.55 g) was dissolved in acetone (50 ml) and concentrated.
Added to a stirred mixture of NH4OH (35ml) and acetone (35ml). After 45 minutes, the mixture was concentrated in vacuo and the oil was extracted with ethyl acetate. The washed and dried ethyl acetate extracts were evaporated under reduced pressure leaving 5.4 g of crude mixed sulfonamide as a brown foam. This material was mixed with 1.1 g of comparable crude product from the previous experiment and purified on silica gel 500 using ethyl acetate-hexane (1:1) as eluent.
Chromatography was carried out at g. Chromatographic fractions containing less polar components were pooled and concentrated to yield 1.15 g (19%) of 4-chloro-5-morpholino-2-sulhamoylbenzo[b]thiophene, mp 195-199°C. . 600mg recrystallized with CH3CN , mp201~203℃
I got it. Analysis, calculated value for C 12 H 13 ClN 2 O 3 S 2 : C, 43.30; H, 3.94; N, 8.42 Measured value: C, 43.57; H, 3.87; N, 8.06 Chromatograph containing highly polar components 5-morpholino-2-
Sulhamoylbenzo[b]thiophene 4.0g (74
%). 3.4g recrystallized with ethyl acetate,
mp155-156°C was obtained. Analysis, calculated for C 12 H 14 N 2 O 3 S 2 : C, 48.30; H, 4.73; N, 9.39 Measured: C, 48.59; H, 4.81; N, 9.57 Example 25 5-Methyl-2- Sulfamoylbenzo[b]thiophene 5-Methyl-2-sulfamoylbenzo[b]thiophene was prepared from 5-methylbenzo[b]thiophene (8.85 g, 0.06 mol) using the procedure of Example 1, Step C. The product yield was 9.8 g (72
%), mp212-213℃. Example 26 5-Methoxymethyl-2-sulfamoylbenzo[b]thiophene Step A: Preparation of 5-methoxymethylbenzo[b]thiophene Powdered KOH in dimethyl sulfoxide (100 ml)
(18.9 g, 0.336 mol) in 25 ml of dimethyl sulfoxide (prepared by Caddy et al.
Reference Australian J. Chem. 21, 1853-66 (1968) (13.8 g, 0.084 mol) was added. Methyl iodide (23.9 g, 0.168 mol) was then added dropwise over several minutes at ambient temperature. Stirring was continued for 11/2 hours. The mixture was filtered, diluted with water (150ml) and extracted in three portions with methylene chloride (200ml). The combined extracts were washed with water, dried over anhydrous Na SO and
filtered and concentrated in vacuo. This yielded 14.1 g of an amber liquid. 10.47 g of evaporated colorless liquid,
bp2.2mmHg110-111°C yielded 10.47g. (yield 70%). Step B: Preparation of 5-Methoxymethyl-2-sulfamoylbenzo[b]thiophene Repeat the procedure described in Example 1, Step C to prepare 5-methoxymethylbenzo[b]thiophene (10.47 g, 0.059 mol). 5-Methoxymethyl-2-sulfamoylbenzo[b]thiophene was produced from. Product yield was 13.9g (90%). MP (recrystallized from 1,2-dichloroethane) 124.5-125.5°C. Example 27 5-bromomethyl-2-sulhamoylbenzo[b]thiophene 5-bromomethyl-2-sulhamoylbenzo[b]thiophene in 300 ml of dry methyl chloride cooled to -30°C
Methoxymethyl-2-sulfamoylbenzo [b]
30 ml of boron tribromide (in methylene chloride) M solution in a suspension of thiophene (7.4 g% 0.029 mol), 0.03
mol) was added over 20 minutes. The resulting solution was stirred for 1 1/2 hours as the temperature rose to ambient temperature. The solution was cooled to 0°C and 150ml of water was added dropwise to keep the temperature below 20°C. The methylene chloride layer was separated and the aqueous suspension was extracted with methanol-chloroform (50/50) in three portions. The combined extracts were washed with ice water, dried over anhydrous Na 2 SO 4 , filtered and concentrated in vacuo to give a tan solid 8.8
(quantitative yield of crude product) with mp 171-173° C. after recrystallization from 1,2-dichloroethane. Example 28 5-Dimethylaminomethyl-2-sulfamoylbenzo[b]thiophene To an ice-cooled, stirred solution of 5-bromomethyl-2-sulfamoylbenzo[b]thiophene (2.0 g, 6.5 mmol) in 25 ml of methanol was added an excess of It was boiled with anhydrous dimethylamine. The flask was sealed and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. Methanol was removed in vacuo. Solid residue in chloroform (100ml)
and dissolved in NaHCO3 saturated solution (30ml).
The chloroform layer was separated and the aqueous mixture was extracted with chloroform-methanol (1/1, V/V) (50 ml). Combine this extract with chloroform,
Dry over anhydrous Na 2 SO 4 , filter and concentrate in vacuo. A solid (1.57 g) was obtained (90% yield) with mp 172-174.5°C after recrystallization from nitromethane. Example 29 5-(4-Morphorinylmethyl)-2-sulfamoylbenzo[b]thiophene Morpholine (0.91 g, 10.5 g in 20 ml methanol)
mmol) and triethylamine (1.01 g, 10
5-Bromomethyl-2-sulhamoylbenzo[b]thiophene (3.06 g, 10 mmol) was added dropwise over 5 minutes at ambient temperature to a stirred solution of 5-bromomethyl-2-sulfamoylbenzo[b]thiophene. Stirring was continued for 1 1/4 hours. The resulting suspension was cooled and filtered for an additional hour to yield a yellow solid.
g was produced. The liquid was concentrated in vacuo, then the residue was triturated with water and filtered to give an additional 0.3 g of a yellow solid. (Total crude yield 98%). Recrystallization with nitromethane gave mp 221.5-224.°C. The hydrochloride salt was also prepared using ethanol-HCl, mp 244-245°C, decomposed. Example 30 5-Acetoxymethyl-2-sulfamoylbenzo[b]thiophene 5-bromomethyl-2-sulfamoylbenzo[b]thiophene (3.06 g, 0.01 mol), anhydrous sodium acetate (0.98 g, 0.01 mol) and ice Three drops of triethylamine were added dropwise to a mixture of acetic acid (15ml). The mixture was heated and the resulting solution was stirred under reflux for 6 hours and left overnight at room temperature. The acetic acid was removed in vacuo and the remaining gum was diluted with 25 ml of ice water. The product was extracted with 3 x 50 ml of ether. The combined extracts were washed with water, dried over anhydrous Na 2 SO 4 , filtered, and concentrated in vacuo to give 2.5 g of a yellow solid (88% yield).
I got it. Recrystallize with chloroform to mp113-115
A material with a temperature of ℃ was obtained. Example 31 5-Hydroxymethyl-2-sulhamoylbenzo[b]thiophene 5-hydroxymethyl-2-sulfamoylbenzo[b]thiophene in 25 ml of 1M aqueous KOH and 25 ml of methanol
A solution of acetoxymethyl-2-sulfamoylbenzo[b]thiophene (5.6 g, 19.6 mmol) was stirred at room temperature for 2 hours and under reflux for 2 1/2 hours. The mixture was filtered and the methanol was removed in vacuo. The remaining aqueous suspension was acidified with excess 6NHCl and the solid was filtered, washed with ice water and dried. Crude material (3.1 g) 5% in chloroform
Chromatographed on silica gel using (V/V) methanol. The product was obtained as a yellow solid, (1.85g), mp 174-176<0>C. Yield 41%. Example 32 5-(2-Methoxyethyl)-2-sulfamoylbenzo[b]thiophene Step A: Preparation of 5-( 2 -hydroxyethyl)benzo[b]thiophene Magnesium turning (6 g , 0.25 mol) and THF (100 ml) were added. The mixture was heated under reflux and diluted with THF (50
A solution of methyl iodide (7.2 ml, d=2.28, 0.116 mol) and 5-bromobenzo[b]thiophene (24.4 g, 0.114 mol) in ml) was added dropwise. The mixture was heated under reflux for 5 hours, then cooled to 0-4°C and a solution of ethylene oxide (15g, 0.33mol) in THF (20ml) was added dropwise. After the addition, the reaction mixture was allowed to stir at room temperature overnight. The suspension was then cooled and a solution of 3NHCl (75ml) was added dropwise. Extract the aqueous layer with ethyl acetate (3x) and saturate the organic layer.
Backwashed with Na2CO3 , dried, filtered and concentrated to dryness. The residue was chromatographed on silica gel and the product was eluted with 30% ethyl acetate/hexanes to yield 9.3 g (48%) of product, mp 56-57°C. Step B: 5-(2-methoxyethyl)benzo[b]
Preparation of thiophene A suspension of KOH (6.5 g, 0.116 mol) in DMSO (55 ml) was stirred at room temperature for 5 minutes and 5-(2-hydroxyethyl)benzo[b]thiophene (5 g,
0.028g) was added. Methyl iodide (3.5 ml, d=2.28, 0.056 mol) was added to the above mixture.
After 1 hour, pour the mixture into H 2 O and remove the aqueous layer.
Extracted with CH2Cl2 ( 3x ). The organic extracts were washed with H2O (3x), dried, filtered and evaporated to dryness.
The residue was distilled to yield 4.7 g (87%) of the product, bp (1.2 mm
Hg) produced 115-120℃. Step C: Preparation of 5-(2-methoxyethyl)-2-sulfamoyl-benzo[b]thiophene Replacement of 6-methoxybenzo[b]thiophene with an equimolar amount of 5-(2-methoxyethyl)benzo[b]thiophene mp 104-108°C using procedures substantially otherwise described in Example 1, Step C.
The title compound was prepared with (yield 66%). Example 33 5-(2-benzyloxyethyl)-2-sulfamoylbenzo[b]thiophene Step A: Preparation of 5-(2-benzyloxyethyl)benzo[b]thiophene at 60°C with stirring under N2 heated DMF (50ml)
5-(2-hydroxyethyl) in DME (50 ml) in a solution of medium NaH (60% oil dispersion, 2.4 g, 0.06 mol)
A solution of benzo[b]thiophene (8.9 g, 0.05 mole) was added dropwise. After 1/2 hour, a solution of benzyl bromide (10.3 g, 7.2 ml, d=1.438, 0.06 mol) in DMF (50 ml) was added dropwise. After 15 minutes, the solution was poured into H2O and the aqueous layer was extracted with ethyl acetate (3x). The organic layer was backwashed with H2O , saturated NaCl, dried, filtered and concentrated to dryness. The residue was chromatographed on silica gel and the product was eluted with 10% (V/V) ethyl acetate-hexanes to give 9.7 g (72%) of the product.
was generated. The material was used directly in the next step without further purification. Step B: 5-(2-benzyloxyethyl)-2-
Preparation of Sulfamoylbenzo[b]thiophene Using the procedure of Example 1, Step C, but using the benzyl ether of Step A of this example as the starting material, the product, mp 136-138°C, was produced in yield.
