JPS6036481A

JPS6036481A - 2-sulfamoylbenzo(b)thiophene derivative for treating increased intraocular pressure

Info

Publication number: JPS6036481A
Application number: JP12545484A
Authority: JP
Inventors: ケネス　エル．シエパード; サミユエル　エル．クラハム
Original assignee: Merck and Co Inc
Current assignee: Merck and Co Inc
Priority date: 1983-06-20
Filing date: 1984-06-20
Publication date: 1985-02-25
Also published as: ZA844616B; JPH0219837B2

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。(57) [Summary] This bulletin contains application data before electronic filing, so abstract data is not recorded.

Description

【発明の詳細な説明】本発明は上昇した眼圧の低下に有用な新規の２−スルフ
ァモイルベンゾ〔ｂ〕チオフェンに関するものである。DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION The present invention relates to novel 2-sulfamoylbenzo[b]thiophenes useful in reducing elevated intraocular pressure.

さらに詳細には構造式：（式中−ＲおよびＸは以下に定義される通りである。）を有する化合物並びにその医薬的におよび眼科的に使用
し得る塩に関するものである。本発明はまた特に緑内障
として知られる疾患におけるように病理的損害によって
随伴される場合の上昇した眼圧治療に活性成分として本
発明の新規な化合物を使用する全身系および眼科の用途
のだめの医薬組成物に関するものである。More specifically, it relates to compounds having the structural formula: (wherein -R and X are as defined below) and pharmaceutically and ophthalmologically usable salts thereof. The invention also provides pharmaceutical compositions for systemic and ophthalmological applications using the novel compounds of the invention as active ingredients in the treatment of elevated intraocular pressure when accompanied by pathological damage, as in particular in the disease known as glaucoma. It is about things.

緑内障は正常な機能に対してあまりに高すぎる上昇しだ
眼圧に関連した眼障害であり、視力機能の不可逆的の喪
失を起すことがある。Glaucoma is an eye disorder associated with elevated intraocular pressure too high for normal function, which can result in irreversible loss of visual function.

治療されない場合には緑内障は結局失明してし−まう。If untreated, glaucoma can eventually lead to blindness.

眼高血圧症、即ち視神経頭損害のない、または固有の緑
内障性の視野欠損のない」二昇した眼圧症状は現在多く
の眼利医には緑内障の初期に示すと考えられている。Ocular hypertension, ie, elevated intraocular pressure symptoms without optic nerve head damage or inherent glaucomatous visual field defects, is now considered by many ophthalmologists to be an early manifestation of glaucoma.

緑内障を治療するためにこれ丑で用いられた多くの薬剤
は全く満足できないことがわかった。実際に、ピロカル
ピンおよびフィソスチグミンが導入されて以来緑内障の
治療にはほとんど進歩がなかった。しかしごく最近にな
って多くのβ−アドレナリン遮断剤が眼圧低下に有効で
あることに臨床医が注目してきた。これらの薬剤の多く
は眼圧低下に有効であるが、一方ではまた他の特性例え
ば膜安定作用をイ］シ、慢性眼病用途のために使用する
ことができない。β−アドレナリン遮断斉１ｊの１つで
ある（Ｓｌ−１−ｔｅｒｔ−ブチＡ７ミ／−３−［Ｉ（
４−モルフォリノ−１１２１５−チアシアソ１ｂａ−４
ル）オキシクー２−プロパツールが眼圧を低下し、ピロ
カルピンで考えられる多くの望ましくない副作用がなく
さらに例えば局所麻酔特性がない、活性の長期持続性を
有するおよび最小限度の耐容量を示すといっだ多くのβ
−アドレナリン遮断剤以上に利点を有することを見出し
だ。Many of the drugs used in this field to treat glaucoma have proven to be completely unsatisfactory. Indeed, there has been little progress in the treatment of glaucoma since the introduction of pilocarpine and physostigmine. However, only recently have clinicians noticed that many beta-adrenergic blocking agents are effective in lowering intraocular pressure. While many of these drugs are effective in lowering intraocular pressure, they also have other properties, such as membrane stabilizing effects, which preclude their use for chronic eye disease applications. It is one of the β-adrenergic blocking agents (Sl-1-tert-butyA7mi/-3-[I(
4-morpholino-11215-thiasiaso 1ba-4
) Oxycu-2-propatool lowers intraocular pressure, does not have many of the undesirable side effects that are possible with pilocarpine, and furthermore exhibits, for example, no local anesthetic properties, long duration of activity, and minimally tolerated doses. A lot of β
- found to have advantages over adrenergic blockers.

ピロカルピン、フィソスチグミンおよび上記で述べだβ
−遮断剤は眼圧を低下するが、とＪしらの薬剤はどれも
炭酸脱水酵素を阻害して炭酸脱水酵素経路でなされる眼
房水の生成への寄１ｊを妨げることによってその作用を
現わすのではない。Pilocarpine, physostigmine and the beta mentioned above
- Blockers lower intraocular pressure, but all other drugs exert their action by inhibiting carbonic anhydrase and preventing the production of aqueous humor through the carbonic anhydrase pathway. It's not about me.

炭酸脱水酵素阻害剤と呼ばれる薬剤は炭酸脱水酵素を阻
害することによってこの流入経路を遮断または妨害する
。現在かかる炭酸脱水酵素阻害剤は経口、静脈内または
他の全身性の経路によって眼圧を治療するために用いら
れるが、一方ではそれによって全身の至る所で炭酸脱水
酵素を阻害するという別個の欠点を有する。基礎的な酵
素系の全体の破壊は眼圧が驚くほど」二昇した急性の発
病の間または他の薬剤が有効でない場合にのみ許される
。Drugs called carbonic anhydrase inhibitors block or interfere with this influx pathway by inhibiting carbonic anhydrase. Although such carbonic anhydrase inhibitors are currently used to treat intraocular pressure by oral, intravenous or other systemic routes, they have the distinct disadvantage that they thereby inhibit carbonic anhydrase throughout the body. has. Total destruction of the basic enzyme system is permissible only during acute episodes when the intraocular pressure rises alarmingly or when other drugs are ineffective.

１」標とする眼の組織にだけ炭酸脱水酵素阻害剤を指示
することが望ましいにもかかわらず、局所的に有効な炭
酸脱水酵素阻害剤は臨床用途に有効ではない。1'' Despite the desirability of directing carbonic anhydrase inhibitors only to targeted ocular tissues, topically effective carbonic anhydrase inhibitors have not been effective for clinical use.

しかしながら局所的に有効な炭酸脱水酵素阻害剤はヨー
ロッパ特許出願第０．０７０．２３９号および同第０．
０７９．２６９号および米国特許出願出願番号第３６４
．９５３号に報告されている。明細書中に報告されてい
る化合物は、５（オ」：び６）−ヒドロキシ−２−ヘン
ソチアンールスルホンアミドおよびそのアシルエステル
である。However, topically effective carbonic anhydrase inhibitors are available in European Patent Application Nos. 0.070.239 and 0.070.239;
No. 079.269 and U.S. Patent Application No. 364
．． It is reported in No. 953. The compounds reported in the specification are 5(O': and 6)-hydroxy-2-hensothianursulfonamide and its acyl esters.

イＪ効なそして使用し得る局所薬剤であるためには、眼
科用炭酸脱水酵素阻害剤は目の中の部用部位に到達する
ように眼組織に浸透さぜなければならないばがシでなく
、長期間の投与に対して影響するであろう刺激、アレル
ギー反応などの副作用を・持たないことが必要である。In order to be an effective and usable topical agent, ophthalmic carbonic anhydrase inhibitors must penetrate the ocular tissue to reach the site within the eye. It is necessary that the drug does not have side effects such as irritation or allergic reactions that would affect long-term administration.

本発明の新規な化合物は構造式：またはその眼科的または医薬的に使用し得る塩を有する
。The novel compounds of this invention have the structural formula: or an ophthalmically or pharmaceutically usable salt thereof.

式中、Ｘは水素、クロロ、ブロモまだはフルオロのようなハロ
、Ｃ，、−３アルキル、ヒドロキシまたはＣｌ−３アル
コキシである、およびＲは１）ヒドロキシ、２〕Ｒ１ここでＲ１は α　）ａ）直鎖のまたは分枝鎖をもつｃ、−１８のアルキルで
あって１）Ｃ３−６シクロアルキル、１１）クロロ、ブロモまたはフルオロのようなハロ、制アリール（アリール基はフェニルまだはナフチルのような炭素環１だはピリジニル、フラニル、ピラジニル、モルフオリニル、オキサソリニル、ジオキソリノニル、イミダンリル、チェニルなどのような複素環であ、す、アリール基はｃ、−＋０アルキル、ハロ、Ｃｌ−４アルコキシ’ｔｃ
２−５アルカノイルまたはトリフルオロメチルの１種またはそれ以上で置換されることができる。）＋ｖ）ヒドロキシ、Ｖ）Ｃ＋−３アルコキシ、ｖ＋＋アリール−ｃｌ−３アルコキシ、Ｖｉｉ）Ｃｌ−
４アルコキシ−ｃｌ−３アルコキシ、Ｖ用）アミン、ｉｘ）　（ｃ　、−３７九牛九ノアミノ、１１ＨＯ−，２ＪＭＯｔ式中Ｍはアルカリ金属またはアンモニウムのような医薬的に使用し得るカチオンである。）３）Ｃ＋＋ｏアルコ牛シ、４、］Ｒ３Ｒ’Ｎ　−（式中Ｒ３およびＲ４は各々水素
、ヒドロキシ、ｃｌ−１５アルキルであるまたはそれらが付すている窒素と一緒に結合しテヒヘリシノまたはピロリジノのような３−７員環の複素環を形成する。）である。In the formula, a) straight-chain or branched c, -18 alkyl, 1) C3-6 cycloalkyl, 11) halo, such as chloro, bromo or fluoro, aryl (aryl group is phenyl or naphthyl); A carbocyclic ring such as 1 is a heterocyclic ring such as pyridinyl, furanyl, pyrazinyl, morpholinyl, oxasolinyl, dioxolinonyl, imidanlyl, chenyl, etc., and the aryl group is c, -+0 alkyl, halo, Cl-4 alkoxy' tc
Can be substituted with one or more of 2-5 alkanoyl or trifluoromethyl. ) +v)Hydroxy, V)C+-3alkoxy, v++aryl-cl-3alkoxy, Vii)Cl-
4-alkoxy-cl-3-alkoxy, V) amine, ix) (c, -379-9-9-amino, 11HO-, 2JMOt where M is a pharmaceutically usable cation such as an alkali metal or ammonium. ) 3) C++oalcogyol, 4, ]R3R'N - (wherein R3 and R4 are each hydrogen, hydroxy, cl-15 alkyl, or combined with the nitrogen to which they are attached, such as tehihericino or pyrrolidino) forms a 3- to 7-membered heterocycle).

Ｘ：：１Ｃ２−ｓアルカノイル０１種またはそれ以上で置換されたもの、ｂ）Ｃａ−ａシクロアルキル、ｃ）Ｃ１−３８アルキル−Ｃ３−ａ　シ’）ロア）Ｉ。X::1C2-s alkanoyl Substituted with 01 or more species thing, b) Ca-a cycloalkyl, c) C1-38 alkyl-C3-a C') Roa) I.

キル、ｄ）前述で定義した通りのアリール、ｅ）Ｒ３Ｒ’Ｎ− ｆ）Ｃ２−ｏアルケニル、ｇ）アリール−Ｃ２−６アルケニル、ｈ］Ｃ２，アル牛ニル寸たはｉ）テトラヒドロピロリル、テトラヒドロフラニルまた
はイミダソリシニルの屯うなＯＸＮおよびＳから選択された１個または２個のへテロ原子を有する５または６員現の複素環である。d) aryl as defined above; e) R3R'N- f) C2-o alkenyl; g) aryl-C2-6 alkenyl; A 5- or 6-membered heterocycle having 1 or 2 heteroatoms selected from OXN and S, such as tetrahydrofuranyl or imidasolicinyl.

３）ｒｔ、、　−ｏ−１１１１＃Ｒ’−Ｃ−（式中Ｒ１はＢａまたはＣｌ−１８ア
ルキルである。〕５）０１Ｒ’−Ｃ−０−１６）１Ｒ’−０−Ｃ−Ｑ。3) rt,, -o-1 1 11#R'-C- (In the formula, R1 is Ba or Cl-18 alkyl.) 5) 0 1 R'-C-0-1 6) 1 R'- 0-C-Q.

（ＯＩＸ −２である。ｙはＯ−３である。Ｚは０まだは１であるおよびＡはｓＸｏま／こはＮから選択されたベテロ原子である。）（式中Ｒ５およびＲ６は各々ａ）水素す直鎖のまｆｃは分枝鎖をもっｃ、−１８フルキル、ｅ）ｃ　ａ−ｅ　シクロアルキル、ｄｌｃ　３＋Ｑシクロアルキル−０１−３アルキル、ｅ）アリール−Ｃ１−３アルキル（式中アリール基は置
換されないか甘たけクロロ、ブロモ、フルオロ、ｃＩ−３アルキルまたはＣ１−３アルコキシの１種またはそれ以上で置換される。）ｆ）００））ＩＩＲ’Ｃ−またはＲ７０Ｃ−を式中Ｒ７は１）直鎖または
分枝鎖のｃ、−１８アルキノし　、１１）未置換のまたはクロロ、ワ・、モ、フルオロ、Ｃ
ｌ−３アルキルまたはＣ１−、アルコキシの］種またはそれ以上で置換されたアリール、１１１）乙リール基が未置換かまたはクロロ、ブロモ、
フルオロ、Ｃ１−３アルキルまたはＣ１−３アルコキシの１種またはそれ以上で置換されたアリール−ｃ、＋３アルキル、１■）直鎖のまたは分枝鎖をもつアミノ−ＣＩ−１８ア
ルキルである。）ｇ）Ｒ５およびＲ６がもし低級アルキルならば直接また
は０丑だ（４Ｎから選択されたベテロ原子によりそれらが付いている窒素と例えばピロリジン、ピペリジン、モルホリンあるいはピラジンのよう′ｆｒ、５または６員環の複素環を形成す
る。(OIX -2, y is O-3, Z is 0 and 1 and A is a beta atom selected from sXo or N.) (wherein R5 and R6 are each a) Hydrogen straight chain fc has a branched chain c, -18furkyl, e) c ae cycloalkyl, dlc 3+Q cycloalkyl-01-3 alkyl, e) Aryl-C1-3 alkyl (formula The middle aryl group is unsubstituted or substituted with one or more of the following: amatake chloro, bromo, fluoro, cI-3 alkyl or C1-3 alkoxy.)f)00))II R'C- or R70C- In the formula, R7 is 1) straight chain or branched c, -18 alkino, 11) unsubstituted or chloro, wa..., mo, fluoro, C
1-3 alkyl or C1-, alkoxy] or more substituted aryl, 111) aryl group is unsubstituted or chloro, bromo,
Aryl-c, +3 alkyl substituted with one or more of fluoro, C1-3 alkyl or C1-3 alkoxy, 1) straight-chain or branched amino-CI-18 alkyl. g) If R5 and R6 are lower alkyl, directly or zero (a nitrogen to which they are attached by a betero atom selected from 4N and 'fr, 5 or 6 membered, such as pyrrolidine, piperidine, morpholine or pyrazine) Form a heterocycle of rings.

である。）ＭＯ−８−０−ｉ式中Ｍはナトリウム、１カリウム、アン芒ニウム、テトラ（Ｃ，−４アルキル）アンモニウム、ピリジニウム、イ
ミダツリウム、プロリドキシムおよびチアミンから選択された眼科的に使用し得るカチオンである。）→−−１１１０ン（ＭＯＪ２Ｐ　−０−ｆ式中Ｍは前に定義しだ通
シである。）１１）　０Ｍｏ−Ｐ−０−を式中Ｒ８はＣ１−３アルぎＲ８キル１だはフェニル−ＣＩ−３アルキルである。）また
は、１２）０１ｉ　Ｒ８ｏ　）　２−ｐ−ｏ　−１式中Ｒ８は前に定義
した通りであシ、その二つは同じであっても異なっていてもよい。）であるおよびＲおよびＸは一緒に結合してメチレンジオキシを表わす
。It is. ) MO-8-0-i where M is an ophthalmologically acceptable cation selected from sodium, potassium, ammonium, tetra(C,-4 alkyl)ammonium, pyridinium, imidathurium, prolidoxime and thiamine. be. )→--11 10 (MOJ2P-0-f, where M is the same as defined previously.) 11) 0 Mo-P-0-, where R8 is C1-3, R8 kill 1 is phenyl-CI-3 alkyl. ) or 12) 0 1 i R8o ) 2-po-1 where R8 is as defined above, and the two may be the same or different. ) and R and X combined together represent methylenedioxy.

本発明の好適な実施態様では、Ｘは水素であシ、ＲはＨ
ｌｏ−１００１１１Ｒ’　−Ｃ−０、Ｒ’−０−Ｃ−ＯまたはＲ５Ｒ’Ｎ−であシ、特に式中Ｒ１はＣＩ−＋ｓ
アルキルであ’）、ＣＩ−４アルキルがさらに好ましい
。また置換基Ｒはベンゾ［ｂ）チオフェンの５−または
６−位に、特に６−位にあることが好ましい。In a preferred embodiment of the invention, X is hydrogen and R is H
lo-100 111 R' -C-0, R'-0-C-O or R5R'N-, especially where R1 is CI-+s
alkyl), and CI-4 alkyl is more preferred. Further, the substituent R is preferably located at the 5- or 6-position, particularly at the 6-position, of the benzo[b)thiophene.

本発明の好適な化合物は、５（丑たは６）−ヒドロキシ−２−スルハモイルベンツ
Ｃｂ］チオフェン、５（または６１−１２−スルハモイルベンゾ［ｂ）チェ
ニル）　アセテート、５（または６１−１２−スルハモイルベンゾ〔ｂ〕チェ
ニル）　２．２−ジメチルプロピオネート、５（１／こは６ｌ−（２−スルハモイルベンツ［ｂ　］
チェニル　２−メチルプロピオネート、５（ｉだは６］
−（２−スルハモイルベンゾ〔ｂ〕チェニル）　３−メ
トキシカルボニルプロピオネートである。Preferred compounds of the invention are: 5(ox or 6)-hydroxy-2-sulfamoylbenzCb]thiophene, 5(or 61-12-sulfamoylbenzo[b)chenyl) acetate, 5(or 61-12) -sulfamoylbenzo[b]chenyl) 2.2-dimethylpropionate, 5(1/koha6l-(2-sulfamoylbenzo[b]chenyl)
Chenyl 2-methylpropionate, 5 (i da wa 6)
-(2-sulfamoylbenzo[b]chenyl) 3-methoxycarbonylpropionate.

本発明の代表的な炭酸脱水酵素阻害剤には、５（′！１
：たは６）−ヒドロキシ−２−スルハモイルベンツ〔ｂ
〕チオフェン、５（−ｉたば６１−　＋２−スルハモイルベンゾし１）
ｊチェニル）　ベンツエート、５（−または６）−＋２−スルハモイルベンツ〔ｂ〕チ
ェニル）　プロピオネート、５（または６）−１２−スルハモイルベンゾ〔ｂ〕チェ
ニル）　ブチレート、５　（ｔ＊ｉ、＋６　）　−［２−スルハモイルベンゾ
〔ｂ〕チェニル）　２，２−ジメチルプロピオネート、５（または６１−　（２−スルハモイルベンゾ〔ｂ］チ
ェニル）　オクタノエート、５（または６）−（２−スルハモイルベンツ〔ｂ〕チェ
ニル　ドデカノエート、５（または６）−（２−スルハモイルベンゾ〔ｂ〕チェ
ニル　４，４−ジメチルシクロヘキサンカルボキシレー
ト、５（１だは６）−＋２−スルハモイルベンゾ［Ｉｂ）チ
ェ平ル）　３−クロロ−２，２−ジメチルプロピオネー
ト、５（捷たは６１−＋２−スルハモイルベンツ〔ｂ〕　４
−メチルベンゾエート、５（または６１−＋２−スルハモイルベンツ［ｂｌチェ
ニル）　４−クロロヘンシェード、５（または６）−（
２−スルハモイルベンゾＣＬ、、１１チェニル〕　４−
メチルベンゾエート、！５　ｆ　’：ｉ、たは６１−　＋２−スルハモイルベ
ンゾ［ｂ　］チェニル　２−（４−クロロフェニル）ア
セテート、５　（′？ｉたは６］−＋２−スルハモイルベンゾ［ｂ
ｌチェニル１　３−（４−エチルフェニル）プロピオネ
ート、５　（１りＪｊ：６　］　−（］２−スルハモイルヘン
ソＣ１，］チェニル３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル
プロピオネート、５（または６］−＋２−スルハモイルベンゾ［ｂｌチェ
ニル　４−アミノフチレート■■α、５（１／こｕ６）
−（２−スルハモイルベンツ［ｂｌチェニル）　アクリ
レート、５　（１ｋｃｌｒｊ：、６　）　−（２−スルハモイル
ベンツ〔ｌ〕〕チェニル）　クロトネート、５（−！たは６）−＋２−スルハモイルベンゾＣｂ）チ
ェニル）　プロピオレート、５（または６）−（２−スルハモイルベンツ〔ｂ〕チェ
ニル）　３−フェニル−２−プロペノエート、５（寸た１ｄ６）−（２−スルハモイルベンゾ〔ｂ〕チ
ェニル）　シクロペンタンアセテート、５（！、たは６）−（２−スルハモイルベンゾ〔ｂ〕チ
ェニル）　フェニルアセテート、５（また１ｄ５１−（
２−スルハモイルベンツ〔１〕〕チエニル）　シクロヘ
キサン力ルホキシレート、５（なたは６）−（２−スルハモイルベンゾ（ｂＩＩチ
ェニル）　アセテート５（または（３１−（２−スルハモイルベンツ〔ｂ〕チ
ェニ・ル）　３−カルボキシプロピオネート、５（または６）−（２−スルハモイルベンゾ〔ｂ〕チェ
ニル）　３−カルボキシプロピオネート、ナトリウム塩
、５（まだは６）−（２−スルフ１モイルヘンソ〔ｂ〕チ
ェニル）　２−エトキシカルボニルアセテート、５（または６１−＋２−スルハモイルベンゾ［ｂ）チェ
ニル〕　アセトアセテート、５　（’１ｆｃｌｒｉ６１
−　（２−スルハモイルベンツＣ１，］チェニル）　３
−アミノカルボニルプロピオネート、５（または６］−（２−スルハモイルベンツ〔ｂ〕チェ
ニル）　Ｎ−アセチルピペリジン−ｌＩ−カルボキシレ
ート、５（または６）−１２−スルハモイルベンゾ［ｂ］チェ
ニル）　ニコチノエート、５（ｔ／ｊは６）−１２−スルハモイルベンツしｂ］チ
ェニル）　１−メチル−４−イミダゾリルアセテート、５（１だは６　］　−］＋２−スルハモイルベンツ　１
）　１１チエニル）　２−メトキシブチレート、５（」
：たは６］−１２−スルハモイルベンツ〔ｂ〕チェニル
）　２−メトキシスクシネート、５（または６〕−＋２−スルハモイルベンソ〔ｂ〕チェ
ニル）　フェニル　カルボネート、５（またば６）−＋
２−スルハモイル−ベンツ〔ｂ〕チェニル）　エチル　
カルボネート、５（丑たｉ’ｊ６）−（２−スルハモイ
ルベンゾ［ｂ’ｌチェニル）　プロピル　カルボネート
、５（または６ｌ−（２−スルハモイルベンゾ〔ｂ〕チ
ェニル）　１．］−ジメチルエチル　カルボネート、５（または６１−＋２−スルハモイル−ベン７’　［ｂ
　）チェニル）　ｎ−へブチル　カルボネート、５（または６）−＋２−スルハモイルーヘンソ〔ｂ〕チ
ェニル）　ウンデカニル　カ、ＩＬボネート　１５　（ｔタハ６１−　（２−スルハモイルーヘンソ〔ｂ
〕チェニル）　４，４−ジメチルシクロへキシル　カル
ボネート、５（または６）−（２−スルハモイル−ベンツ〔ｂ〕チ
ェニル　２−クロロ−１，１−ジメチルエチル　カルボ
ネート、５（または６）−（２−スルハモイル−ベンゾ（＋）　
］チェニル）　４−メチルフェニルカルボネート、５（または６１−１２−スルハモイルーヘンソｌ１ｌ）
チェニル）　４−クロロフェニルカルボネート、５（ｔ７’ｖは６１−＋２−スルハモイル−ベンツ［ｂ
　］チェニル）　４−メトキシフェニルカルボネート、５〔−ｊ、／こは６１−１２−スルハモイルーヘンソし
ｂ〕チェニル）　−４−クロロペンシルカルボネート、５（′または６］−（２−スルハモイル−ベンツ〔ｌ）
〕チェニル＋　２１４−エチルフェニル）エチル　カル
ボネート、５（ｉ二／こは６）−’（２−スルハモイル−ヘン／Ｉ
ｔ、）チェニル）　２−メチルプロピルカルボネート、 ′−一５（またＵ６］−＋２−スルハモイル−ベンツ［ｂ］チ
ェニル）　アリル　カルボネート、５（１だは６）−＋
２−スルハモイルベンゾ〔ｂ〕チェニル）　２−プロピ
ニル　カルボネート、５（または６］−（２−スルハモイル−ベンゾ〔ｂ〕チ
ェニル）　３−フェニル−２−プロペニル　カルボネー
ト、５（または６１−＋２−スルハモイル−ベンゾ〔ｂ〕チ
ェニル）　シクロペンチルメチルカルボネート、５（まだは０ｌ−（２−スルハモイル−ベンツ〔ｂ〕チ
ェニル）　ペンシル　力ルホネート、５（または６１−１２−スルハモイルーヘンソ’　［ｂ
　）チェ１ニル）　シクロへキシル　カルボネート、５（ま＆は６１−＋２−スルハモイルーヘンソ〔ｂ〕チ
ェニル）　メチル　カルボネート、５（または６）−ア
ミノ−２−スルハモイルベンゾ〔ｂ〕チオフェン、５（または６）−エチルアミノ−２−スルハモイルベン
ゾ〔ｂ〕チオフェン、５（′ｉたは６）−ジエチルアミノ−２−スルハモイル
ベンツ〔ｂ〕チオフェン、５（または６）−Ｃ（１−メチルエチル）アミ／］−２
−スルハモイルベンツ〔ｂ〕チオフェン、５（または６１−［Ｎ−エチル−Ｎ−（２−プロピル）
アミノ］−２−スルハモイルベンツ〔ｂ〕チオフェン、５（ｔだは６）−［（Ｎ−ベンジル−Ｎ−エチル）アミ
ノヨー２−スルハモイルベンツＣｂ）チオフェン、５（１だは６）−シクロへキシルアミノ−２−スルハモ
イルベンツＣｂｌチオフェン、５（または６）−シクロ
ペンチルメチルアミノ−２−スルハモイルベンツ〔ｂ〕
チオフェン、５（ｔたは６〕−ピバロイルアミノ−２−スルハモイル
ベンツ〔ｂ〕チオフェン、５（丑たは６）−〔（Ｎ−メチル−Ｎ−ピバロイル）ア
ミンヨー２−スルノ＼モイノしベンツ〔ｂ］チオフェン
、５（捷たは６）−ピバロイルオキシカッしボニルアミノ
−２−スルハモイル−ベンツ〔ｂ１チオフェン、５（または６）−アセチルアミノ−２−スノしハモイル
ベンツ［ｂｌチオフェン、５（まだは６）−ブチリルアミノ−２−スノしハモイル
ベンツ〔ｂ〕チオフェン、５（またば６）−ベンゾイルアミノ−２−スル／１＼モ
イルベンツ〔ｂ〕チオフェン、５（まだは６１−〔（４
−メチルベンツイノし）アミノコ−２−スルハモイルベ
ンツ［ｂ）チオフェン、。Representative carbonic anhydrase inhibitors of the present invention include 5('!1
: or 6)-hydroxy-2-sulhamoylbenz [b
] Thiophene, 5 (-itaba61- +2-sulfamoylbenzoyl 1)
jchenyl) benzoate, 5 (- or 6)-+2-sulfamoylbenzo[b]chenyl) propionate, 5 (or 6)-12-sulfamoylbenzo[b]chenyl) butyrate, 5 (t*i, +6) -[2-sulfamoylbenzo[b]chenyl) 2,2-dimethylpropionate, 5(or 61-(2-sulfamoylbenzo[b]chenyl) octanoate, 5(or 6)-(2-sulfamoyl) Benz[b]chenyl dodecanoate, 5(or 6)-(2-sulfamoylbenzo[b]chenyl 4,4-dimethylcyclohexanecarboxylate, 5(1 or 6)-+2-sulfamoylbenzo[Ib) chenyl ) 3-Chloro-2,2-dimethylpropionate, 5 (61-+2-sulfamoylbenz[b] 4
-Methylbenzoate, 5(or 61-+2-sulfamoylbenz[blchenyl) 4-chlorohenshade, 5(or 6)-(
2-sulfamoylbenzo CL, 11thenyl] 4-
Methyl benzoate,! 5 f': i, or 61- +2-sulfamoylbenzo[b]chenyl 2-(4-chlorophenyl) acetate, 5 ('?i or 6]-+2-sulfamoylbenzo[b
1 thenyl 1 3-(4-ethylphenyl)propionate, 5 (1Jj:6] -(]2-sulfamoylhenso C1,] thenyl 3-hydroxy-2,2-dimethylpropionate, 5 (or 6]-+2-sulfamoylbenzo[blchenyl 4-aminophthylate ■■α, 5 (1/kou6)
-(2-sulfamoylbenz[blchenyl) acrylate, 5 (1kclrj:,6) -(2-sulfamoylbenz[l]]chenyl) crotonate, 5(-! or 6)-+2-sulfamoylbenzoCb ) chenyl) propiolate, 5(or 6)-(2-sulfamoylbenzo[b]chenyl) 3-phenyl-2-propenoate, 5(1d6)-(2-sulfamoylbenzo[b]chenyl) cyclopentane Acetate, 5(!, or 6)-(2-sulfamoylbenzo[b]chenyl) Phenyl acetate, 5(also 1d51-(
2-sulfamoylbenz[1]]thienyl) cyclohexane sulfoxylate, 5(6)-(2-sulfamoylbenzo(bII) thienyl) acetate 5(or (31-(2-sulfamoylbenz[b]thienyl)・ru) 3-carboxypropionate, 5 (or 6)-(2-sulfamoylbenzo[b]chenyl) 3-carboxypropionate, sodium salt, 5(or 6)-(2-sulfamoylbenzo[b]chenyl) [b] chenyl) 2-ethoxycarbonyl acetate, 5 (or 61-+2-sulfamoylbenzo [b) chenyl] acetoacetate, 5 ('1fclri61
- (2-sulfamoylbenzC1,]chenyl) 3
-aminocarbonylpropionate, 5(or 6]-(2-sulfamoylbenz[b]chenyl) N-acetylpiperidine-lI-carboxylate, 5(or 6)-12-sulfamoylbenzo[b]chenyl) Nicotinoate, 5 (t/j is 6)-12-sulfamoylbenzyl) 1-methyl-4-imidazolylacetate, 5 (1 or 6] -]+2-sulfamoylbenz 1
) 11thienyl) 2-methoxybutyrate, 5(''
: or 6]-12-sulfamoylbenzo[b]chenyl) 2-methoxysuccinate, 5(or 6]-+2-sulfamoylbenzo[b]chenyl) phenyl carbonate, 5(also 6)- +
2-sulfamoylbenz[b]chenyl) ethyl
carbonate, 5 (or 6l-(2-sulfamoylbenzo[b]chenyl) 1.]-dimethylethyl carbonate, 5 (or 61-+2-sulfamoyl-ben7' [b
) chenyl) n-hebutyl carbonate, 5 (or 6)-+2-sulfamoyl carbonate [b] chenyl) undecanyl carbonate 1 5 (ttaha61- (2-sulfamoyl carbonate [b]
] chenyl) 4,4-dimethylcyclohexyl carbonate, 5(or 6)-(2-sulfamoyl-benz[b]chenyl 2-chloro-1,1-dimethylethyl carbonate, 5(or 6)-(2- Sulhamoyl-benzo (+)
] 4-methylphenyl carbonate, 5 (or 61-12-sulfamoyl)
chenyl) 4-chlorophenyl carbonate, 5 (t7'v is 61-+2-sulfamoyl-benz[b
] chenyl) 4-methoxyphenyl carbonate, 5[-j,/this is 61-12-sulfamoylhenso b] chenyl) -4-chloropentyl carbonate, 5(' or 6]-(2- Sulhamoyl-benz [l]
[Chenyl+214-ethylphenyl)ethyl carbonate, 5(i2/koha6)-'(2-sulfamoyl-hen/I
t,)chenyl) 2-methylpropyl carbonate, '-15 (also U6]-+2-sulfamoyl-benz[b]chenyl) Allyl carbonate, 5 (1 or 6)-+
2-sulfamoylbenzo[b]chenyl) 2-propynyl carbonate, 5(or 6]-(2-sulfamoyl-benzo[b]chenyl) 3-phenyl-2-propenyl carbonate, 5(or 61-+2-sulfamoyl- benzo[b]chenyl) cyclopentylmethyl carbonate, 5 (still 0l-(2-sulfamoyl-benz[b]chenyl) pencil sulfonate, 5(or 61-12-sulfamoyl-benz[b]chenyl) [b
) chenyl) cyclohexyl carbonate, 5(ma&ha61-+2-sulfamoylbenzo[b]chenyl) methyl carbonate, 5(or 6)-amino-2-sulfamoylbenzo[b]thiophene, 5(or 6)-ethylamino-2-sulfamoylbenzo[b]thiophene, 5('i or 6)-diethylamino-2-sulfamoylbenzo[b]thiophene, 5(or 6)-C(1- methylethyl)ami/]-2
-sulfamoylbenz[b]thiophene, 5 (or 61-[N-ethyl-N-(2-propyl)
Amino]-2-sulfamoylbenz[b]thiophene, 5(t or 6)-[(N-benzyl-N-ethyl)aminoyo2-sulfamoylbenzCb)thiophene, 5(1 or 6)-cyclo Hexylamino-2-sulfamoylbenzCblthiophene, 5(or 6)-cyclopentylmethylamino-2-sulfamoylbenz[b]
Thiophene, 5(t or 6)-pivaloylamino-2-sulhamoylbenz[b]thiophene, 5(ox or 6)-[(N-methyl-N-pivaloyl)amineio2-sulno\moinoylbenz[b] ]thiophene, 5(or 6)-pivaloyloxykacybonylamino-2-sulhamoyl-benz[b1thiophene, 5(or 6)-acetylamino-2-sulfamoylbenz[blthiophene, 5(not yet) 6)-Butyrylamino-2-sinohamoylbenz[b]thiophene, 5(also 6)-benzoylamino-2-sul/1\moylbenz[b]thiophene, 5(still 61-[(4)
-Methylbenzinoyl) aminoco-2-sulfamoylbenz [b) Thiophene.