Produced at 51%. Example 34 5-(2-Bromoethyl)-2-sulfamoylbenzo[b]thiophene 5-(2-methoxyethyl)-2-sulfamoylbenzo[b]thiophene (8.3 g, A solution of boron tribromide (BBr 3 ) (1M in hexane, 0.1 mol) in a solution of 0.031 mol)
100ml was added dropwise under nitrogen. Following the addition, the reaction was stirred at room temperature overnight (15 hours). Cool the mixture;
Diluted with 100ml of cold water. The aqueous layer was separated and extracted 2x with methylene chloride. Combine the first organic layer and extract, dry, filter, and concentrate to dryness.mp118~
8.3 g (86%) of product with a temperature of 120°C was produced. Example 35 5-(2-acetoxyethyl)-2-sulfamoylbenzo[b]thiophene and 5-ethenyl-2-sulfamoylbenzo[b]thiophene 5-(2-bromoethyl)-2-sulfamoylbenzo[b] A solution of 4.0 g (0.012 mol) of thiophene, 2.0 g (0.024 mol) of sodium acetate and 40 ml of DMF was heated at 100° C. under nitrogen. After 15 hours, the mixture was poured into water and the aqueous layer was extracted 3x with ethyl acetate. The extract was dried, filtered and concentrated to dryness. The residue was chromatographed on silica gel by elution with 20% (V/V) ethyl acetate-hexane to give 5-ethenyl-2-sulhamoylbenzo[b]thiophene, mp 168-170°C (1 ,2
-dichloroethane) was produced. 40 more
5% (V/V) eluting with ethyl acetate-hexane.
-(2-acetoxyethyl)2-sulfamoylbenzo[b]thiophene, mp120-122℃ (1,2
-dichloroethane) produced 3.74 g (59%). Example 36 5-(2-Hydroxyethyl-2-sulfamoylbenzo[b]thiophene 5-(2-acetoxyel)-2-sulfamoylbenzo[b]thiophene (1.8 g, 0.006 mol),
A solution of ethanol (50ml) and 10% NaOH (50ml) was heated at reflux. After 4.5 hours, the mixture
Pour into 3NHCl (150 ml) and ethyl acetate (3x)
Extracted with. Wash the organic extract with saturated Na2CO3 ,
Drying, filtering and concentrating to dryness yielded 1.5 g of product (97
%) produced mp162-164℃. Example 37 6-(2-methyldioxolan-2-yl)-2
-Sulfamoylbenzo[b]thiophene Step A: Preparation of 6-acetylbenzo[b]thiophene 6-acetyl-2,3-dibromobenzo[b]
Thiophene (6.68 g, 20 mmol) was dissolved in a mixture of ethanol and ethyl acetate (100 ml each),
MgO (1.6 g) and Pd(OH) 2 /C (800 mg) in N 2
Added under atmosphere. Hydrogenolysis for 3 hours at room temperature
Performed at 40 psi H2 . The catalyst was removed by filtration and the solvent was removed in a vacuum. Dissolve the residue with CHCl3 (100ml)
Partitioned into H2O (50ml). CHCl 3 layers in H2O (50ml)
Washed with. The aqueous layers were combined and back extracted with CHCl 3 (30ml). The CHCl 3 solutions were combined, dried over Na 2 SO 4 and the solvent was evaporated in a vacuum to yield 3.8 g of product, which was used in the next step without further purification. Step B: Preparation of 6-(2-methyldioxolan-2-yl)benzo[b]thiophene 6-acetylbenzo[b]thiophene (10.57
g, 60 mmol), p-toluenesulfonic acid (1.65 g) and ethylene glycol (33 ml) in toluene (250 ml) for 2 hours with continuous removal of H 2 O using a Dean-Stark trap. Heat to reflux. The reaction mixture was allowed to cool to room temperature. then 20% saturation
Extracted with NaHCO3 (150ml) and H2O (2x150ml). After drying over Na2SO4 , the solvent was evaporated in a vacuum and the residue was crystallized with hexane (50ml) to yield 9.66g (73%) of product. Step C: Preparation of 6-(2-methyldioxolan-2-yl)-2-sulfamoylbenzo[b]thiophene 6-methoxy-2-sulfamoylbenzo[b]
The title compound was prepared by the procedure used in Example 1, Step C for the synthesis of thiophene. After crystallization from ethyl acetate-hexane, the product
Obtained 6.35g (42%), mp 127-128°C. Example 38 6-acetyl-2-sulhamoylbenzo [b]
Thiophene Ketal product from Example 37 (4.4 g, 14.7 mmol) and p-toluenesulfonic acid (400 mg)
was dissolved in acetone (90ml). The mixture was stirred overnight. The solvent was removed in a vacuum and the residue was partitioned between ethyl acetate (200ml) and a saturated solution of 10% NaHCO3 (100ml). The organic layer was dissolved in H 2 O (2 x 100 ml)
and dried with Na2SO4 . The solvent was removed in a vacuum and the residue was triturated with hot CHCl 3 (100ml). 3.4 g (90.6%) of product was obtained upon cooling, m.
p.154-155℃. Example 39 6-(1-Hydroxyethyl)-2-sulfamoylbenzo[b]thiophene The acetyl compound from Example 38 (1.79 g, 7 mmol) was dissolved in 40 ml of CH 3 OH, cooled to 0°C,
NaBH 4 in 4 ml of 40% NaOH was added. The reaction mixture was stirred for 25 minutes, then 2.5 g of NH 4 Cl was added,
Then 1 ml of glacial acetic acid was added. The solvent was removed in a vacuum and the residue was dissolved in ethyl acetate (75ml) and 20% sat.
Partitioned into NaHCO3 (50ml). Ethyl acetate layer
Washed with H 2 O (50ml) and the combined aqueous solution was back extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate extracts were combined and dried over Na 2 SO 4 . The solvent was removed in a vacuum and the residue was crystallized with CHCl3 -dichloroethane to yield 1.56 g (86.7%) of product, mp 134-35<0>C. Example 40 4-Chloro-5-hydroxy-2-sulfamoylbenzo[b]thiophene Stirred solution of 5-hydroxy-2-sulfamoylbenzo[b]thiophene (3.0 g, 0.013 mol) in CH3CN (60 ml) was treated with N,N-dimethylformamide dimethyl acetal (1.75ml, 0.013mol). Within 5 minutes, the protected sulfonamide began to precipitate. After 10 minutes, CH 3 CN (65 ml) was added to redissolve. N-chlorosuccinimide (1.91
g, 0.0143 mol) was added in one portion and the mixture was stirred at ambient temperature. After 2 days, an additional 175 mg of N-chlorosuccinimide was added and stirring continued for a further 3 days. The solvent was evaporated under reduced pressure and the remaining solid was
Triturated with H2O (100ml) and collected. This solid was then suspended in 6NHCl (70ml) and 6 1/6
heated for an hour. The solid produced was extracted with ethyl acetate. The washed and dried extract was evaporated under reduced pressure to yield 3.1 g (90%) of 4-chloro-5-hydroxy-2-sulhamoylbenzo[b]thiophene, m.
p.198-201℃ remained. Recrystallization with H 2 O and decolorization with charcoal gave 2.6 g, mp 203-205°C. Example 41 6-Hydroxy-2-sulfamoylbenzo[b]thiophene-6-sodium sulfate A mixture of 3.00 g of 6-hydroxy-2-sulfamoylbenzo[b]thiophene and 3.00 g of sulfamic acid in 20 ml of dry pyridine. was gently refluxed for 36 hours. At the end of the reaction, pyridine was distilled from the mixture at 50° C. under vacuum. The residue was dissolved in water and made basic by adding concentrated ammonia. The solvent was evaporated. The product was separated from the residual ammonium sulfamate by extraction with ethanol.
Filter the ethanolic extract and evaporate to obtain the crude sulfate.
3.2 g was obtained as ammonium salt. The salt was dissolved in distilled water and titrated with 1 equivalent of sodium hydroxide. The solvent was evaporated leaving the crude sodium sulfate salt. A 2.64 g portion of the product was boiled in 40 ml of saturated sodium chloride solution and sufficient water was added to obtain a clear solution. Upon cooling, 2.00 g of white solid separated. Elemental analysis showed the material to be a mixture of the desired product and 11.7% (by weight) sodium chloride. Calculated value for C 8 H 6 NNaO 6 S 3・0.117NaCl C, 25.60; N, 3.73; H, 1.61; Cl,
7.12 Measured value: C, 25.87; N, 3.97; H, 1.54; Cl,
7.12 The ammonium salt produced in Example 41
Potassium chloride, tetramethyl ammonium chloride, pyridine,
Treatment with imidazole, pralidoxime chloride or thiamine produces the corresponding salts. Example 42 6-Hydroxy-2-sulhamoylbenzo[b]thiophene-6-disodium phosphate A solution of 2.5 g of 6-hydroxy-2-sulhamoylbenzo[b]thiophene in 10 ml of pyridine (10 ml) Added to a well-stirred solution of 1.02 ml of phosphorous chloride at 0° C. over 1 minute.
After 15-30 minutes the reaction mixture was poured into ice water and the resulting solution was stirred for 15 minutes. The solvent was evaporated on a rotary evaporator under high vacuum. The product was suspended in water and the pH of the solution was adjusted to 7.8±0.6. The solvent was removed and the solid was dried under high vacuum. The solid was redissolved in 100ml of distilled water. Gradual addition of 400 ml of acetone led to a precipitate of the title compound (1.50 g) as a monohydrate.
Elemental analysis: Calculated values for C 8 N 6 NNa 2 O 6 PS 2・H 2 O: N, 3.77; C, 25.88; H, 2.17; S,
17.27 Measured value: N, 3.85; C, 25.64; H, 2.09; S,
17.32 Salts other than phosphate can be obtained by substituting sodium hydroxide in the above procedure with suitable hydroxides such as sodium hydroxide, tetramethylammonium hydroxide, pyridine, imidazole, pralidoxime hydroxide and thiamine. . Mixed esters having the following types are: (In the formula, R 2 is C 1-3 alkyl or phenyl-
C 1-3 alkyl. ) Hydroxy-2-sulfamoylbenzo[b]thiophene is prepared by reacting with a suitable alkyl dichlorophosphate, such as ethyl dichlorophosphate or benzyl dichlorophosphate. Example 43 6-Hydroxy-5-methoxy-2-sulfamoylbenzo[b]thiophene Step A: Preparation of 5-(4-hydroxy-3-methoxybenzylidene) rhodanine Vanillin (30.4 g, 0.2 mol), rhodanine (26.6 g, 0.2 mol), anhydrous sodium acetate (41 g,
Stir a mixture of 0.5 mol) and glacial acetic acid,
Heated under reflux for 2 hours. The cooled reaction mixture was added to water (1200ml) and the yellow-orange solid that separated was collected, washed with water and air dried. Yield: 46g. Step B: Preparation of 3-(4-hydroxy-3-methoxyquiphenyl)-2-mercaptoacrylic acid Add the product from Step A to 20% sodium hydroxide solution and heat to 70-75° C. with stirring for 1 hour. did. The resulting solution was cooled in an ice bath and rapidly added to cold 10% hydrochloric acid (350ml) with stirring. The yellow solid was collected, washed with water and dried at 50°C. Yield: 36g. Step C: Preparation of 6-hydroxy-5-methoxybenzo[b]thiophene-2-carboxylic acid To a stirred mixture of the product from Step B (73 g) and 90% ethanol (2000 ml) was added iodine (90 g). . The resulting dark mixture was heated under reflux for 24 hours. Saturated bisulphite solution (200ml) was added to the cooled reaction mixture and the ethanol was removed in a vacuum. The aqueous residue was diluted to 1500ml with water and extracted with ethyl acetate (4x400ml). The combined extracts were evaporated in a vacuum and the residue was heated with 1N sodium hydroxide solution (1500ml) in a steam bath for 3 hours. The solution was treated with charcoal, filtered, diluted to 2500ml with water and acidified with concentrated hydrochloric acid. Collect the precipitated solids,
Washed with water and dried. Yield: 36.8g. Step D: Preparation of 6-Hydroxy-5-methoxybenzo[b]thiophene A mixture of the product from Step C (8 g), copper powder (2 g) and quinoline (40 ml) was heated under reflux for 2 hours. Ice (200g) crushed hot reaction mixture
The mixture was poured into water, acidified with 6N hydrochloric acid, and filtered. The filtrate was washed with saturated sodium chloride solution, dried (Na 2 SO 4 ), filtered and the solvent was evaporated in a vacuum leaving 5 g of waxy solid. Step E: 6-Hydroxy-5-methoxy-2-sulfamoylbenzo[b]thiophene To a cooled (-20°C) solution of 6-hydroxy-5-methoxybenzo[b]thiophene (15g) in dry tetrahydrofuran (300ml) , butyllithium (117ml, 1.6N in hexane) was added. After the addition is complete, the reaction mixture is allowed to warm to 20 °C;
SO 2 gas was introduced to the surface of the stirred mixture. Additions continued until the aliquot dissolved in water no longer appeared alkaline (PH paper). After stirring for 1 hour, ether (500ml) was added and an off-green solid was collected on the filter. This solid was added to a solution of sodium acetate (13.8g) in water (500ml) followed by hydroxylamine-0-sulfonic acid (41.7g). After 24 hours, the solid was collected, washed with chloroform, and recrystallized from water.
4.9g, mp201-204℃. Analysis, calculated for C9H9NO4S2 : C, 41.69; H, 3.50; N, 5.40 Found: C, 42.50; H, 3.55; N, 5.38 Starting with 3 - hydroxy-4-methoxybenzaldehyde 5-Hydroxy-6-methoxy-2-sulhamoylbenzo[b]thiophene is prepared using the procedures described in Example 43, Steps A-E, except that: Example 44 5,6-dihydroxy-2-sulfamoylbenzo[b]thiophene A stirred mixture of 6-hydroxy-5-methoxysulfamoylbenzo[b]thiophene (4.9 g) and pyridine hydrochloride (15 g) was heated to 190-
Heated to 200°C for 1.5 hours. The warm reaction mixture was diluted with water (200ml) and extracted with ethyl acetate (4x150ml). The extract was washed with water, saturated sodium chloride solution, dried (Na 2 SO 4 ), filtered and evaporated under reduced pressure to give 1.8 g of a tan solid residue.
Recrystallization with nitromethane gave a material with mp 233-235°C. Analysis, calculated for C8H7NO4S2 : C, 39.16; H, 2.88; N, 5.71 Measured: C, 38.85; H , 2.74; N, 5.77 Example 45 5-N,N-dimethylcarbamoyl Oxy-2
- Sulfamoylbenzo[b]thiophene 2.3 g (10 mmol) of 5-hydroxy-2-sulfamoylbenzo[b]thiophene in 50 ml of pyridine
of solution with 200 mg of 4-dimethylaminopyridine,
Finally, add 2.5 ml of dimethylcarbamyl chloride (2.9
g, 27 mmol). The resulting clear solution was stirred at room temperature for 48 hours and poured into a mixture of 200 g of chopped ice and 100 ml of concentrated HCl. The precipitated solid was collected and washed with cold H 2 O until the washings were neutral. Drying yielded 2.25 g (75%) of a tan powder, which was crystallized with isopropyl alcohol to yield the product.
Obtained 1.6g, mp 192-194°C. Example 46 5-(Carboxymethoxy)-2-sulfamoylbenzo[b]thiophene A suspension of 50% sodium hydride (0.32 g, 0.0066 mol) in dry dimethylformamide (15 ml) was stirred at 25°C under nitrogen. On the other hand, N,N-dimethyl-
N'-(5-hydroxybenzo[b]thiophene-
2-Sulfonyl)amidine (1.50 g, 0.0053 mole) was added portionwise over 15 minutes. Mixed liquid
Stirred at 70°C for 15 minutes, then ethyl bromoacetate (1.10g, 0.0066 mol) was quickly added and the mixture was heated at 70°C for 16.5 hours. The reaction solution was diluted with water (150
ml) and extracted with ethyl acetate (3x100ml). The extract was washed with H 2 O, dried over Na 2 SO 4 and concentrated under reduced pressure. 2N NaOH (14ml) of the residue
The mixture was stirred at 40° C. for 4 hours in a mixture of 7 ml and methanol (7 ml). After evaporating the solvent under reduced pressure, the residue was dissolved in water (35 ml) and acidified with 3NHCl to collect the solid and give 0.95 g of product which melts at 200-203 °C.
(63%). After recrystallization with nitromethane, the analytical sample melted at 202.5-204 °C. Example 47 5-(Carbamoylmethoxy)-2-sulfamoylbenzo[b]thiophene Mixture of 5-(carboxymethoxy)-2-sulfamoylbenzo[b]thiophene (5.00 g, 0.017 mol) in thionyl chloride (50 ml) The solution was refluxed for 1 hour, then concentrated under reduced pressure. The residue was treated with cooled concentrated ammonium hydroxide solution (75 ml) and incubated at 25°C for 1 hour.
Stir for hours. The solution was concentrated under reduced pressure for several minutes until solids began to precipitate. Collect the solid and heat to 197-198℃
3.34 g (69%) of product was produced which melted at . 95
When recrystallized with % ethanol, the analytical sample was 200-201
Melted at °C. Example 48 5-(2-Aminoethoxy)-2-sulfamoylbenzo[b]thiophene hydrochloride 5-(carbamoylmethoxy)-2-sulfamoylbenzo[b]thiophene (0.50 g, 0.0017 mol) in dry tetrahydrofuran. The suspension of was stirred and heated to reflux in an oil bath at 80 °C under nitrogen while 10.0 M borane-dimethyl sulfide complex (0.4 ml, 0.0040 mol) was added over 20 min. The dimethyl oxide had been distilled out from the reaction mixture using a Claisen distillation head. Furthermore, 5 ml of tetrahydrofuran and 0.2 ml of a 10.0M borane-dimethylsulfide complex were added, and the mixture was refluxed for 1 hour. After cooling to room temperature, methanol (3 ml) was added dropwise to decompose the excess borane-dimethylsulfide complex, then 5 ml of ether saturated with hydrogen chloride was added and the mixture was heated at 25°C to approx.
Stirred for 16 hours. The product was collected to give 0.37 g (71%) of material that melts at 222-224°C. Methanol-
After recrystallization with ether, the analytical sample is 234-236℃
It melted. Example 49 6-Amino-2-sulfamoylbenzo[b]thiophene Step A: Preparation of 6-acetamido-2-sulfamoylbenzo[b]thiophene 6 in glacial acetic acid (50 ml) and concentrated H2SO4 ( 20 ml) −
A solution of acetylbenzo[b]thiophene-2-sulfonamide (5.1 g, 0.02 mol) was stirred and 65
heated to ℃. Sodium azide (5.0g, 0.077
mol) was added in 1 hour portions. 80% of the mixture
After heating for a further 3 hours at °C, it was poured into a stirred saturated solution of NaOAc (500 ml) cooled in an ice bath. The resulting mixture was cooled overnight. The solid was collected, resuspended in water (300ml) and recollected to yield 5.25% of the crude product.
g (97%), mp 214-217°C. Charcoal decolorization and recrystallization with CH3OH and CH3CN yielded 1.5 g of 6-acetamido-2-sulhamoylbenzo[b]thiophene, mp 231-232.5<0>C. Step B: Preparation of 6-amino-2-sulfamoylbenzo[b]thiophene 6-acetamido-2-sulfamoylbenzo[b]thiophene (0.8 g, 3 mmol)
Suspended in 1NHCl (24ml). The stirred mixture was heated to reflux for 1 hour, resulting in a clear solution. Cooled solution after diluting with water (25ml)
Neutralized with NaHCO3 saturated solution. The precipitated product was collected to yield 0.57g (83%), mp 240-241°C decomposition. This material was mixed with 1.3 g of comparable crude from two other runs, recrystallized with CH 3 CN,
Decolorize with charcoal to obtain 6-amino-2-sulhamoylbenzo[b]thiophene, mp239-240℃ (decomposition)
Produced 1.46g. Example 50 5-(2-Aminoethyl)2-sulfamoylbenzo[b]thiophene Step A: Preparation of 5-(2-azidoethyl)-2-sulfamoylbenzo[b]thiophene Under nitrogen, 5-(2- Bromoethyl)-2-sulfamoylbenzo[b]thiophene (1.2g, 0.0037
mol), NaN 3 (0.6g, 0.0092 mol) and DMF
(25ml) was heated at 100°C. After 18 hours, the solution was cooled, poured into H2O , and filtered to give a product of 0.8
g was produced. The filtrate was extracted with ethyl acetate (2x). The organic layer was dried, filtered, and concentrated to dryness to yield an additional 0.4 g of product (75%). Step B: Preparation of 5-(2-aminoethyl)-2-sulfamoylbenzo[b]thiophene Product from Step A (1.2 g, 0.004 mol), ethanol (125 ml), CHCl3 (2.2 ml) and carbon The above solution of 10% Pd (0.45 g) was hydrogenated in a Parrshaker at 55 psi.