５（または６）−［（４−フルオロベン゛ノイル）アミ
ンクー２−スルハモイルヘンゾ〔ｂ〕チオフェン、５（寸たは６ｌ−（４−メトキシベンツイノし）アミノ
−２−スルハモイルベンゾ〔ｂ〕チオフェン、５（または６）−ニコチノイルアミノ−２−スルハモイ
ルベンソ〔ｂ〕チオフェン、５（斗たば６）−チェニル
カルボニルアミノ−２−スルハモイルベンツ〔ｂ〕チオ
フェン、５（Ｊ、たは６）−アラニルアミノ−２−スル
ハモイルベンツ［ｂｌチオフェン、５（寸たは６）−（Ｎ−エチル−Ｎ−ヒドロキシ）アミ
ノ−２−スルハモイルベンツ〔ｂ〕チオフェン、５（または６］−ｆＮ−エチル−Ｎ−メトキシ）アミノ
−２−スルハモイルベンゾ〔ｂ〕ヂオフエン、５（または６］−１１−モルフォリノ）−２−スルハモ
イルベンゾ［Ｉｂｌチオフェン、２−スルハモイルベン
ツＣｂ］チオフェン−（）（−庄たは５）−酢酸、２−スルハモイルベンツ［ｂｌチオフェン−（）（まだ
は５）−プロピオン酸、５ｔ’ｉだは６）−＋２−ヒドロキシエチル）−２−ス
ルハモイルベンゾ［ｂｌチオフェン、５（または６）−
＋２．３−ジヒドロキシプロポキシ）−２−スルハモイ
ルベンツ〔ｂ）チオフェン、５（または６）−（ジオキソリン−２−オン−４−イル
メトキシ）−２−スルハモイルベンツ〔ｂ〕チオフェン
、５（または６）−＋５−オキサソリニルメトキシ）−２
−スルハモイルベンゾ〔ｂ〕チオフェン、５（！、たは６１−［］−］メチルイミダツルー４−イ
ルオ゛キシ−２−スルハモイルベンゾ〔ｂ〕チオフェン
、５（または６）−フルフリル−２−スルフ１モイルベン
ゾ〔ｂ〕チオフェン、５（捷たは６ｌ−（２−モルフオリニルエチル）−２−
スルハモイルベンツ〔ｂ〕チオフェン、５（捷たは６）−モルフオリニルメチル−２−スルハモ
イルベンツ〔ｂ〕チオフェン、５（または６）−ヒドロ
キシメチル−２−スルハモイルベンゾ〔ｂ〕チオフェン
、５（−または６）−（アセチルオキシメチル−２−スル
ハモイルベンツ〔ｂ〕チオフェン、５（または６１−＋
２−アセチルオキシエチル）−２−スルハモイルベンゾ
［ｂ）チオフェン、５（まだは６）−ベンソイル−２〜スルハモイルベンツ
［ｂ）チオフェン、５（１だは６）−プロピオニル−２−スルハモイルベン
ツ［ｂ］チオフェン、５（且たは６）−フ’＋１）ルー２−スルハモイルベン
ゾ〔ｂ〕チオフェン、５（または５＋−（２，２−ジメチルプロピオニル）−
２−スルハモイルベンゾ〔ｂ〕チオフェン、５（１だは６）−オクタノイル−２−スルハモイルベン
ゾ［ｂ）チオフェン、５（または６）−ドデカノイル−２−スルハモイルベン
ゾ［ｂｌチオフェン、５（才たは６ｌ−（４，４−シメチルシクロヘキサンカ
ルボニル）−２−スルハモイルベンツ〔ｂ〕チオフェン
、５（または６１−＋３−クロロ−２，２−ジメチルプロ
ピオニル）−２−スルハモイルベンツ〔ｂ〕チオフェン
、５（または６］−（２−メチルベンソイル）−２−スル
ハモイルベンツ〔ｂ〕チオフェン、５（または６）−１
４−クロロベンソイル）−２−スルハモイルベンツ〔ｂ
〕チオフェン、５（寸だは６）−（４−メトキシヘンソ
イル）−２−スルハモイルベンツ［ｂ）チオフェンｈ５
（または６）−（４−クロロフェニルアセチル）−２−
スルハモイルベンゾ〔ｂ〕チオフェン、５（捷たは６）−［３−（４−エチルフェニル）プロピ
オニル１）−２−スルハモイルベンゾ〔ｂ〕チオフェン
、５（または６］　−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチ
ルプロピオニル）−２−スルハモイルベンツ〔ｂ〕チオ
フェン、５（または６］−＋４−アミノブチリル）−２−スルハ
モイルベンゾ〔ｂ〕チオフェン、５（または６　］　−
（ｌアクリロイル）−２−スルハモイルベンゾ〔ｂ〕チ
オフェン、５（捷たは６）−（クロトニル）−２−スルハモイルベ
ンゾ〔ｂ〕チオフェン、５（１７’ｊは６）−プロピオリルー２−スルハモイル
ベンツ［ｂｌチオフェン、５（ｔたは６ｌ−（３−フェニル−２−プロペノイル）
−２−スルハモイルベンツＣＩ）　］チオフェン、５（１／こは６］−シクロペンタンアセチル−２−スル
ハモイルベンツ［ｂｌチオフェン、５（寸たは６）−フ
ェニルアセチル−２−スルハモイルベンツ〔ｂ〕チオフ
ェン、５（−または６）−シクロへ主サンカルボニル−２−ス
ルハモイルベンツ〔ｂ〕チオフェン、５（ま−たは６）
−アセチル−２−スルハモイルベンゾ〔ｂ〕チオフェン
、５（丑たは６］−ｆ３−カルボキシプロピオニル）−２
−スルハモイルベンゾ〔ｂ〕チオフェン、５（または６）−エトキシカルボニルアセチル−２−ス
ルハモインベンゾ［ｂｌチオフェン、５（寸だは６）−アセトアセチル−２−スルハモイルベ
ンツ〔ｂ〕チオフェン、５（オたは６）−＋３−アミノカルボニルプロピオニル
）−２−スルハモイルベンツ〔ｂ〕チオフェン、５（寸たは６）−ｔＮ−アセチルピペリジン−４−カル
ボニル）−２−スルハモイルベンゾ〔ｂ〕チオフェン、５（または６１−１４−イミダプリル）−２＝スルハモ
イルベンツ〔ｂ〕チオフェン、５（または６）−ピラジ
ニル−２−スルハモイルベンツ〔ｂ〕チオフェン、５（または６ｌ−（４−イミダプリルカルボニル）−２
−スルハモイルベンツ［ｂｌチオフェン、５（または６）−（４−イミダソリノしスルニニル〕−
２−スルハモイルヘンソ〔ｂ〕チオフェン、５（または６１−（トリフルオロメチルスルボニル）−
２−スルハモイルベンツ［ｂ）チオフェン、５−　Ｉ　Ｎ−（Ｌｅｒ　ｔフトキシカルボニル）グリ
シルオキシクー２−スルハモイルヘンソ［ＩＪ、Ｊチオ
フェン、ｍ、ｐ、１６８〜Ｊ７０℃（分解）、５−（２−ヒドロキシエトキシ）−２−スルハモイルベ
ンゾ〔ｂ〕チオフェン　ｍ、ｐ。5 (or 6)-[(4-fluorobennoyl)amino-2-sulfamoylbenzo[b]thiophene, 5(or 6l-(4-methoxybenzinoyl)amino-2-sulfamoylbenzo[b] ] Thiophene, 5(or 6)-nicotinoylamino-2-sulfamoylbenzo[b]thiophene, 5(taba6)-thenylcarbonylamino-2-sulfamoylbenzo[b]thiophene, 5(J , or 6)-alanylamino-2-sulfamoylbenz[blthiophene, 5(or 6)-(N-ethyl-N-hydroxy)amino-2-sulfamoylbenz[b]thiophene, 5(or 6) ]-fN-ethyl-N-methoxy)amino-2-sulfamoylbenzo[b]diophene, 5(or 6]-11-morpholino)-2-sulfamoylbenzo[Iblthiophene, 2-sulfamoylbenzCb]thiophene -()(-sho or 5)-acetic acid, 2-sulfamoylbenz[blthiophene-()(still 5)-propionic acid, 5t'i da 6)-+2-hydroxyethyl)-2-sulfa Moylbenzo[blthiophene, 5 (or 6)-
+2.3-dihydroxypropoxy)-2-sulfamoylbenz[b]thiophene, 5(or 6)-(dioxolin-2-one-4-ylmethoxy)-2-sulfamoylbenz[b]thiophene, 5(or 6) )-+5-oxazolinylmethoxy)-2
-sulfamoylbenzo[b]thiophene, 5(!, or 61-[]-]methylimidatu-4-yloxy-2-sulfamoylbenzo[b]thiophene, 5(or 6)-furfuryl-2 -sulf1moylbenzo[b]thiophene, 5(sulfur or 6l-(2-morpholinylethyl)-2-
Sulfamoylbenz[b]thiophene, 5(or 6)-morphorinylmethyl-2-sulfamoylbenz[b]thiophene, 5(or 6)-hydroxymethyl-2-sulfamoylbenzo[b]thiophene, 5(- or 6)-(acetyloxymethyl-2-sulfamoylbenz[b]thiophene, 5(or 61-+
2-acetyloxyethyl)-2-sulfamoylbenzo[b) Thiophene, 5(not yet 6)-bensoyl-2-sulfamoylbenzo[b) Thiophene, 5(1 or 6)-propionyl-2-sulfamoyl Benz[b]thiophene, 5(and or 6)-F'+1)-2-sulfamoylbenzo[b]thiophene, 5(or 5+-(2,2-dimethylpropionyl)-
2-sulfamoylbenzo[b]thiophene, 5(1 or 6)-octanoyl-2-sulfamoylbenzo[b]thiophene, 5(or 6)-dodecanoyl-2-sulfamoylbenzo[blthiophene, or 6l-(4,4-dimethylcyclohexanecarbonyl)-2-sulfamoylbenz[b]thiophene, 5(or 61-+3-chloro-2,2-dimethylpropionyl)-2-sulfamoylbenz[b] Thiophene, 5(or 6)-(2-methylbenzoyl)-2-sulfamoylbenz[b]thiophene, 5(or 6)-1
4-chlorobenzoyl)-2-sulfamoylbenz[b
] Thiophene, 5 (6)-(4-methoxyhensoyl)-2-sulhamoylbenz [b) Thiophene h5
(or 6)-(4-chlorophenylacetyl)-2-
Sulfamoylbenzo[b]thiophene, 5(or 6)-[3-(4-ethylphenyl)propionyl 1)-2-sulfamoylbenzo[b]thiophene, 5(or 6)-(3-hydroxy- 2,2-dimethylpropionyl)-2-sulfamoylbenz[b]thiophene, 5(or 6]-+4-aminobutyryl)-2-sulfamoylbenzo[b]thiophene, 5(or 6) -
(lacryloyl)-2-sulfamoylbenzo[b]thiophene, 5(katsu or 6)-(crotonyl)-2-sulfamoylbenzo[b]thiophene, 5(17'j is 6)-propiolyl-2-sulfa Moylbenz[blthiophene, 5(t or 6l-(3-phenyl-2-propenoyl)
-2-sulfamoylbenz CI) ]thiophene, 5(1/6)-cyclopentaneacetyl-2-sulfamoylbenz[blthiophene, 5(6)-phenylacetyl-2-sulfamoylbenz[ b] Thiophene, 5(- or 6)-cyclocarbonyl-2-sulfamoylbenz[b] Thiophene, 5(- or 6)
-acetyl-2-sulfamoylbenzo[b]thiophene, 5(ox or 6]-f3-carboxypropionyl)-2
-sulfamoylbenzo[b]thiophene, 5 (or 6)-ethoxycarbonylacetyl-2-sulfamoinbenzo[blthiophene, 5 (or 6)-acetoacetyl-2-sulfamoylbenz[b]thiophene, 5(or 6)-+3-aminocarbonylpropionyl)-2-sulfamoylbenz[b]thiophene, 5(or 6)-tN-acetylpiperidine-4-carbonyl)-2-sulfamoylbenzo[b] ] Thiophene, 5(or 61-14-imidapril)-2=sulhamoylbenz[b]thiophene, 5(or 6)-pyrazinyl-2-sulhamoylbenz[b]thiophene, 5(or 6l-(4-imidapril) carbonyl)-2
-Sulfamoylbenz[blthiophene, 5(or 6)-(4-imidasolinosulninyl]-
2-sulfamoylhenso[b]thiophene, 5(or 61-(trifluoromethylsulfonyl)-
2-Sulfamoylbenz [b) Thiophene, 5-IN-(Ler tphthoxycarbonyl)glycyloxycou 2-sulfamoylbenz[IJ, Jthiophene, m, p, 168-J70°C (decomposition), 5-(2-hydroxyethoxy)-2-sulfamoylbenzo[b]thiophene m, p.

１２７〜１２８℃、５−（グリシルオキシ）−２−スルハモイルベンゾ〔ｂ
〕チオフェン　ヒドロクロリド、＋ｕ、ｐ−２２３〜２
３３℃、５−（Ｎ、Ｎ−ジメチルカルバモイルメトキシ）−２−
スルハモイルベンゾ〔ｂ〕チオフェン、ｍ、ｐ−２５９
〜２６１℃、５−（Ｌ−プロリルオキシ）−２−スルハモイルベンゾ
［Ｉｂ）チオフェン　ヒドロクロリド、ｍ、ｐ−２２９
〜２３１℃、５−（２−ジメチルアミノエトキシ）−２−スルハモイ
ルベンゾ〔ｂ〕チオフェン、ｍ、ｐ。127-128°C, 5-(glycyloxy)-2-sulfamoylbenzo[b
] Thiophene hydrochloride, +u, p-223-2
33°C, 5-(N,N-dimethylcarbamoylmethoxy)-2-
Sulfamoylbenzo[b]thiophene, m, p-259
~261°C, 5-(L-prolyloxy)-2-sulfamoylbenzo[Ib)thiophene hydrochloride, m, p-229
~231°C, 5-(2-dimethylaminoethoxy)-2-sulfamoylbenzo[b]thiophene, m, p.

２０４、５〜２０５５℃、５−（２−メトキシエトキシ）−２−スルハモイルベン
ゾ［ｂｌチオフェン、ｍ、ｐ、１５３〜１５４℃、５−［２−［インプロポキシ）エトキシメチル］−２−
スルハモイルベンツ［ｂｌチオフェン、ｍ、ｐ、６５〜
６９℃、５−（２−ジメチルアミノエチル）−２−スルハモイル
ベンツ［ｂ］チオフェン、ｍｌ）。204, 5-2055°C, 5-(2-methoxyethoxy)-2-sulfamoylbenzo[blthiophene, m, p, 153-154°C, 5-[2-[impropoxy)ethoxymethyl]-2-
Sulhamoylbenz [blthiophene, m, p, 65~
69°C, 5-(2-dimethylaminoethyl)-2-sulfamoylbenz[b]thiophene, ml).

２０８〜２０．９℃、６−ｔｌ−トリフェニルメチルイミダゾール−４−イル
）メトキシ−２−スルハモイルベンゾ〔ｂ〕チオフェン
、ｍ、ｐ、２３８〜２３９℃、６−（ｌ−イミダソール−４−イル）−２−スルハモイ
ルベンツ〔ｂ〕チオフェン　ヒドロクロリド、ｍ、ｐ、
　２２１〜２２３℃を包Ω゛する。208-20.9°C, 6-tl-triphenylmethylimidazol-4-yl)methoxy-2-sulhamoylbenzo[b]thiophene, m, p, 238-239°C, 6-(l-imidazole-4- yl)-2-sulfamoylbenz[b]thiophene hydrochloride, m, p,
221-223°C.

新規化合物であり本発明の他の新規化合物の多くに対す
る重要な中間体である６−メドキシー２−スルハモイル
ベンゾ［ｂ］チオフェンＱよ、還流温度で適当な不活性
溶媒、好捷しくｔＪ：アセトン中でプロモアセトアルデ
ヒドシエチルナセタールを少なくとも１モル当量のＩＩ
＋−メトキシヘンゼンヂオールと塩基の存在斗で反応さ
せることによって得られる。反応が実質的に完了した後
、得られた１−ＣＩ２゜２−ジェトキシ）エチルチオタ
ー３−メトキシベンセンを集め、適当に抽出し、３−’
７７浄して乾燥する３１次に乾燥した生成物を反応が実
質的に完了する寸で還流温度でクロロホルムのような不
活性溶媒中の少なくとも１モル当量の触媒三フッ化ホウ
素エテレートに徐々に添加する。好適には反応は窒素の
ような不活性雰囲気下で行なわれる。６−メドキシベン
ソ〔ｂ〕チオフェンと４−メトキシヘンゾ〔ｂ〕チオフ
ェンの混合物が約１０：１比で溶媒の蒸発時に得られる
。混合物を低下した温度、好適には一１０℃以下、最適
には一７０℃でテトラヒドロフランのような不活性溶媒
中小なくとも１モル当量のｎ−フ゛チルリチウムで処理
する。次に二酸化イオウガスを反応混合物が一１０℃の
温度を超えないような速度で溶液に通過させる。反応が
完了した後、溶媒を除去し、生成物を低下温度、一般的
には０℃またはそれ以下で少なくとも１モル当量のＮ−
クロロスクシンイミドと反応させる。生成した４−およ
び６−メドキシベンゾ〔ｂ〕チオフェン−２−スルホニ
ルクロリド混合物を濃アンモニア水で処理する。次に生
成した４−および６−メドキシー２−スルｌ−モイルベ
ンツ［ｂ）チオフェンの混合物を集め、分別結晶によっ
て異性体を分離する。さらに各々を水性塩基から酸処理
で再沈殿させおよび／または適当な溶媒から再結晶させ
ることによって精製する。6-Medoxy-2-sulfamoylbenzo[b]thiophene Q, a novel compound and an important intermediate for many of the other novel compounds of the present invention, is dissolved in a suitable inert solvent, preferably tJ:acetone, at reflux temperature. at least 1 molar equivalent of promoacetaldehyde ethylnacetal in II
It is obtained by reacting +-methoxyhendzendiol in the presence of a base. After the reaction is substantially completed, the obtained 1-CI2゜2-jethoxy)ethylthioter-3-methoxybenzene is collected, extracted appropriately, and 3-'
77 Clean and dry 31 The dried product is then slowly added to at least one molar equivalent of the catalyst boron trifluoride etherate in an inert solvent such as chloroform at reflux temperature until the reaction is substantially complete. do. Preferably the reaction is carried out under an inert atmosphere such as nitrogen. A mixture of 6-medoxybenzo[b]thiophene and 4-methoxyhenzo[b]thiophene in a ratio of about 10:1 is obtained upon evaporation of the solvent. The mixture is treated with at least one molar equivalent of n-butyllithium in an inert solvent such as tetrahydrofuran at a reduced temperature, preferably below -10°C, optimally -70°C. Sulfur dioxide gas is then passed through the solution at such a rate that the reaction mixture does not exceed a temperature of 110°C. After the reaction is complete, the solvent is removed and the product is reduced to at least 1 molar equivalent of N-
React with chlorosuccinimide. The resulting 4- and 6-medoxybenzo[b]thiophene-2-sulfonyl chloride mixture is treated with concentrated aqueous ammonia. The resulting mixture of 4- and 6-medoxy 2-sul l-moylbenz[b]thiophene is then collected and the isomers are separated by fractional crystallization. Each is further purified by reprecipitation from an aqueous base by acid treatment and/or by recrystallization from a suitable solvent.

Ｒがヒドロキシである化合物を製造するための新規な方
法はほぼ融解点から約２００℃まで、好ましくは約１８
０〜１９０℃の温度で約１〜４時間、好１しくけ約２時
間メトキシ−２−スルハモイルベンツ〔ｂ〕チオフェン
を少なくとも１尚モル量のピリジンヒドロクロリドで反
応が完了する寸で処理することを包含している。A novel method for preparing compounds in which R is hydroxy is from about the melting point to about 200°C, preferably about 18°C.
The methoxy-2-sulfamoylbenz[b]thiophene is treated with at least 1 molar amount of pyridine hydrochloride until the reaction is complete, at a temperature of 0 to 190° C. for about 1 to 4 hours, preferably about 2 hours. It includes things.

１１ｔがＲ’−Ｃ−０−である化合物を製造する新規な方
法は次の反応機構によって表わさ汎る。A novel method for preparing compounds in which 1 It is R'-C-0- is represented by the following reaction mechanism.

式中Ｒ’は上文で示した意味を有し、Ｘｌはクロロ、ブ
ロモ、ヨード、　０１ｏ　−ｏ−ｃ−Ｒ’、ｊ −０−Ｃ−０−ＣＨ，Ｃｆ（（ＣＩ（３１２まだは１１
　である。より容易に利用 −Ｏ−Ｃ−Ｎ　（Ｃ０Ｔ（５］　２（−得る反応物の過剰量を使用するのがよいけれども一
般には当モル量のヒドロキシ−２−スルハモイルベンソ
〔ｂ〕チオフェンおよび１ ■えＩ　−ＣＸ　ｌが使用される。In the formula, R' has the meaning shown above, and Xl is chloro, bromo, iodo, 0 1 o -o-c-R', j -0-C-0-CH, Cf ((CI(312 Still 11
It is. Equivalent molar amounts of hydroxy-2-sulfamoylbenzo[b]thiophene and 1 ■E I-CX I is used.

反応はアシル化剤がハロゲン化アシルの時は少なくとも
１モル当量のハロゲン化水素受？′ｇ、体丑たはアシル
化剤が酸無水物の時はカルボン酸受容体を有するアセト
ン、ジメチルホルムアミド、ピリジン、酢酸エチル、テ
トラヒドロフラン寸たはヘンセンなどのような適当な不
活性溶媒中で行なわれる。トリエチルアミン、ピリジン
などがこの目的のため（（用いられる。When the acylating agent is an acyl halide, does the reaction require at least 1 molar equivalent of hydrogen halide? When the acylating agent or acylating agent is an acid anhydride, the reaction is carried out in a suitable inert solvent such as acetone, dimethylformamide, pyridine, ethyl acetate, tetrahydrofuran, or Hensen, which has a carboxylic acid acceptor. It will be done. Triethylamine, pyridine, etc. are used for this purpose.

反応は触媒の存在下または不在下で０℃から使用さ扛る
溶媒の沸点までの温度でしかし好適には約ｊ５〜５０℃
の温度で行なうことができる。The reaction is carried out in the presence or absence of a catalyst at temperatures from 0°C to the boiling point of the solvent used, but preferably from about 5°C to 50°C.
It can be carried out at a temperature of

触媒が使用される場合、４−ジメチルアミノピリジンま
たは４−ピロリジノピリシンのような４．４−ジアルキ
ルアミノピリジンが好ましい。If a catalyst is used, 4,4-dialkylaminopyridine such as 4-dimethylaminopyridine or 4-pyrrolidinopyridine is preferred.

ｊ］不発明のＲがＲ’０−Ｃ−０−である化合物は化合物１旧ＯＣ−αを有するクロロホーメートまたは式；　０］Ｊじ−０−Ｃ−０−Ｒを有するビスカーホ′ネートと反
応させることによって最適に製造される。j] Uninvented compounds in which R is R'0-C-0- are compound 1 Chloroformates having the former OC-α or biscarphonates having the formula; It is optimally produced by reacting with

反応は少なくとも１当モル量のハロゲン化″−− 水素受容体を含むジメチルホルムアミド、ピリジン、ア
セトン、酢酸エチル、テトラヒドロフランまだはベンゼ
ンなどのような適当な溶媒中で行なわれる。トリエチノ
しアミン、ピリジンなどのような塩基をこの目的のため
に使用することができる。The reaction is carried out in a suitable solvent such as dimethylformamide, pyridine, acetone, ethyl acetate, tetrahydrofuran or benzene, etc. containing at least one equimolar amount of the halogenated hydrogen acceptor, triethylamine, pyridine, etc. Bases such as can be used for this purpose.

反応は触媒の存在下または不在下で０℃から使用される
溶媒の沸点までの温度で、好適には１５〜５０℃の温度
で行なうことができる。The reaction can be carried out in the presence or absence of a catalyst at temperatures from 0°C to the boiling point of the solvent used, preferably at temperatures from 15 to 50°C.

触媒が使用される場合、トリエチルアミンまたは４−ジ
メチルアミノピリジンまたは４−ピロリジノピリジンの
ような４，４−ジアルキルアミノピリジンが好ましい。If a catalyst is used, triethylamine or 4,4-dialkylaminopyridine such as 4-dimethylaminopyridine or 4-pyrrolidinopyridine is preferred.

ヒドロキシ−２−スルハモイルベンツ〔ｂ〕チオフェン
のエーテルを製造するだめの本発明の新規な方法では、
ヒドロキシ化合物を約Ｏ〜３５℃、通常はぼ室温で約１
０〜３０時間アルカリ金属アルコキシド、好ましくはナ
トリウムメトキシドのような塩基の存在下、ジメチルホ
ルムアミド、ヘキサメチルホスフォラミドのような適当
な溶媒中成Ｒ’−ｘ２＋式中Ｘ２は塩化物、臭化物また
はヨウ化物のようなハロゲン化物゛またはメシレート、
トシレートまたはベンゼンスルホネートのような他の適
当な残基（ｌｅａｖｉｎｇ　ｇｒｏｕｐ　）である）を
有するゝゝアルキル化“剤で処理する。In the novel process of the present invention for producing the ether of hydroxy-2-sulfamoylbenz[b]thiophene,
The hydroxy compound is heated at about 0°C to 35°C, usually at about room temperature
0 to 30 hours in the presence of an alkali metal alkoxide, preferably a base such as sodium methoxide, in a suitable solvent such as dimethylformamide, hexamethylphosphoramide. halides such as iodide or mesylate,
tosylate or other suitable leaving group such as benzenesulfonate.

エーテルの他の合成法ではスルホンアミド基をＮ、Ｎ−
ジ置換フォルムアミジンとして保護しこれは所望のエー
テルの生成後除去される。ホルムアミジン誘導体は具体
的には約−１０〜＋３５℃、好ましくは室温で約０．５
〜３時間アセトニトリルのような不活性有機溶媒中ヒド
ロキシ−２−スルハモイルベンツ［ｂ）チオフェンの懸
濁液にＮ、Ｎ−ジメチルボルムアミドジメチルアセター
ルを添加することによって製造される。Another method for synthesizing ethers is to convert the sulfonamide group into N,N-
Protected as a disubstituted formamidine, which is removed after formation of the desired ether. Specifically, the formamidine derivative has a temperature of about -10 to +35°C, preferably about 0.5 at room temperature.
Prepared by adding N,N-dimethylbormamide dimethyl acetal to a suspension of hydroxy-2-sulfamoylbenz[b]thiophene in an inert organic solvent such as acetonitrile for ~3 hours.

次にエーテルはジメチルスルホキシドのような溶媒中、
好捷しくはカリウムカーボネートなど、ピリジンなどま
たは塩基性イオン交換樹脂のような酸−受容体の存在下
ヒドロキシ化合物を“アルキル化“剤、、　Ｒ”−Ｘ２
で処理することによって容易に製造される。反応は約２
５〜１００℃、好ましくは約６０℃で約１０〜３６時間
、好ましくは約１８時間行なわ扛る。The ether is then dissolved in a solvent such as dimethyl sulfoxide.
The hydroxy compound is preferably "alkylating" in the presence of an acid-acceptor such as potassium carbonate, pyridine, etc. or a basic ion exchange resin, R"-X2
It is easily produced by processing. The reaction is about 2
The baking is carried out at 5 to 100°C, preferably about 60°C, for about 10 to 36 hours, preferably about 18 hours.

次に約２０〜６０℃、好ましくは約４０℃で約０．５〜
３時間、好ましくは約１時間化合物を２Ｎ水酸化ナトリ
ウムのような希アルカリで処理することによって保護基
がスルホンアミドから除去される。また約１００℃、２
〜５時間６ＮＨαを所望の脱保護を行なうために使用す
ることができる。Next, at about 20 to 60°C, preferably about 40°C, about 0.5 to
The protecting group is removed from the sulfonamide by treating the compound with dilute alkali, such as 2N sodium hydroxide, for 3 hours, preferably about 1 hour. Also, about 100℃, 2
~5 hours of 6NHα can be used to effect the desired deprotection.

置換基のない本発明の新規な化合物、即ちＲ＝　Ｈおよ
びＲがＲ１であり　、ＲＩがアルキル、シクロアルキル
、シクロアルキル−アルキル、アルキルシクロアルキル
、アルコキシアルキル、アル′ケニルであるようなかな
シ安定な置換基を有するもの、ＲがＲ１−０−であるも
の（Ｒ’は］二記で述べた通りである）、ＲがＲ５Ｒ６
Ｎ−であるもの（Ｒ’およびＲｏは水素ではない）は通
例完全な（ｉｎｔａｃｔ）ベンゾ［ｂｌチオフェン部分
のスルホンアミド基の生成によって製造される。これは
６−メドキシー２−スルハモイルベンス〔ｂ〕チオフェ
ンの製造について前に記載された操作によって達成され
る。The novel compounds of the present invention without substituents, i.e. R = H and R is R1, and R1 is alkyl, cycloalkyl, cycloalkyl-alkyl, alkylcycloalkyl, alkoxyalkyl, al'kenyl, etc. those having a stable substituent, those in which R is R1-0- (R' is as described in Section 2), those in which R is R5R6
Those that are N- (R' and Ro are not hydrogen) are typically prepared by the formation of a sulfonamide group on an intact benzo[blthiophene moiety. This is achieved by the procedure previously described for the preparation of 6-medoxy 2-sulhamoylbenz[b]thiophene.

本発明の〇−硫酸塩（は高温温度（約５０゜から沸点ま
で）で約１８〜４８時間ピリジン中でヒドロキシ−２−
スルハモイルヘンソ［１，１チオフエンとサルファミン
酸と反応させてアンモニウム塩を生成し、次に所望なら
ば式Ｍ　ＯＨの水酸化物で滴定することによって他の塩
を製造することによって製造される。The 0-sulfate salts of the present invention are hydroxy-2-
Sulfamoylhenso[1,1 Thiophene is prepared by reacting with sulfamic acid to form the ammonium salt and then, if desired, other salts are prepared by titration with a hydroxide of the formula MOH .

同様に本発明の０−リン酸塩はピリジンまたは類似の塩
基性溶媒巾約−５〜＋５℃で０２５〜１．０時間ヒドロ
キシ−２−スルハモイルヘンソ〔ｂ〕チオフェンをオキ
シ塩化リン、アルキルジクロロホスフェートまだはジア
ルキルクロロホスフェートで処理することによって製造
される。Similarly, the 0-phosphate salts of the present invention are prepared by converting hydroxy-2-sulfamoylhenso[b]thiophene into phosphorus oxychloride, alkyl Dichlorophosphate is produced by treatment with dialkyl chlorophosphate.

実施例１６−ヒドロキシ−２−スルハモイルベンゾ段階Ａ：１−
Ｃ（２，２−ジェトキシ）エチルチオクー３−メトキシ
ベンゼンの室温でプロモアセタルデヒドジエチルアセクール（１６
，５−１０，１１モル）をアセトン［１５０ｙｄ）中ｍ
−メトキシベンゼンチオール（１５，０ｍ６．０．１２
モル）とに２ＣＯ３（１６，６Ｉ、０．１２モル）の混
合液に層別した。反応混合液を１６時間攪拌し、次に濾
過しだ。固体をアセトンで洗浄し、合かせた涙液と洗浄
液を真空内で濃縮した。残渣を■（２０で希釈し、Ｅｔ
２０で抽出した。Ｅｔ２０抽出液を０．５　Ｍ　ＫＯＨ
ｌＩ（２０および食塩水で洗浄し、Ｎａ２　ＳＯ，で乾
燥し、濾過し、真空内で濃縮して、１−［［２，２−ジ
ェトキシ）エチルチオクー３−メトキシベンゼン２７．
４ｇを暗黄色油として得た。Example 1 6-Hydroxy-2-sulhamoylbenzo Step A: 1-
Promoacetaldehyde diethyl acecous (16
, 5-10,11 mol) in acetone [150 yd)
-methoxybenzenethiol (15,0m6.0.12
The solution was separated into a mixture of 2CO3 (16,6I, 0.12 mol) and 2CO3 (16,6I, 0.12 mol). The reaction mixture was stirred for 16 hours and then filtered. The solids were washed with acetone and the combined lacrimal fluid and washings were concentrated in vacuo. The residue was diluted with 20% Et
Extracted at 20. Et20 extract to 0.5 M KOH
Washed with lI (20 and brine, dried over Na2SO, filtered and concentrated in vacuo to give 1-[[2,2-jethoxy)ethylthiocou 3-methoxybenzene 27.
Obtained 4g as a dark yellow oil.

’　ＨＮＭＲ，δ：　（ＣＤα３］　：　１．１８　（
６１（Ｘｔ。'HNMR, δ: (CDα3]: 1.18 (
61 (Xt.

ＯＣＨ２ＣＲ３１：　３．１３　（２ＨＸｄ、−８Ｃ几
−）：３．４３−３．７３　（４Ｈ，ＩＪ　−０ＣＨ，
２ＣＨ３１：３．７７（３Ｈ，Ｓｌ　０ＣＨｓ　Ｉ　；
４．６７　ｔ　ＩＨＸ　ｔ、Ｓ　Ｃｌｌ２ＣＨ−）　；
６．６０−７．２７　（４ＨＸｒＪ芳香族）。OCH2CR31: 3.13 (2HXd, -8C -): 3.43-3.73 (4H, IJ -0CH,
2CH31:3.77 (3H, Sl 0CHs I;
4.67 t IHX t, S Cll2CH-);
6.60-7.27 (4HXrJ aromatic).

段１片目１　：　６−メトキシベンゾ〔ｂ］チオフエＣ
Ｉ１．Ｃ／！２ｔ　１００ゴ〕中１−（：（２，２−ジ
ェトキシ）エチルチオクー３−メトキシヘンゼン＋１３
．ｏｇ、００５１モル）の溶液を窒素２５二四気下室温
でＣＨ２Ｃｌ、　Ｉ　］、　０００　ｄ　ｌ中ＢＩｉ’
３．Ｅｔ２０　ｔ　６．７Ｔｄ！、、０．０５４モル）
の溶液に層別した。反応混合液を０．５時間攪拌し、Ｎ
ａ１ｌＣＯ３水溶液で処理し、両方の相が透明になる１
で攪拌した。ＣＨ２Ｃｌ！２層を分離し、水層をＣ１１
２α２で抽出した。合わせた有機抽出液を１’Ｊａ２ｓ
Ｏ＋で乾燥、濾過、真空内濃縮して６−および４−メト
キシベンゾ〔ｂ〕チオフェンの約１０：１混合液８．６
８　Ｅｌを暗褐色油として得た。減圧蒸留（０，３叫Ｈ
ｇでｂｐ二６５〜７℃］で精製して淡黄色消ｓ、５８ｇ
を得た。主な異性体：　’ＨＮＩＶｆｆＲ，δ：ｔＣＤ
α３）：３．８５（３ＨＸＳ、−０ＣＨ３１：　６．９
８　［ＩＨ，ｄｄ、、Ｊ＝４．５、Ｈ５１ニア、２３　
（２Ｈ＞５ＸＨ２、Ｈ３］　ニア、３５１１Ｂ。Row 1 piece 1: 6-methoxybenzo[b]thiofue C
I1. C/! 1-(:(2,2-jethoxy)ethylthiocou 3-methoxyhenzene+13
．． A solution of BIi' in CH2Cl, I], 000 dl at room temperature under 2524 nitrogen atmosphere
3. Et20t 6.7Td! ,,0.054 mol)
The solution was stratified. The reaction mixture was stirred for 0.5 h and N
treatment with a1lCO3 aqueous solution, both phases become clear1
It was stirred with CH2Cl! Separate the two layers and remove the aqueous layer from C11.
Extracted with 2α2. Combined organic extracts for 1'Ja2s
Dry over O+, filter and concentrate in vacuo to give an approximately 10:1 mixture of 6- and 4-methoxybenzo[b]thiophene 8.6
8El was obtained as a dark brown oil. Vacuum distillation (0,3 H
Purified at 65~7℃] to give pale yellow color, 58g
I got it. Main isomer: 'HNIVffR, δ:tCD
α3): 3.85 (3HXS, -0CH31: 6.9
8 [IH, dd,, J=4.5, H51 near, 23
(2H>5XH2, H3] Near, 3511B.

ｄＸＪ＝１．５、Ｈ７］　；　７．６８　ｔ　Ｉ　Ｈ，
ｄＸＪ＝４．５、Ｈ，ｌ。dXJ=1.5, H7]; 7.68 t I H,
dXJ=4.5, H, l.

段階Ｃ：　６−メドキシー２−スルハモイルへ乾燥ＴＨ
Ｆ４０ｍｌ中６−および４−メトキシベンゾＴｏｌｌチ
オフェン＜　６．０．４ｇ、３７ミリモル）の混合液を
一２０℃でｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中１．６４　
Ｍ溶液２７ｍ１，４４ミリモル）で処理した。−２０℃
１時間攪拌後、Ｓ０２ガスを一１０℃に反応の内部温度
を維持するような速度で溶液の表面を通過させた。温度
が低５下（〜、反応混合液が赤色から黄色懸濁液に変化
した時反応が完了したとみなした。溶媒を真空又で蒸発
させ、残置をＮａＨＣＯ３ｆａ和溶液７５ｙｄに溶解し
た。０℃に冷却した後、Ｎ−クロロスクシンイミド（６
，５ｇ１４８ミリモル）を４回に分けて５分間にわたっ
て添加した。固体の沈殿を濾過によって集めた。水性Ｐ
液を酢酸エチルで抽出し、不機相を食塩水で洗浄して乾
燥した。溶媒を蒸発させて油を生成した。油と最初の固
体沈殿を少容量のアセトンに混合し、アセトンＪＯＯｒ
ｎｉ！中ＮＨ４ＯＨ２５ｍ溶液に添加した。Step C: Dry TH to 6-medoxy 2-sulhamoyl
A mixture of 6- and 4-methoxybenzoTollthiophene < 6.0.4 g, 37 mmol) in 40 ml of F was added to n-butyllithium (1.64 g, 37 mmol in hexane) at -20 °C.
27 ml of M solution (44 mmol). -20℃
After stirring for 1 hour, S02 gas was passed over the surface of the solution at such a rate as to maintain the internal temperature of the reaction at -10°C. The reaction was considered complete when the temperature decreased to 5 yd (~) and the reaction mixture changed from red to yellow suspension. The solvent was evaporated in vacuo and the residue was dissolved in 75 yd of NaHCO3fa solution at 0°C. N-chlorosuccinimide (6
, 5 g, 148 mmol) was added over 5 minutes in four portions. A solid precipitate was collected by filtration. Aqueous P
The liquid was extracted with ethyl acetate, and the inorganic phase was washed with brine and dried. Evaporation of the solvent produced an oil. Mix the oil and initial solid precipitate in a small volume of acetone and add acetone JOOr.
ni! Added to 25m solution of NH4OH in medium.

３０分後、溶媒を蒸発させ、残渣を１００ｍ６］、ＮＫ
ＯＩ−Ｉとエーテル＋　１００ｄｌに分配した。After 30 minutes, the solvent was evaporated and the residue was 100 m6], NK
Distributed between OI-I and ether + 100 dl.

エーテル層をＩＮＫＯＨｔｌ２　Ｘ５０ｄ）で再抽出し
た。合わせた塩基性抽出液をａＨαて中和した。沈殿を
酢酸エチルで抽出した。有機抽出液を食塩水で洗浄し、
乾燥した。溶媒を蒸発させて黄褐色固体ｍ、ｐ、］、５
５〜１６０℃８．　］、　Ｊ、　ｇを得た。これをジク
ロロエタンで７ＪＪ結晶して純粋な６−メトキシ異性体
ｍ、　ｐ。The ether layer was re-extracted with INKOHtl2X50d). The combined basic extracts were neutralized with aHα. The precipitate was extracted with ethyl acetate. Wash the organic extract with brine,
Dry. Evaporation of the solvent yields a tan solid m, p, ], 5
5-160℃8. ], J, and g were obtained. This was crystallized 7JJ from dichloroethane to obtain pure 6-methoxy isomers m and p.

１Ｇ−６〜１６７℃を得た。’Ｔ（−ＮＭＲδ（ＤＭＳ
Ｏ−ｄＬｌ）　：　７．８５　＋ＩＨ，ｄｄＸＪ二９１
．７．７７１　］、　Ｈ。1G-6 to 167°C was obtained. 'T(-NMRδ(DMS
O-dLl): 7.85 +IH, ddXJ291
．． 7.771], H.

Ｓ）、７．７２ｔ２Ｈ，幅広いＳ　）、７．６０　＋Ｉ
ＨＸｄｄ。S), 7.72t2H, wide S), 7.60 +I
HXdd.

Ｊ二２）、７．０５　（ＩＨ，ｄｄ、、　Ｊ　＝９およ
び２）、４８１（３Ｔ（Ｘｓｌ。J22), 7.05 (IH, dd, J = 9 and 2), 481 (3T (Xsl.

分析Ｃｕ　Ｈｏ　Ｎ　Ｏ、Ｓ　２に対する計算値：Ｃ１
４４，４３；　Ｈ，３，７３：Ｎ、５．７６ｎ＋＋＋定
値：　Ｃ，４４，６１：Ｈ１３，７５；Ｎ、　５．８２
再結晶でｇ液を濃縮して、大部分が４−メトキシ−２−
スルハモイルベンゾ［１，１チオフエンである第二生成
物の結晶を生成した。Calculated value for analysis Cu Ho N O, S 2: C1
44,43; H, 3,73:N, 5.76n+++ constant value: C,44,61:H13,75;N, 5.82
Concentrate liquid g by recrystallization, and most of it is 4-methoxy-2-
Crystals of a second product, sulfamoylbenzo[1,1 thiophene, were formed.

この物質を二番目の再結晶をして純粋な化合物ｍ、ｐ、
］、８０〜１８２℃を得た。A second recrystallization of this substance yields pure compounds m, p,
], 80-182°C was obtained.

’Ｈ−ＮＭＲδ：　ＩＤＭＳＯ−ｄ６１　ニア、８３［
ＩＨ。'H-NMRδ: IDMSO-d61 near, 83 [
IH.

幅広いＳ）、７．８０　（Ｌ　ＨｌＳ）、７．６０（］
、ＨＸ　ｄ）、７．４４　ｆｌＨ，ｔｌ、６．９５（］
、Ｈ，ｄ）、３．９２＋３ＨＸ　Ｓｌ。Wide S), 7.80 (L HlS), 7.60 (]
, HX d), 7.44 flH,tl, 6.95(]
, H, d), 3.92+3HX Sl.

分析Ｃｏ　ＨｏＮ　Ｏ３Ｓ　２に対する計算値：（、４
４，，４，３、Ｈ，３，７３；　Ｎ、　５．７６測定値
：　Ｃ，４４，３］　；Ｈ，３，６２；Ｎ、　５．７３
段段階における異性体の分離および３．４−メチレンジ
オキシベンゼンチオールで出発することを除いては実施
例１、段階ＡＸＢおよびＣに記載した操作を実質的に使
用して順次１−（（２，２−ジェトキシ）エチルチオクー３，４−
メチレンジオキシベンぜン、５．６−メチレンジオキシ
ベンソ［ｂ）チオフェンおよび５．６−メチレンシオキシー２−スルハモイルベンゾ［
ｂｌチオフェンを製造する。Calculated values for analysis Co HoN O3S 2: (,4
4,,4,3,H,3,73;N,5.76Measured value:C,44,3];H,3,62;N,5.73
1-((2 ,2-jethoxy)ethylthiocou 3,4-
Methylenedioxybenzene, 5,6-methylenedioxybenzo [b) Thiophene and 5,6-methylenethioxy-2-sulfamoylbenzo [
Produce bl thiophene.

６−メドキシー２−スルハモイルベンゾ〔ｂ〕チオフェ
ン３．６ｇおよびピリジンヒドロクロリド３７１の混合
物を１８０〜１９℃Ｔ　２１１．７間加熱した。冷却後
、固体を水２００ｍｅに溶解した。生成物を酢酸エチル
ｔ３Ｘ７５ｍｅ　）で抽出して分離した。有機抽出液を
希ＩＩ（！および食塩水で洗浄し、Ｎａ、２　Ｓｏ４で
乾燥し／ζ３．溶媒を蒸発させて褐色固体３．２ｇを生
成した。固体をアセトン２００ｒｎｌに溶解し、脱色炭
素１．３ｇで処理した。溶液を濾過し、溶媒を蒸発させ
て黄色固体２．８ｇを生成した。A mixture of 3.6 g of 6-medoxy 2-sulfamoylbenzo[b]thiophene and 371 g of pyridine hydrochloride was heated from 180 to 19 DEG C. for 211.7 hours. After cooling, the solid was dissolved in 200 me of water. The product was separated by extraction with ethyl acetate (t3X75me). The organic extract was washed with dilute II (!) and brine, dried over Na, 2 So4/ζ 3. The solvent was evaporated to yield 3.2 g of a brown solid. The solid was dissolved in 200 rnl of acetone and decolorized with carbon 1 The solution was filtered and the solvent was evaporated to yield 2.8 g of a yellow solid.

固体を最小容量の酢酸エチルに溶解し、ヘキサンで粉砕
した。白色固体ｍ、ｐ、２１．１〜２１４℃重量１．７
０　ｇを得た。’Ｈ−ＮＭＲδ（ＤＭＳＯ−ｄｏ　ｌ　
：１０．０２　（ＩＨ１幅広いＳ）７．８１　＋ＩＨ，
ｄ、　Ｊ＝９］、７．７５　（ＩＩＬ、　Ｓｌ、７．７
］（２Ｈ１Ｓ）、７．３３＋］ＨＸｄ、Ｊ＝２］　；６
．９６１１ＨＸｄｄＸＪ＝９および２）。The solid was dissolved in a minimum volume of ethyl acetate and triturated with hexane. White solid m, p, 21.1-214℃ weight 1.7
0 g was obtained. 'H-NMRδ (DMSO-do l
:10.02 (IH1 wide S)7.81 +IH,
d, J=9], 7.75 (IIL, Sl, 7.7
](2H1S), 7.33+]HXd, J=2];6
．． 9611HXddXJ=9 and 2).

さらに水またはニトロメタンで角結晶して純度９９．９
％以上の物質を生成したＸｍ−ｐ・２１５〜２１６℃。Further crystallize with water or nitromethane to obtain a purity of 99.9.
% or more of the substance produced.

分析：Ｃ８Ｈ７ＮＯ３Ｓ２に対する計算値：Ｃ，４１，
９］　；Ｈ，３，０８；Ｎ、、　６１１測定値：　Ｃ，
４１，８７；Ｈ，２，９１：Ｎ、　６．１７４−メトキ
シ異性体の脱メチル化は同一条件下で生じた。水で１回
の再結晶をさせて黄褐色の針状結晶ｍ、　ｐ、　２１２
〜２１３を得た。Analysis: Calculated value for C8H7NO3S2: C,41,
9] ;H,3,08;N,, 611 measurement value: C,
Demethylation of the 41,87;H, 2,91:N, 6.174-methoxy isomer occurred under the same conditions. Recrystallize once with water to obtain yellowish brown needle-shaped crystals m, p, 212
~213 were obtained.

’Ｈ−ＮＭＲδ（アセトン６６１　：９．３１ｉｉ（、
幅広いＳ）、７．９６　（Ｉ　Ｈ，Ｓ　Ｌ、７．４　［
２Ｈ，ｍｌ、６．９（２Ｈ１幅広いＳおよびＩ　Ｉ■、
ｄｄ）。'H-NMRδ(acetone 661:9.31ii(,
wide S), 7.96 (I H, S L, 7.4 [
2H, ml, 6.9 (2H1 wide S and II■,
dd).

分析：　Ｃ８Ｈ７ＮＯ３Ｓ２に対する計算値：Ｃ，４１
，９１；　Ｈ，３，０８；Ｎ、　６．１１測定値：　Ｃ
，４１８４：Ｈ，２，９４；Ｎ、　６．２１段段階で使
用したｍ−メトキシヘンセンチオールをほぼ等モル量のａ）２．４−ジメトキシヘンセンチオール、Ｌ＋１２．
５−ジメトキシヘンセンチオール、Ｃ１３，４−ジメト
キシヘンセンチオール、ｄ）３−メチル−４−メトキシ
ヘンセンチオールおよびＣ１３−メトキシ−４−メチルヘンせンチオールに置き
換えた以外は実施例１１段階Ａ１Ｂ、ＣおよびＤＫ記載
された操作を実質的に使用して、段階Ｂで。Analysis: Calculated value for C8H7NO3S2: C,41
, 91; H, 3, 08; N, 6.11 Measured value: C
, 4184: H, 2,94; N, 6. 2.4-Dimethoxyhencentiol, L+12.
Example 11 Step A1B, C except that 5-dimethoxyhensenthiol, C13,4-dimethoxyhensenthiol, d) 3-methyl-4-methoxyhensenthiol and C13-methoxy-4-methylhensenthiol were substituted. and DK in step B using substantially the procedures described.

Ｃ１５，７−シメトキシヘンソ〔ｂ〕チオフェン、ｂｌ
４．７−シメトキシヘンソ〔ｂ〕チオフェン、Ｃ１５＋６−シメトキシヘンソ〔ｂ〕チオフェン↓−よ
び４．５−シメトキシヘンン〔ｂ〕チオフェン、ｄｉ　５−メトキシ−６−メチルへシソ〔ｂ〕チオフェ
ンおよびｅｌ　５−メチル−６−メドキシベンゾ［ｂ）チオフェ
ン段階Ｃでａ）５，７−シメトキシー２−スルハモイルベンツ〔ｂ
〕チオフェン、ｂｌ４．７−ジメト牛シー２−スルハモイルヘンゾ〔ｂ
〕チオフェン、Ｃ１５，５−ジメトキシ−２−スルハモイルベンツ［ｂ
）チオフェンおよび４．５−ジメトキシ−２−スルハモイルベンゾ〔ｂ〕チ
オフェンｄｉ　５−メトキシ−６−メチル−２−スルハモイルベ
ンツ〔ｂ〕チオフェンおよびｅｌ　５−メチル−６−メドキシー２−スルハモイルベ
ンゾ〔ｂ〕チオフェンおよび段階りでＣ１５，７−シヒドロキシー２−スルハモイルベンゾ［
ｂ、ｌ］チオフェン、ｂｌ　４　、７−シヒドロキシー２−スルハモイルベン
ツ〔ｂ〕チオフェン、Ｃ１５，６−シヒドロキシー２−スルハモイルベンツ〔
ｂ〕チオフェンおよび４．５−ジヒドロキシ−２−スルハモイルベンゾ〔ｂ〕
チオフェン、ｄｌ　５−ヒドロキシ−６−メチル−２−スルハモイル
ベンゾ［ｂｌチオフェンおよびｅ）　６−ヒドロキシ−
５−メチル−２−スルハモイルベンツ〔ｂ〕チオフェンが製造される。C15,7-Simethoxyhenso[b]thiophene, bl
4.7-Simethoxyhenso[b]thiophene, C15+6-Simethoxyhenso[b]thiophene↓- and 4.5-Simethoxyhenne[b]thiophene, di 5-methoxy-6-methylhexiso[b]thiophene and el 5-methyl- 6-Medoxybenzo [b) Thiophene Step C a) 5,7-Simethoxy 2-sulfamoylbenzo [b
[B
] Thiophene, C15,5-dimethoxy-2-sulhamoylbenz[b
) Thiophene and 4,5-dimethoxy-2-sulfamoylbenzo[b]thiophene di 5-methoxy-6-methyl-2-sulfamoylbenz[b]thiophene and el 5-methyl-6-medoxy-2-sulfamoylbenzo [b] Thiophene and stepwise C15,7-cyhydroxy-2-sulfamoylbenzo[
b,l]thiophene, bl4,7-cyhydroxy-2-sulhamoylbenz[b]thiophene, C15,6-cyhydroxy-2-sulhamoylbenz[
b] Thiophene and 4,5-dihydroxy-2-sulhamoylbenzo [b]
Thiophene, dl 5-hydroxy-6-methyl-2-sulhamoylbenzo[blthiophene and e) 6-hydroxy-
5-Methyl-2-sulfamoylbenz[b]thiophene is produced.

実施例２ ’ｒ■ｌｐ’　４ｒｎｌ中６−ヒドロキシ−２−スルハ
モイルベンゾ［ｂ〕チオフェン（１２５〜、０．５４ミ
リモル）の溶液にＥｔ３Ｎ　０．１６　＃＋７！および
ピバル酸無水物［１，１８ミリモルｊＯ，２４ｔｒｆを
添加した。反応混合液を室温で１８時間攪拌した。混合
液をＮａＨＣｏ　３溶液に注入（−１酢酸エチルで抽出
した。有機抽出液を食塩水で洗浄して乾燥（Ｎａ２３Ｑ
４）　した。木炭で処理し、濾過しだ後、ヘキサンです
シ砕ぐことによって生成物を白色結晶、ｎｌ、ｐ。Example 2 'r■lp' Et3N 0.16 #+7! to a solution of 6-hydroxy-2-sulhamoylbenzo[b]thiophene (125~, 0.54 mmol) in 4rnl. and pivalic anhydride [1,18 mmol jO, 24 tref] were added. The reaction mixture was stirred at room temperature for 18 hours. The mixture was poured into NaHCo3 solution (extracted with -1 ethyl acetate. The organic extract was washed with brine and dried (Na23Q).
4) I did. After treatment with charcoal and filtration, trituration with hexane gives the product as white crystals, nl,p.

Ｊ、　６５〜１．６７℃として得た。収量は５８ｍ７で
あった。J, 65-1.67°C. The yield was 58m7.

’Ｈ−ＮＭＲ，δ（ＣＤαＪ）　：　７．９２　（ＩＨ
，、ｄ、　Ｊ＝’］　ニア、９１ＮＩ（、ＳＪ　；７．
５８　＋ＩＨＸｄＸＪ＝Ｉ　］　；７．２（ＩＩ（、ｄ
ｄ、Ｊ＝９および２１　；　１．３７　（９Ｈ，Ｓｌ。'H-NMR, δ(CDαJ): 7.92 (IH
,,d, J='] Near, 91NI(,SJ;7.
58 +IHXdXJ=I];7.2(II(,d
d, J=9 and 21; 1.37 (9H, Sl.

分析自、ＨＩへＮ０４Ｓ２に対する計算値：Ｃ，４９，
８２：Ｌ、　４．８２：Ｎ、、　４．４７測定値：Ｃ１
４９，６３；Ｈ１４，８６：　Ｎｚ　４．５２実施例３乾燥アセトン２０　ｍｌ中６−ヒドロキシ−２−スルハ
モイルベンソ〔ｂ〕チオフェン２．００Ｓの攪拌溶液に
Ｅｔ３Ｎ　（９，３ミリモル）　１．３　ｄを、次に塩
化イソブチリル（８，８ミリモル）Ｑ、９６ｒｎ１．を
０°で攪拌しながら層別した。Analysis own, HI Calculated value for N04S2: C, 49,
82:L, 4.82:N, 4.47 Measured value: C1
49,63; H14,86: Nz 4.52 Example 3 Et3N (9,3 mmol) 1. to a stirred solution of 2.00 S of 6-hydroxy-2-sulhamoylbenzo[b]thiophene in 20 ml of dry acetone. 3d, then isobutyryl chloride (8.8 mmol) Q, 96rn1. was stratified while stirring at 0°.

２０分後懸濁液をＥｔＯＡＣとＮａＨＣ（Ｊ３　溶液に
分配した。有機相を食塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２５Ｏ
４）　Ｌだ。溶媒を蒸発させて白色固体２、７７．９を
得た。酢酸エチル／へ牛サンで再結晶１〜で白色結晶ｍ
、ｐ、１６４〜１６５℃１、３２．９を得だ。’Ｈ−Ｎ
ＭＲ，δ（ＤＭＳＯＩ：８、０５　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ”
９１　ニア、９３　（ＩＨＸ’Ｓ）　ニア、８７　ｉ３
ＨＸｍｌ　ニア、２５　（ＩＨ，ｄｄＸＪ＝９および２
１　：３．８４．　＋ＬＨ，ｒｎ）　；１．２３１６Ｈ
，ｄＸＪ＝７）。After 20 minutes the suspension was partitioned between EtOAC and NaHC (J3 solution). The organic phase was washed with brine and dried (Na25O
4) It's L. Evaporation of the solvent gave a white solid 2,77.9. Recrystallize with ethyl acetate/heusan 1 ~ White crystals m
, p, 164-165°C 1, 32.9 was obtained. 'H-N
MR, δ (DMSOI: 8, 05 (IH, d, J”
91 Near, 93 (IHX'S) Near, 87 i3
HXml near, 25 (IH, ddXJ=9 and 2
1:3.84. +LH,rn) ;1.2316H
, dXJ=7).

分析Ｃｌ２Ｈ１３ＮＯ４Ｓ２に対する計算値：Ｃ，４８
，１５；　Ｈ１４，３０；　Ｎ、　４．６８イ則定イ直
　：　Ｃ，４７，９９；　Ｈ，４，３３；　Ｎ、４．７
９実施例４一５°でアセトン（４５ｍｌｌ中６−ヒ中口−シー２−
ベンツチオフェンスルホンアミド（２，５ｇ、０．０１
０９モル）の溶液をトリエチルアミン（１，２１，ａ３
ｇ、０．０　］、　１．９９モル）で処１４１！した。Calculated value for analysis Cl2H13NO4S2: C,48
, 15; H14, 30; N, 4.68 A regular fixed direct: C, 47, 99; H, 4, 33; N, 4.7
9 Example 4 Acetone (in 45 ml) at -5°
Benzthiophene sulfonamide (2.5g, 0.01
A solution of triethylamine (1,21,a3
g, 0.0 ], 1.99 mol) 141! did.

次にアセトン［５ｍｌ　）中塩化アセチノしく０．９４
１３ｇ、０．０１１９９モル）のン容液を一５℃で１５
分間滴馴した。１５分後、反応混合物をＥ過して沈殿し
たトリエチルアミンヒドロクロリドを除去した。Ｐ液を
真空内で蒸発させてわずかに灰色がかった白色固体を得
た。この固体を酢酸エチルに溶解し、少量の水および塩
化ナトリウム飽和液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し
た。真空内で溶媒を除去してわずかに灰色がかった固体
を得た。Next, in acetone [5 ml], 0.94 acetinochloride was added.
13 g, 0.01199 mol) solution at -5℃ for 15 minutes.
I took a few minutes to get used to it. After 15 minutes, the reaction mixture was filtered through E to remove precipitated triethylamine hydrochloride. The P solution was evaporated in vacuo to give a slightly off-white solid. This solid was dissolved in ethyl acetate, washed with a small amount of water and saturated sodium chloride, and dried over sodium sulfate. Removal of the solvent in vacuo gave a slightly off-white solid.

収量Ｌ／ｉ１９８ｐ、　ｍ、　ｐ、　１２０〜］、　３
３℃であった。１．２−ジクロロエタンで再結晶して標
記化合物を白色プリズムとして得た、ｍ、ｐ、　１５０
”１５１℃。Yield L/i198p, m, p, 120~], 3
The temperature was 3°C. 1. Recrystallization from 2-dichloroethane gave the title compound as white prisms, m, p, 150
``151℃.

分析’　Ｃ＋ｏＨ０ＩＯ＋３２に対する割算値：Ｃ，４
４，２７；　Ｈ１３，３４；Ｎ、５．】６測定値：　Ｃ
，４４，００；Ｈ，３，４８：Ｎ、　５．１９ここで使
用した酸クロリド出発物質を表■の実質的に等価モル量
の酸クロリドに置き換えだ以外は上記実施例２−４で記
載した操作を使用して、表■にも記載されるアシルオキ
シ−２−スルハモイルベンツ〔ｂｌチオフェンが次の反
応機構に従って製造される。Analysis' Division value for C+oH0IO+32: C, 4
4, 27; H13, 34; N, 5. ]6 Measured value: C
, 44,00; H, 3,48: N, 5.19 As described in Examples 2-4 above, except that the acid chloride starting material used here was replaced with a substantially equivalent molar amount of acid chloride from Table 3. Using the procedure described above, acyloxy-2-sulfamoylbenz[blthiophene, also described in Table 1, is prepared according to the following reaction scheme.

１表　■ １）シクロへ牛すンカルボ゛牛シレートシクロペンタンカルボキシレートオクタノエート４．１１−ジメチルシクロへ牛サンカルボキシレート：３−クロロー２．２−ジメチルプロピオネートベンツエートニコチネート（生成物ｍ、　ｐ、２１６〜２１７℃）表
　口続　き）４−メチルベンツ゛エート４−クロロヘンソエート４−メトキシアセテ−ト３−フェニルプロピオネート４−クロロフェニルアセテート３−（４−エチルフェニル）プロピオネート３−ヒドロ
キシ−２，２−ジメチルプロピオネート３−ジメチルアミノ−２，２−ジメチルプロピオネートアクリレートクロトネートプロピオレートシンナメート３−メトキシカルボニルプロピオネート（生成物ｍ、　
ｐ、　１．３３〜１３５℃）３−エトキシカルボニルプ
ロピオネート（生成物ｍ、ｐ、］１１〜１１３℃）Ｎ−アセチルピペリジン−４−カルボキシレ・−ト（生
成物ｍ、　ｐ、　１．７０．５〜１７２）メトキシアセ
テート（生成物ｍ、　ｐ、　１４０〜Ｊ４２）スクシネート（１）２−メトキシ−２−メチルプロピオネート（２）２−チ
ェニルカルボキシレート（］）アシル化剤はコハク酸無水物である。1 Table ■ 1) Cyclobeef sancarboxylate cyclopentanecarboxylate octanoate 4.11-dimethyl cyclobeef sancarboxylate: 3-chloro2,2-dimethylpropionate benzate nicotinate (produced) 4-Methylbenzoate 4-chlorohensoate 4-methoxyacetate 3-phenylpropionate 4-chlorophenylacetate 3-(4-ethylphenyl) Propionate 3-hydroxy-2,2-dimethylpropionate 3-dimethylamino-2,2-dimethylpropionate acrylate crotonate propionate cinnamate 3-methoxycarbonylpropionate (product m,
p, 1.33-135°C) 3-ethoxycarbonylpropionate (product m, p,] 11-113°C) N-acetylpiperidine-4-carboxylate (product m, p, 1. 70.5-172) Methoxy acetate (product m, p, 140-J42) Succinate (1) 2-methoxy-2-methylpropionate (2) 2-thenylcarboxylate (]) The acylating agent is succinate It is an acid anhydride.