After shaking overnight, the contents were filtered through a filter aid pad with a blanket of N2 . The solution was concentrated to dryness and the residue was crystallized from CH3OH - CH3CN to yield 0.62 g of product, mp 295-297<0>C. Example 51 5-(trifluoromethylimidazole-2-
NBS (6 g, 0.034 mol) in CCl 4 (300 ml) under N 2
Medium 5-methylbenzo[b]thiophene (30.8g,
0.21 mol) benzoyl peroxide (1.6 g) and heated under reflux. 15 minutes later,
The remainder of NBS (35 g, 0.2 mol) was added over 5 minutes and heated under reflux for 1.5 hours. The reaction mixture was then cooled, filtered, and the filtrate was washed with H2O (2x), dried, filtered, and concentrated to dryness. Dissolve the residue in CHCl 3 (130 ml) and dissolve hexamethylenetetramine (33.6 g, 0.24 mol) in CHCl 3 (60 ml).
was added to the solution. After 0.5 hours, the reaction mixture was cooled, filtered, and the solids were washed with hexane. After drying, the solid was dissolved in acetic acid- H2O (275ml) and heated under reflux for 2 hours. Add concentrated HCl (55ml);
The mixture was refluxed for an additional 5 minutes. After cooling, the solution was extracted with ether (3x) and the organic extract was saturated.
Backwash with Na 2 CO 3 (2x), dry, filter,
Concentration to dryness yielded 16.4 g (48%) of product. Step B: 5-(1,3-dioxolan-2-yl)
Preparation of benzo[b]thiophene Product from step A (16.4 g, 0.1 mol), toluene (300 ml), p-toluenesulfonic acid (1.0 g)
and ethylene glycol (20ml) was heated under reflux with a Dean-Stark trap. After 6 hours, the organic layer was cooled and washed with saturated Na 2 CO 3 . The Na2CO3 layer was extracted with ethyl acetate (2x). The combined organic extracts were dried, filtered, and concentrated to dryness. The residue was distilled at 0.3 mmHg at 149-153°C to yield 16.4 g (79%) of product. Step C: Preparation of 5-formyl-2-sulhamoylbenzo[b]thiophene Cool a solution of the product from Step B (6.2 g, 0.03 mol) in dry THF (75 ml) to below -40°C under N2. Then n-butyllithium (20 ml, 1.6 M in hexane, 0.032 mol) was added dropwise while maintaining the temperature below -40°C. After stirring for an additional 0.5 h at approximately −40° C., SO 2 gas was introduced to the surface of the reaction for 20 min. Ether was then added to the suspension and allowed to stir at ambient temperature for 1 hour. The solids were removed by filtration and dried. Solid CH2Cl2
(150 ml) and the mixture was cooled in an ice bath while N-chlorosuccinimide (4.0 g, 0.03 mol) was added. After the addition is complete, keep the suspension at room temperature.
After stirring for 18 hours, the suspension was filtered and concentrated to dryness.
The residue was dissolved in acetone (50ml) and NH3 water (50ml)
and the solution was concentrated to remove acetone.
The resulting suspension was filtered to obtain a solid (5 g).
was dissolved in acetone (90 ml) and 1N HCl (90 ml) and heated in a steam bath for 15 minutes. Pour the mixture into H2O
and extracted with ethyl acetate (3x). The organic layer was dried, filtered, and concentrated to dryness to give 3.3 g (48
%). Step D: Preparation of 5-(4-trifluoromethylimidazol-2-yl)-2-sulfamoylbenzo[b]thiophene in H2O (10ml)

【匏】1.35 0.005モル、酢酞ナトリりム氎和物0.01モ
ルの溶液を蒞気济䞊で15分間加熱し、次に
CH3OH40mlおよび濃アンモニア氎10ml
䞭段階からの生成物1.10.005モルの溶
液に床に添加した。宀枩で䞀晩撹拌した埌、さ
らにA solution of formula (1.35 g, 0.005 mol), sodium acetate trihydrate (0.01 mol) was heated on a steam bath for 15 minutes, then
CH3OH (40ml) and concentrated aqueous ammonia (10ml)
Added in one portion to the solution of the product from Intermediate Step C (1.1 g, 0.005 mol). After stirring overnight at room temperature, further

【匏】の远加量を添加し た。時間埌、溶媒を枛圧䞋で陀去し、
CH3OH−CHCl3から100CH3OHぞの募配溶離
によりシリカゲル䞊でクロマトグラフむ凊理し
た。粗生成物をCH3CNで結晶させお生成物0.85
50、m.p.285〜286℃を生成した。 実斜䟋 52 −〔−ゞメチルアミノ゚チルチオメチ
ル〕−−スルハモむルベンゟ〔〕チオプ
ン 也燥DMF125ml䞭−ゞメチルアミノ゚タンチ
オヌルヒドロクロリド14.170.10モルの
撹拌溶液に鉱油䞭60氎玠化ナトリりム8.0
0.2モルを窒玠䞋で1/2時間にわた぀お蒞気济で
暖めながら滎加した。混合液をさらに1/2時間撹
拌し、次に氷で冷华した。冷华した懞濁液に
DMF25ml䞭−ブロモメチル−−スルハモむ
ルベンゟ〔〕チオプン7.660.025モル
の溶液を滎加した。混合液を氷济枩床でさらに
時間撹拌した。混合液を濟過し、濟液を眞空内
0.5mmで宀枩で濃瞮した。固䜓残枣を濟過した固
䜓ず合わせ、3N−HCl100mlに溶解した。酞
溶液をCHCl3×50mlで抜出し、NaHCO3で
䞭和し、眞空内で濃瞮也固した。残留固䜓を
CHCl3で抜出した×100ml。CHCl3抜出液を
ç„¡æ°ŽNa2SO4で也燥し、濟過し、眞空内宀枩で濃
瞮した。埗られた固䜓はいくらか極性䞍玔物を含
有し、熱氎で粉砕するこずによ぀お陀去した。生
成物2.8が回収された収率34、m.p.132〜
133。 実斜䟋 53 −〔−ゞメチルアミノ゚チルスルフむニ
ルメチル〕−−スルハモむルベンゟ〔〕チ
オプン ゚タノヌル20mlおよび氎40ml䞭−〔−ゞメ
チルアミノ゚チルチオメチル〕−−スルハモ
むルベンゟ〔〕チオプン1.320.004モ
ルの郚分溶液にメタ過ペり玠酞ナトリりム
0.940.0044モルを添加し、混合液を宀枩
で16時間䞀晩撹拌した。反応混合液を濟過し、濟
液を眞空内で蒞発也固した。癜色固䜓残枣を
氎゚タノヌルで回再結晶しお7.5
メタノヌルCHCl3で溶離するシリ
カゲル䞊でクロマトグラフむ凊理した。癜色固䜓
0.88m.p.180〜183℃分解が回収された。収
率64。 実斜䟋 54 −〔−ゞメチルアミノ゚チルスルホニル
メチル〕−−スルハモむルベンゟ〔〕チオ
プン 40〜45℃で氎20ml䞭−〔−ゞメチルアミ
ノ゚チルチオメチル〕−−スルハモむルベン
ゟ〔〕チオプン2.340.0064モルの溶
液にパヌオキシモノ硫酞カリりム“オキ゜ン”
5.930.0096モルを添加した。混合液を宀
枩で䞀晩撹拌し、蒞気济で−1/2時間加熱した。
混合液を冷华し、NaHCO3で塩基性にした。濟
過しお粗生成物2.5を埗た。10メ
タノヌルCHCl3で溶離するシリカゲルクロマト
グラフむ凊理しお粟補し、淡いピンク色の固䜓
0.78m.p.185.5〜187℃分解を埗た。収率
34。 実斜䟋 55 −カルボ゚トキシメトキシ−−スルハモ
むルベンゟ〔〕チオプン ゚タノヌル15mlおよび濃硫酞ml䞭
−カルボキシメトキシベンゟ〔〕チオプ
ン−−スルホンアミド1.500.0052の
混合液を撹拌しながら時間還流した。゚タノヌ
ルを枛圧䞋で蒞発させ、残枣をH2O25mlで凊
理し、酢酞゚チル50mlず×25mlで抜出し
た。合わせた抜出液をH2O、重炭酞ナトリりム
飜和溶液×25mlで掗浄し、H2Oで回掗
浄した。Na2SO4で也燥した埌、溶媒を枛圧䞋で
蒞発させ、生成物1.4387を生成した。ニ
トロメタンで再結晶しお、167.5〜168℃で融解す
る分析的に玔粋な生成物1.12を生成した。 実斜䟋 56 −−ヒドロキシカルバモむルメトキシ−
−スルハモむルベンゟ〔〕チオプン メタノヌルml䞭氎酞化カリりム2.58
0.046モルの枩溶液をメタノヌル10ml
䞭ヒドロキシルアミンヒドロクロリド1.60
0.023モル枩溶液に窒玠䞋で添加した。氷济で
10分間冷华した埌、固䜓を濟過し、メタノヌルで
掗浄した。合わせた濟液ず掗浄液をメタノヌル
170ml䞭−カルボ゚トキシメチル−−ス
ルハモむルベンゟ〔〕チオプン3.57
0.011モルの枩溶液に添加し、混合液を呚囲枩
床で49時間撹拌した。固䜓を集め、゚ヌテルで掗
浄し、次に1.5N酢酞17ml䞭で柄明な溶液が
生じるたで還流のために加熱した。呚囲枩床に冷
华した埌、生成物を集め、138℃で融解する粗生
成物2.1665を生成した。分取甚TLCで
153℃で融解する玔粋な生成物0.67を生成した。
ニトロメタンで再結晶した埌、分析詊料は156℃
で融解した。 炭酞脱氎酵玠の阻害によ぀お和らげられる症状
の治療での䜿甚に察しお、この掻性化合物は党身
的にたたは県の治療においお局所的に投䞎するこ
ずができる。甚いられる投䞎量は、回でたたは
日に぀き回の服甚が十分であるけれども望た
しくは日に぀き〜回の服甚で日圓り玄
0.1〜25mgであるこずができる。 䞊昇した県圧たたは緑内障の治療に投䞎される
堎合には、䞊述のように党身治療も可胜である
が、最も望たしくは掻性化合物は県に局所投䞎さ
れる。 党身系に投䞎される堎合、経口経路が奜適であ
るが、薬剀はあらゆる経路によ぀お投䞎するこず
ができる。経口投䞎においおは薬剀は同時送達た
たは持続した攟出圢態で錠剀たたはカプセル剀の
ようなあらゆる通垞の服甚圢態で䜿甚するこずが
できる。あらゆる通垞の賊圢剀たたは錠剀補助剀