（２）アシル化剤は２−メトキシ−２−メチルプロピオ
ニックＮ、Ｎ−ジフェニルカルバミン酸無水物である。(2) The acylating agent is 2-methoxy-2-methylpropionic N,N-diphenylcarbamic acid anhydride.

実施例５乾燥テトラヒドロフラン（６０ｍｌ　ｌ　中５−メトキ
シベンツ〔ｂ〕チオフェン＋９．５１９゜０．０！３８
ｍ１の溶液を窒素下−２０℃に冷却し、ヘキサン（４０
ゴ、０．０６４ｍ１中１．６Ｍ６）ｗ−ブチルリチウム
を−２０〜−１５℃に温度を維持しながら２０分にわた
って添加した。−２０℃で１時間攪拌した後、温度を−
１５〜−５℃に保ち激しく攪拌しながら４５分間反応混
合液の表面に二酸化イオウを通過させた。エーテル（１
００ｍｌ）を添加し、沈殿を集め、真空下周囲温度で乾
燥した。固体を塩化メチレン＋　１０５ｍｌ＋に懸濁し
、混合液を０℃に冷却し、攪拌しなからＮ−クロロスク
シンイミド（１８，５５，！９Ｘ　０．０６４ｍ）を１
０分にわたって添加した。周囲温度で２時間攪拌した後
、混合液を濾過し、固体を塩化メチレンで洗浄した。合
わせたＰｏ、および洗浄液を減圧下３０℃以下で濃縮し
た。固体残置をアセトン（１０５ｍｌ　ｌに溶解し、溶
液を０℃に冷却し、濃縮水酸化アンモニウム（５０ｔａ
ｌｅ、　）を１０分間にわたって添加した。Example 5 5-methoxybenz[b]thiophene + 9.519°0.0!38 in dry tetrahydrofuran (60ml l)
A solution of 1 m was cooled to -20 °C under nitrogen and diluted with hexane (40
1.6M w-butyllithium in 0.064 ml was added over 20 minutes while maintaining the temperature between -20 and -15<0>C. After stirring for 1 hour at -20°C, the temperature was lowered to -
Sulfur dioxide was passed over the surface of the reaction mixture for 45 minutes while maintaining the temperature at 15 to -5°C and stirring vigorously. ether (1
00 ml) was added and the precipitate was collected and dried under vacuum at ambient temperature. The solid was suspended in 105 ml of methylene chloride, the mixture was cooled to 0°C, and while stirring, N-chlorosuccinimide (18,55,!9X 0.064 m) was added 1
Added over 0 minutes. After stirring for 2 hours at ambient temperature, the mixture was filtered and the solids were washed with methylene chloride. The combined Po and washing liquid were concentrated under reduced pressure below 30°C. The solid residue was dissolved in acetone (105 ml), the solution was cooled to 0 °C, and concentrated ammonium hydroxide (50 ta
le, ) was added over a period of 10 minutes.

周囲温度で３０分間攪拌した後、溶媒を減圧下で蒸発さ
せた。桟面を０．５　Ｍ水酸化カリウム溶液＋３７０ｍ
７りに溶解し、濾過してｐ液を６ＮＨαで酸性にしだ。After stirring for 30 minutes at ambient temperature, the solvent was evaporated under reduced pressure. 0.5M potassium hydroxide solution + 370m on the crosspiece surface
The solution was dissolved in 7 ml of water, filtered, and the p solution was made acidic with 6NHα.

生成物を集め、真空下７０℃で乾燥して１２５〜１２７
℃で融解する物質１２．ｌｉｇ＋８６％〕を生成した。The product was collected and dried under vacuum at 70 °C to give a
Substances that melt at °C12. lig+86%].

１．２−ジクロロエタンで再結晶および脱色炭で処理し
た後、分析試料・は１２５〜１２６℃で融解した。After recrystallization with 1,2-dichloroethane and treatment with decolorizing charcoal, the analytical sample melted at 125-126°C.

分（）ｒ　Ｃｕ　Ｈｇ　Ｎ　０３　Ｓ　２に対する計算
値：Ｃ，４４，４３；　Ｈ，３，７３；Ｎ、　５．７６
測定値：　Ｃ，４４，６７：Ｈ１３，７７；Ｎ、　５．
９７ピリジン塩酸塩＋５０．９１を１９０℃に加熱（−
１その融成物に５−メトキシ−２−スルハモイルベンツ
〔ｂ〕チオフェン＋　１２．７８ｇ、０．０５３ｍ１を
添加した。混合液を１９０℃で２時間攪拌１−１次いで
氷に注入し、酢酸エチル［３Ｘ２００ｄｌで抽出した。Minutes ()r Cu Hg N 03 Calculated values for S 2: C, 44,43; H, 3,73; N, 5.76
Measured value: C, 44, 67: H 13, 77; N, 5.
97 Pyridine Hydrochloride +50.91 was heated to 190℃ (-
1 12.78 g, 0.053 ml of 5-methoxy-2-sulfamoylbenz[b]thiophene+ was added to the melt. The mixture was stirred at 190° C. for 2 hours 1-1, then poured onto ice and extracted with 3×200 dl of ethyl acetate.

合わせた抽出液を３　Ｎ　Ｈαで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４
で乾燥し、フィルターのパッドおよび木炭で濾過しだ。The combined extracts were washed with 3 N Hα and then diluted with Na2SO4.
Dry and filter through a filter pad and charcoal.

戸液を減圧下で濃縮し、残渣をニトロメタンで結晶させ
て、１９７〜１９８．５℃で融解する生成物７．８３ｇ
（６４％）を生成した。The solution was concentrated under reduced pressure and the residue was crystallized with nitromethane to give 7.83 g of product melting at 197-198.5°C.
(64%).

ニトロメタンで再結晶し、脱色炭で処理した後分析試料
は１９２．５〜１９３．５℃で融解した。After recrystallization with nitromethane and treatment with decolorizing charcoal, the analytical sample melted at 192.5-193.5°C.

分析ＣＢ　Ｈ７Ｎ　Ｏｓ　Ｓ　２に対する計算値：Ｃ，
４１，９１；Ｈ，３，０８：Ｎ、　６．１１測定値：Ｃ
，４２，０８および４２．１１　：Ｈ，３，１１および
３．１０　：Ｎ、　６．３８および６．１２実施例６アセトン（７０ｄｌ中５−ヒドロキシ−２−スルハモイ
ルベンゾ〔ｂ〕チオフェン（４，００ｇ１，０．０１７
ｍ　ｌの溶液を一５℃に冷却し、トリエチルアミン＋　
１．９２　、！７．０．０１９ｍ１を添加し、次に一５
〜〜３℃に温度を維持しながらアセトン（１０−］中塩
化アセチル（１，４９，！９−０．０１９ｍ　ｌの溶液
■ を１５分にわたって層別した。−５℃で２−時間攪拌し
た後、混合液を濾過し、固体を７セトンで洗浄した。合
わせたＰ液および洗浄液を減圧下で濃縮し、残渣を酢酸
エチル（７，５ゴ）に溶解し、水（２Ｘ２０ｒｎ１．］
で洗浄し、乾燥して減圧下で蒸発させた。残渣を１，２
−ジクロロエタンで結晶させて１２９〜１３２℃で融解
する生成物４−．０１．９（８７％）を生成した。１．
２−ジクロロエタンで再結晶した後、分析試料は１３１
．５〜１３３℃で融解し　／こ　。Calculated value for analysis CB H7N Os S 2: C,
41,91;H, 3,08:N, 6.11 measurement value:C
, 42,08 and 42.11 :H, 3,11 and 3.10 :N, 6.38 and 6.12 Example 6 5-Hydroxy-2-sulhamoylbenzo[b]thiophene (4 ,00g1,0.017
ml solution was cooled to -5°C and diluted with triethylamine +
1.92,! 7. Add 0.019ml, then 15ml
A solution of 0.019 ml of acetyl chloride (1,49,!9-) in acetone (10-) was stratified over 15 minutes while maintaining the temperature at ~3°C. Stirred for 2 hours at -5°C. Afterwards, the mixture was filtered and the solid was washed with 7 setsone.The combined solution P and washings were concentrated under reduced pressure and the residue was dissolved in ethyl acetate (7,5g) and water (2X20rn1.)
, dried and evaporated under reduced pressure. 1 or 2 residues
- Product 4-. crystallized from dichloroethane and melts at 129-132°C. 01.9 (87%). 1.
After recrystallization with 2-dichloroethane, the analytical sample was 131
．． It melts at 5-133℃.

分析Ｃｌ０ＨＱＮ　Ｏ４Ｓ　２に対する計算呟：Ｃ，４
４，２７：　Ｈ，３，３４；　Ｎ、　５．１６測定値：
　Ｃ，４４，５３；　Ｈ，３，２８：　Ｎ、　４．９９
ここで使用した塩化アセチルを表■に記載されるほぼ等
モル量の酸クロリドまたは酸無水物に置き換える以外は
実施例６に記載された操作を実質的に使用して、表Ｈに
記載されるアシルオキシ−２−スルハモイルベンゾ［ｂ
）チオフェンは次の反応機構に従って製造される。Analysis Calculation for Cl0HQN O4S 2: C, 4
4,27: H, 3,34; N, 5.16 Measured value:
C, 44,53; H, 3,28: N, 4.99
Using substantially the procedures described in Example 6, except replacing the acetyl chloride used here with approximately equimolar amounts of the acid chlorides or acid anhydrides described in Table H, Acyloxy-2-sulfamoylbenzo[b
) Thiophene is produced according to the following reaction mechanism.

表■ １２．２−ジメチルプロピオネート（生成物ｍ、ｐ、１４
．４〜１４６℃）３−メトキシカルボニルプロピオネート（生成物ｍ、　
ｐ、　１２８〜１３１℃）３−エトキシカルボニルプロピオネートプロピオネートシクロへ牛すンカルボキシレートシクロペンタンカルボキシレートオクタノエート４．４−ジメチルシクロヘキサンカルボキシレート３−クロロ−２，２−ジメチルプロピオネートベンツエートニコチネート４−メチルベンゾエート４−クロロベンツエート４−メチルベンゾエート３−フェニルプロピオネート４−クロロフェニルアセテート：３−　＋　４−エチルフェニル）プロピオネート３−
ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピオネート３−ジメチルアミノ−２，２−ジメチルプロピオネートアクリレートクロトネートプロピオレートシンナメートＮ−アセチルピペリジン−４−カルボキシレート表　■　（続　き　）メトキシアセテートスクシネート（１）２−メトキシ−２−メチルプロピオネート（２）２−チ
ェニルカルボキシレート（］）アシル化剤はコハク酸無水物である（２）アシル
化剤は２−メトキシ−２−メチルプロピオン酸Ｎ、Ｎ−
ジフェニルカルバミン酸無水物である実施例７５−ブロモ−２−スルハモイルベンツ［ｂ、１チオフエ
ンアセトンｔ　５００ｄｌ中ｐ−プロモチオフ工／−ルｉ
　１１．７．２　ｇ、０６２モル）　、Ｋ２ＣＯ３＋　
１７１．４．Ｌ　１．２４モル）の溶液にＮ２下ブロモ
アセタルデヒドジエチルアセタール（９０ゴ、ｄ＝１．
３１．０．６モル）を層別した。室温で一晩攪拌した後
、反応混合液を濾過し、ｐ液を再濃縮乾固して生成物の
量的収量を生成した。さらに精製せずに物質を次の段階
で直接使用した。Table ■ 1 2.2-dimethylpropionate (product m, p, 14
．． 4-146°C) 3-methoxycarbonylpropionate (product m,
p, 128-131°C) 3-Ethoxycarbonylpropionate Propionate Cyclobeef carboxylate Cyclopentanecarboxylate Octanoate 4,4-Dimethylcyclohexanecarboxylate 3-Chloro-2,2-dimethylpropio natebenzoate nicotinate 4-methylbenzoate 4-chlorobenzoate 4-methylbenzoate 3-phenylpropionate 4-chlorophenylacetate: 3- + 4-ethylphenyl)propionate 3-
Hydroxy-2,2-dimethylpropionate 3-dimethylamino-2,2-dimethylpropionate acrylate crotonate propiolate cinnamate N-acetylpiperidine-4-carboxylate Table ■ (continued) Methoxyacetate succinate nate (1) 2-methoxy-2-methylpropionate (2) 2-thenylcarboxylate (]) The acylating agent is succinic anhydride (2) The acylating agent is 2-methoxy-2-methyl Propionic acid N, N-
Example 7 Diphenylcarbamic anhydride 5-bromo-2-sulhamoylbenz[b,1 thiopheneacetone t p-promothiophyl] in 500 dl
11.7.2 g, 062 mol), K2CO3+
171.4. Bromoacetaldehyde diethyl acetal (90 g, d=1.
31.0.6 mol) was stratified. After stirring overnight at room temperature, the reaction mixture was filtered and the p-liquid was reconcentrated to dryness to produce a quantitative yield of product. The material was used directly in the next step without further purification.

の製造Ｎ２下１３５℃で加熱したポリリン酸（３００ｇ）およびクロロベンゼン（３００ｒｎｌ　ｌ
の混合液にＮ２下１０分にわたって段階へからのアセタ
ール（６］、、９，０．２モル）を添加した。０．５時
間後、熱い混合液を氷−ＩＩ２０Ｋｉ人し、生成溶液を
ＣＨｃ１３で４Ｘ抽出した。有機抽出液をＮ２０、Ｎａ
２ＣＯ３飽和液で６１４浄し、乾燥し、濾過して濃縮乾
固した。残渣を蒸留して生成物２５．５ｇ１６０％）を
生成した、ｂ、ｐ、ｔｏ６℃。Preparation of polyphosphoric acid (300 g) and chlorobenzene (300 rnl) heated at 135 °C under N2
To the mixture was added the acetal (6], 9, 0.2 mol) to the step over 10 minutes under N2. After 0.5 h, the hot mixture was placed on ice-II20K and the resulting solution was extracted 4X with CHc13. The organic extract was treated with N20, Na
Washed with saturated 2CO3 solution, dried, filtered and concentrated to dryness. The residue was distilled to yield 25.5 g (160%) of product, b, p, to 6°C.

６−メドキシベンソ〔ｂ〕チオフェンを等モル量の５−
ブロモベンツ〔ｂ〕チオフェンに置き換える以外は実施
例１１段階Ｃに記載した操作を実質的に使用して１、ア
セトニトリル再結晶した後、表題の化合物を収率１７％
で製造した、ｍ、　ｐ、　２１１〜２１３℃。6-Medoxybenzo[b]thiophene in an equimolar amount of 5-
Using essentially the procedure described in Example 11 Step C, but substituting bromobenz[b]thiophene, the title compound was obtained in 17% yield after recrystallization in acetonitrile.
m, p, 211-213°C.

実施例８段階Ａで使用した４−ブロモチオフェノールを等モル量
の２−メトキシチオフェノールに置き換えたほかは実施
例７、段階Ａ、ＢおよびＣに記載した操作を実質的に使
用して、順次７−メドキシフエニルー２，２−ジェトキ
シエチルスルフィド（特性値測定せず）を量的収率で７
−メドキシベンソ１Ｉｂｌチオフェンｔｂ、ｐ、Ｑ、５
叫１００〜１１０℃）を収率４２％で、および７−メド
キシー２−スルハモイルベンゾ［ｂ）チオフェン（ｍ、
ｐ、１９５〜１９７℃）を収率５５％で、製造される。Example 8 Using substantially the procedure described in Example 7, Steps A, B, and C, except replacing the 4-bromothiophenol used in Step A with an equimolar amount of 2-methoxythiophenol, Sequentially 7-medoxyphenyl-2,2-jethoxyethyl sulfide (characteristic values not measured) was obtained in quantitative yield of 7
-Medoxybenso1Iblthiophenetb,p,Q,5
(100-110°C) in 42% yield, and 7-medoxy-2-sulhamoylbenzo[b]thiophene (m,
p, 195-197°C) in a yield of 55%.

実施例９６−メドキシー２−スルハモイルベンツ［ｂ〕チオフェ
ンを等モル量の７−メドキシー２−スルハモイルベンゾ
〔ｂ〕チオフェンに置き換える以外は実施例１（段階Ｄ
）に記載した操作を実質的に使用して、７−ヒドロキシ
−２−スルハモイルベンツ〔ｂ〕チオフェン（収率５５
％）、ｍ、ｐ、１９６〜１９８℃を製造した。Example 9 Example 1 (Step D
) to prepare 7-hydroxy-2-sulhamoylbenz[b]thiophene (yield 55
%), m, p, 196-198°C.

アシル化剤として塩化アセチルまたはほぼ雪モル量の表
■に記載される酸クロリドを使用し、そして５−ヒドロ
キシ−２−スルハモイルベンゾ〔ｂ〕チオフェンを等モ
ル量の７−ヒドロキシ−２−スルハモイルベンツ〔ｂ〕
チオフェンまたは４−ヒドロキシ−２−スルハモイルベ
ンゾ〔ｂ〕チオフェンに置き換えた以外は、実施例６に
記載した操作を実質的に使用して、表ＩＩＩに記載され
るアシルオキシ−２−スルハモイルベンツ［ｂ）チオフ
ェンが次の反応機構に従って製造される。Acetyl chloride or approximately the molar amount of the acid chloride listed in Table 1 is used as the acylating agent, and 5-hydroxy-2-sulfamoylbenzo[b]thiophene is used in an equimolar amount of 7-hydroxy-2-sulfamoylbenzo[b]thiophene. Moyle Benz [b]
Acyloxy-2-sulfamoylbenzo[b] as described in Table III was prepared using substantially the procedures described in Example 6, but substituting thiophene or 4-hydroxy-2-sulfamoylbenzo[b]thiophene. b) Thiophene is prepared according to the following reaction mechanism.

１０４表　■ ７１位置　Ｒ’　−Ｃ−０−４７２，２−ジメチルプロピオネート　７７　３−メトキ
シカルボニルプロピオネ　、１−ドア７　アセテート　４４　２．２−ジメチルプロピオネート　７４　３−メト
キシカルボニルプロピオネ　４−ト、４　ア巨テート　７７　プロピオネート４　シクロヘキサンカルボキシレート　４７　シクロペ
ンタンカルボキシレート４　オクタノエート　７７　４．４−ジメチルシクロヘキサン力　４表　ＩＨ（
続　き）ルポキシレート３−クロロ−２，２−ジメチルプロピオネートベンツエートニコチネート４−メチルヘンソエート４−クロロベンツエート４−メトキシアセテ−ト３−フェニルプロピオネート４−クロロフェニルアセテート３−（４−エチルフェニル）プロピオネート３−ヒドロキシ−２，２〜ジメチルプロピオネート３−ジメチルアミノ−２，２−ジメチルプロピオネートアクリレートクロトネート表　■　（続　き）７　プロピオレート４　シンナメート４　Ｎ−アセチルピペリジン−４−カルボキシレート７　メトキシアセテート４　スクシネート（１）７　２−メトキシ−２−メチルプロピオネート（２）４　２−チェニルカルボキシレート（］、）アシル化試薬はコハク酸無水物である（２）ア
シル化試薬は２−メトキシ−２−メチルプロピオン酸Ｎ
、Ｎ−ジフェニルカルバミン酸無水物である実施例１０６−＜２−スルハモイルヘンゾ［ｂ］チェニル・２−メ
チルプロ“ アセトン（４５ｍｇ）中６−ヒドロキシー２−スルハモ
イルベンゾ［ｂｌチオフェン（２，ｓｙ。1 04 Table ■ 7 1 Position R' -C-0-4 72,2-dimethylpropionate 77 3-methoxycarbonylpropionone, 1-door 7 acetate 4 4 2,2-dimethylpropionate 74 3-methoxy Carbonylpropione 4-to, 4 Acetato 7 7 Propionate 4 Cyclohexanecarboxylate 47 Cyclopentanecarboxylate 4 Octanoate 7 7 4.4-Dimethylcyclohexane force 4 Table IH (
Continued) Lupoxylate 3-Chloro-2,2-dimethylpropionate Benzate Nicotinate 4-Methylhensoate 4-Chlorobenzoate 4-Methoxyacetate 3-Phenylpropionate 4-Chlorophenyl acetate 3-(4 -ethylphenyl)propionate 3-hydroxy-2,2-dimethylpropionate 3-dimethylamino-2,2-dimethylpropionate acrylate crotonate Table ■ (continued) 7 Propiolate 4 Cinnamate 4 N-acetylpiperidine-4 -Carboxylate 7 Methoxyacetate 4 Succinate (1) 7 2-Methoxy-2-methylpropionate (2) 4 2-Thenylcarboxylate (],) The acylating reagent is succinic anhydride (2) Acyl The reagent is 2-methoxy-2-methylpropionic acid N
, N-diphenylcarbamic anhydride Example 10 6-<2-sulfamoylbenzo[b]chenyl 2-methylpro"6-hydroxy-2-sulfamoylbenzo[blthiophene (2,sy .

００１モル）の溶液を一５°でトリエチルアミン（１，
２１？、ｏ、ｏ１モル）で処理した。次にアセトン（５
ｎｔｌ　）中イソブチルクロロホーメート（１、（ｉ４
ｉ／、０．０１２モル）の溶液を一５°で１５分間で１
ｉ２ｉ加した。A solution of triethylamine (1,001 mol) at -5°
21? , o, o1 mol). Next, acetone (5
isobutyl chloroformate (1, (i4
i/, 0.012 mol) in 15 minutes at -5°.
Added i2i.

１５分後、反応混合液を水（３００ｍｌ）に注入した。After 15 minutes, the reaction mixture was poured into water (300ml).

生成した半固体を酢酸エチルで抽出し、塩化ナトリウム
飽和溶液で洗浄し、硫酸すトリウムで乾燥した。真空内
で溶媒を除去して固体を得だ。収量は３．５９Ｐ＋ｍ、
ｐ。１０９〜１２１Ｃであった。塩化ブチルで再結晶し
て純枠乙二（１゛１°”記化合物、ｍ、ｐ、１２９〜１
３０°　を得た。The resulting semi-solid was extracted with ethyl acetate, washed with saturated sodium chloride solution and dried over sodium sulfate. The solvent was removed in vacuo to obtain a solid. Yield is 3.59P+m,
p. It was 109-121C. Recrystallize with butyl chloride to obtain pure frame Otsuji (1゛1°'' compound, m, p, 129-1
30° was obtained.

分」ハＣ１：Ｉ　１−１１５　Ｎ　Ｏｓ　Ｓ　２に対す
る計算値：Ｃ，４７，４０：Ｈ，４，５９；Ｎ、４．２
５測定値：　Ｃ，４７，６５；）（，４，７６：Ｎ、４
．１１ここで使用した６−ヒ１〜ロキシー２−スルハモ
イルベンツ〔ｂ〕チオフェンを等モル量の４．５または
７−ヒドロキシ−２−スルハモイルベンツ〔ｂ〕チオフ
ェンに置き換え、実施例１０におけるようにイソブチル
クロロホーメート捷たは表ＩＶに記載されるクロロホー
メートに置き換えるは−かは実施例１ｏに記載され／こ
操作を実質的に使用して、表１■に記載される４　ｒ　
５　＋　６オたけ７（２−スルハモイルベンツ〔ｂ〕チ
ェニル）カーボネートが？欠の反応機構に従って製造さ
れる。Calculated value for S 2: C, 47, 40: H, 4, 59; N, 4.2
5 measurement value: C, 47, 65;) (, 4, 76: N, 4
．． 11 The 6-hy-1-roxy-2-sulfamoylbenz[b]thiophene used here was replaced with an equimolar amount of 4.5 or 7-hydroxy-2-sulfamoylbenz[b]thiophene as in Example 10. Substitution of isobutyl chloroformate with the chloroformates listed in Table IV is described in Example 1o. Substantially using this procedure, 4r as listed in Table 1.
5 + 6 Otake 7 (2-sulhamoylbenz[b]chenyl) carbonate? Produced according to a defective reaction mechanism.

表　１■ ５　２−メチルプロピル（生成物ｍ、Ｉ）、　１００〜１０２℃）表　ＩＶ　（
続き）５　２−メチルプロピル７　２−メチルプロピル６　フェニル６　エチル６　プロピル６　１、］−ジメチルエチル５　ｎ−ヘプチル５　ウンデカニル４　４．４−ジメチルシクロへキシル７　２−クロロ−１，１−ジメチルエチル６　４−メチ
ルフェニル５　４−クロロフェニル４　４−メトキシフェニル７　４−クロロペンシル実／１１１Ｊ例１１（Ｓ）　−６−［３−（１，１−ジメチルエチル）オキ
サン“リジン−２−オン−５−イノリーメトキシー２−
スルハモイルヘンソ［ｂ）チオフェン段階Ａ　：　Ｎ、
Ｎ−ジメチル−Ｎ’−（６−ヒドロキシ−２−スルハモ
イルベンツ〔ｂ〕チオフェン）ホル望素雰囲気下アセト
ニトリル（１０１ｎｌ　）中６−ヒドロキシー２−スル
ハモイルベンツ〔ｂ〕チオフェン（２，２９り、１０ミ
リモル）の部分懸濁液にアセトニトリル（１０ｍ６＋中
Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（１
，６ｍｌ！、１２ミリモル）の溶液を滴加した。１／２
時間後、水を添加し、生成物を酢酸エチルに抽出し、乾
燥（Ｎａ２ＳＯ４）　Ｌ　、蒸発乾固した。残渣を加熱
１，２−ジクロロエタンで結晶させて、木炭で処理した
後、生成物２１１を得た、ｎ〕、９゜１６４〜１６６℃
。Table 1 ■ 5 2-Methylpropyl (product m, I), 100-102°C) Table IV (
Continued) 5 2-Methylpropyl 7 2-Methylpropyl 6 Phenyl 6 Ethyl 6 Propyl 6 1,]-dimethylethyl 5 n-heptyl 5 Undecanyl 4 4.4-Dimethylcyclohexyl 7 2-chloro-1,1-dimethyl Ethyl 6 4-methylphenyl 5 4-chlorophenyl 4 4-methoxyphenyl 7 4-chloropentyl/111J Example 11 (S) -6-[3-(1,1-dimethylethyl)oxane "lysin-2-one-" 5-Inolymethoxy 2-
Sulfamoylhenso [b) Thiophene stage A: N,
N-dimethyl-N'-(6-hydroxy-2-sulhamoylbenz[b]thiophene)6-hydroxy-2-sulhamoylbenz[b]thiophene (2,29) in acetonitrile (101 nl) under an atmosphere of nitrogen. N,N-dimethylformamide dimethyl acetal (10 mmol) in acetonitrile (10 m6+)
,6ml! , 12 mmol) was added dropwise. 1/2
After an hour, water was added and the product was extracted into ethyl acetate, dried (Na2SO4) and evaporated to dryness. The residue was crystallized with heated 1,2-dichloroethane and after treatment with charcoal the product 211 was obtained, n], 9° 164-166°C.
.

Ｆグ階Ｂ　：　（Ｓ）　−Ｎ、Ｎ−ジメチル−Ｎ’−［
：［：３−（１，、１−ジメチルエチル）オキサゾリジ
ン−２−オン−５−イル］メトキシー２−スルハモイル
ヘンソＤＭＳＯ（１５ｒｎｌ）中（Ｓ）　−３−、（１
，１−ジメチルエチル）−５−（ヒドロキシメチル）オ
キサンリジノンメシレート（４，２６ｙ、ｔ７ミリモル
）の溶液を窒素雰囲気下７０℃でン表められた炭酸カリ
ウム（２，８ｆｉ’、２０ミリモル）を含有するＤ　Ｍ
　Ｓ　Ｏ（１５ｍｌ）中Ｎ、Ｎ　−ジメチル−Ｎ’−（
６−ヒトロキシー２−スルハモイルベンツ［ｂ、ｌＩチ
オフェン）ホルムアミジン（４２６７，１５ミリモル）
の溶液に滴加し、撹拌を７０℃で２０〜２４時間続けた
。反応混合液を氷水に注入し、酢酸エチル／アセトニト
リルで抽出し７、］：Ｉｉ燥（Ｎａ２５ｏ４）　して歩
容ｈ４に濃縮した。F grade B: (S) -N,N-dimethyl-N'-[
:[:3-(1,,1-dimethylethyl)oxazolidin-2-one-5-yl]methoxy-2-sulfamoylhenso(S)-3-,(1) in DMSO (15rnl)
, 1-dimethylethyl)-5-(hydroxymethyl)oxaneridinone mesylate (4,26y, 7 mmol) was dissolved in potassium carbonate (2,8fi', 20 mmol) at 70°C under nitrogen atmosphere. ) containing DM
N,N-dimethyl-N'-( in SO (15 ml)
6-Hydroxy2-sulfamoylbenz[b,lIthiophene)formamidine (4267, 15 mmol)
dropwise to the solution and stirring was continued at 70° C. for 20-24 hours. The reaction mixture was poured into ice water, extracted with ethyl acetate/acetonitrile, dried (Na25o4), and concentrated to a concentration h4.

結晶生成物を集め（重量；５．！Ｍ）、酢酸エチルで２
回＋ＪＪ結晶した、ｍ、　ｐ。１２１〜２５℃。The crystalline product was collected (weight: 5.!M) and diluted with ethyl acetate.
Crystallized times + JJ, m, p. 121-25℃.

３）　（１１’　＋　ＣＩＱ　Ｈ２５Ｎｓ　Ｏ！Ｊ　Ｓ
２に対する計算値：Ｎ、９．５６；Ｃ，５１，９２；Ｈ
，５，７３ｄ１１１定１偵　：　Ｎ、９．５８；Ｃ，５
１，５５：Ｈ，５，７６止Ｃ：　Ｉｓ）　−６−ｌ３−
（１，１−ジメチルエチル）オキサゾリジン−２−オン
−５−イル〕メトキシ＝２−スルハモイルベンゾＣｂ）
］チオフェンの製造段階Ｂからの生成物（５，４，ｙ　
、　１４．５ミリモル）の？静濁液を６ＮＨＣ４（７５
ｍ１．）中１００℃−’ｆｌｌ’３〜４時間加熱し７、
氷で冷却し、酢酸エチルで抽出し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ２
）シ、蒸発させて粗生成物５．８ｆｉ’を得た。混合物
を熱した１、２−ジクロロエタンに溶解し、熱いうちに
濾過して脱アルキル化生成物（１，３！Ｎを除去し、蒸
発させた。残渣を１．５〜６係メタノール／クロロホル
ム（■／Ｖ）の勾配８離によりシリカゲル」二でクロマ
トグラフィ処理した。精製した生成物を１，２−ジクロ
ロエタンでｐ〕結晶して生成物、ｍ、ｐ、１４７〜１４
９゛Ｃの３．２２を得た。3) (11' + CIQ H25Ns O!J S
Calculated value for 2: N, 9.56; C, 51,92; H
,5,73d111 fixed 1st reconnaissance: N,9.58;C,5
1,55: H, 5,76 stop C: Is) -6-l3-
(1,1-dimethylethyl)oxazolidin-2-one-5-yl]methoxy=2-sulfamoylbenzoCb)
]Product from step B of thiophene production (5,4,y
, 14.5 mmol)? The static suspension was diluted with 6NHC4 (75
m1. ) in 100℃-'full' for 3 to 4 hours7.
Cooled with ice, extracted with ethyl acetate, dried (Na2SO2
) and evaporated to give 5.8fi' of crude product. The mixture was dissolved in hot 1,2-dichloroethane and filtered while hot to remove the dealkylated product (1,3!N) and evaporated. The residue was dissolved in 1.5-6 methanol/chloroform ( The purified product was crystallized from 1,2-dichloroethane to give the product, m, p, 147-14.
Obtained 3.22 at 9°C.