を同様に包含するこずができる。 局所経路によ぀お投䞎される堎合、掻性薬剀た
たはナトリりムたたはカリりム塩のようなその県
科甚に䜿甚し埗る塩は県科甚補剀に凊方される。
かかる凊方では、0.1〜15重量を䜿甚するこず
ができる。このものは症状が持続する限りは治療
を続けお患者に日圓り぀の県に察しお0.1〜
10mgの服甚量を投䞎するためのものである。 埓぀お局所送達に察しお、県科甚溶液、むンサ
ヌト、軟膏たたは懞濁液たた党身送達に察しお錠
剀、筋肉内たたは静脈内泚射甚組成物で、掻性薬
物たたは等䟡量のその塩を䜿甚し、残郚はかかる
組成物で慣䟋䞊䜿甚されるように担䜓、賊圢剀、
保存剀である。 本発明の掻性薬剀は最も奜適には懞濁液、軟膏
たたは固䜓むンサヌトのような目に局所投䞎され
るのに適合した県科甚医薬組成物の圢態で投䞎さ
れる。かかる化合物の凊方は薬物の0.01〜15、
特に0.5〜を含有するこずができる。䟋えば
箄10のような高甚量たたは䜎甚量は、その服甚
量が䞊昇した県圧を䜎䞋したり制埡するのに有効
であるずいう条件で䜿甚するこずができる。単䜍
甚量ずしお、化合物の0.001〜10.0mg、奜適には
0.005〜2.0mg、特に0.1〜1.0mgが䞀般に日甚量で
回にたたは治療される症状が存圚する限りは分
割服甚量でヒトの県に甚いられる。 これらの䞊述の甚量倀はヒトの患者に察しお正
しいであるず考えられ、化合物の公知のおよび珟
圚理解される薬理䜜甚およびヒトの県における他
の類䌌の物質の䜜甚に基づくものである。それら
は公知の最も奜適な方法を反映しおいる。すべお
の薬物がそうであるように、甚量の芁件は倉化す
るものであり、疟患者および患者の応答に基づい
お個々に取り扱わねばならない。 掻性化合物を含有する医薬補剀は通䟋無毒性の
医薬有機担䜓ずたたは無毒性の医薬無機担䜓ず混
和するこずができる。医薬的に䜿甚し埗る担䜓の
代衚䟋は氎、氎ず氎混和性溶媒、䟋えば䜎玚アル
カノヌルたたはアラルカノヌル怍物油、ポリアル
キレングリコヌル、黄色ワセリン、゚チルセルロ
ヌス、オレむン酞゚チル、カルボキシメチルセル
ロヌス、ポリビニルピロリドン、ミリスチン酞む
゜プロピルの混合液および他の通䟋䜿甚される䜿
甚可胜な担䜓である。医薬補剀はたた乳化剀、防
腐剀、湿最剀、䜓質剀はど具䜓䟋ずしおポリ゚チ
レングリコヌル200、300、400および600、カルボ
ワツクス1000、1500、4000、6000および10000の
ような無毒性の補助物質、第四玚アンモニりム化
合物、䜎枩で滅菌特性を有し、䜿甚においお無害
であるこずが公知のプニル氎銀塩、チメロサ
ル、メチルおよびプロピルパラベン、ベンゞルア
ルコヌル、プニル゚タノヌル、のような抗菌性
物質、塩化ナトリりム、ホり酞ナトリりム、酢酞
ナトリりム、グルコン酞、塩緩衝剀のような緩衝
成分および゜ルビタンモノラりレヌト、トリ゚タ
ノヌルアミン、オレ゚ヌト、ポリオキシ゚チレン
゜ルビタンモノパルミチレヌト、ゞオクチルナト
リりムスルホスクシネヌト、モノチオグリセロヌ
ル、チオ゜ルビトヌル、゚チレンゞアミン四酢酞
ような他の通䟋の成分を含有するこずができる。
さらに適圓な県科甚賊圢剀は通䟋のリン酞塩緩衝
賊圢剀系、等匵ホり酞賊圢剀、等匵塩化ナトリり
ム賊圢剀、等匵ホり酞ナトリりム賊圢剀などが本
発明の目的に察しお担䜓媒質ずしお䜿甚するこず
ができる。 医薬補剀はたた分散埌薬剀が実質的にそのたた
残るような固䜓むンサヌトたたは涙液たたは別に
厩壊剀に溶解する生物分解むンサヌトの圢態にあ
るこずができる。 県科甚凊方の次の実斜䟋は具䜓的に説明するた
めに瀺される。 実斜䟋 57An additional amount of formula (1 g) was added. After 5 hours, the solvent was removed under reduced pressure and the 2%
Chromatographed on silica gel with gradient elution from CH3OH - CHCl3 to 100% CH3OH . The crude product was crystallized from CH 3 CN to give product 0.85
g (50%), mp 285-286°C. Example 52 5-[2-(dimethylamino)ethylthiomethyl]-2-sulhamoylbenzo[b]thiophene To a stirred solution of 2-dimethylaminoethanethiol hydrochloride (14.17 g, 0.10 mol) in 125 ml of dry DMF in mineral oil 60% sodium hydride (8.0g,
0.2 mol) was added dropwise under nitrogen over 1/2 hour while warming on a steam bath. The mixture was stirred for an additional 1/2 hour and then cooled with ice. into the cooled suspension.
5-Bromomethyl-2-sulhamoylbenzo[b]thiophene (7.66 g, 0.025 mol) in 25 ml DMF
solution was added dropwise. Add the mixture to ice bath temperature for 1 more time.
Stir for hours. Filter the mixture and pour the filtrate into a vacuum chamber.
Concentrate to 0.5 mm at room temperature. The solid residue was combined with the filtered solid and dissolved in 3N HCl (100ml). The acid solution was extracted with CHCl 3 (2×50 ml), neutralized with NaHCO 3 and concentrated to dryness in a vacuum. residual solids
Extracted with CHCl 3 (3 x 100 ml). The CHCl 3 extract was dried over anhydrous Na 2 SO 4 , filtered, and concentrated in a vacuum at room temperature. The resulting solid contained some polar impurities, which were removed by trituration with hot water. 2.8 g of product was recovered (34% yield), mp132~
133%. Example 53 5-[2-(dimethylamino)ethylsulfinylmethyl]-2-sulfamoylbenzo[b]thiophene 5-[2-(dimethylamino)ethylthiomethyl]-2- in 20 ml ethanol and 40 ml water. To a partial solution of sulfamoylbenzo[b]thiophene (1.32 g, 0.004 mol) was added sodium metaperiodate (0.94 g, 0.0044 mol) and the mixture was stirred at room temperature for 16 hours overnight. The reaction mixture was filtered and the filtrate was evaporated to dryness in a vacuum. White solid residue 4/
1 (V/V) Recrystallize twice with water/ethanol to 7.5
Chromatographed on silica gel eluting with % (V/V) methanol/ CHCl3 . white solid
0.88g, mp 180-183°C decomposition was recovered. (yield 64%). Example 54 5-[2-(dimethylamino)ethylsulfonylmethyl]-2-sulfamoylbenzo[b]thiophene 5-[2-(dimethylamino)ethylthiomethyl]-2- in 20 ml of water at 40-45°C. Potassium peroxymonosulfate “Oxon” in a solution of sulfamoylbenzo[b]thiophene (2.34 g, 0.0064 mol)
(5.93g, 0.0096mol) was added. The mixture was stirred at room temperature overnight and heated on a steam bath for 2-1/2 hours.
The mixture was cooled and made basic with NaHCO3 . Filtration yielded 2.5 g of crude product. Purified by chromatography on silica gel eluting with 10% (V/V) methanol/ CHCl3 to give a pale pink solid.
0.78 g, mp 185.5-187°C (decomposition) was obtained. (yield
34%). Example 55 5-(carboethoxymethoxy)-2-sulhamoylbenzo[b]thiophene 5 in ethanol (15 ml) and concentrated sulfuric acid (3 ml)
A mixture of -(carboxymethoxy)benzo[b]thiophene-2-sulfonamide (1.50 g, 0.0052 m) was refluxed for 5 hours with stirring. The ethanol was evaporated under reduced pressure and the residue was treated with H2O (25ml) and extracted with ethyl acetate (50ml and 2x25ml). The combined extracts were washed with H2O , saturated sodium bicarbonate solution (2x25ml) and three times with H2O . After drying over Na2SO4 , the solvent was evaporated under reduced pressure to yield 1.43g (87%) of product. Recrystallization from nitromethane yielded 1.12 g of analytically pure product melting at 167.5-168°C. Example 56 5-(N-hydroxycarbamoylmethoxy)-
2-Sulfamoylbenzo[b]thiophene Potassium hydroxide (2.58 ml) in methanol (7 ml)
g, 0.046 mol) in methanol (10 ml)
Medium hydroxylamine hydrochloride (1.60g,
0.023 mol) was added to the hot solution under nitrogen. in an ice bath
After cooling for 10 minutes, the solid was filtered and washed with methanol. The combined filtrate and washings were diluted with 5-(carboethoxymethyl-2-sulhamoylbenzo[b]thiophene (3.57 g,
0.011 mol) and the mixture was stirred at ambient temperature for 49 hours. The solid was collected, washed with ether, then heated to reflux in 1.5N acetic acid (17ml) until a clear solution formed. After cooling to ambient temperature, the product was collected, yielding 2.16 g (65%) of crude product melting at 138°C. Preparative TLC
0.67 g of pure product was produced, melting at 153°C.
After recrystallization with nitromethane, the analytical sample was heated to 156°C.
It melted. For use in treating conditions alleviated by inhibition of carbonic anhydrase, the active compounds can be administered systemically or locally in ocular therapy. The dosage used is approximately 100 mg per day, preferably in 2 to 4 doses per day, although one dose or once per day is sufficient.
It can be between 0.1 and 25 mg. When administered to treat elevated intraocular pressure or glaucoma, the active compound is most desirably administered locally to the eye, although systemic treatments are possible, as described above. When administered systemically, the oral route is preferred, but the drug can be administered by any route. For oral administration, the drugs can be used in any conventional dosage form, such as tablets or capsules, for simultaneous delivery or sustained release. Any conventional excipients or tablet adjuvants may be included as well. When administered by the topical route, the active agent or its ophthalmically acceptable salts, such as sodium or potassium salts, are formulated into ophthalmic preparations.
In such formulations, 0.1-15% by weight can be used. As long as the symptoms persist, the patient should continue treatment and administer 0.1 to 0.1 to one eye per day.
It is for administering a 10mg dose. thus using the active drug or an equivalent amount of its salt in an ophthalmic solution, insert, ointment or suspension for local delivery or in a tablet, intramuscular or intravenous injection composition for systemic delivery; The remainder is carriers, excipients, etc. as customarily used in such compositions.
It is a preservative. The active agents of the invention are most suitably administered in the form of ophthalmic pharmaceutical compositions adapted for topical administration to the eye, such as suspensions, ointments, or solid inserts. The formulation of such compounds is 0.01-15% of the drug,
In particular, it can contain 0.5 to 2%. Higher or lower doses, such as about 10%, can be used provided that the dose is effective in lowering or controlling elevated intraocular pressure. As a unit dose, 0.001 to 10.0 mg of the compound, preferably
0.005 to 2.0 mg, especially 0.1 to 1.0 mg, is generally used in the human eye in a single daily dose or in divided doses as long as the condition to be treated is present. These above-mentioned dosage values are believed to be correct for human patients and are based on the known and currently understood pharmacological effects of the compounds and the effects of other similar substances in the human eye. They reflect the best known methods. As with all drugs, dosage requirements vary and must be individualized based on the disease and patient response. Pharmaceutical formulations containing the active compounds can generally be mixed with non-toxic pharmaceutical organic carriers or with non-toxic pharmaceutical inorganic carriers. Representative examples of pharmaceutically usable carriers are water, water and water-miscible solvents such as lower alkanols or aralkanol vegetable oils, polyalkylene glycols, yellow petrolatum, ethylcellulose, ethyl oleate, carboxymethylcellulose, polyvinylpyrrolidone, isopropyl myristate. and other commonly used carriers. Pharmaceutical formulations may also contain non-toxic auxiliary substances such as emulsifiers, preservatives, wetting agents, toning agents, etc. Antibacterial substances such as ammonium compounds, phenylmercuric salts, thimerosal, methyl and propylparabens, benzyl alcohol, phenylethanol, which have sterilizing properties at low temperatures and are known to be harmless in use, sodium chloride, boron Buffer components such as sodium chloride, sodium acetate, gluconic acid, salt buffers and sorbitan monolaurate, triethanolamine, oleate, polyoxyethylene sorbitan monopalmitylate, dioctyl sodium sulfosuccinate, monothioglycerol, thio Other customary ingredients such as sorbitol, ethylenediaminetetraacetic acid may be included.
Further suitable ophthalmic excipients include the customary phosphate buffered excipient systems, isotonic boric acid excipients, isotonic sodium chloride excipients, isotonic sodium borate excipients, etc. can be used as a carrier medium for The pharmaceutical formulation can also be in the form of a solid insert, such that the drug remains substantially intact after dispersion, or a biodegradable insert that dissolves in lachrymal fluid or otherwise in a disintegrant. The following examples of ophthalmic formulations are presented for illustrative purposes. Example 57

【衚】 化合物、リン酞塩緩衝液および塩化ベンザル
コニりムを添加し、氎に溶解した。組成物のPHを
6.8に調節し、容量に垌釈した。組成物をむオン
化攟射によ぀お滅菌した。 実斜䟋 58 −−スルハモむルベンゟ〔〕チ゚ニル −−メチルプロピオネヌト mg ワセリンq.s.ad.  化合物およびワセリンを無菌的に混和した。 実斜䟋 59 −−スルハモむルベンゟ〔〕チ゚ニル −メチルプロピオネヌト mg ヒドロキシプロピルセルロヌスq.s. 12mg 県科甚むンサヌトは䞊蚘成分の粉末混合物を
12.000ポンドゲヌゞの圧瞮力に委ねるこずに
よ぀おカヌバヌプレスCarver Pressで調補
される圧瞮型フむルムから補造された。冷氎をプ
ラテンで埪環させおいる圧力䞋でフむルムを冷华
した。次に県科甚むンサヌトを棒型パンチでフむ
ルムから個々に切断した。各むンサヌトをノアむ
アルの䞭に入れ、次に〜日間湿気戞棚30℃
においお88R.Hに眮いた。湿気戞棚から取り
陀いた埌、ノアむアルに栓をし、次にふたをかぶ
せた。氎和物むンサヌトを含有するノアむアルを
250〓で1/2時間オヌトクレヌブにかけた。 実斜䟋 60 −−スルハモむルベンゟ〔〕チ゚ニル
アセテヌト mg ヒドロキシプロピルセルロヌスq.s.ad. 12mg 県科甚むンサヌトは溶媒ずしおメタノヌルを甚
い䞊蚘で挙げた粉末成分の粘皠溶液を生成するこ
ずによ぀お調補した溶媒流し蟌みフむルムから補
造した。溶媒をテフロンプレヌトに眮き、呚囲条
件䞋で也燥させおおいた。也燥埌、フむルムがた
わむようになるたで88R.H.戞棚に眮いた。適
圓な倧きさのむンサヌトをフむルムから切断し
た。 実斜䟋 61 −−スルハモむルベンゟ〔〕チ゚ニル
アセテヌト mg ヒドロキシプロピルメチルセルロヌスq.s.ad.
12mg 県科甚むンサヌトはメタノヌル氎溶媒系10
mlメタノヌルを粉末ブレンド2.5に添加し、そ
れに氎11ml回に分けおを添加したを甚い
お䞊蚘成分の粉末ブレンドの粘性溶液を生成する
こずによ぀お調補される溶媒流し蟌みフむルムか
ら補造された。溶液をテフロンプレヌト䞊に眮
き、呚囲枩床で也燥させおおいた。也燥埌、フむ
ルムがたわむようになるたで88R.H.キダビネ
ツトの䞭に眮いた。次に適圓な倧きさのむンサヌ
トをフむルムから切断した。 実斜䟋 62 −−スルハモむルベンゟ〔〕チ゚ニル
アセテヌト mg ヒドロキシプロピルメチルセルロヌスq.s.ad.
12mg 県科甚むンサヌトは、䞊蚘成分の粉末混合物を
12000ポンドゲヌゞの圧瞮力に350〓で分間
委ねるこずによ぀おカヌバヌプレスで調補される
圧瞮型フむルムから補造された。フむルムをプラ
テンで冷氎を埪環しおいる圧力䞋で冷华した。次
に県科甚むンサヌトをパンチでフむルムから個々
に切断した。各むンサヌトをノアむアルに入れ、
次に〜日間湿気戞棚30℃で88R.H.に
眮いた。湿気戞棚から取り陀いた埌、ノアむアル
に栓をし、次にふたをかぶせた。氎和物むンサヌ
トを含有するノアむアルを次に250〓で1/2時間オ
ヌトクレヌブにかけた。 本発明の固䜓むンサヌトは病原䜓のない条件で
患者による䜿甚に利甚されるこずが非垞に奜適で
ある。埓぀お、むンサヌトを滅菌し、再汚染に察
しお保蚌するこずが奜たしく、滅菌は包装埌行な
われるこずが奜たしい。滅菌する最良の方法は、
コバルト60たたは高゚ネルギヌ電子線を攟射する
攟射線を包含するむオン化攟射線を䜿甚するこず
である。 次の実斜䟋は、本発明の改良県科甚懞濁液組成
物の補法を具䜓的に説明するもである。 実斜䟋 63 次の物質を1250mlビンで混和したさきに定め
た3.0平均を考慮しながら最終詊料でml圓た
り10mgの濃床を生じる十分量の薬物である−
−スルハモむルベンゟ〔〕チ゚ニル
−ゞメチルプロピオネヌト24、重亜硫酞ナト
リりム0.4NaCl12および氎28ml180〓
で。この混合液を15psi121℃で30分間
オヌトクレヌブにかけた。別に氎720ml䞭ヒドロ
キシ゚チルセルロヌスおよび氎80mläž­
レシチン0.4を121℃で30分間オヌトクレ
ヌブにかけた。次にをず時間混和
し、生成した混合液をに泚入した。さらに
混合液を゜ルビトヌル20、塩化ベンザル
コニりム2.36ml、ゞナトリりム゚デテヌト10お
よび最終溶液の容量が900mlを生じる氎から調補
した。次いでを、および
の混合液に党䜓で1.8を生じる十分な量で添加
した。次に、、およびの1.8混合液を
取り、2000psiでホモゞナむザヌを甚いお均質
化した。次に原液を氎100ml䞭物質を溶解す
るこずによ぀おポリオキシ゚チレン20゜ルビ
タンモノオレ゚ヌトおよび各アルコヌル50mlを混
和するこずによ぀おベンゞルアルコヌルβ−フ
゚ニル−゚チルアルコヌルを調補した。次いで二
぀の原液の量を倉化させお、䞊蚘で蚘茉した通り
調補した、、およびの均質
化した混合液の぀の90mlアリコヌトに、぀の
異な぀た詊料の各々に党量で100mlを生じるよう
に十分な氎ずずもに添加した。 油賊圢剀および軟膏の他の凊方を次の実斜䟋で
䟋瀺する。 実斜䟋 64 溶液組成物 −−スルハモむルベンゟ〔〕チ゚ニル
−ゞメチルプロピオネヌト 0.1mg 萜花生油q.s.ad. 0.10mg 溶液を滅菌フむルタヌで濟過するこずによ぀お
滅菌した。 実斜䟋 65 −−スルハモむルベンゟ〔〕チ゚ニル シクロペンタンアセテヌト 0.5 ワセリンq.s.ad・  化合物およびワセリンを無菌的に混和した。Table Compounds, phosphate buffer and benzalkonium chloride were added and dissolved in water. PH of the composition
Adjusted to 6.8 and diluted to volume. The composition was sterilized by ionizing radiation. Example 58 6-(2-sulfamoylbenzo[b]thienyl)-2-methylpropionate () 5 mg Vaseline qsad. 1 g The compound and Vaseline were mixed aseptically. Example 59 6-(2-sulhamoylbenzo[b]thienyl) 2-methylpropionate 1 mg Hydroxypropyl cellulose qs 12 mg Ophthalmic inserts were prepared using a powder mixture of the above ingredients.