分析＋　Ｃ＋ａ　Ｈ２ＯＮ２０５Ｓ２　に対する計算値
：Ｎ、７．２９；Ｃ，４９，９８；Ｈ，５，２４測定値
：　Ｎ、７．３６；Ｃ，５０，０９；Ｈ，５，３７ロ一
ヒトロキシ類似体の代わりに４．５−４だし」７−ヒド
ロキシ−２−スルハモイルベンツ〔ｌ〕〕チオフェンを
用いたほかは実施例１１゜段階Ａ、ＢおよびＣを使用し
て、各々（Ｓ）　＝４．５−４だは７−１：３−（１、
１−ジメチルエチル）オキサソリシン−２−オン−５−
イル〕メトキシー２−スルハモイルベンゾ〔ｂ〕チオフ
ェンが製造される。Analysis + C+a Calculated for H2ON205S2: N, 7.29; C, 49,98; H, 5,24 Measured: N, 7.36; C, 50,09; H, 5,37 Using Example 11 Steps A, B and C, each with (S) = 4 but using 4.5-4''7-hydroxy-2-sulhamoylbenz[l]]thiophene instead of .5-4 is 7-1:3-(1,
1-dimethylethyl)oxasoricin-2-one-5-
yl]methoxy2-sulfamoylbenzo[b]thiophene is produced.

実施例１２暗）−６−［（オキサソリジン−２−オン−５−イル）
実施例１１の段階Ｃで分離した粗副生成物Ｎ、：ｓｙ）
を熱い酢酸エチル／アセトニトリルに訂１リイし、木炭
で処理し、溶媒を結晶化が始ｊる４でＩＡ’、騰させて
除去した。０．８３ｆを集め一／（−）ｍ、　Ｉ）、１
９８〜１９９℃。Example 12 Dark)-6-[(oxazolidin-2-one-5-yl)
Crude by-product N, isolated in step C of Example 11:sy)
The mixture was dissolved in hot ethyl acetate/acetonitrile, treated with charcoal, and the solvent was removed by boiling at 4 IA' when crystallization began. Collect 0.83f 1/(-)m, I), 1
98-199°C.

分４月、　Ｃ，２Ｈ，□Ｎ２０５Ｓ２に対する計算値。Calculated values for April, C, 2H, □N205S2.

Ｎ、８．５３：Ｃ，４３８９；Ｈ，３６８測定値：　Ｎ
、８．５８：Ｃ，４４，０４，：Ｈ，３，６３１１ｒＪ
　ａ）］（に（Ｓ）　−４，５’！、たは７−〔（オキ
サゾリジン−２−オン−５−イル）メトキシ〕−２＝ス
ルハモイルヘンソ〔ｂ〕チオフェンが製造さｔ′する。N, 8.53: C, 4389; H, 368 Measured value: N
,8.58:C,44,04,:H,3,6311rJ
a)](ni(S) -4,5'!, or 7-[(oxazolidin-2-one-5-yl)methoxy]-2=sulfamoylhenso[b]thiophene is produced t' .

実ｈ１１１例１３（枦−６−［，３（１，１−ジメチルエチルアミノ）−
２−ヒドロキシ−プロポキシ−２−スルハモイルベンツ
〔ｂ〕４０　％　ＮａＯＨ（ｗ、／　Ｖ　）’（５ｍｅ
）を含有する水／エタノール（２’　１　（Ｖ／Ｖ）　
、２０ｍ１　）の溶液中（ｓ）　−６−Ｃ３−（１，１
−ジメチルエチル）オキサソリジン−２−オン−５−不
ル〕メトキシー２−スルハモイルヘンソ〔ｂ〕チオフェ
ンＩ：２．４７　ｙ　、　６．４ミリモル）の！１１％
！百％／仮を１００℃で３日間加熱した。反応混合能を
冷却し、塩酸で酸性にし、濾過して不溶物１↓を除去し
て蒸発乾固した。残渣を熱いエタノールで繰り返し抽出
し、濾過してエタノール抽出液を蒸発させた。生成しだ
残渣をエタノール／ジエチルエーテルですり砕き固体生
成物（重ｌｉ１．．９５７）を得だ。熱いメタノールに
固体を溶解させ、次にエタノールを添加し、結晶化が始
まる才で溶媒を煮沸除去さぜる内結晶を数回繰返した後
、生成物１．２ｆ　、ｒｎ、　ｐ、　２６６〜２６８℃
を得た。Actual h111 example 13 (枦-6-[,3(1,1-dimethylethylamino)-
2-Hydroxy-propoxy-2-sulfamoylbenz[b] 40% NaOH (w,/V)' (5me
) containing water/ethanol (2' 1 (V/V)
, 20 ml) (s) -6-C3-(1,1
-dimethylethyl)oxazolidin-2-one-5-unyl]methoxy-2-sulfamoylhenso[b]thiophene I: 2.47 y, 6.4 mmol)! 11%
! 100%/temporary was heated at 100° C. for 3 days. The reaction mixture was cooled, acidified with hydrochloric acid, filtered to remove insoluble matter, and evaporated to dryness. The residue was extracted repeatedly with hot ethanol, filtered and the ethanolic extract was evaporated. The resulting residue was triturated with ethanol/diethyl ether to obtain a solid product (weight 1..957). Dissolve the solid in hot methanol, then add ethanol and boil off the solvent just before crystallization begins. After repeating the crystallization several times, the product 1.2f, rn, p, 266-268 ℃
I got it.

分析＋　Ｃ＋５Ｈ２２Ｎ２ＣｈＳ２”ＩＩα、　（ｌＪ
Ｎａｃ／Ｌ、　０．４１（２０に対する計ｑ値：Ｃｌ４２．３７；Ｎ、６．５９；ＩＩＴ５．５７；ＣＡ
、１１．６７測定値：　Ｃ，４２，３３；Ｎ、６．（ｉ２：Ｈ，５，
５７ＣＡ　、１１．４２同様にして（Ｓ）　４．５４−たけ７−１：３−　（１
，１−ジメチルエチルアミノ）−２−ヒドロキシプロポ
キシ〕−２−スルハモイルベンツ〔ｂ〕チオフェンが製
造される。Analysis + C+5H22N2ChS2”IIα, (lJ
Nac/L, 0.41 (total q value for 20: Cl42.37; N, 6.59; IIT5.57; CA
, 11.67 Measured value: C, 42, 33; N, 6. (i2:H, 5,
57CA, 11.42 Similarly (S) 4.54-take 7-1:3- (1
, 1-dimethylethylamino)-2-hydroxypropoxy]-2-sulfamoylbenz[b]thiophene is produced.

実施例１４６−（２−ケトプロポキシ）−２−スルハモイルベンツ
段階Ａ　：　Ｎ、Ｎ−ジメチル−Ｎ’−Ｃ６−（２−ケ
トプロポキシ）−２−スルハモイルベンツ〔ｂ〕チオフ
ェンホルムアミジンの製造ジメチルスルホキシド（２０ｍ７り中無水炭酸カリウム
（２，ｏｙ）およびＮ、Ｎ−ジメチル−Ｎ′−〔６−ヒ
トロキシー２−スルハモイルペッツ〔ｂ〕チオフェン〕
ホルムアミジン（２，９Ｏｆ）の撹拌混合液にクロロア
セトン（１，２屑ｅ）を２５℃で１ｉＸｉ加した。２４
時間後、反応混合液を水（２００ｍ＋りで希釈し、生成
した固体を集め、乾燥した、３．０２ｆ、ｍ、ｐ、１５
０〜１５３℃。Example 14 6-(2-ketopropoxy)-2-sulfamoylbenz Step A: N,N-dimethyl-N'-C6-(2-ketopropoxy)-2-sulfamoylbenz[b]thiopheneformamidine Manufacture dimethyl sulfoxide (in 20 m7 anhydrous potassium carbonate (2,oy) and N,N-dimethyl-N'-[6-hydroxy-2-sulhamoylpetz[b]thiophene]
To a stirred mixture of formamidine (2,9 Of) was added 1 iXi of chloroacetone (1,2 e) at 25°C. 24
After an hour, the reaction mixture was diluted with water (200ml) and the resulting solid was collected and dried, 3.02f,m,p,15
0-153℃.

段階Ｂ　：　６−　（２−ケトプロポキシ）−２−スル
ハモイ段階Ａからの生成物をメタノール（５０ｍｇ）お
よび６Ｎ塩酸（５０ｍ７りの混合液で０．５時間還流ま
で加熱した。冷却した溶液を水（３００＋ｍ）で希釈し
、冷却した。沈殿した固体を集め、水で洗浄し、乾燥し
て、２．２５ｆ　、ｍ、　ｐ、１８ｉ−１８５℃を得た
。アセトニトリルで再結晶してｍ、ｐ、１８４−１８７
°　を有する試料を得た。Step B: 6-(2-Ketopropoxy)-2-sulhamoy The product from Step A was heated to reflux for 0.5 h with a mixture of methanol (50 mg) and 6N hydrochloric acid (50 ml). The cooled solution was poured into water. Diluted with (300+ m) and cooled. The precipitated solid was collected, washed with water and dried to give 2.25 f, m, p, 18i - 185 °C. Recrystallized with acetonitrile to give m, p. , 184-187
A sample with ° was obtained.

分析、Ｃ１１Ｈｌ　１　Ｎ　Ｃ１４Ｓ２に対する計算値
Ｃ，４６，３０；Ｈ，３８９；Ｎ、４９］６１１］定値
：　Ｃ，４６，４８；Ｈ，３８７：Ｎ、５．０２同様に
して４，５捷たは７−（２−ケトプロポキシ）−２−ス
ルハモイルベンツ〔ｂ〕チηフェンが製造される。Analysis, C11Hl 1 N Calculated value for C14S2 C, 46, 30; H, 389; N, 49] 611] Fixed value: C, 46, 48; 7-(2-ketopropoxy)-2-sulfamoylbenz[b]thiphene is produced.

実施例１５６−（（エトキシカルボニル）メトキシヨー２−スルハ
モイＤ　Ｍ　Ｓ　Ｏ（１０ｍｌ）中エチルブロモアセテ
ート（１，２ｄ、１．１ミリモル）お上び６−ヒドロキ
シ−２−スルハモイルベンゾ〔ｂ〕チオフェン（２，２
９ｆ、１０ミリモル）の溶液に水・；７−）、重炭酸カ
リウム（１，Ｏｒ、１０ミリモル）および炭酸カリウム
（０，１：ｌ、１ミリモル）の水溶液を層別した。混合
液を１〜２日間撹拌し、次に水で在釈し／こ。沈殿した
生成物を集め、酢酸エチルに溶解し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ
４）シ、蒸発乾固した。Example 15 6-((ethoxycarbonyl)methoxyio2-sulhamoyD Ethyl bromoacetate (1,2d, 1.1 mmol) and 6-hydroxy-2-sulfamoylbenzo[b] in MSO (10 ml) Thiophene (2,2
A solution of 9f, 10 mmol) in water; 7-), potassium bicarbonate (1, Or, 10 mmol) and an aqueous solution of potassium carbonate (0,1:l, 1 mmol) was layered. Stir the mixture for 1-2 days and then add water. The precipitated product was collected, dissolved in ethyl acetate and dried (NaSO
4) The mixture was evaporated to dryness.

残７査を熱い酢酸エチルで町結晶して、結晶化が４１３
する捷で溶媒を煮沸除去して生成物１．２ｆ／　、　Ｉ
ｌｌ、　１１．１８２〜１８４℃を得た。The remaining 7 samples were crystallized with hot ethyl acetate, and the crystallization amount was 413.
The solvent was removed by boiling in a strainer to produce a product of 1.2 f/, I
11. 182-184°C was obtained.

分Ｕｌ’　＋　Ｃｌ２ＨＩ３ＮＯ５Ｓ２に対する割算値
：Ｃ，４５，７０；Ｈ，４，１５：Ｎ、４．４４測定値
：　Ｃ１４６，１１：Ｈ２４，３２：Ｎ、４．３９実力
亀例１５の操作を繰り返して、４．５？ｌたＶ、ｒ７−
Ｃ＜エトキシカルボニル）メトキシ〕−２−スルハモイ
ルヘンソ〔ｂ〕チオフェンも製砧される。５−異性体は
ｍ、　ｐ、　１６７．５〜１６８℃イ１シ１」する。Divided value for minute Ul' + Cl2HI3NO5S2: C, 45,70; H, 4, 15: N, 4.44 Measured value: C146, 11: H24, 32: N, 4.39 Ability to perform the operations in Example 15 Repeat, 4.5? ltaV, r7-
C<ethoxycarbonyl)methoxy]-2-sulfamoylhenso[b]thiophene is also produced. The 5-isomer is m, p, 167.5-168°C.

実／１１１↓例１６（ｉ−１：（カルボキシ）メトキシ〕−２−スルハモイ
ルベン固体の６−〔（エトキシカルボニル）メトキシ」
−２−スルハモイルベンツ〔ｂ〕チオフェン（］、、６
ｆ、５ミリモル）を１０　％　ＮａＯＨ（４０Ｔｄ！、
）に添加し、室温で４〜６時間撹拌した。溶液を酸性化
し、酢酸エチルで抽出し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ１）シ、蒸
発させた。残渣を熱い酢酸エチルに溶解し、濾過し、結
晶化が始するまで蒸発して生成物０．９４．　？　、　
ｍ、　ｐ、　２０５〜２０８゜を得た。Fruit/111↓Example 16 (i-1: (carboxy)methoxy]-2-sulfamoylbene solid 6-[(ethoxycarbonyl)methoxy)
-2-sulfamoylbenz[b]thiophene (], 6
f, 5 mmol) in 10% NaOH (40Td!,
) and stirred at room temperature for 4 to 6 hours. The solution was acidified, extracted with ethyl acetate, dried (Na2SO1) and evaporated. The residue was dissolved in hot ethyl acetate, filtered and evaporated until crystallization began to yield a product of 0.94. ? ,
m, p, 205-208° were obtained.

分’＋ｌｉ−Ｃｌ０ＨＱＮＯ５Ｓ２に対する割算値：Ｎ
、４．８８：Ｃ，４１，８０；Ｈ，３１６測定値：　Ｎ
、４．９２；Ｃ，４２，０７：Ｈ，３２４同様の操作に
よって、４．５４だＮニア（（カルボキシ）メトキシ〕
−２−スルハモイルヘンソ〔ｂ〕チオフェンが製造され
る。Min'+li-Cl0HQNO5S2 division value: N
, 4.88: C, 41,80; H, 316 Measured value: N
, 4.92; C, 42, 07: H, 324 By similar operation, 4.54 Nia((carboxy)methoxy)
-2-sulfamoylhenso[b]thiophene is produced.

実施例１７６−　〔３−カルボキシプロポキシ〕−２−スルハモイ
ルベ段階Ａ：Ｎ、Ｎ−ジメチル−Ｎ′−〔６−（３−（
エトキシカルボニル）プロポキシ）−２−スルハモイル
ベンゾ〔ｂ〕チオフェンホルムアミジンの製造エチル−
４−ブロモブチレート（２，１５ｆ。Example 17 6-[3-carboxypropoxy]-2-sulhamoirbe Step A: N,N-dimethyl-N'-[6-(3-(
Production of ethoxycarbonyl)propoxy-2-sulfamoylbenzo[b]thiopheneformamidineethyl
4-bromobutyrate (2,15f.

１．１．０５９モル）をジメチルスルホキシド（２０，
Ｏｍｅ　）　Ｉｆ’　Ｎ、Ｎ−ジメチル−Ｎ／　［：　
６−ヒトロキシー２−スルハモイルベンゾ〔ｂ〕ナオフ
エンホルムアミジン（２，８４ｙ　、　１ｏ、ｏミリモ
ル）および炭酸カリウム（２，０７ｆ、１５．０ミリモ
ル）の撹拌溶液に層別した。反応温度を７０℃で１８時
間保持した。反応混合液を冷却し、水（１００ｎ＋ｌ）
に注入し、酢酸エチル（３Ｘ１５０ｍＡ）で抽出した。1.1.059 mol) of dimethyl sulfoxide (20,
Ome ) If' N,N-dimethyl-N/[:
The mixture was layered into a stirred solution of 6-hydroxy-2-sulfamoylbenzo[b]naofeneformamidine (2,84y, 1o, o mmol) and potassium carbonate (2,07f, 15.0 mmol). The reaction temperature was held at 70°C for 18 hours. Cool the reaction mixture and add water (100n+l)
and extracted with ethyl acetate (3×150 mA).

合わせた酢酸エチル抽出液を水（：３　Ｘ　５０　ｍｅ
　）、食！水（２Ｘ２５ｍＪ）ｆ洗浄Ｌｉ乾燥（Ｎ　ａ
２Ｓ　０４　）した。酢酸エチルを真空下で除去して油
（２，８５ｆ）を生成した。The combined ethyl acetate extracts were diluted with water (: 3 x 50 me
), food! Water (2X25mJ) f washing Li drying (N a
2S 04). Ethyl acetate was removed under vacuum to produce an oil (2.85f).

段階Ｂ　：　６−（３−カルボキシプロポキシ）−２−
スルハモイルベンゾ〔ｂ〕チオフェンの製造Ｎ、Ｎ−ジ
メチ゛ルーＮ’−Ｃ６−（３−（エトキシカルボニル）
プロポキシ）−２−スルハモイルベンゾ［ｂ’ｌチオフ
ェン〕ホルムアミジン（２，８５９，７，２ミリモル）
を塩酸（２５，０ｍ６，６、ＯＮ）に懸濁させ、７０℃
に６時間暖めた。反応を冷却し、生成した固体を真空濾
過によって集めた。固体を酢酸エチル−メタノール（１
６０ｍｌ、３：］、　（ｖ、／ｖ）　）に溶解し、木炭
ｆ濾過しだ。溶媒を真空下で除去し、残存する固体を真
空下で乾燥して白色固体（２０ｆ、６．３ミリモル）、
ｍ、ｐ、１８６〜１８７℃を生成した。Step B: 6-(3-carboxypropoxy)-2-
Production of sulfamoylbenzo[b]thiophene N,N-dimethyl-N'-C6-(3-(ethoxycarbonyl)
propoxy)-2-sulfamoylbenzo[b'lthiophene]formamidine (2,859,7,2 mmol)
was suspended in hydrochloric acid (25,0 m6,6, ON) and heated at 70°C.
It was heated for 6 hours. The reaction was cooled and the resulting solid was collected by vacuum filtration. The solid was dissolved in ethyl acetate-methanol (1
Dissolve in 60 ml, 3:], (v,/v) and filter through charcoal. The solvent was removed under vacuum and the remaining solid was dried under vacuum to give a white solid (20f, 6.3 mmol),
m, p, 186-187°C.

分析、計算値：Ｃ，４５，７０；Ｈ，４，１５；Ｎ、４．４−４測定値
：　Ｃ，４５，７８；Ｈ，４，１４：Ｎ、４．３１同様
にして４，５捷たは７−（３−カルホキジプロポキシ）
−２−スルハモイルベンツ〔ｂ〕チオフェンが製造され
る。Analysis, calculated value: C, 45,70; H, 4,15; N, 4.4-4 Measured value: C, 45,78; H, 4, 14: N, 4.31 Similarly, 4,5 Katsutaha 7-(3-calhokidipropoxy)
-2-sulfamoylbenz[b]thiophene is produced.

実施例」８６−Ｃ２，３−エポキシプロポキシクー２−スルハモイ
ルベンツＣ１，）チオフェン段階Ａ　：　６−アリルオキシ−２−スルハモイルベン
ツｒｂ）チオフェンの製造臭化アリール（２，０７−、２４，０ミリモル）をジメ
チルスルホキシド（１５，０ｍ１）中６−ヒドロキシー
２−スルハモイルベンソロ〕〕チオフエ゛ン（５，０’
ｊ　、　２２．．０ミリモル）の撹拌ｍ液に〆薗加した
。水（７，５ｍ１）　Ｋ２ＣＯ３（３３４ｉｉ’　、　
２４．０ミリモル）の溶液を反応溶液に２５℃で滴加し
た。２４時間後、反応混合液を水（５０ｍｌ！　）で希
釈した。Example 8 6-C2,3-epoxypropoxy-2-sulfamoylbenzC1,)thiophene Step A: Preparation of 6-allyloxy-2-sulfamoylbenzrb)thiophene Aryl bromide (2,07-,24, 6-hydroxy-2-sulhamoylbenthro]]thiophene (5,0') in dimethyl sulfoxide (15,0 ml)
j, 22. ．． 0 mmol) was added to the stirred solution. Water (7.5m1) K2CO3 (334ii',
A solution of 24.0 mmol) was added dropwise to the reaction solution at 25°C. After 24 hours the reaction mixture was diluted with water (50ml!).

生成し／こ固体を集め、乾燥した、３．７５ｆ（１３９
ミリモル）、ｍ、　ｐ、　１０１〜１０２℃。The resulting solids were collected and dried, 3.75f (139
mmol), m, p, 101-102°C.

段階Ｂ：　６−〔３（２）−ヒドロキシ−２（５）−フ
ロモプロボキシ〕−２−スルハモイルヘンソ〔ｂ〕チオ
フェンの製造６−〔アリルオキ’（：］−］２−スルハモイルヘンソ
ｂ〕チオフェン（５，ＯＳ’、１８．６ミリモル）をＤ
　Ｍ　Ｓ　Ｏ（３０ｄ）中水（５０ｍ１．）の溶液に撹
拌しながら添加した。溶液をＯＣに冷却し、Ｎ−ブロモ
スクシンイミド（３，！Ｍ、１９．５ミリモル）を添加
した。反応混合液を室温に暖めておき、２０時間後、水
（１５０ｇ）に注入した。水性混合液を酢酸エチル（３
×１００ｍ７りで抽出し、合わせた抽出液を水（２×２
５ｍ１）、食塩水（２×２５ｗ、ｒｃｆｃ浄し、乾燥し
た（Ｎａ２　ＳＯ４）。Step B: Preparation of 6-[3(2)-hydroxy-2(5)-furomoproboxy]-2-sulfamoylhenso[b]thiophene 6-[allyloki'(:]-]2-sulfamoylhensob ] Thiophene (5, OS', 18.6 mmol) in D
Added with stirring to a solution of M SO (30 d) in water (50 ml.). The solution was cooled to OC and N-bromosuccinimide (3,!M, 19.5 mmol) was added. The reaction mixture was allowed to warm to room temperature and after 20 hours was poured into water (150 g). The aqueous mixture was diluted with ethyl acetate (3
Extract with
5ml), brine (2 x 25w, rcfc cleaned and dried (Na2SO4).

酢「１タエチルを真空下で除去して赤色油（５５７゜１
５０ミリモル）を得た。Vinegar "1 ethyl is removed under vacuum and red oil (557゜1
50 mmol) was obtained.

段階Ｃ：６−４２，３−エポキシプロポキシ〕−２−ス
ル６−［：　３　（２）−ヒドロキシ−２（５）−フロ
モプロボキシ〕−２−スルハモイルベンツ〔ｂ〕チオフ
ェン（１１，，１ｙ　、　３０．２ミリモル）をメタノ
ール（２５ゴ）に溶解した。メタノール（２０ｍｊり中
水酸化カリウム（３，９ｉｉ’、６０．４ミリモル）の
溶液を滴加した。２５時間後、反応混合液を水（］、Ｏ
ＯｍＡ）に注入した。混合液を濃塩酸で酸性化した。水
性混合液を酢酸エチル（３Ｘ１００〃ｌｌ）で抽出し、
合わぜた酢酸エチル抽出性を水（２×１００ｍｅ）、食
塩水（２×１００ｍＩ！、）で洗浄し、乾燥（Ｎ　ａ２
Ｓ　ｏ、、）した。エーテルを真空下で除去した。残存
する固体を中圧クロマトグラフィ（５５％ヘキサン／４
５チ酢酸エチル。Step C: 6-42,3-Epoxypropoxy]-2-sul6-[: 3 (2)-hydroxy-2(5)-furomoproboxy]-2-sulfamoylbenz[b]thiophene (11,,1y, 30.2 mmol) was dissolved in methanol (25 mmol). A solution of potassium hydroxide (3,9ii', 60.4 mmol) in methanol (20 mj) was added dropwise. After 25 hours, the reaction mixture was diluted with water (], O
OmA). The mixture was acidified with concentrated hydrochloric acid. The aqueous mixture was extracted with ethyl acetate (3 x 100 ml) and
The combined ethyl acetate extracts were washed with water (2 x 100 mI!), brine (2 x 100 mI!) and dried (Na2
S o,, ) did. Ether was removed under vacuum. The remaining solid was removed by medium pressure chromatography (55% hexane/4
Ethyl 5-thiacetate.

Ｖ／／′ｖ）を用いて精製した、ｍ、　ｐ、　１４８〜
１４９℃。m, p, 148~ purified using V//'v)
149℃.

分析、計算値’　Ｃ１ｕ（ｌｌＮＯ４ｓ２　：Ｃ，４６
，３０；Ｈ，３，８９；Ｎ、１．９１測定値：　Ｃ，４
６，４３；Ｃ，３９０；Ｎ、４．９３実施例１８の操作
を用いて、４，５′！、たは７−（２，３−エポキシペ
ロボキシ）−２−スルハモイルベンツ〔ｂ〕チオフェン
も製造される。Analysis, calculated value'C1u(llNO4s2:C,46
,30;H,3,89;N,1.91 Measured value: C,4
6,43; C, 390; N, 4.93 Using the procedure of Example 18, 4,5'! , or 7-(2,3-epoxyperboxy)-2-sulhamoylbenz[b]thiophene is also produced.

実Ｊｊｈｊ例１９６−〔３−メトキシ−２−ヒドロキシプロポキシシー２
−義硫酸の１簡をメタノール（２５ｒｎｌ）中６−〔２
，３−エポキシプロポキシシー２−スルハモイルベンゾ
〔ｂ〕チオフェン（２，０Ｐ　、　７．０ミリモル）の
溶液に滴加した。１８時間後、メタノールを真空下で除
去した。残渣を酢酸エチル（２００ｍ／’）に溶解し、
水（２×２５ｍ１）、食塩水（２Ｘ２５ｄ）で洗浄し、
乾燥（Ｎａ２ＳＯ２）した。Actual Jjhj Example 19 6-[3-methoxy-2-hydroxypropoxycy 2
- 1 sulfuric acid in methanol (25rnl) 6-[2
, 3-epoxypropoxy-2-sulfamoylbenzo[b]thiophene (2,0P, 7.0 mmol) dropwise. After 18 hours, methanol was removed under vacuum. The residue was dissolved in ethyl acetate (200 m/'),
Wash with water (2 x 25 m1), saline solution (2 x 25 d),
Dry (Na2SO2).

１−′１酸エチルを真空下で除去した。残存する白色固
体を沸；睡酢酸エチルで再結晶した、１．５Ｗ　、　ｍ
、　ｐ、　１２８〜１２９℃。Ethyl 1-'1 acid was removed under vacuum. The remaining white solid was boiled; recrystallized from diluted ethyl acetate, 1.5 W, m
, p, 128-129°C.

分４ノ１．計算値：Ｃ１□Ｈ＋　、Ｎ　Ｏｓ　Ｓ　２　
：’　Ｃ，４５，４１；Ｈ，４，７６：Ｎ、４．４１測
定値：　Ｃ，４５，３８；Ｃ，４，７６；Ｎ、４．６０
同様にして、４．５ｉだは７−（３−メトキシー２−ヒ
ドロキシプロポキシ）−２−スルハモイルベンゾ〔ｂ〕
チオフェンが製造される。Minute 4 no 1. Calculated value: C1□H+, NOS S2
:' C, 45, 41; H, 4, 76: N, 4.41 Measured value: C, 45, 38; C, 4, 76; N, 4.60
Similarly, 4.5i is 7-(3-methoxy2-hydroxypropoxy)-2-sulfamoylbenzo[b]
Thiophene is produced.

実施例２０６−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）−２−スルハ
モ段階Ａ　：　Ｎ、Ｎ−ジメチル−Ｎ’−０６−（２，
２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−３−イル）メト
キシシー２−スルハモイルヘンソ〔ｂ〕チオフェン〕ホ
ルムアミジンの製造Ｎ、Ｎ−ジメチル−Ｎ’−Ｃ６−ヒドロキシ−２−スル
ハモイルヘンソＣ１，］チオフェン〕ホルムアミジン（
５，０１ｉ’、１７．６ミリモル）をＤＭＳＯ（２５ｍ
ｌ　）中に２ＣＯ３（３，６４ｒ　、　２６．４ミリモ
ル）の混合液に添加した。２，２−ジメチル−１，３−
ジオキソラン−４−メタノール（４，０’ｌ。Example 20 6-(2,3-dihydroxypropoxy)-2-sulfamo Step A: N,N-dimethyl-N'-06-(2,
Preparation of 2-dimethyl-1,3-dioxolan-3-yl)methoxy-2-sulfamoylhenso[b]thiophene]formamidineN,N-dimethyl-N'-C6-hydroxy-2-sulfamoylhenso C1,]thiophene]formamidine (
5,01i', 17.6 mmol) in DMSO (25 m
l) to a mixture of 2CO3 (3,64r, 26.4 mmol). 2,2-dimethyl-1,3-
Dioxolane-4-methanol (4,0'l.

１９３ミリモル）を反応液に層別した。反応温度を７０
℃で１８時間保持した。冷却した反応液を水（１００ｍ
６＞に注入し、少量のメタノールを含有する酢酸エチル
で抽出した（４×２５ｒｎ１．）。193 mmol) was separated into the reaction solution. Reaction temperature to 70
It was kept at ℃ for 18 hours. The cooled reaction solution was poured into water (100 m
6> and extracted with ethyl acetate containing a small amount of methanol (4 x 25rn1.).

合わせた酢酸エチル抽出液を水（４×２５艷）、食塩水
（２Ｘ　２５　ｒｎｌ　）で洗浄し、乾燥したＣＭｆＳ
Ｏ４）。The combined ethyl acetate extracts were washed with water (4 x 25 rnl), brine (2 x 25 rnl), and dried CMfS.
O4).

酢酸エチルを真空下で除去して黄褐色の固１本（６，Ｏ
！／）を生成した。Ethyl acetate was removed in vacuo to give a tan solid (6,0
! /) was generated.

段階Ｂ：６−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）−２
Ｎ、Ｎ−ジメチル−Ｎ’−ＣＣ６−（２，２−ジメチル
−１，３−ジオキソラン−３−イル）−メトキシシー２
−スルハモイルヘンソ［ｂｌチオフェン〕ホルムアミジ
ン（６，０９，１５，０ミリモル）を（ｉ、０ＮＩＩｃ
ｔ（２５Ｔｎｌ）に添加し、混合液を７０℃に１８時間
暖めた。冷却した反応液を酢酸エチル（４Ｘ　１５０　
ｒｎｌ　）で抽出し、合わせた抽出液を水（ＩＸ５０ｍ
６）、食塩水（２Ｘ５０ｍｇ）で洗浄し、乾燥（ＭｒＳ
Ｏ，）　した。酢酸エチルを真空下で除去し、白色固体
を生成した。ニトロメタンで町結晶して４゜Ｑｇ、ｍ、
ｐ、１．３４〜１３５℃をイ；ｔだ。Step B: 6-(2,3-dihydroxypropoxy)-2
N,N-dimethyl-N'-CC6-(2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-3-yl)-methoxycy2
- Sulfamoylhenso[blthiophene]formamidine (6,09,15,0 mmol) (i,0NIIc
(25 Tnl) and the mixture was warmed to 70° C. for 18 hours. The cooled reaction solution was diluted with ethyl acetate (4X 150
rnl) and the combined extracts were mixed with water (IX50m
6), washed with saline (2X50mg) and dried (MrS
O,) I did. Ethyl acetate was removed under vacuum to produce a white solid. Crystallized with nitromethane to 4°Qg,m,
p, 1.34-135°C; t.

分析、言４算値：　Ｃ，、ＩＩ、３ＮＯ，Ｓ２：Ｃ，４
３，５６；ＨＩ３．３２；Ｎ、４６２測定値：　Ｃ，４
３９８；Ｃ，４，３１：Ｎ、４．３１同様にして４，５
または７−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）−２−
スルハモイルベンゾ〔ｂ〕チオフェンが製造される。Analysis, word 4 calculation value: C,, II, 3NO, S2: C, 4
3,56; HI3.32; N, 462 Measured value: C, 4
398; C, 4, 31: N, 4, 5 in the same way as 4.31
or 7-(2,3-dihydroxypropoxy)-2-
Sulfamoylbenzo[b]thiophene is produced.

実施例２１５−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）−２−スルハ
モイルベンツ〔ｂ〕チオフェン段階Ａ：Ｎ、Ｎ−ジメチル−Ｎ’−（５−ヒドロキシ−
２−スルハモイルベンゾ［ｂｌチオフェンジメチルホルムアミドジメチルアセタール（５，９５ｆ
、０．０５０モル）を素早く添加しながら、アセトニト
リル（１００ｍ７り中５−ヒドロキシー２−スルハモイ
ルベンツ〔ｂ〕チオフェンＮ、ｏ６ｓｙ、ｏ、ｏ４６モ
ル）の懸濁液を撹拌し／こ。Example 21 5-(2,3-dihydroxypropoxy)-2-sulfamoylbenz[b]thiophene Step A: N,N-dimethyl-N'-(5-hydroxy-
2-sulfamoylbenzo[bl thiophene dimethylformamide dimethyl acetal (5,95f
, 0.050 mole) was stirred into a suspension of acetonitrile (46 moles of 5-hydroxy-2-sulfamoylbenz[b]thiophene N, o, o, o in 100 m).

周囲温度で３．０分間撹拌した後、混合液を水（２００
ｍＪ）に添加し、固体を集め、真空下８０℃で乾燥して
２０８〜２０９℃で融解する生成物１１．３９ｙ（８７
％）を生成した。メタノールで１」］結晶した後、分析
試料は２０８．５〜２１０℃で補角イした。After stirring for 3.0 minutes at ambient temperature, the mixture was dissolved in water (200
mJ), the solid was collected and dried at 80 °C under vacuum to give a product 11.39y (87 mJ) melting at 208-209 °C.
%). After crystallization with methanol, the analytical sample was heated at 208.5-210°C.

分析、計算値：　Ｃ，、Ｈ，２Ｎ２０３Ｓ２：Ｃ，４６
，４６；Ｈ，４，２６；Ｎ、９．８５測定値：　Ｃ，４
６，６７：Ｃ，４，３７；Ｎ、１０．１２段階Ｂ：５−
（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）−２−スルハモイ
ルベンゾ〔ｂ〕チオフェンの製造Ｎ、Ｎ−ジメチル−Ｎ
’　−（５−ヒドロキシ−２−スルハモイルベンゾ〔ｂ
〕チオフェン）ホルムアミジン（１，００９，０，００
３５モル）を１５分にわたって分けて添加しながら乾燥
ジメチルボルムアミド（１０ｍｇ）中水素化ナトリウム
（ｏ、、２ｘｙ、ｏ、ｏｏ４４モル、鉱油中５０％分散
液）の懸濁液を窒素下７０℃で４１１：拌した。７０℃
で３０分「ｔ４」撹拌した後、２，２−ジメチル−４−
ヒドロキシメチル−１，３−ジオキソランメタンスルホ
ネート（０，７４ｆ、０．００３５モル）を素早く添加
し混合液を７０℃で１９．５時間加熱した。さらに５０
％水素化ナトリウム００１７および２，２−ジメチル−
４−ヒドロキシメチル−１，３−ジオキソランメタンス
ルホネート（１，４９ｙを添加し、７０℃での加熱をさ
らに３１＋、ｌ１間続けた。反応混合液を水（１００ｍ
７りにｌＩＥ人し、酢酸エチル（３×１００ｒｎ１．）
で抽出し、合わせた抽出液を水で洗浄し、Ｎａ２５Ｏ，
で乾燥し、減圧下で蒸発さぜた。残渣を加熱し、６ＮＨ
Ｃｔ（２０ｄ）で１７．５時間撹拌した。反りし混合液
を水（７５ｍｅ　）で希釈し、酢酸エチル（３Ｘ１００
ｍＪ）で抽出した。水で洗浄し、Ｎ　ａ　２　Ｓ　Ｏ４
で乾燥した後、溶媒を減圧下で蒸発させて、メタノール
−クロロホルムで結晶化した生成物０．６（１（５７％
）を生成した。メタノール−クロロホルムで町結晶し、
脱色炭素で処理した後、分析試料は１６２５〜１６３５
℃で融解した。Analysis, calculated value: C,,H,2N203S2:C,46
,46;H,4,26;N,9.85 Measured value: C,4
6,67:C,4,37;N,10.12 Step B:5-
Preparation of (2,3-dihydroxypropoxy)-2-sulfamoylbenzo[b]thiophene N,N-dimethyl-N
' -(5-hydroxy-2-sulhamoylbenzo[b
]thiophene) formamidine (1,009,0,00
A suspension of sodium hydride (44 mol, 50% dispersion in mineral oil) in dry dimethylbormamide (10 mg) was heated at 70° C. under nitrogen while adding 35 mol) in portions over 15 minutes. 411: Stirred. 70℃
After stirring for 30 minutes at t4, 2,2-dimethyl-4-
Hydroxymethyl-1,3-dioxolane methanesulfonate (0.74f, 0.0035 mol) was quickly added and the mixture was heated at 70°C for 19.5 hours. 50 more
% sodium hydride 0017 and 2,2-dimethyl-
4-Hydroxymethyl-1,3-dioxolane methanesulfonate (1,49y) was added and heating at 70°C was continued for an additional 31+, l1 hours. The reaction mixture was diluted with water (100 m
7 ml and ethyl acetate (3 x 100rn1.)
The combined extracts were washed with water and extracted with Na25O,
and evaporated under reduced pressure. Heat the residue and add 6NH
Stirred at Ct (20d) for 17.5 hours. The warped mixture was diluted with water (75me) and diluted with ethyl acetate (3X100
mJ). Wash with water, Na2SO4
After drying in
) was generated. Crystallized with methanol-chloroform,
After treatment with decolorizing carbon, the analytical sample is 1625-1635
Melted at °C.

分析、計算値：　Ｃ，、Ｈ，３Ｎｏ、Ｓ２：Ｃ，４３，
５５：Ｈ，４，３２；Ｎ、４．６２測定値　Ｃ，４３２
２：Ｃ，４，２９；Ｎ、４．６９実施例１．１　、１４
　、１５　、　］、　７　、１８捷たは２」で記載され
た操作を実質的に使用して、表■に記載される４、５．
６または７−ヒトロキシー２−スルハモイルベンゾ〔ｂ
〕チオフェンのエーテルが次の反応機構に従って製造さ
れる。Analysis, calculated value: C,,H,3No,S2:C,43,
55: H, 4, 32; N, 4.62 Measured value C, 432
2: C, 4, 29; N, 4.69 Examples 1.1, 14
, 15, ], 7, 18 or 2", the procedures described in Table 4, 5.
6 or 7-hydroxy-2-sulfamoylbenzo [b
] Thiophene ether is produced according to the following reaction mechanism.

表　装置１１夕ｊノ１（の位置　Ｒ’　Ｘ’ ４　Ｃ２＋−１５−Ｂｒ５　ｎ（２３Ｈ７−Ｂｒ実施例２２５−（ジベンジル）アミノ−２−スルハモイルヘンソｒ
ｂｌチオフェン −〜段階Δ　：　５−ジベンジルアミノベンゾ　Ｃｂ）チオ
フェンの製造乾燥１）　Ｍ　Ｓ　Ｏ（４０ｍｌ）中５−アミノヘンソ
〔ｌ〕〕チオフェンヒドロクロリド（４，６５ｙ。Table Apparatus 11-1 (Position of R'X' 4 C2+-15-Br 5 n(23H7-Br
bl Thiophene - ~ Step Δ: 5-dibenzylaminobenzo Cb) Preparation of thiophene Drying 1) 5-Aminohenso[l]]thiophene hydrochloride (4,65y) in M SO (40 ml).

０、０２５モル）の撹拌溶液を臭化ヘンシル（６ｍｌ。A stirred solution of 0.025 mol) was added to Hensyl bromide (6 ml).

０．０５　モル）　ｆ処理し、次に固体Ｎ　ａ　ＨＣＯ
ｓ　（６、：ｌ’、０．０７５モル）で処理した。ＣＯ
□の直接の激しい放出の後、混合液は固体の固まりにな
った。これを周囲温度で一晩保持し、次に固体を集め、
ＣＨ３ＣＮ　で再結晶して、５−（ジベンジル）アミノ
ベンゾ〔ｂ〕チオフェン、＋ｎ、　ｐ、　１１４〜１１
７℃５．（１（６１％）を得た。酢酸エチル−ヘキサン
で再結晶した試料は１１５〜１１７℃で融解した。0.05 mol) f, then solid Na HCO
s (6,:l', 0.075 mol). C.O.
After a direct violent release of □, the mixture turned into a solid mass. This was kept at ambient temperature overnight, then the solids were collected and
Recrystallized from CH3CN to give 5-(dibenzyl)aminobenzo[b]thiophene, +n, p, 114-11
7℃5. (1 (61%)). The sample recrystallized from ethyl acetate-hexane melted at 115-117°C.

分析１割算値：Ｃ２□Ｈ＋ｏＮＳ：Ｃ，８０，２０；）１．５８１；Ｎ、４．２５測定値：
　Ｃ，８０，４９；Ｈ，５，８６；Ｎ、３．９０段階Ｂ
：５−（ジベンジル）アミノ−２−スルハモイルベンツ
〔１〕〕チオフエンの製造６−メドキシベンソ〔ｂ〕チオフェンの代ワりに５−ジ
ベンジルアミノベンゾ〔ｂ〕チオフェンを用いて主題化
合物を実施例１１段階Ｃに記載された操作によって製造
された。相生酸物全１，２−ジクロロエタン−ヘキサン
、次に７０％エタノールで再結晶して、５−（ジベンジ
ル）アミノ−２−スルハモイルベンゾ〔ｂ〕チオフェン
５２％を傅黄褐色固体としてイ４−１／こ、ｍ、ｐ、１
２２〜１２４　℃　。Analysis 1 division value: C2□H+oNS: C, 80, 20;) 1.581; N, 4.25 Measured value:
C, 80,49; H, 5,86; N, 3.90 stage B
: Preparation of 5-(dibenzyl)amino-2-sulhamoylbenz[1]]thiophene The subject compound was prepared using 5-dibenzylaminobenzo[b]thiophene instead of 6-medoxybenzo[b]thiophene. Produced by the procedure described in Step 11C. The whole phase acid was recrystallized from 1,2-dichloroethane-hexane and then from 70% ethanol to give 52% of 5-(dibenzyl)amino-2-sulhamoylbenzo[b]thiophene as a tan solid. 1/ko, m, p, 1
22-124°C.

分４Ｊｉ、ｉ’ｉ−１算値’　Ｃ２２Ｈ２ｏ　Ｎ２０２
　Ｓ２　：Ｃ，６４，６８；Ｈ，４，９３；Ｎ、６．８
６測定値：　Ｃ，６４，８２；Ｈ，４，９５；Ｎ、７．
１１実施例２３５−（ジメチル）アミノ−２−スルハモイルベンツ〔ｂ
〕チオフェン１”階Ａ　：　５　（ジメチル）アミノベンツ〔ｂ〕チ
オフエＣＩ−Ｌ、ＣＮ　（１７ｓゴ）中５−アミノベン
ツＣｂ）チオフェン（４，５５ｙ、ｏ、ｏ３モル）の撹
拌ｍ液に１３７％水性ホルムアルデヒド（２８ｍｌ　、
　０．０３５モル）次にナトリウムシアノボロハイドラ
イド（６，６５ｆ、０．１０５モル）を添加した。氷酢
酸（：３．５　ＩＩＩ／！　）を１５分にわたって少量
増加で添加した。１時間後、酢酸３．５　ｄをさらに添
加し、さらｖｃ　ｉ時間後、混合液をエーテル（７００
＋＋＋ｌ）に注入した。エーテル層を分離し、ＩＭＫＯ
Ｈ（３Ｘ）で洗浄し、次にＮａｃｔ　飽和溶液で洗浄］
〜、無水Ｎ　ａ　２　Ｓ　Ｏ４で乾燥して、真空内で蒸
発乾固した。残渣の暗色の油状固体をシリカケル８００
　ｍｌ、でクロマトグラフィによって精製した。ヘキサ
ン９７：酢酸エチル３で溶離して５−（ジメチル）アミ
ノベンツ〔ｂ〕チオフェン４．６ｉｉ’（８８％）を薄
黄色固体ｍ、ｐ。５２〜５４℃として生成した。Minute 4Ji, i'i-1 calculated value' C22H2o N202
S2: C, 64,68; H, 4,93; N, 6.8
6 Measured values: C, 64,82; H, 4,95; N, 7.
11 Example 23 5-(dimethyl)amino-2-sulfamoylbenz[b
] Thiophene 1'' floor A: 5 (dimethyl)aminobenz [b] 5-aminobenz in thiophene CI-L, CN (17s) Cb) Thiophene (4,55y, o, o3 mol) in a stirred solution of 137 % aqueous formaldehyde (28 ml,
0.035 mol) then sodium cyanoborohydride (6.65f, 0.105 mol) was added. Glacial acetic acid (:3.5 III/!) was added in small increments over 15 minutes. After 1 h, an additional 3.5 d of acetic acid was added, and after a further vc i h the mixture was diluted with ether (700
+++l). Separate the ether layer and IMKO
Wash with H (3X), then with Nact saturated solution]
~, dried over anhydrous Na2SO4 and evaporated to dryness in vacuo. The residual dark oily solid was washed with Silica Kel 800.
ml, purified by chromatography. Elution with hexane 97:ethyl acetate 3 gave 5-(dimethyl)aminobenz[b]thiophene 4.6ii' (88%) as a light yellow solid m,p. It was produced at 52-54°C.

分４１１．計譜値’　Ｃｌｏ　Ｈ＋＋　Ｎ　Ｓ　：Ｃ，
６７，７５；Ｈ，６，２６；Ｎ、７．９０測定値：　Ｃ
，６７，１，２；Ｈ，６，２４；Ｎ、７．８５段階Ｂ：
５−（ジメチル）アミノ−２−スルハモイルベンツ〔ｂ
〕チオフェンの製造６−メドキシベンソ〔ｂ〕チオフェンの代わりに５−（
ジメチル）アミノベンツ〔ｂ〕チオフェンを用いて実施
例１に段階Ｃ記載された操作によって主題化合物を製造
した。粗生成物を１１１ｆ黄色油として６０係収率で得
た。１２−ジクロロエタンで２回ゼ）結晶し、木炭で脱
色して５−（ジメチル）−アミノ−２−スルハモイルベ
ンツＣｂ）チオフェンを薄黄色針状結晶として生成した
、ｍ、ｐ、１９７〜１９９℃。Minute 411. Musical score 'Clo H++ N S :C,
67,75; H, 6,26; N, 7.90 Measured value: C
, 67, 1, 2; H, 6, 24; N, 7.85 Step B:
5-(dimethyl)amino-2-sulfamoylbenz[b
] Production of thiophene 6-medoxybenzo[b] Instead of thiophene, 5-(
The subject compound was prepared by the procedure described in Step C of Example 1 using dimethyl)aminobenz[b]thiophene. The crude product was obtained as a 111f yellow oil in 60% yield. Crystallized twice with 12-dichloroethane and decolorized with charcoal to yield 5-(dimethyl)-amino-2-sulhamoylbenzCb)thiophene as light yellow needle-like crystals, m, p, 197-199°C. .

分り月、計算値：　Ｃ１０１［１２Ｎ２０２Ｓ２　’Ｃ
，４６，８５；Ｈ，４，７２；Ｎ、１０．９３（則定植
　：　Ｃ，４７，１７；Ｈ，４，５２；Ｎ、１０．５６
実ｈｆ：ｉ例２４４−クロロ−５−モルフォリノ−２−スルハモイルベン
ツ〔ｂ〕ナオフエンおよび５−モルフォリノ−２−スル
ハモイ５−アミノベンツ〔ｂ〕チオフェン（５，４ｆ／
　＋０　（１３６２モル）、ヒス−（２−クロロエチル
）エーテル（５，Ｓ１Ｍ、０．０３６４モル）および４
０チ水Ｉ’ｍ　Ｎ　１１０Ｈ（０，０７３モル）を激し
く撹拌し、２２１１、、ｌ＋′１１．’＋”’：ｔ　／
１ｉｆｅするために加熱した。冷却した混合＋１ダ４−
Ｃｌ　ｌ　Ｃ１３で抽出した。洗浄および乾燥したＣＩ
ＩＣｔ口１１１出液を減圧下で蒸発して粗生成物７、（
１（８８％）がわずかに油状の暗黄色の固体として残存
した。この物質を前の運転からの匹敵し得る粗生成物１
．７４Ｍと混和した。Calculated value: C101 [12N202S2 'C
, 46, 85; H, 4, 72; N, 10.93 (standard planting: C, 47, 17; H, 4, 52; N, 10.56
Actual hf:i Example 24 4-chloro-5-morpholino-2-sulhamoylbenz[b]naofene and 5-morpholino-2-sulhamoy5-aminobenz[b]thiophene (5,4f/
+0 (1362 mol), his-(2-chloroethyl)ether (5, S1M, 0.0364 mol) and 4
0ti water I'm N 110H (0,073 mol) was vigorously stirred, 2211,, l+'11. '+''':t/
It was heated for 1life. Cooled mixture +1 da 4-
Extracted with Cl I C13. Washed and dried CI
The effluent from ICt port 111 was evaporated under reduced pressure to obtain crude product 7, (
1 (88%) remained as a slightly oily dark yellow solid. This material was converted into comparable crude product 1 from the previous run.
．． Mixed with 74M.

Ｃｌ−１，ＣＮ　で再結晶して５−モルフオリノヘンソ
ｌ’−ｂ〕チオフェン、ｒｎ、　ｐ、　１２７〜１３２
℃５，５０７を生成し、これはｎｍｒによって確認され
／こ　。Recrystallize with Cl-1,CN to obtain 5-morpholinohenso1'-b]thiophene, rn, p, 127-132
℃5,507, which was confirmed by nmr.

段階Ｂ　：　４−クロロ−５−モルフォリノヘンゾ〔ｂ
〕チオフェン−２−スルホンアミドおよび５−モルフォ
リノベ５ソ〔ｂ〕チオフェン−２−スルホンアミドの製
造Ｎ２千、過酸化物のない乾燥ＴＨＦ（３５ｄ）中５−モ
ルフォリノベンツＣｂ〕チオフェン（４，Ｏｆ、０．０
１８２モル）の溶液を撹拌し、−２０℃に冷却した。ｎ
−ブチルリチウム（１２，５＋ｎｉ！のベキサン中１．
６Ｍ溶液）を１０〜１５分にわたってｔ〆ｊ加した。生
成した赤色溶液を一２０℃で３０分間撹拌し、次にＳ０
２を３０分間表面に、ｌｌ１１過させた。濃厚な懸濁液
を周囲温度で１２５時間撹拌した後、エーテルに注入し
、固体のリチウムスルフィネート誘導体を集めエーテル
で洗浄した。この固体を乾燥ＣＨ□ｃｔ２（６０ｍ７り
に懸濁し、５〜１０℃に冷却した。Ｎ−クロロスクシン
イミド（３，１５ｆ、０．０２３６モル）を１０分にわ
たって分割して添加した。さらに旨１ｊ力で３０分撹拌
した後、混合液を沖過し、溶媒を真空内でｐ液から取り
徐いた。残渣の昭赤色の油状塩化スルホニル（６，５５
ｉｉ’）をアセトン（５０１ｎｌ　）に溶解し、＃　Ｎ
　Ｈ４０Ｈ（３５ｍｌ　）およＯ・アセトン（３５Ｔｎ
ｌ）の撹拌混合液に添加した。４５分後、混合液を真空
内で漿縮し、油状生成物を酢酸エチルで抽出した。洗浄
およＯ・乾燥した酢酸エチル抽出液を減圧下で蒸発させ
て、粗混合スルホンアミド５．４７が褐色のあわとして
残存した。この物質を前の実験での比較し得る粗生成物
１．１２と混和し、酢酸エチル−ヘキサン（１：Ｎを溶
離剤としてシリカケル５００２でクロマトグラフィ処理
した。Step B: 4-chloro-5-morpholinohenzo [b
Preparation of [b]thiophene-2-sulfonamide and 5-morpholinobenzCb]thiophene (4, Of, 0.0
182 mol) was stirred and cooled to -20°C. n
-butyllithium (12,5+ni! in bexane)
6M solution) was added over 10-15 minutes. The resulting red solution was stirred at -20°C for 30 min, then S0
2 was applied to the surface for 30 minutes. The thick suspension was stirred at ambient temperature for 125 hours, then poured into ether and the solid lithium sulfinate derivative was collected and washed with ether. This solid was suspended in 60 ml of dry CH□ct2 and cooled to 5-10°C. N-chlorosuccinimide (3,15f, 0.0236 mol) was added in portions over 10 minutes. After stirring for 30 minutes, the mixture was filtered and the solvent was removed from the p solution in vacuo.
ii') in acetone (501 nl) and #N
H40H (35ml) and O.acetone (35Tn
l) to the stirred mixture. After 45 minutes, the mixture was evaporated in vacuo and the oily product was extracted with ethyl acetate. The washed and O-dried ethyl acetate extract was evaporated under reduced pressure leaving 5.47 g of the crude mixed sulfonamide as a brown foam. This material was combined with 1.12 of the comparable crude product from the previous experiment and chromatographed on Silica Kel 5002, eluting with ethyl acetate-hexane (1:N).

極性の小さい成分を含有するクロマトグラフィ留分をプ
ールし、濃縮して４−クロロ−５−モルフォリノ−２−
スルハモイルベンツ〔ｂ〕チオフェン、ｍ、ｐ、１９５
〜１９９℃１１５ｉｉ＋（１９％）を生成した。ＣＨ３
ＣＮで１１結晶して６００　ｒｑ、ｍ、ｐ、２０１〜２
０３℃を得た。Chromatographic fractions containing less polar components are pooled and concentrated to give 4-chloro-5-morpholino-2-
Sulfamoylbenz[b]thiophene, m, p, 195
~199°C produced 115ii+ (19%). CH3
11 crystals with CN and 600 rq, m, p, 201~2
03°C was obtained.

分析、　Ｃ１２Ｈ４３Ｃ１Ｎ２０３　Ｓ２に対する計算
値：Ｃ，４３，３０；Ｈ，３，９４；Ｎ、８．４２４１
１１定値：　Ｃ，４３，５７；Ｈ，３８７；Ｎ、８．０
６極性の強い成分を含准するクロマトグラフィ留分をプ
ールし、ａ縮して５−モルフォリノ−２−スルハモイル
ベンゾ［ｂ’ｌｌチオフェン４、ｏｙ（７４ｑｂ）を生
成した。酢酸エチルで古結晶して３４２、ｍ、ｐ、１５
５〜１５６℃を得た。Analysis, Calculated for C12H43C1N203 S2: C, 43,30; H, 3,94; N, 8.4241
11 constant value: C, 43,57; H, 387; N, 8.0
Chromatographic fractions containing the more polar component were pooled and condensed to produce 5-morpholino-2-sulhamoylbenzo[b'll thiophene 4,oy (74qb). Old crystallization with ethyl acetate gives 342, m, p, 15
5-156°C was obtained.

分析、Ｃ１□Ｈ，、Ｎ２０３Ｓ２に対する計算値。Analysis, C1□H,, Calculated values for N203S2.

Ｃ，４８，３０；Ｈ，４，７３；Ｎ、９．３９測定値：
　Ｃ，４８，５９；Ｈ，４，８１：Ｎ、９．５７実ｈｉ
！１例２５５−メチル−２−スルハモイルベンツ〔ｂ〕チオフェン
実実施例１膜ルベンソ〔ｂ〕チオフェン（８，８５９，０．０６モル
）から２−メチル−２−スルハモイルベンツ［ｂｌチオ
フェンを製造した。生成物の収笛は９、８ｇ（７２係）
、ｍ．ｐ．２１２〜２１３℃であった。C, 48,30; H, 4,73; N, 9.39 Measured value:
C, 48,59; H, 4,81: N, 9.57 real hi
! Example 25 5-Methyl-2-sulfamoylbenz[b]thiophene Practical Example 1 Membrane 2-methyl-2-sulfamoylbenz[bl]thiophene from rubenzo[b]thiophene (8,859, 0.06 mol) Manufactured. The product weighs 9.8g (72nd section)
, m. p. The temperature was 212-213°C.

実施例２６５−メトキシメチル−２−スルハモイルベンゾ〔ｂ〕チ
オフェン段階Ａ　：　５−メトキシメチルヘンゾＣｂｌチオフェ
ンの製造ジメチルスルホキシド（１００ｍ７り中粉末ＫＯＨ（１
８９ｙ，ｏ．ａ３６モル）の撹拌混合液にシメチルスル
ボキシド２５ｄ中５−とドロキシメチルヘンツ〔ｂ〕チ
オ”：Ｉエン（１３８ｆ，０．０８４−Ｅ／Ｌ．）を冷
加した。次にヨウ化メチル（２３．９ｒ。Example 26 5-Methoxymethyl-2-sulfamoylbenzo[b]thiophene Step A: Preparation of 5-methoxymethylhenzoCblthiophene Dimethyl sulfoxide (100 m7) Powdered KOH (1
89y, o. 5- and droxymethylhenz[b]thio":Iene (138f, 0.084-E/L.) in 25d of dimethyl sulfoxide was cooled to a stirred mixture of 36 moles of iodine. Methyl chloride (23.9r.

Ｏ」６８モル）を周囲温度で数分にわたって滴水（１５
０＋ｎ！．）で希釈し、塩化ｊ　チレン（２００−）で
：３回に分けて抽出した。合わせた抽出液を水で洸ｒｐ
　Ｌ、無水Ｎ　ａ　２　ｓＱ　４で乾燥し、濾過し、真
紫内で濃縮した。これはコハク色の液体１　４、　１　
ｆを生じた。蒸発して無色の液体１ｏ４７Ｖ　、　ｌ）
、　ｐ．　２．、２ｗｎＨ５’　１　１　（１〜１　１
　１℃　１０．４７ｙを生じだ。（収率７０係）。O'68 mol) was added dropwise to water (15
0+n! ．． ) and extracted three times with tyrene chloride (200-). Boil the combined extracts with water.
L, dried over anhydrous Na 2 sQ 4 , filtered, and concentrated in a deep purple tube. This is an amber liquid 1 4, 1
f. Evaporates into a colorless liquid 1o47V, l)
, p. 2. , 2wnH5' 1 1 (1~1 1
1℃ 10.47y was generated. (Yield: 70).

ｌ伍」　＋　５−メトキシメチル−２−スルハモイルベ
ンゾ［ｂｌチオフェンの製造実施例１１段階Ｃで記載した製法の操作を繰り返して５
−メトキシメチルベンゾ〔ｌ，）チオフェン（１ｏ．４
７ｙ，０．０５９モル）から５−メトキシメチル−２−
スルハモイルベンツ〔ｂ〕チオフェンを製造した。生成
物の収館″ば１３、９２（９０ヴ）であった。Ｍ．Ｐｉ
ｉ．２−ジクロロエタンで町結晶した）１２４．５〜１
２５．５℃。Preparation of 5-methoxymethyl-2-sulfamoylbenzo[blthiophene Example 11 Repeat the procedure described in step C to obtain 5-methoxymethyl-2-sulfamoylbenzo[bl]
-methoxymethylbenzo[l,)thiophene (1o.4
7y, 0.059 mol) to 5-methoxymethyl-2-
Sulfamoylbenz[b]thiophene was produced. The product collection was 13,92 (90 V).M.Pi
i. crystallized with 2-dichloroethane) 124.5-1
25.5℃.

実施例２７５−ブロモメチル−２−スルハモイルベンゾ〔ｂ〕チオ
フェン一３０℃に冷却した乾燥塩化メチル３００ｍ１「１１５
−メトキシメチル−２−スルハモイルベンツ〔ｂ〕チオ
”’）エン（７．４！ｊ′％０．０２９モ／Ｌ）の懸ｌ
蜀液に王臭化ホウ素（塩化メチレン中）ＭＨ液３０ｙｄ
，０．０３モル）を２０分にわたって徐加しプこ。生成
した溶液を温度が周囲温度ににに冷却し、温度を２　０
　’Ｃ以下に保持するように水１　５　０　ｍｌを摘加
した。塩化メチレン層を分離し、水性懸濁液をメタノー
ル−クロロホルム（　５　０　／　５　０　）を３回に
分けて抽出した。合わぜだ抽出液を氷水で洗浄して、無
水Ｎａ　２　Ｓ０４で乾燥し、濾過し、真空内でＣ縮し
て黄褐色の固体８．８７を得（粗生成物の歌曲収量）、
１、２−ジクロロエタンで角結晶した後、ｍ．ｐ。Example 27 5-Bromomethyl-2-sulhamoylbenzo[b]thiophene - 300 ml of dry methyl chloride cooled to 30°C
-Methoxymethyl-2-sulfamoylbenz[b]thio'')ene (7.4!j'% 0.029 mo/L)
Add 30 yd of MH solution to Shu solution and boron king bromide (in methylene chloride)
, 0.03 mol) over 20 minutes. The resulting solution was cooled to ambient temperature and the temperature was reduced to 20
150 ml of water was added to maintain the temperature below 'C. The methylene chloride layer was separated and the aqueous suspension was extracted with methanol-chloroform (50/50) in three portions. The combined extracts were washed with ice water, dried over anhydrous Na2S04, filtered and condensed in vacuo with C to give a tan solid 8.87 (Song yield of crude product);
After square crystallization with 1,2-dichloroethane, m.p. p.

１７１〜１７３℃を有した。It had a temperature of 171-173°C.

火力１１１例２８５−ジメチルアミノメチル−２−スルハモイルベンゾ（
ｂｌヂオフコ−ンメタノール２５−中５ーフロモメチルー２ースルハモイ
ルベンツ［ｂ］チオフェン（２０７、６５ミリモル）の
水冷却、撹拌溶液に過剰の無水ジメチルアミンであわ立
てた。フラスコを密４月し、混合液を室温で１時間撹拌
した。メタノールを１１、空白で除去した。固体残１１
１１イＬクロロホルム（１００ｍＡ）およびＮａＨＣＯ
１飽，１１」溶１１１（３０ｍｌ）に溶解した。クロロ
ホルム層を分離し、水性混合液をクロロホルム−メタノ
ール（１／１，■／■）（５０Ｔｄ！．）で抽出した。Thermal power 111 cases 28 5-dimethylaminomethyl-2-sulhamoylbenzo (
A water-cooled, stirred solution of 5-furomomethyl-2-sulfamoylbenz[b]thiophene (207, 65 mmol) in off-cone methanol 25- was whisked with excess anhydrous dimethylamine. The flask was sealed and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. Methanol was removed with 11 blanks. Solid residue 11
11 L chloroform (100 mA) and NaHCO
The mixture was dissolved in 111 (30 ml) of 1-saturated, 11'' solution. The chloroform layer was separated and the aqueous mixture was extracted with chloroform-methanol (1/1, ■/■) (50 Td!.).

この抽出液をクロロホルムと合わせ、無水Ｎ　ａ　２　
Ｓ　０４で乾燥し、濾過し、真空内で濃縮した。固体（
ｉ、５７ｙ）を得（収率９０％）、ニトロメタンで南結
晶した後、ｍ、ｐ、１７２〜１７４５℃をイ１した。This extract was combined with chloroform and anhydrous Na 2
Dry over S04, filter and concentrate in vacuo. solid(
i, 57y) was obtained (yield 90%), and after crystallizing with nitromethane, m and p were heated to 172-1745°C.

実施例２９５−−　（４−モルフオリニルメチル）−２−スルハモ
イルへメタノール２０　ｍｅ中モルフォリン（０，９１
７゜１０．５ミリモル）およびトリエチルアミン（］、
、０１ｉｉ’、１．０ミリモル）の撹拌溶液に周１［」
温度で５分にわたって５−ブロモメチル−２−スルハモ
イルベンツ〔ｂ〕チオフェン（３，０６ｆ。Example 29 Morpholine (0,91
7°10.5 mmol) and triethylamine (],
, 01ii', 1.0 mmol) in a stirred solution of
5-bromomethyl-2-sulfamoylbenz[b]thiophene (3,06f) at room temperature for 5 minutes.