It was made from a compressed film prepared on a Carver Press by subjecting it to a compression force of 12,000 pounds (gauge). The film was cooled under pressure with cold water circulating through the platen. The ophthalmic inserts were then individually cut from the film with a bar punch. Place each insert in a vial and then store in a humidity cabinet (30°C) for 2-4 days.
(88% RH). After removing from the humidity cabinet, the vial was stoppered and then covered with a lid. vial containing a hydrate insert.
Autoclaved at 250°C for 1/2 hour. Example 60 6-(2-sulfamoylbenzo[b]thienyl)
Acetate 1 mg Hydroxypropylcellulose qsad. 12 mg Ophthalmic inserts were made from solvent-washed films prepared by forming a viscous solution of the powdered ingredients listed above using methanol as the solvent. The solvent was placed on a Teflon plate and left to dry under ambient conditions. After drying, the film was placed in an 88%RH cupboard until it began to sag. Inserts of appropriate size were cut from the film. Example 61 6-(2-sulfamoylbenzo[b]thienyl)
Acetate 1mg hydroxypropyl methylcellulose qsad.
12mg ophthalmic inserts are methanol/water solvent based (10mg
ml methanol to 2.5 g of the powder blend, to which 11 ml of water (in 3 portions) was added to form a viscous solution of the powder blend of the above components. manufactured. The solution was placed on a Teflon plate and left to dry at ambient temperature. After drying, the film was placed in an 88% RH cabinet until it became flexible. Inserts of appropriate size were then cut from the film. Example 62 6-(2-sulfamoylbenzo[b]thienyl)
Acetate 1mg hydroxypropyl methylcellulose qsad.
12mg ophthalmic inserts are made with a powder mixture of the above ingredients.
It was made from a compressed film prepared in a Carver press by subjecting it to a compression force of 12,000 pounds (gauge) at 350° for 1 minute. The film was cooled under pressure with cold water circulating through the platen. The ophthalmic inserts were then individually cut from the film with a punch. Place each insert into the vial,
It was then placed in a humidity cabinet (88% RH at 30°C) for 2-4 days. After removing from the humidity cabinet, the vial was stoppered and then covered with a lid. The vial containing the hydrate insert was then autoclaved at 250°C for 1/2 hour. The solid inserts of the present invention are highly suitable for use by patients in pathogen-free conditions. It is therefore preferable to sterilize the insert and ensure it against recontamination, and sterilization preferably takes place after packaging. The best way to sterilize is
The use of ionizing radiation includes cobalt-60 or radiation emitting high-energy electron beams. The following examples illustrate methods for making improved ophthalmic suspension compositions of the present invention. Example 63 The following materials were mixed in a 1250 ml bottle: 6-6-20 ml of drug in sufficient quantity to yield a concentration of 10 mg per ml in the final sample, taking into account the 3.0% average determined earlier.
(2-sulfamoylbenzo[b]thienyl)2,
2-dimethylpropionate 24g, sodium bisulfite 0.4g, NaCl 12g and water 28ml (180ml)
in). This mixture () was autoclaved for 30 minutes at 15 psig and 121°C. Separately, 3 g of hydroxyethyl cellulose () in 720 ml of water and 0.4 g of lecithin in 80 ml of water () were autoclaved at 121° C. for 30 minutes. Next, () was mixed with () for 2 hours, and the resulting mixture was injected into (). A further mixture () was prepared from 20 g of sorbitol, 2.36 ml of benzalkonium chloride, 10 g of disodium edetate and water resulting in a final solution volume of 900 ml. then () (), () and ()
was added to the mixture in sufficient quantity to yield a total of 1.8. Next, a 1.8 mixture of and was taken and homogenized using a homogenizer at 2000 psig. Benzyl alcohol/β-phenyl-ethyl alcohol was then prepared by mixing the stock solution with polyoxyethylene (20) sorbitan monooleate and 50 ml of each alcohol by dissolving 3 g of the material in 100 ml of water. Varying amounts of the two stock solutions were then added to each of the four different samples into four 90 ml aliquots of the homogenized mixture of (), (), () and () prepared as described above. Added with enough water to give a total volume of 100ml. Other formulations of oil vehicles and ointments are illustrated in the following examples. Example 64 Solution composition 6-(2-sulfamoylbenzo[b]thienyl)
2,2-dimethylpropionate 0.1 mg Peanut oil qsad. 0.10 mg The solution was sterilized by filtering through a sterile filter. Example 65 6-(2-sulfamoylbenzo[b]thienyl) cyclopentane acetate 0.5 g Vaseline qsad·1 g The compound and petrolatum were mixed aseptically.

Claims (1)

【特蚱請求の範囲】  構造匏 を有する化合物又はその県科的に又は医薬的に䜿
甚し埗る塩。 〔匏䞭、は氎玠、ハロ又はヒドロキシであ
り、  が氎玠である堎合、は  −、−−もしくは−− 匏䞭、は −R1−、【匏】又は であり、は  −−、  −−R2−、 匏䞭は−である。  −−R2−−、 又は であり、R1は又はそれ以䞊のハロ又は
ヒドロキシで眮換されおいおもよい盎鎖
の、又は分枝鎖をも぀C1-9アルキレン又は
C2-6アルケニレンであり、R2はヒドロキ
シで眮換されおいおもよいC1-3アルキレン
であり、R3及びR4は各々独立しお氎玠、
ヒドロキシ、C1-5アルキル又はプニル
C1-3アルキルである。尚、䞊蚘−匏の
右端が匏(1)のベンれン環に結合する。 又は  オキ゜及び又はC1-5アルキルで眮換され
おいおもよいオキサゟリゞルメチルオキシ、
グリシゞルオキシ、モルフオリニルメチル、
ベンゞルオキシ゚チル、C1-5アルキルで眮換
されおいおもよいオキ゜ラニル及びトリフル
オロメチルで眮換されおいおもよいむミダゟ
リルの䞭から遞ばれる基であり  がハロである堎合、は氎玠、モルフ
オリノ又はヒドロキシであり  がヒドロキシである堎合、は 匏䞭M+はナトリりム、カリりム、アンモニ
りム、テトラC1-4アルキルアンモニりム、ピ
リゞりム、むミダゟリりム、プラリドキシム及び
チアミンから遞択された県科的に蚱容し埗るカチ
オンである。であり 【匏】であり  C1-5アルコキシであり又は  ヒドロキシである。  が又はの䜍眮にある特蚱請求の範囲第
項蚘茉の化合物。  が氎玠であり、はHO−、
【匏】【匏】たたは R3R4N−である特蚱請求の範囲第項蚘茉の化
合物。  化合物が又は−ヒドロキシ−−スル
フアモむルベンゟ〔〕チオプン、 又は−−スルフアモむルベンゟ〔〕
チ゚ニルアセテヌト、 又は−−スルフアモむルベンゟ〔〕
チ゚ニル−ゞメチルプロピオネヌト、 又は−−スルフアモむルベンゟ〔〕
チ゚ニル−メチルプロピオネヌト又は 又は−−スルフアモむルベンゟ〔〕
チ゚ニル−メトキシカルボニルプロピオネヌ
トである特蚱請求の範囲第項蚘茉の化合物。  化合物が−ヒドロキシ−−スルフアモむ
ルベンゟ〔〕チオプンである特蚱請求の範囲
第項に蚘茉の化合物。  察応するメチル゚ヌテルを加氎分解するこず
により、構造匏(1) 匏䞭、は氎玠、ハロ又はヒドロキシであ
りは−OHである を有する化合物たたはその県科的にもしくは医薬
的に蚱容し埗る塩の補造方法。  䞋蚘の化合物 匏䞭は氎玠、ハロ又はヒドロキシである。
をR0−CO−X1匏䞭R0は−R1、【匏】又 は【匏】であり、X1はクロロ、ブロモ、ペ ヌド、−OCOR0、−OCOCH2CHCH32又は−
OCONC6H52でありR1は又はそれ以䞊のハ
ロ又はヒドロキシで眮換されおいおもよい盎鎖
の、又は分枝鎖をも぀C1-9アルキレン又はC2-6ア
ルケニレンでありR3及びR4は各々独立しお氎
玠、ヒドロキシ、C1-5アルキル又はプニルC1-3
アルキルである。で凊理するこずにより、 構造匏(1) 匏䞭、は䞊蚘で定矩した通りであり、は
【匏】である。 を有する化合物又はその県科的にもしくは医薬的
に蚱容し埗る塩の補造方法。  䞋蚘匏の化合物 匏䞭、は氎玠、ハロ又はヒドロキシであ
る。 を匏R0−OCOCl匏䞭R0は−R1、【匏】又 は【匏】でありR1は又はそれ以䞊のハ ロ又はヒドロキシで眮換されおいおもよい盎鎖
の、又は分枝鎖を持぀C1-9アルキレン又はC2-6ア
ルケニレンでありR3及びR4は各各独立しお氎
玠、ヒドロキシ、C1-5アルキル又はプニルC1-3
アルキルである。を有するクロロホヌメヌト又
は匏R0OCOOR0を有するビスカヌボネヌトで凊
理するこずにより、 構造匏(1) 匏䞭、は䞊蚘で定矩した通りであり、は
R0−−CO−−である。を有する化合物又
はその県科的に若しくは医薬的に蚱容し埗る塩の
補造方法。  䞋蚘匏の化合物 匏䞭、は氎玠、ハロ又はヒドロキシであ
る。 を化合物R0X2匏䞭R0は−R1、【匏】 【匏】でありX2はハロ、メシレヌト、ト シレヌト又はベンれンスルホネヌトでありR1
は又はそれ以䞊のハロ又はヒドロキシでで眮換
されおいおもよい盎鎖の、又は分枝鎖をも぀C1-9
アルキレン又はC2-6アルケニレンでありR3及
びR4は各々独立しお氎玠、ヒドロキシ、C1-5ア
ルキル又はプニルC1-3アルキルである。で凊
理するこずにより、 構造匏(1) 匏䞭、は䞊蚘で定矩した通りであり、は
R0−−である。を有する化合物又はその県科
的にもしくは医薬的に蚱容し埗る塩の補造方法。  䞋蚘匏の化合物 匏䞭、は氎玠、ハロ又はヒドロキシであ
り、R0は−R1、【匏】又は【匏】 でありR1は又はそれ以䞊のハロ又はヒドロ
キシで眮換されおいおもよい盎鎖の、又は分枝鎖
をも぀C1-9アルキレン又はC2-6アルケニレンであ
りR3及びR4は各々独立しお氎玠、ヒドロキシ、
C1-5アルキル又はプニルC1-3アルキルである。
をアンモニアで凊理するこずにより、 構造匏(1) 匏䞭、は䞊蚘で定矩した通りであり、は
R0である。を有する化合物又はその県科的に若
しくは医薬的に蚱容し埗る塩の補造方法。[Claims] 1 Structural formula: or an ophthalmologically or pharmaceutically usable salt thereof. [ wherein, X is hydrogen, halo or hydroxy; [Formula] or and Z is a -O-, e −O−R 2 −, (In the formula, X is 0-2.) h -O-R 2 -O-, or and R 1 is a straight or branched C 1-9 alkylene optionally substituted with one or more halo or hydroxy or
C 2-6 alkenylene, R 2 is C 1-3 alkylene optionally substituted with hydroxy, R 3 and R 4 are each independently hydrogen,
Hydroxy, C 1-5 alkyl or phenyl
C 1-3 alkyl. Note that the right end of the above formula aj is bonded to the benzene ring of formula (1). ); or oxazolidylmethyloxy optionally substituted with 2 oxo and/or C 1-5 alkyl,
glycidyloxy, morpholinylmethyl,
A group selected from benzyloxyethyl, oxolanyl optionally substituted with C 1-5 alkyl, and imidazolyl optionally substituted with trifluoromethyl; () When X is halo, R is hydrogen , morpholino or hydroxy; () When X is hydroxy, R is (wherein M + is an ophthalmically acceptable cation selected from sodium, potassium, ammonium, tetra(C 1-4 alkyl)ammonium, pyridium, imidazolium, pralidoxime and thiamine); 2 3 C 1-5 alkoxy; or 4 hydroxy. ) 2 The compound according to claim 1, wherein R is in the 5 or 6 position. 3 X is hydrogen, R is HO-,
The compound according to claim 2, which is [Formula] [Formula] or R 3 R 4 N-. 4 The compound is 5(or 6)-hydroxy-2-sulfamoylbenzo[b]thiophene, 5(or 6)-(2-sulfamoylbenzo[b]
thienyl) acetate, 5(or 6)-(2-sulfamoylbenzo[b]
thienyl) 2,2-dimethylpropionate, 5(or 6)-(2-sulfamoylbenzo[b]
thienyl) 2-methylpropionate or 5(or 6)-(2-sulfamoylbenzo[b]
3. The compound according to claim 3, which is thienyl) 3-methoxycarbonylpropionate. 5. The compound according to claim 4, wherein the compound is 6-hydroxy-2-sulfamoylbenzo[b]thiophene. 6 By hydrolyzing the corresponding methyl ether, structural formula (1): (wherein X is hydrogen, halo or hydroxy; R is -OH) or an ophthalmically or pharmaceutically acceptable salt thereof. 7 The following compounds (In the formula, X is hydrogen, halo or hydroxy.)
R 0 -CO-X 1 (wherein R 0 is H-R 1 , [Formula] N or [Formula], X 1 is chloro, bromo, iodo, -OCOR 0 , -OCOCH 2 CH (CH 3 ) 2 or −
OCON(C 6 H 5 ) 2 ; R 1 is straight or branched C 1-9 alkylene or C 2-6 alkenylene optionally substituted with one or more halo or hydroxy and R 3 and R 4 are each independently hydrogen, hydroxy, C 1-5 alkyl or phenyl C 1-3
It is an alkyl. ), structural formula (1): (wherein X is as defined above and R is [Formula]) or an ophthalmically or pharmaceutically acceptable salt thereof. 8 Compound of the following formula ( wherein , _ straight-chain or branched C 1-9 alkylene or C 2-6 alkenylene optionally substituted with halo or hydroxy; R 3 and R 4 are each independently hydrogen, hydroxy, C 2-6 alkylene; 1-5 alkyl or phenyl C 1-3
It is an alkyl. ) by treatment with a chloroformate having the formula R 0 OCOOR 0 or a biscarbonate having the formula R 0 OCOOR 0. (wherein X is as defined above and R is
R 0 -O-CO-O-. ) or an ophthalmologically or pharmaceutically acceptable salt thereof. 9 Compound of the following formula (wherein, X is hydrogen, halo or hydroxy) to form a compound R 0 X 2 ( wherein R 0 is H-R 1 , [formula] [formula]; Benzene sulfonate; R 1
is a straight-chain or branched C 1-9 optionally substituted with one or more halo or hydroxy
alkylene or C 2-6 alkenylene; R 3 and R 4 are each independently hydrogen, hydroxy, C 1-5 alkyl or phenylC 1-3 alkyl. ), structural formula (1): (wherein X is as defined above and R is
R 0 -O-. ) or an ophthalmologically or pharmaceutically acceptable salt thereof. 10 Compound of the following formula (wherein X is hydrogen, halo or hydroxy, and R 0 is H-R 1 , [Formula] or [Formula]; straight-chain or branched C 1-9 alkylene or C 2-6 alkenylene; R 3 and R 4 are each independently hydrogen, hydroxy,
C 1-5 alkyl or phenylC 1-3 alkyl. )
By treating with ammonia, structural formula (1): (wherein X is as defined above and R is
R0 . ) or an ophthalmologically or pharmaceutically acceptable salt thereof.
JP12545484A 1983-06-20 1984-06-20 2-sulfamoylbenzo(b)thiophene derivative for treating increased intraocular pressure Granted JPS6036481A (en)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US50609283A 1983-06-20 1983-06-20
US506.092 1983-06-20
US547.191 1983-10-31

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JPS6036481A JPS6036481A (en) 1985-02-25
JPH0219837B2 true JPH0219837B2 (en) 1990-05-07

Family

ID=24013144

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP12545484A Granted JPS6036481A (en) 1983-06-20 1984-06-20 2-sulfamoylbenzo(b)thiophene derivative for treating increased intraocular pressure

Country Status (2)

Country Link
JP (1) JPS6036481A (en)
ZA (1) ZA844616B (en)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6140143A (en) * 1992-02-10 2000-10-31 Lucas Novasensor Inc. Method of producing a buried boss diaphragm structure in silicon
EP1864978A4 (en) 2005-03-28 2009-07-01 Toyama Chemical Co Ltd Process for production of 1-(3-(2-(1-benzothiophen-5-yl)- ethoxy)propyl)azetidin-3-ol or salts thereof
JP4902247B2 (en) * 2005-04-08 2012-03-21 富山化孊工業株匏䌚瀟 Novel production method of 2- (1-benzothiophen-5-yl) ethanol and its intermediate
JP5082424B2 (en) * 2005-12-22 2012-11-28 䜏友化孊株匏䌚瀟 4-alkoxymethyl-2,3,5,6-tetrafluorotoluene, process for producing the same and use thereof
KR20080077695A (en) * 2005-12-22 2008-08-25 슀믞또몚 가가꟞ 가부시킀가읎샀 Tetrafluorotoluene compound, method for producing same and use thereof

Also Published As

Publication number Publication date
JPS6036481A (en) 1985-02-25
ZA844616B (en) 1986-02-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4668697A (en) Elevated intraocular pressure lowering benzo-[b]-thiophene-2-sulfonamide derivatives, compositions, and method of use therefor
AU2007304880B9 (en) Novel benzofuran potassium channel blockers and uses thereof
FR2477542A1 (en) CARBOSYRILE DERIVATIVES, PROCESSES FOR THEIR PREPARATION AND THEIR THERAPEUTIC APPLICATION
KR20080102181A (en) Indole-3-carboxylic acid amide, ester, thioamide and thiol ester compounds bearing aryl or heteroaryl groups having sphingosine-1-phosphate (s1p) receptor antagonist biological activity
WO1997037989A1 (en) Indole derivatives as 5-ht receptor antagonist
US4847289A (en) Thiophene sulfonamide antiglaucoma agents
KR890000386B1 (en) 2-sulfamoylbenzo(b)thiophene derivatives and method of use thereof
PL187490B1 (en) Application of the 1,2-ethanodiole derivative or its salts for manufacture of nerve growth activitating agent
JP2010024243A (en) Benzo[g]quinoline derivative for treatment of glaucoma and myopia
EP0152340B1 (en) 2-Sulfamoylbenzo[b]furan derivatives and ophtalmic composition for the treatment of elevated intraocular pressure
US4840963A (en) 2-Sulfamoyl-1H-indole derivatives for the treatment of elevated intraocular pressure
JPH0219837B2 (en)
HU195962B (en) Process for producing pyrimidinyl-methyl-thio-benzimidazole derivatives and pharmaceutics comprising the same
US4678855A (en) Substituted benzenesulfonamides
EP0182691B1 (en) Substituted thiophene-2-sulfonamides and their preparation
US4788192A (en) 2-Sulfamoylbenzo(b)thiophene derivatives pharmaceutical compositions and use
US4505923A (en) Ethers of hydroxybenzothiazole-2-sulfonamide for the topical treatment of elevated intraocular pressure
EP0543497A1 (en) Tricyclic thienothiopyrans as antiglancoma agents
US4721794A (en) Substituted thiophene-2-sulfonamide antiglaucoma agents
EP0155214B1 (en) 2-sulfamoyl-1h-indole derivatives for the treatment of elevated intraocular pressure