１０ミリモル）を訓諭した。撹拌を１一時間Ｈしけた。10 mmol). Stirring was continued for 11 hours.

生成・した懸濁液を冷却し、さらに１時間後濾過して黄
色固体２７６７を生成した。The resulting suspension was cooled and filtered after an additional hour to yield yellow solid 2767.

Ａ空白てＰ液を濃縮し、次に残渣を水で粉砕し、濾過し
てさらに黄色固体０．３Ｓ’を得た。The P solution was concentrated in the A blank, and then the residue was triturated with water and filtered to further obtain a yellow solid 0.3S'.

（全組収率９８％）。ニトロメタンで再結晶してｍ、　
ｐ、　２２１．５〜２２４℃　を得た。(Total set yield 98%). Recrystallize with nitromethane,
p, 221.5-224°C.

塩酸塩も寸たエタノール−ＨＣ／！、を用いて製造され
た、ｍ、　ｐ、　２４４〜２４５℃、分解。Ethanol-HC/ that even contains hydrochloride! , m, p, 244-245°C, decomposition.

実施例３０５−アセトキシメチル−２−スルハモイルベンツＣｂ）
チ第５−フロモメヂルー２−スルハモイルヘンソ〔１）
］チオフェン（３０６９，０，０１モル）、無水酢酸ナ
トリウム（０，９）１，０．０１モル）および氷酢酸（
１５ｍ）の混合液にトリエチルアミン３ｉ商を滴加した
。混合液を加熱し、生成した溶液を還流下で６時間撹拌
し、室温で一晩放ｉ＾−しだ。酢酸を真空内で除去し、
残留ゴムを氷７Ｊ（２５ｍ１２で希釈した。生成物をエ
ーテル３×５　（ｌ　ｌｌ１ｅで抽出した。合わせた抽
出液を水で洗ｂ）シ７、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾
過し、真空内で濃縮１して黄色固体２．ｓｙ（収率８８
係）を？！ｆ　／−。クロロホルムでゼ］結晶してｍ、
ｐ。Example 30 5-acetoxymethyl-2-sulhamoylbenz Cb)
5th - Furomomejiru 2 - Sulhamoyl Henso [1]
] Thiophene (3069,0,01 mol), anhydrous sodium acetate (0,9) 1,0,01 mol) and glacial acetic acid (
Triethylamine 3i was added dropwise to the mixture of 15m). The mixture was heated and the resulting solution was stirred under reflux for 6 hours and left at room temperature overnight. The acetic acid is removed in vacuo,
The residual gum was diluted with 7J of ice (25ml). The product was extracted with ether 3x5 (lll1e). The combined extracts were washed with water, dried over anhydrous Na2SO4, filtered and purified in vacuo. Concentration 1 gave a yellow solid 2.sy (yield 88
)? ! f/-. Crystallized with chloroform,
p.

１１３〜ＪＪ５℃を有する物質をイチだ。A substance with a temperature of 113~JJ5℃ is the best.

実ｈｉＩｉ例；３１゜５−ヒト］」キシメチル−２−スルハモイルベンツ〔ｂ
〕チ１Ｍ水性ＫＯＨ２５ｍｌ！およびメタノール２５　
ｍｌ中５−アセトキシメチル−２−スルハモイルベンツ
〔ｂ〕チオフェン（５，６！ｉ’、１９．６ミリモル）
の溶液を室温で２時間および還流下−ルを真空内で除去
した。残存する水性懸濁液を過剰の６　Ｎ　ＨＣＡで酸
性化し、固体を沖過し、氷水で洗浄して乾燥した。粗物
質（３，１ｆ）をクロロホルム中５　％　（ｖ、／ｖ）
メタノールを用いるシリカゲル」二でクロマトグラフィ
処理した。生成物を黄色固体としてイＭだ、（１８５７
）、ｍ、　ｐ、　１．７４〜１７６℃。収率４］係。Practical example; 31゜5-human]xymethyl-2-sulhamoylbenz
] Chi 1M aqueous KOH 25ml! and methanol 25
5-acetoxymethyl-2-sulhamoylbenz[b]thiophene (5,6!i', 19.6 mmol) in ml
The solution was refluxed at room temperature for 2 hours and the filtrate was removed in vacuo. The remaining aqueous suspension was acidified with excess 6 N HCA and the solid was filtered off, washed with ice water and dried. Crude material (3,1f) 5% (v,/v) in chloroform
Chromatography was performed on silica gel with methanol. The product is a yellow solid (1857
), m, p, 1.74-176°C. Yield 4] section.

実ｈｆＩＩ例；３２Ｎ２下火炎乾燥フラスコにマグネシウムターニング（６
ｊ’、０．２５モル）およびＴ　ＨＦ（Ｊ　００　ｍｌ
　）　を添加した。混合液を還流下で加熱し、ＴＨＦ（
５０ｍｔ）中ヨウ化メチル（７，２ｍｌ　、　ｄ　＝　
２．２８　、０．１１６モル）お」、び５−ブロモベン
ゾ〔ｂ〕チオフェン（２４，ｉ　ｙ、　０．１１４モル
）の溶液を訓諭した。混合液を還流下で５時間加熱し、
次に０〜４℃に冷却し、Ｔ　ＨＦ　（２０ｍｔ　）　中
酸化エチレン（１，５Ｆ、０．３３モル）の溶液を訓諭
１〜だ。添加後、反応混合液を室温で一晩攪拌させてお
いた。次に懸濁液を冷却し、３Ｎｎ　ＬＪ！（７５ｍｔ
　）　の溶液を訓諭した。水増を酢酸エチル（３×）で
抽出し、有機層を飽和Ｎａ２　ＣＯ３で逆洗浄し、乾燥
し、濾過し、譲縮乾固した。残渣をシリカゲル上クロマ
トグラフィ処理し、生成物を３０％酢酸エチル／ヘキサ
ンで溶離して生成物９．３ｆ（４８％）、＋１１．１３
．５６〜５７℃を生成した。Actual hfII example; 32 Magnesium turning (6
j', 0.25 mol) and THF (J 00 ml
) was added. The mixture was heated under reflux and diluted with THF (
50 mt) in methyl iodide (7.2 ml, d =
A solution of 5-bromobenzo[b]thiophene (2.28, 0.116 mol) and 5-bromobenzo[b]thiophene (24, y, 0.114 mol) was prepared. The mixture was heated under reflux for 5 hours,
It was then cooled to 0-4°C and a solution of ethylene oxide (1,5F, 0.33 mol) in THF (20 mt) was added. After the addition, the reaction mixture was allowed to stir at room temperature overnight. The suspension was then cooled and 3Nn LJ! (75mt
) solution was taught. The water was extracted with ethyl acetate (3x) and the organic layer was backwashed with saturated Na2CO3, dried, filtered, and evaporated to dryness. The residue was chromatographed on silica gel and the product was eluted with 30% ethyl acetate/hexane to give product 9.3f (48%), +11.13
．． It produced 56-57°C.

Ｄ　Ｍ　Ｓ　Ｏ（５５ｍｌ　）　中ＫＯＨ（６，５Ｐ。DMSO (55ml) Medium KOH (6.5P.

０．１１６モル）の１Ｍｉ濁液を室温で５分間攪拌し、
５−（２−ヒドロキシエチル）ベンツ［ｂ）チオフェン
（５Ｓ’、０．０２８２）を添加した。上記の混合液に
ヨウ化メチル（３５〜Ｉ、ｄ　＝　２．２８　、０．０
５６モル）を添加した。１時間後、混合液をＮ２０に注
入し、水層をＣ１（２α２で抽出した（３×）。有機抽
出液を１１２０　で洗浄しく３×）、乾燥し、濾過し、
蒸発乾固した。残渣を蒸留して生成物４．７？（８７％
）、ｂ、ｐ、（１２１１１Ｉ＋ＩＪ］グ）１１５〜１２
０℃を生成した。A 1Mi suspension of 0.116 mol) was stirred at room temperature for 5 minutes,
5-(2-Hydroxyethyl)benz[b)thiophene (5S', 0.0282) was added. Methyl iodide (35-I, d = 2.28, 0.0
56 mol) was added. After 1 h, the mixture was poured into N20 and the aqueous layer was extracted with C1(2α2 (3x). The organic extract was washed with 1120 °C (3x), dried, filtered,
Evaporated to dryness. Distill the residue to obtain the product 4.7? (87%
), b, p, (12111I+IJ]g) 115-12
0°C was generated.

エンの製造６−メドキシベンゾ〔ｂ〕チオフェンを等モルｉｌｌの
５−（２−メトキシエチル）ベンツ（ｂ’Ｊチオフェン
に置き換えたｆｌかは実質的に実施例１、段階Ｃで記載
した操作を使用して、ｍ、　ｐ、１０４〜Ｉ　０８℃を
有する標記化合物を製造した（収率６６％）。Preparation of 6-medoxybenzo[b]thiophene was replaced with equimolar amounts of 5-(2-methoxyethyl)benz(b'Jthiophene) using a procedure substantially as described in Example 1, Step C. The title compound with m, p, 104-108°C was prepared (yield 66%).

実施例：３二３Ｎ２下攪拌しながら６０℃で加熱したＤＭＦ（５０１＋
ｉ、ｌ　）　中ＮａＨ（６０％油分散液、２１１　！７
．０．０６モル）の溶液にＤ　Ｍ　Ｅ　（５（１〜Ｉ　
）　中５−（２−ヒドロキシエチル）ベンツ〔１〕〕チ
オフエン（８，９？　、　０．０５モル）の溶液を滴加
した。％時間後、ＤＭＦ（５０〜Ｉ　）　中実化ベンジ
ル（１０，３Ｆ、　７．２〜Ｉ。Example: 323 DMF (501+) heated at 60°C with stirring under N2
i, l) Medium NaH (60% oil dispersion, 211!7
．． D M E (5(1~I
) was added dropwise to a solution of 5-(2-hydroxyethyl)benz[1]]thiophene (8,9?, 0.05 mol). After % time, DMF (50~I) solidified benzyl (10,3F, 7.2~I).

ｄ＝１．・＋３８．０．０６モル）の溶液を滴加した。d=1. .+38.0.06 mol) was added dropwise.

１５分後、溶液をＨ２Ｏに注入し、水層を酢酸エチルで
抽出した（３×）。有機層をＮ２０、飽和Ｎａ　Ｃ１で
逆洗浄１〜、乾燥し、韓過し濃縮乾固した。残渣をシリ
カゲルでクロマトグラフィ処理し、生成物を１０％（Ｖ
／Ｖ）酢酸エチル−ヘキサンで溶離して生成物９７２（
７２％）を生成した。その物質をさらに精製せずに次の
段設で直接使用した。After 15 minutes, the solution was poured into H2O and the aqueous layer was extracted with ethyl acetate (3x). The organic layer was backwashed with N20 and saturated NaCl, dried, filtered, and concentrated to dryness. The residue was chromatographed on silica gel and the product was reduced to 10% (V
/V) Elution with ethyl acetate-hexane yielded product 972 (
72%). The material was used directly in the next step without further purification.

出発物質としてこの実施例の段階Ａのベンジルエーテル
を使用するほかは、実施例１１段階Ｃの操作を使用して
、生成物、ｍ、ｐ。Using the procedure of Example 11, Step C, but using the benzyl ether of Step A of this example as the starting material, the products, m, p.

１３６〜１３８℃を収率５１％で製造した。It was produced at 136-138°C with a yield of 51%.

実施例３４一７８℃で塩化メチレン５５０　ｍ、ｌ中　５＝（２−
メトキシエチル）−２−スルハモイルベンツ［ｂ）チオ
フェン（８，３ｒ、　０．０３１モル）の溶液に三臭化
ボウ素（Ｂ　Ｂ　ｒ３）（ヘキサン中ＩＭ、０．１モル
）の溶液１００〜Ｉ　（ｆ窒素下で滴加した。添加の次
に反応を室温−〇−晩（１５時間）攪拌した。混合液を
冷却し、冷水１００　ｍｌ　で希釈した。水層を分所１
し、塩化メチレンで２×抽出した。最初の有機層と抽出
液を合わせ、乾燥し、濾過し、濃縮乾固してｍ、ｐ、］
、１８〜Ｉ　２０℃をイ」する生成物８．３ｙ″（８６
％）を生成した。Example 34 5=(2-
A solution of boron tribromide (B r3) (IM in hexane, 0.1 mol) in a solution of thiophene (8,3r, 0.031 mol) 100~ I (f) was added dropwise under nitrogen. After the addition, the reaction was stirred at room temperature overnight (15 hours). The mixture was cooled and diluted with 100 ml of cold water. The aqueous layer was added in portion 1.
and extracted 2x with methylene chloride. The first organic layer and the extract were combined, dried, filtered, and concentrated to dryness.
, 18~I 8.3y'' (86
%).

実ｈｆｉｉ例；（５５−（２−ブロモエチル）−２−スルハモイルベンツ〔
ｂ〕チオフェン４゜０Ｐ（０，０１２モル）、酢酸す］
・リウム２．０ｆ（００２４モル）およびＤ　Ｍ　Ｆ　
４０　ｍＡ　の溶液を窒素下１００℃で加熱した。１５
時間後、混合液を水に注入し、水層を酢酸エチルで３×
抽出した。抽出液を乾燥、濾過および濃縮乾固した。Actual hfii example; (5 5-(2-bromoethyl)-2-sulhamoylbenz
b] Thiophene 4゜0P (0,012 mol), acetic acid]
・Rium 2.0f (0024 mol) and D M F
The 40 mA solution was heated at 100°C under nitrogen. 15
After an hour, the mixture was poured into water and the aqueous layer was diluted with ethyl acetate 3x.
Extracted. The extract was dried, filtered and concentrated to dryness.

残渣を２０％（Ｖ／Ｖ　）酢酸エチル−ヘキサンで溶離
することによってシリカケル上でクロマトグラフィ処理
して、５−エチニル−２−スルハモイルベンソＣｂ）チ
オフェン、ｍ。The residue was chromatographed on silica gel by eluting with 20% (V/V) ethyl acetate-hexane to give 5-ethynyl-2-sulfamoylbensoCb)thiophene, m.

ｐ、１６８〜１７０℃（１，２−ジクロロエタン）２９
７を生成した。さらに４０％（Ｖ／Ｖ）酢酸エチル−ヘ
キサンで溶離して５−（２−７セトキシエチル）２−ス
ルハモイルベンゾ〔１〕〕チオフエン、ｍ、ｐ、１．２
　（１〜１２２℃（１，２−ジクロロエタン）３．７・
１グ（５９％）を生成した。p, 168-170°C (1,2-dichloroethane) 29
7 was generated. Further elution with 40% (V/V) ethyl acetate-hexane yielded 5-(2-7cetoxyethyl)2-sulfamoylbenzo[1]]thiophene, m, p, 1.2.
(1-122℃ (1,2-dichloroethane) 3.7.
1g (59%).

実施例３６５−（２−アセトキシエル）−２−スルハモイルベンゾ
Ｃｂ）チオフェン（１，８１ｉ’。Example 36 5-(2-acetoxyel)-2-sulfamoylbenzoCb)thiophene (1,81i'.

０、００６モル）、エタノール（５０ｍｌ　）　および
１０％Ｎａ　ＯＨ（５０ｍｔ　）の溶液を還流で加熱し
た。４．５時間後、混合液を３　Ｎ　Ｈα（１５０７ｎ
ｌ　）　に注入し、酢酸エチル（３×）で抽出し／こ。A solution of 0,006 mol), ethanol (50 ml) and 10% NaOH (50 mt) was heated at reflux. After 4.5 hours, the mixture was diluted with 3N Hα (1507n
l) and extracted with ethyl acetate (3x).

有機抽出液を飽和Ｎａ　２　Ｃ０３で洗浄、乾燥、濾過
および濃縮乾燥して生成物１．５ｆ（９７％）ｍ、ｐ、
１６２〜１６４℃を生成した。The organic extract was washed with saturated Na2C03, dried, filtered and concentrated to dryness to give the product 1.5f (97%) m,p,
162-164°C was produced.

実施例；（７ンの製造６−アセチル−２，３−シフロモベンゾ〔ｂ〕チオフェ
ン（６，６８／、２０ミリモル）ヲエタノールおよび酢
酸エチル（各１００　ｍｌ　）の混合液に溶解し、Ｍｇ
０（１，６８ｉ′）およびＪ）（１（ＯＨ）２／Ｃ（８
００ｍｙ）をＮ２雰囲気下で添加した。水素化分解を室
温で３時間Ｈ２４０−ｐｓｉ　で行なった。触媒を濾過
で除去し、溶媒を直空内ヤ除去した。残渣をＣＨα３（
１００ｍｌ　）　とＮ２０（５０ｍＡ）に分配した。Ｃ
Ｊ（α３層をＪ（２０（５０７７１Ａ）で洗浄した。水
層を合わせ、ＣＨＣｌ１３（３０ｍｌ　）で逆抽出した
。ＣＨｃｉ３溶液を合わせ、Ｎａ　２　Ｓｏ　４で乾燥
し、溶媒を直空内で蒸発して生成物３８７を生成し、さ
らに精製せずに次の段階で１吏用し／こ。Example; Preparation of (7) 6-acetyl-2,3-cyfromobenzo[b]thiophene (6,68/, 20 mmol) was dissolved in a mixture of ethanol and ethyl acetate (100 ml each), and Mg
0(1,68i') and J)(1(OH)2/C(8
00my) was added under N2 atmosphere. Hydrogenolysis was carried out at H240-psi for 3 hours at room temperature. The catalyst was removed by filtration and the solvent was removed directly in the air. The residue was converted to CHα3 (
100 ml) and N20 (50 mA). C
The α3 layer was washed with J(20 (50771A)). The aqueous layers were combined and back-extracted with CHCl (30 ml). The CHci solutions were combined and dried over Na 2 So 4 and the solvent was evaporated in the open air. to yield product 387, which was used in the next step without further purification.

製造６−アセチルヘンン（ｂｌチオフェン（］０．５７ｉ７，６０ミリモル）、ｐ−トルエンスル
ホン酸（１，６５ｆ）およびエチレングリコール（３３
ｍｌ　）　の混合液をトルエン（２５０ｍｌ　）　、中
で２時間、ディーンースタークトラップを用いてＩ（２
ｏ　を連続的に除去し７ながら還流のだめに加熱した。Preparation 6-acetylhenne (blthiophene (]0.57i7,60 mmol), p-toluenesulfonic acid (1,65f) and ethylene glycol (33
ml) in toluene (250 ml) for 2 hours using a Dean-Stark trap.
The mixture was heated to reflux while continuously removing 100 ml of chloride.

反応混合液を室温に冷却しておいだ。次に２０％飽和Ｎ
ａ　ＨＣＯ３（１５０ｍｌ　）　およびＨ２Ｏ（２Ｘ　
Ｉ　５０　ｍｌ　）　で抽出した。Ｎａ２ＳＯ４で乾燥
した後、溶媒を直空内で蒸発させ、残渣をへ牛サンｔ　
５０　ｍＡ　）　で結晶化して生成物９．６６ｆ（７３
％）を生成した。The reaction mixture was allowed to cool to room temperature. Then 20% saturation N
a HCO3 (150 ml) and H2O (2X
I (50 ml). After drying over Na2SO4, the solvent was evaporated in open air and the residue
50 mA) to give the product 9.66f (73
%).

６−メドキシー２−　スルハモイルベンツ〔）〕〕チオ
フェンの合成のために実施例１、段階Ｃで使用した操作
によって標記化合物を製　造　し　／こ　。The title compound was prepared by the procedure used in Example 1, Step C for the synthesis of 6-medoxy-2-sulfamoylbenz[)]thiophene.

１”ｌｉｌ”１１２エチル−ヘキサンで結晶化した後、
生成物ｔｉ、　３５　Ｗ　（４２％）を得た、ｍ、ｐ。After crystallization with 1"lil"112 ethyl-hexane,
The product ti, 35 W (42%) was obtained, m, p.

１２７〜１２８℃。127-128°C.

実ｈ（ｎ　ｌ＋＋１１８チオフェン実／＋ｆｉｉ例：３７　（４，４ｉｉ’、　Ｉ　４．７
ミＩ、Ｉモ／Ｌ、）カらのケタール生成物およびｐ−ト
ルエンスルホン酸（、ｉ００■）をアセトン（９０ｍｔ
　）に溶ｉす！（Ｌだ。混合液を一晩攪拌した。溶媒を
直空内で除去し、残渣を酢酸エチル（２００ｍ／ｊおよ
び］００％ＮａＨＣＯ３を飽和溶液（１００ｍｌ　）　
に分配した。有機層をＨ２Ｏ（２Ｘ１００ｍ、ｌ　）　
で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を眞空白で除
去し、残渣を熱いＣＨα３（１００ｍｌ　）　ですり砕
いた。冷却時に生成り勿３，４グ（９０，６％）を得た
、ｍ、ｐ、１５４〜１５５℃。Real h(n l++118 Thiophene Real/+fii Example: 37 (4,4ii', I 4.7
The ketal product from MiI, Imo/L,
) will dissolve! The mixture was stirred overnight. The solvent was removed in a vacuum and the residue was dissolved in ethyl acetate (200 m/j and]00% NaHCO3 in a saturated solution (100 ml).
distributed to. The organic layer was dissolved in H2O (2X100 m, l)
and dried over Na2SO4. The solvent was removed in a vacuum and the residue was triturated with hot CHα3 (100ml). 3.4 g (90.6%) of product was obtained on cooling, m, p, 154-155°C.

実施例３９実施例３８からのアセチル化合物（１，７９７，７ミリ
モル）をＣＨ３０Ｈ４０ｍｌに溶角了し、０℃に冷却し
、４０％Ｎａ　ＯＨ４ｍｌ中ＮａＢＨ４を添力ｕした。Example 39 The acetyl compound from Example 38 (1,797.7 mmol) was dissolved in 40 ml of CH30H, cooled to 0°C and supplemented with NaBH4 in 4 ml of 40% NaOH.

反応混合液を２５分間攪拌し、次にＮＨ４α　２．５７
を添加し、次いて氷酢酸１　ｍＡ　を添加した。溶媒を
眞空白で除去し、残渣を酢酸エチル（７５ｍｔ　）　お
よび２０％飽和Ｎａ　ＨＣＯ３（５０ｍｌ　）　に分配
した。酢酸エチル層をＨ２０（５０ｍｌ　）で洗浄し、
合わせた水性溶液を酢酸エチルで逆抽出した。酢酸エチ
ル抽出液を合わせ、Ｎａ　２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を
眞空白で除去し、残渣をＣＩＩα３−ジクロロエタンで
結晶化して生成物１．５６ｙ（８６，７％）、ｎｌ、ｐ
。The reaction mixture was stirred for 25 min, then NH4α 2.57
was added followed by 1 mA of glacial acetic acid. The solvent was removed in a vacuum and the residue was partitioned between ethyl acetate (75mt) and 20% saturated NaHCO3 (50ml). The ethyl acetate layer was washed with H20 (50ml),
The combined aqueous solution was back extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate extracts were combined and dried over Na2SO4. The solvent was removed in a vacuum and the residue was crystallized from CIIα3-dichloroethane to give the product 1.56y (86.7%), nl, p
.

１３　＝Ｉ〜：３５℃を生成し／こ。13=I~: Generates 35°C/this.

ＣＨ３ＣＮ　（６０ｍＡ　）中５−ヒドロキシ＝２−ス
ルハモイルベンゾ〔ｂ〕チオフェン（３（Ｊｇ、０．０
１３モル）の攪拌溶液をＮ。5-Hydroxy=2-sulhamoylbenzo[b]thiophene (3 (Jg, 0.0
A stirred solution of 13 mol) of N.

Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（，１，
７５ｍｌ、０．０．１３モル）で処理した。N-dimethylformamide dimethyl acetal (,1,
75 ml, 0.0.13 mol).

５分以内で、保護さＪしたスルホンアミドが沈殿し始め
た。工０分（ｌｚ　ＣＨ３ＣＮ　（６５ｍｌ　）を添加
して再溶解した。Ｎ−クロロスクシンイミド（Ｊ、９１
　ｆ、　０．０１４３モル）を１回で添加し、混合液を
周囲温度で攪拌した。２日後、さらにＮ−クロロスクシ
ンイミド１７５〜を添加し、攪拌をさらに３日間続けた
。溶媒を減圧−［で蒸発させ、残留固体をＨ２Ｏ（Ｉ　
ＯＯｍｌ　）　でずり砕き収集した。次にこの固体を６
　Ｎ　ＨＣ１（７０ｍｌ　）　にＪｉｆｆ濁させ、蒸気
浴で６％時間加熱した。生成した固体を酢酸エチルで抽
出した。洗浄および乾燥した抽出液を減圧下で蒸発して
４−クロロ−５−ヒドロキシ−２−スルハモイルヘンゾ
［ｂ）チオフェン３．１ｇ（９０％）、ｍ、ｐ、ｉ９ｓ
〜２０１℃が残存した。Ｈ２Ｏで再結晶し、木炭で脱色
して２．６？、ｍ、ｐ、２０３〜２０５℃を得／ｃ０実施例４１一ト乾燥ピリジン２０　ｍＡ　中６−ヒドロキシー２−スル
ハモイルベンゾＣｂｌチオフェン：（、０（ｌ　ｆおよ
びサルファミン酸３．０　Ｏｆの混合液を３６時時間中
かに還流した。反応の終りに混合液からピリジンを直空
下５０℃で蒸留した。残渣を水に溶解し、濃アンモニア
を添加して塩基性にし／こ。溶媒を蒸発させた。Within 5 minutes, the protected sulfonamide began to precipitate. N-chlorosuccinimide (J, 91
f, 0.0143 mol) was added in one portion and the mixture was stirred at ambient temperature. After 2 days, more N-chlorosuccinimide 175~ was added and stirring continued for an additional 3 days. The solvent was evaporated under reduced pressure and the remaining solid was dissolved in H2O(I
OOml) and collected. Next, add this solid to 6
Jiff suspension in N HC1 (70 ml) was heated in a steam bath for 6%. The solid produced was extracted with ethyl acetate. The washed and dried extracts were evaporated under reduced pressure to give 3.1 g (90%) of 4-chloro-5-hydroxy-2-sulfamoylhenzo[b)thiophene, m, p, i9s
~201°C remained. Recrystallize with H2O and decolorize with charcoal to obtain 2.6? , m, p, 203-205 °C/c0 Example 41 6-Hydroxy-2-sulhamoylbenzoCblthiophene in 20 mA of dry pyridine: (,0(lf) and a mixture of 3.0 Of sulfamic acid was refluxed for 36 hours. At the end of the reaction, the pyridine was distilled from the mixture under direct air at 50° C. The residue was dissolved in water and made basic by adding concentrated ammonia. The solvent was evaporated. I let it happen.

残渣のサルファミン酸アンモニウムからエタノールで抽
出することによって生成物を分離し′ｋ。エタノール抽
出液を濾過し、蒸発して相伝酸塩３２２をアンモニウム
塩として得だ。The product was separated from the residual ammonium sulfamate by extraction with ethanol. The ethanolic extract was filtered and evaporated to obtain phase acid salt 322 as ammonium salt.

塩を蒸留水に溶解し、１当量の水酸化ナトリウムで７商
定した。溶媒を蒸発して粗（ｉ４ｆｉ酸ナトリウム塩が
残存した。生成物の２．６　’Ｉ　ｙ部分を塩化ナトリ
ウム飽和溶液４０　ｍｌ　で沸騰させ、十分な水を添加
して澄明な溶液を得た。The salt was dissolved in distilled water and diluted with 1 equivalent of sodium hydroxide. The solvent was evaporated to leave the crude i4fi acid sodium salt. A 2.6' I y portion of the product was boiled in 40 ml of saturated sodium chloride solution and sufficient water was added to obtain a clear solution.

冷却１１．Ｊに、白色固体２．００　ｆを分離した。元
素分ＩＪｉ′は所望の生成物および塩化ナトリウム１１
．７％（重量による）の混合物である物質を示した。Ｃ
ｓ　Ｈ６Ｎ　Ｎａ　Ｏ６Ｓ　３　・０．１１７　Ｎａ　
ＬＪに討する泪算値Ｃ，２５，６０；Ｎ、　３．７３　；Ｈ，１６１：α、
７．１２測定値；Ｃ，２５，８７；Ｎ、　３．９７　；
Ｈ，１，５４；α、７１２実／＋ｆｕ例・１】で製造し
たアンモニウム塩を実施例・１１で使用した塩化ナトリ
ウムの代わりに塩化カリウム、テトラメチル塩化アンモ
ニウム、ピリジン、イミダゾール、塩化ブラリドキシム
またはチアミンで処理して、対応する塩が製造される。Cooling 11. 2.00 f of a white solid was isolated. The elemental content IJi' is the desired product and sodium chloride 11
．． The material was shown to be a 7% (by weight) mixture. C
s H6N Na O6S 3 ・0.117 Na
Calculation value for LJ: C, 25, 60; N, 3.73; H, 161: α,
7.12 measured value; C, 25,87; N, 3.97;
H, 1, 54; α, 712 real/+fu Example 1: Instead of the sodium chloride used in Example 11, potassium chloride, tetramethyl ammonium chloride, pyridine, imidazole, braridoxime chloride or thiamine was used. The corresponding salts are prepared by treatment with

実施例４２エートピリジン］、　Ｏｍ、ｌ中６−ヒドロキシ−２−スルハ
モイルベンゾ〔ｂ〕チオフェン２５７の溶液をピリジン
中（１０ｍｌ　）　オキシ塩化リン１．０２　ｍｌ　の
十分に攪拌した溶液にｏ℃で１分間にわたって添加した
。１５〜３０分後反応混合液を、氷水中に注入し、生成
した溶液を１５分間攪拌した。溶媒を回転蒸発器で高眞
空下で蒸発した。生成物を水にＮ濁させ、溶液のｐＨを
７．８±０．６に調節した。溶媒を除去し、固体を高眞
空下で乾燥した。固体を蒸留水］　００　ｍｌ　に再溶
解した。アセトン４００　ｍｌ　を漸次添加して標記化
合物の沈殿（１，５０ｉｉ’）を１水和物として導いた
。元素分七１ＣＢ　Ｎ　６　Ｎ　Ｎａ　２０６Ｐ　Ｓ　２　・Ｈ２０
に対する割算値゛Ｎ、３．７７　；Ｃ，２５，８８；Ｈ
，２，１７；Ｓ、］、　７．２７６川定（直　、Ｎ、３
８５　；Ｃ，２５，６４；Ｈ，２，０９；Ｓ、１７３２
上記の操作において水酸化ナトリウムの代わりに水酸化
ナトリウム、水酸化テトラメチルアンモニウム、ピリジ
ン、イミダゾール、水酸ｒｂブラリドキシムおよびチア
ミンのような」１＆禍な水酸化物を用いてリン酸塩こ外
の塩がイ４Ｉられる。Example 42 A solution of 6-hydroxy-2-sulhamoylbenzo[b]thiophene 257 in ethopyridine], Om, l was added to a well-stirred solution of 1.02 ml of phosphorus oxychloride in pyridine (10 ml) at o. Added over 1 minute. After 15-30 minutes the reaction mixture was poured into ice water and the resulting solution was stirred for 15 minutes. The solvent was evaporated on a rotary evaporator under high vacuum. The product was suspended in water and the pH of the solution was adjusted to 7.8±0.6. The solvent was removed and the solid was dried under high vacuum. The solid was redissolved in 00 ml of distilled water. 400 ml of acetone was added gradually to form a precipitate of the title compound (1,50 ii') as a monohydrate. Element 71 CB N 6 N Na 206P S 2 ・H20
The division value for ゛N, 3.77; C, 25, 88; H
,2,17;S,], 7.276 Kawasada (Nao,N,3
85; C, 25, 64; H, 2, 09; S, 1732
In the above procedure, salts other than phosphate can be used in place of sodium hydroxide, such as sodium hydroxide, tetramethylammonium hydroxide, pyridine, imidazole, braridoxime hydroxide, and thiamine. 4I will be done.

次のタイプを有する混合エステルは、（式中■工２はＣ１−３アルキル捷たはフェニル″−１ −ｃ、−３アルキル′Ｃある。）とドロキシ−２−スルハモイルベンゾ〔ｂ〕チオフェン
を適当なアルキルジクロロホスフェート、例えばエチル
ジクロロホスフェート′、！：／こはヘンシルジクロロ
ホスフェートと反応させて製造される。Mixed esters having the following types are (wherein 2 is C1-3 alkyl or phenyl'-1-c, -3 alkyl'C) and droxy-2-sulfamoylbenzo[b]thiophene. is prepared by reacting with a suitable alkyl dichlorophosphate, such as ethyl dichlorophosphate', !:/, and hensyl dichlorophosphate.

実施例４３バニリン（３０，４ｆ　、　０．２モル）、ローダニン
（２６，６ｇ、０２モル）、無水酢酸ナトリウム（４１
４，０，５モル）および氷酢酸の混合液を攪拌し、１％
時間還流下で加熱した。Example 43 Vanillin (30.4f, 0.2 mol), rhodanine (26.6 g, 0.2 mol), anhydrous sodium acetate (41
Stir a mixture of 4,0,5 mol) and glacial acetic acid,
Heat under reflux for an hour.

冷却し／こ反応四合液を水に（３２００ｍｌ−）に添加
し、分離した黄橙色固体を集め、水で洗浄し、空気乾燥
した。収量４６２゜段階Ａからの生成物を２０Ｘ水酸化ナトリウム浴液に添
加し、１時間攪拌しながら７０〜７５℃に加熱した。生
成した溶液を水浴で冷却し、攪拌しながら冷却１０％塩
酸（３５０ｍ、ｌ　）　に迅速に添加した。黄色固体を
集め、水で洗浄し、５０℃で乾燥した。収量３６グ。The cooled reaction mixture was added to water (3200 ml) and the yellow-orange solid that separated was collected, washed with water and air dried. Yield 462° The product from Step A was added to a 20X sodium hydroxide bath and heated to 70-75°C with stirring for 1 hour. The resulting solution was cooled in a water bath and rapidly added to cold 10% hydrochloric acid (350 ml, l) with stirring. The yellow solid was collected, washed with water and dried at 50°C. Yield: 36 grams.

酸の製造段階１３からの生成物（７３グ）および９０％エタノー
ル（２０００ｍｌ−）　の攪拌混合液にヨウ素（９０ｆ
ｉ’）を添加した。生成した暗色混合液を還流下で２４
時間加熱した。重亜硫酸的；１１ｊ溶液（２００ｍｌ　
）　を冷却した反応混合液に添加し、エタノールを直空
内で除去しノこ。水性残渣を水で１５００　ｍｔ　に希
釈し、酢酸エチル（４Ｘ　４−００　ｍｔ）　で抽出し
た。Iodine (90 f) was added to a stirred mixture of the product from acid preparation step 13 (73 g) and 90% ethanol (2000 ml).
i') was added. The resulting dark mixture was heated under reflux for 24 hours.
heated for an hour. Bisulfite; 11j solution (200ml
) was added to the cooled reaction mixture and the ethanol was removed with a straight saw. The aqueous residue was diluted with water to 1500 mt and extracted with ethyl acetate (4X 4-00 mt).

合わせた抽出液を直空内で蒸発させ、残、査をＩＮ水酸
化ナトリウム溶液（１，５００ｍｌ、　）と蒸気浴で３
時間加熱した。溶液を木炭で処理し、濾過し、水で２５
００　ｍｌ　に希釈し、ａ腐酸で酸性化した。沈殿した
固体を集め、水で洗浄し、乾燥した。収量３６．８５’
。The combined extracts were evaporated in open air and the residue was dissolved in a steam bath with IN sodium hydroxide solution (1,500 ml) for 3 hrs.
heated for an hour. Treat the solution with charcoal, filter, and dilute with water for 25 minutes.
The solution was diluted to 0.00 ml and acidified with aqueous acid. The precipitated solid was collected, washed with water, and dried. Yield 36.85'
.

段階Ｃからの生成物（８２）、銅粉（２２）およびキノ
リ°ン（４０ｍ、ｌ　）　の混合液を還流下で２時間加
熱した。熱い反応混合液を粉砕した氷（２００ｉｉ’）
に注ぎ、６Ｎ塩酸で酸性化し、濾過した。濾液を塩化ナ
トリウム飽和溶液で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）　し
、濾過し、溶媒を眞空白で蒸発させて、ろう様固体５ｊ
ｉ１′が残存した。A mixture of the product from step C (82), copper powder (22) and quinoline (40 ml, l) was heated under reflux for 2 hours. Crushed ice (200ii') of hot reaction mixture
The mixture was poured into water, acidified with 6N hydrochloric acid, and filtered. The filtrate was washed with saturated sodium chloride solution, dried (Na2SO4), filtered and the solvent was evaporated in a vacuum to give a waxy solid 5j.
i1' remained.

王ヱ乾燥テトラヒドロフラン（３００ｍｌ　）　中６−ヒド
ロキシー５−メトキシベンゾＣｂ）チオフェン（］　５
Ｆ）の冷却（−２０℃）溶ｌ夜に、フ゛チルリチウム（
］　］、　７　ｍｌ　、ヘキサンで１．６　Ｎ　）を添
加した。添加が完了した後、反応混合液を２０℃に暖め
ておき、Ｓ０２ガスを攪拌した混合液の表面に導入した
。水に＃ｉ＋１（、したアリコートがアルカリ性を呈さ
なくなる−まで（ｐＨ紙）、添１Ｊ［Ｉを続けた。　１
時間攪拌した後、エーテル（５００ｍｌ　）　を添加し
、灰色がかった緑色の固体をフィルター上に集め／こ。6-Hydroxy-5-methoxybenzoCb)thiophene (] 5 in dry tetrahydrofuran (300 ml)
F) was cooled (-20°C) overnight, and phyllithium (
], 7 ml, 1.6 N in hexane) was added. After the addition was complete, the reaction mixture was warmed to 20° C. and S02 gas was introduced to the surface of the stirred mixture. Continue adding 1J[I to water until #i + 1 (, pH paper) until the aliquot no longer exhibits alkalinity. 1
After stirring for an hour, ether (500 ml) was added and an off-green solid was collected on the filter.

この固体を水（５００ｍｌ　）　中醇酸ナトリウム（１
３，ｓＰ）のｍ液に添加し、次にヒドロキシルアミン−
Ｏ−スルホン酸（・ＩＩ、７ｆ）を添加した。２４時間
後、固体を！４′−：め、クロロホルムで洗浄し、水で
再結晶し／ζ１、ｌｌ９ｇ、ｍ　、ｐ　、２０１−２０
４℃。This solid was dissolved in water (500 ml) and sodium phosphate (1
3, sP) to m solution, then hydroxylamine-
O-sulfonic acid (•II, 7f) was added. After 24 hours, solid! 4'-: Washed with chloroform and recrystallized with water /ζ1, 119g, m, p, 201-20
4℃.

分イノ１、Ｃｇ　Ｈｇ　Ｎ　０４　Ｓ　２に対する計算
値Ｃ，４１，６９；ＩＩ、　３．５０；Ｎ、　５．４０
測定値：　Ｃ，４２，５０；ＩＩ、　３．５５　；Ｎ、
　５．３８：３−ヒドロキシ−４−メトキシベンザルテ
ヒドで出発したほかは、実施例４３、段階Ａ〜Ｅに記載
された操作を使用して、５−ヒト−４０キシ−６−メド°キシ−２−スルハモイルベンゾＣ１
，）チオフェンが製造される。Calculated value for min Ino 1, Cg Hg N 04 S 2 C, 41, 69; II, 3.50; N, 5.40
Measured value: C, 42,50; II, 3.55; N,
5.38: Using the procedure described in Example 43, Steps A-E, but starting with 3-hydroxy-4-methoxybenzaltehyde, 5-human-40x-6-med° xy-2-sulfamoylbenzo C1
,) Thiophene is produced.

実施例４４６−ヒトロキシー５−メトキシスルハモイルベンゾ〔ｂ
〕チオフェン（４，９ｊｉ’）およびピリジンハイドロ
クロリド（１５ｆ）の攪拌混合液を１９０〜２００℃に
］５時間加熱した。暖い反応混合液を水（２００ｍｌ　
）　で希釈し、酢酸エチル（４Ｘ　１５０　ｍｌ　）　
で抽出１７た。抽出液を水、塩化ナトリウム飽和溶液で
洗浄（２、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）Ｌ、婚過し、減圧下で
蒸発させて、黄褐色の固体残液１．８７を得た。ニトロ
メタンで再結晶してｎｌ、ｐ。Example 44 6-Hydroxy5-methoxysulfamoylbenzo [b
A stirred mixture of thiophene (4,9ji') and pyridine hydrochloride (15f) was heated to 190-200°C for 5 hours. The warm reaction mixture was diluted with water (200 ml
) diluted with ethyl acetate (4X 150 ml)
Extracted 17 times. The extract was washed with water, saturated sodium chloride solution (2 L), dried (Na2SO4), filtered, and evaporated under reduced pressure to give a tan solid residue of 1.87 g. Recrystallized from nitromethane. nl, p.

２３３〜２３５℃を有する物質を得た。A material having a temperature of 233-235°C was obtained.

分析、Ｃ８Ｈ７ＮＯ４Ｓ２に対する計算値Ｃ，３９，１
６；Ｈ，２，８８；Ｎ、　５．７１測定値：　Ｃ，３８
，８５；Ｈ，２，７４：Ｎ、　５．７７実施例４５５−Ｎ、Ｎ−ジメチルカルバモイルオキシ−２−スルハ
モイルベンゾ〔ｂ〕チオフェンピリジン５０　ｍＡ　中
５−ヒドロキシー２−スルハモイルベンゾ［ｂ）チオフ
ェン２．３２（１０ミリモル）の溶液ｆｃ　４−ジメチ
ルアミノピリジン２００　ｍＶで、最後にジメチルカッ
しハミルクロリド２．５　ｍｔ（２，９Ｓ’　、２７ミ
ｌノモル）で処理した。生成した澄明溶液を室で晶で・
１８時間撹拌し、切断した氷２００　ｆｋよび濃ＨＣ１
１００ｍｌ　の混合液に注入した。沈殿し／こ固体を集
め、洗浄液が中性となる壕で冷却ｌＩ２０　で洗浄した
。乾燥して黄褐色の粉末２．２５Ｌ！（７Ｅｌ＋％）を
得、イソプロピノしアルコールで結晶化して生成物１６
２を得た、＋ｎ、＋１．．１９２〜１９４℃。Analysis, calculated value for C8H7NO4S2 C,39,1
6; H, 2,88; N, 5.71 Measured value: C, 38
,85;H,2,74:N, 5.77Example 45 5-N,N-dimethylcarbamoyloxy-2-sulfamoylbenzo[b]5-hydroxy-2-sulfamoylbenzo[b] in thiophenepyridine 50 mA ) A solution of thiophene 2.32 (10 mmol) fc 4-dimethylaminopyridine was treated with 200 mV and finally with 2.5 mt (2,9S', 27 mmol) of dimethyl kathamyl chloride. The resulting clear solution is crystallized in a room.
Stir for 18 hours, add chopped ice 200 fk and concentrated HC1
Pour into 100ml of the mixture. The precipitated solids were collected and washed with cold lI20 in a trench where the washing solution was neutralized. 2.25L of dry yellowish brown powder! (7El+%) was obtained and crystallized from isopropino alcohol to obtain product 16.
Got 2, +n, +1. ．． 192-194°C.

実ｈｉｔｊ　ｌ＋！ｌ・１６乾燥ジメチルボルムアミド（１５ｍｌ　）　中５（）％
水素化ナトリウム（０，３２ｆ　、　０．００６６モル
）の懸濁液を窒素下で２５℃で攪拌し、−力Ｎ、Ｎ−ジ
メチル−Ｎ′−（５−ヒドロキシベンゾＣｂ）チオフェ
ン−２−スルホニル）アミジン（１，ｓｏｙ、０．００
５３モル）を１５分にわたって少量あて加えた。混合液
を７０℃で１５分間攪拌し、次にエチルブロモアセテー
ト（１１０ｔ、０．０Ｑ６６モル）を素早く添加し、混
合液を７０℃で１６５時間加熱した。反応液を水（］、
　］５０　ｔｎｌ　）　に添加し、酢酸エチル（３Ｘ　
］　ＯＯｍｔ　）　で抽出した。抽出液をＨ２Ｏで洗浄
し、Ｎａ　２　Ｓ　０４で乾燥し、減圧下で濃縮した。Real hitj l+! l・16 5()% in dry dimethylborumamide (15ml)
A suspension of sodium hydride (0.32f, 0.0066 mol) was stirred at 25 °C under nitrogen and prepared with -N,N-dimethyl-N'-(5-hydroxybenzoCb)thiophene-2-sulfonyl. ) Amidine (1, soy, 0.00
53 mol) was added in small portions over 15 minutes. The mixture was stirred at 70°C for 15 minutes, then ethyl bromoacetate (110t, 0.0Q66 moles) was quickly added and the mixture was heated at 70°C for 165 hours. The reaction solution was mixed with water (],
]50 tnl) and ethyl acetate (3X
]OOmt). The extract was washed with H2O, dried over Na2S04, and concentrated under reduced pressure.

残渣を２ＮＮｍ　ＯＨ（３，４ｍＡ　）およびメタノー
ル（７ｍｌ）の混合液中４０℃で４時間攪拌した。減圧
上溶媒を蒸発させた後、残渣を水（：３５　ｔｎｌ　）
に溶ｊＱＩ／し、３ＮＨαで酸１生にして、固体を集め
て２００〜２０３℃で融解する生成物０．９５９　（（
５３Ｘ）を生成した。ニトロメタンで再結晶した後、分
析試料は２０２５〜２０４℃で融解した。The residue was stirred in a mixture of 2NNm OH (3,4 mA) and methanol (7 ml) at 40°C for 4 hours. After evaporating the solvent under reduced pressure, the residue was dissolved in water (35 tnl).
Dissolved in jQI/, acidified with 3NHα, collected the solid and melted at 200-203°C to give a product of 0.959 (((
53X) was produced. After recrystallization with nitromethane, the analytical sample melted at 2025-204°C.

実施例４７モイルヘンソ〔ｂ〕チオフェン塩１ヒチェニル（５０ｍＡ　）　中５−（カルボキシメ
トキシ）−２−スルハモイルベンツＣ１，］ナチオエン
（５，００ｙ、０．０１７モル）の混合液を１時間還流
し、次に減圧下で濃縮した。残渣は水酸化アンモニウム
冷却濃縮Ｍ液（７５ｍｔ　）　で処理し、２５℃で１時
間攪拌し／こ。固体が沈殿はじめるまで溶液を減圧下で
数分間濃縮した。固体を集め、１９７〜１９８℃で融解
する生成物３．３４．　？　（６９％）を生成ｌ〜だ。Example 47 Moylhenso[b]thiophene salt A mixture of 5-(carboxymethoxy)-2-sulhamoylbenzC1,]nathioene (5,00y, 0.017 mol) in hychenyl (50 mA) was refluxed for 1 hour. It was then concentrated under reduced pressure. The residue was treated with cooled concentrated M solution (75 mt) of ammonium hydroxide and stirred at 25°C for 1 hour. The solution was concentrated under reduced pressure for several minutes until solids began to precipitate. Collect the solid and melt at 197-198°C Product 3.34. ? (69%).

９５％エタノールで再結晶した時分析試刺は２００〜２
０１℃で融解した。When recrystallized with 95% ethanol, the analytical test piece was 200 to 2.
It melted at 01°C.

実カイロ１列４８乾燥テトラヒドロフラン中５−（カルバモイルメトキシ
）−２−スルハモイルベンゾ〔ｂ〕チオフェン（０，５
０Ｐ、０．００１７モル）の！ｉｋｌ冒局液を攪拌し、
窒素下で８０℃で油浴でＩ″：１（６ｆ！、するために
加熱し、一方１０．０Ｍホランージメチルスルフイド錯
化合物（０，４ｍ、ｌ。Real Cairo 1 row 48 5-(carbamoylmethoxy)-2-sulfamoylbenzo[b]thiophene (0,5
0P, 0.0017 mol)! Stir the ikl infusion solution,
Heat in an oil bath at 80° C. under nitrogen to I″:1 (6f!, while 10.0M phoran-dimethylsulfide complex compound (0.4m, l.

０、００４０モル）を２０分にわたって添加し、クライ
ゼン蒸留ヘッドを用いて反応混合液からジメチルフィト
を留出させておいた。さらにテトラヒドロフラン５　ｍ
Ｌ　および１０．ＯＭホランージメチルスルフイド錯化
合物０．２　ｍｔを添加し、混合液を１時間還流した。0.0040 mol) was added over 20 minutes and dimethyl phyto was allowed to distill from the reaction mixture using a Claisen distillation head. Additionally, 5 m of tetrahydrofuran
L and 10. 0.2 mt of OM phoran-dimethylsulfide complex compound was added and the mixture was refluxed for 1 hour.

室温に冷却した後、メタノール（３ｍｌ　）　を満願し
て過剰のボラン−ジメチルスルフィド錯化合物を分解し
、次に塩化水素で飽和したエーテル５　ｍｌ　を添加し
、混合液を２５℃で約１６時間攪拌した。生成物を集め
、２２２〜２２４℃で融解する物質ｏ３ｔｙ（ｒ１％）
を得た。After cooling to room temperature, methanol (3 ml) was added to decompose the excess borane-dimethylsulfide complex, then 5 ml of ether saturated with hydrogen chloride was added and the mixture was stirred at 25°C for about 16 hours. did. Collect the product, o3ty (r1%) of material melting at 222-224 °C
I got it.

メタノール−エーテルで再結晶した後、分析試料は２３
４〜２３６℃で融解した。After recrystallization with methanol-ether, the analytical sample was 23
Melted at 4-236°C.

実施例４９６−アミノ−２−スルハモイルベンゾ〔ｂ〕チオフェン氷酢Ｕ　（５０ｍｌ　）および濃ＨｚＳ　０４　（２０
ｍ１　）　中６−アセチルベンツ〔ｂ〕チオフェン−２
−スルホンアミド（５１Ｐ、０．０２モル）の溶液を攪
拌し、６５℃に加熱した。アシ１１″、すトリウム（５
，Ｏｇ、０．０７７モル）を１時間分割して添加しした
。混合液を８０℃でさらに３時間加熱した後、水浴中で
冷却した攪拌Ｎａ０Ａｃ　飽和溶液（５００ｍｌ　）　
に注入した。生成した混合液を一晩冷却した。Example 49 6-Amino-2-sulhamoylbenzo[b]thiophene ice vinegar U (50 ml) and concentrated Hz S 04 (20
m1) Medium 6-acetylbenz[b]thiophene-2
- A solution of sulfonamide (51P, 0.02 mol) was stirred and heated to 65°C. Reeds 11″, Sutorium (5
, Og, 0.077 mol) was added in 1 hour portions. The mixture was heated at 80 °C for a further 3 h, then a stirred Na0Ac saturated solution (500 ml) was cooled in a water bath.
injected into. The resulting mixture was cooled overnight.

固体を集め、水（３００ｍＡ　）　に再懸濁し、４」」
収集して、粗生成物５．２５ｉ７（９７％）、ｍ　、　
＋１　、２１４〜２　］、　７℃を得り。木炭脱色お、
１．び山結晶、ＣＨ３０Ｉ−ＩでおよびＣＨ３ＣＮで拘
結晶して６−アセタミド−２−スルハモイルベンゾ〔ｂ
〕チオフェン１．５ｆ、ｍ、ｐ。Collect the solid and resuspend in water (300 mA),
Collected crude product 5.25i7 (97%), m,
+1, 214~2], 7°C was obtained. Charcoal bleaching,
1. 6-acetamido-2-sulhamoylbenzo[b
] Thiophene 1.5f, m, p.

２３１〜２３２５℃を生成した。231-2325°C was produced.

（５−７セタミドー２−スルハモイルベンゾ〔ｂ〕チオ
フェン（０，８ｆ、３ミリモル）を］、　Ｎ　ＨＣ１（
２４，ｍｌ　）　に懸濁させた。攪拌した混合液を１時
間還流するだめに加熱し、澄明溶液が得られた。水（２
５ｍｌ　）　で希釈した後、冷却した溶液をＮａ　ＨＣ
Ｏ３飽和溶液で中和した。沈殿した生成物を収集し、て
０５７７（８３％）、ｍ、ｐ、２４０〜２４１　℃分解
を得た。この物質を二つの他の運転からの匹敵し得る粗
生物１，３２と混和し、ＣＨ３ＣＮで再結晶し、木炭で
脱色して６−アミノ−２−スルハモイルヘンゾ〔ｂ〕チ
オフェン、ｍ　、　ｐ　、　２３９〜２４０℃（分解）
１．／１６グを生成した。(5-7 cetamide 2-sulfamoylbenzo[b]thiophene (0,8f, 3 mmol)], N HC1 (
24, ml). The stirred mixture was heated to reflux for 1 hour, resulting in a clear solution. Water (2
5 ml), the cooled solution was diluted with Na HC
Neutralized with O3 saturated solution. The precipitated product was collected and yielded 0577 (83%), m, p, 240-241 °C decomposition. This material was mixed with comparable crude 1,32 from two other runs, recrystallized with CH3CN, and decolorized with charcoal to give 6-amino-2-sulfamoylhenzo[b]thiophene, m, p. , 239-240℃ (decomposition)
1. /16g was generated.

実、ＡｈＩ９リ　５０の製造窒素下、５−（２−ブロモエチル）−２＝スルハモイル
ベンゾ〔ｂ〕チオフェン（１，２ｆ、０．００３７モル
）、Ｎａ　Ｎ３（０，６ｙ。In fact, preparation of AhI9li50 under nitrogen, 5-(2-bromoethyl)-2=sulhamoylbenzo[b]thiophene (1,2f, 0.0037 mol), NaN3 (0,6y.

０、００９２モル）およびＤ　Ｍ　Ｆ　（２５ｍＡ　）
のＭ液を１００℃で加熱した。１８時間後、溶液を冷却
し、Ｎ２０　に注入し、濾過して生成物０．８９を生成
した。瞳液を酢酸エチル（２×）で抽出した。有機層を
乾燥し、濾過し、濃縮乾固してさらに生成物０．４？を
生成し　／こ　（７５％　）　。0,0092 mol) and DMF (25 mA)
Solution M was heated at 100°C. After 18 hours, the solution was cooled, flushed with N20, and filtered to yield 0.89 of the product. Pupillary fluid was extracted with ethyl acetate (2x). The organic layer was dried, filtered, and concentrated to dryness to give an additional 0.4 ml of product. (75%).

製造段階Ａからの生成物（１，２？、　ｏ、ｏ　Ｏ４モル）
、エタノール（１，２５ｍｌ　）、ＣＨα３（２，２＋
ＩＺｔ）　およびカーホン」二１０％Ｐｄ（０，４５ｊ
ｉ’　）の溶液をパージエイカー（Ｐａｒｒｓｈａｋｅ
ｒ　）で５５　ｐｓｉにおいて水素添加した。Product from production step A (1,2?, o, o 4 moles)
, ethanol (1,25 ml), CHα3 (2,2+
IZt) and Carphone'210%Pd(0,45j
i') solution in a Parrshake.
r ) at 55 psi.

−晩振盪した後、含址をＮ２のブランケットでフィルタ
ー・エイト・パッドで濾過した。- After overnight shaking, the mass was filtered through a Filter Eight pad with a blanket of N2.

溶液を謬禁縮乾固し、残香をＣＨ３０Ｈ−ＣＨ３ＣＮで
結晶させて、生成物０．６２　ｆｊ’　、　ｍ、ｐ。The solution was evaporated to dryness and the residual aroma was crystallized from CH30H-CH3CN to give a product of 0.62 fj', m, p.

２９５〜２９７℃を生成した。295-297°C was produced.

実施例５１オフエン段階Ａ°５−ホルミルヘンゾ〔ｂ〕チオフェンの製造Ｎ２Ｆ、　ＮＢ　Ｓ　（６Ｗ　、　０．０３　ｌｌ　モ
ル）　をＣ（Ｊ！４（３００ｍｌ　）中５−メチルへン
ソ〔ｂ〕チオフェン（３０，８ｙ、　０．２１モル）、
ペンソイルパーオキシＩ’　（１，６Ｆ　）の溶液に添
加し、還流ドで加熱した。１５分後、ＮＢｓ（３ＦＭ、
０２モル）の残余を５分間にわたって添加し、還流下で
１．５時間加熱した。次に反応混合液を冷却し、濾過し
、接液をＮ２゜で洗浄（２Ｘ）Ｌ、乾燥し、濾過し、濃
縮乾固し／こ。残ａ！ｆをＣＨＱＩ！３　（１３０ｍｌ
　）に溶解し、ＣＨＣ１３（６０ｔｎｌ　）中ヘキサメ
チレンテトラミン（３３，６ｒ、　０．２４モル）の溶
液に添加した。０５時間後、反応混合液を冷却し、濾過
し、固体ケへキサンで洗浄し７た。乾燥後、固体を酢酸
−Ｎ２０（２７５ｍｌ）に溶解し、還ｂ１シ下で２時間
加熱した。濃Ｈ（ｙ！（５５ｍｌ）を冷加し、混合液を
さらに５分還流した。冷却後、溶液をエーテル（３×）
で抽出し、有機抽出液を飽オｌ］　Ｎａ　２　ＣＯ３（
２Ｘ　）で逆洗浄し、乾燥し、濾過し、濃縮乾固して生
成物］、６．４７（４８％）を生成した。Example 51 Offene Step A ° Preparation of 5-formylhenzo[b]thiophene N2F, NBS (6W, 0.03 ll mol) was added to 5-methylhenzo[b]thiophene (30 ml) in C(J!4 (300 ml) , 8y, 0.21 mol),
It was added to a solution of pensoyl peroxy I' (1,6F) and heated at reflux. 15 minutes later, NBs (3FM,
The remainder of 02 mol) was added over 5 minutes and heated under reflux for 1.5 hours. The reaction mixture was then cooled, filtered, the wetted liquid washed with 2° N (2X), dried, filtered, and concentrated to dryness. Remaining a! CHQI f! 3 (130ml
) and added to a solution of hexamethylenetetramine (33.6r, 0.24 mol) in CHC13 (60 tnl). After 0.5 hours, the reaction mixture was cooled, filtered, and washed with solid ketane. After drying, the solid was dissolved in acetic acid-N20 (275 ml) and heated under reflux for 2 hours. Conc.
The organic extract was diluted with saturated water] Na 2 CO 3 (
2X), dried, filtered, and concentrated to dryness to yield the product, 6.47 (48%).

段１ψ、八からの生成物（１６４グ、０１モル）、トル
ニ［ン（３００ｍＡ　）、ｐ−トルエンスルホン酸（１
，ｏｉｉ’）およびエチレングリコール（２０ｍｌ　）
　の溶液をディーンースタークトラップを付けて還流下
加熱した。６時間後、有１幾層ケ冷却し、飽和Ｎａ　２
　Ｃ０３で洗浄した。The product from stage 1ψ, 8 (164 g, 01 mol), tolunine (300 mA), p-toluenesulfonic acid (1
, oii') and ethylene glycol (20 ml)
The solution was heated under reflux with a Dean-Stark trap. After 6 hours, it was cooled in several layers and saturated Na2
Washed with C03.

Ｎａ、　２　Ｃ０３層を酢酸エチルで抽出した（２×）
。The Na,2C03 layer was extracted with ethyl acetate (2x)
.

合わＷ／こ有機抽出液を乾゛賑、濾過、濃縮乾固した。The combined organic extracts were evaporated, filtered, and concentrated to dryness.

残置を０．３　ｒｔａｎＨ？　１４９〜１５３℃で蒸留
して生成物１６．４ｆ（７９％）を生成しだ。Remaining 0.3 rtanH? Distillation at 149-153°C yielded product 16.4f (79%).

Ｎ２下、乾燥Ｔ　ＨＦ　（７５□ｔ）中段階Ｉ３かラノ
生成物（６，２！２，０．０３モル）の溶液を−４０℃
以下に冷却し、次にｎ−ブチルリチウム（２０ｍｌ　、
ヘキサンで１．６Ｍ、０．０３２モル）を−４０℃以下
の温度に維持しなから滴加した。約−４０℃でさらに０
５時間攪拌した後、Ｓ０２カスを反応液の表面に２０分
間導入した。次いでエーテルを懸濁液に添加し、周囲温
度で１時間にわたって攪拌させておいた。固体を濾過に
よって除去し、乾燥した。固体をＣＨ２Ｃ／！ｚ（１５
０ｍｔ）　にｙＢ　ｆａさせ、Ｎ−クロロスクシンイミ
ド（４０２゜ＯＯ：３モル）を添加しながら混合液を水
浴で冷却した。添加が完了した後、懸濁液を室温で１８
時間攪拌し、懸濁液を濾過し、濃縮乾固した。残液をア
セトン（５０ｍｌ　）　およびＮＨ３水（５０ｍｌ　）
で処理し７、溶液を濃縮してアセトンを除去した。生成
した懸濁液を濾過し２、生成した固体（５ｙ）をアセト
ン（９０ｍｌ　）　および］、　Ｎ　・１４　Ｃｌ　（
９０ｍＡ　）　に射角イし、１５分間蒸気浴で加熱した
。混合液を■（２０に注入し、酢酸エチル（３×）で抽
出した。有機層を乾燥、濾過、濃縮乾固して生成物３３
グ（４８％）を生成した。A solution of the step I3 or Lano product (6,2!2,0.03 mol) in dry THF (75□t) under N2 at -40 °C.
Cool to below, then n-butyllithium (20 ml,
1.6 M in hexane, 0.032 mol) was added dropwise while maintaining the temperature below -40°C. 0 further at approximately -40℃
After stirring for 5 hours, S02 scum was introduced onto the surface of the reaction solution for 20 minutes. Ether was then added to the suspension and allowed to stir at ambient temperature for 1 hour. The solids were removed by filtration and dried. Solid to CH2C/! z(15
The mixture was cooled in a water bath while N-chlorosuccinimide (402°OO: 3 mol) was added. After the addition is complete, the suspension is incubated at room temperature for 18
After stirring for an hour, the suspension was filtered and concentrated to dryness. The remaining liquid was dissolved in acetone (50 ml) and NH3 water (50 ml).
7 and the solution was concentrated to remove acetone. The resulting suspension was filtered 2, and the resulting solid (5y) was mixed with acetone (90 ml) and ], N .14 Cl (
90 mA) and heated in a steam bath for 15 minutes. The mixture was poured into (20) and extracted with ethyl acetate (3x). The organic layer was dried, filtered, and concentrated to dryness to give the product 33.
(48%).

Ｐ、０．００５モル）、酢酸ナトリウム３水和物（Ｏ，
Ｏ１１モル）の溶液を蒸気浴上で１５分間加熱し、次に
ＣＨ３０Ｈ（４０ｍｌ　）および濃アンモニア水（１０
ｍＡ　）　中段階Ｃからの生成！ｌ’ａ　（１，１グ、
０．００５モル）の溶液に１度に添加した。室温で一晩
攪拌した後、さらにＣＦｊ！’ＣＨＢｒ　（ｉ　ｙ）の
追加量を添加した。P, 0.005 mol), sodium acetate trihydrate (O,
A solution of O (11 mol) was heated on a steam bath for 15 min, then CH30H (40 ml) and concentrated aqueous ammonia (10
mA ) Generation from middle stage C! l'a (1,1g,
0.005 mol) at once. After stirring overnight at room temperature, further CFj! An additional amount of 'CHBr (i y) was added.

５時間後、溶媒を減圧下で除去し、２ＸＣＨ３０Ｈ−Ｃ
Ｈα３から１００％ＣＨ３０Ｈへの勾配溶離によりシリ
カゲル上でクロマトグラフィ処理した。粗生成物をＣＨ
３ＣＮで結晶させて生成物０．８５５’（５０％）、ｍ
、ｐ、２８５〜２８６℃を生成した。After 5 hours, the solvent was removed under reduced pressure and 2XCH30H-C
Chromatographed on silica gel with gradient elution from Hα3 to 100% CH30H. The crude product is CH
Crystallized with 3CN to give product 0.855' (50%), m
, p, 285-286°C.

実施例５２フェン乾燥Ｄ　Ｍ　Ｆ　１２５　ｍｌ　中２−ジメチルアミノ
エタンチオールヒドロクロリド（］　４．１．７ｉｉ’
、０．１０モル）の攪拌溶液に鉱油中６０％水素化ナト
リウム（８，Ｏｆ、０．２モル）を窒素下で％時間にわ
たって蒸気浴で暖めながら滴加した。混合液をさらにｈ
時間攪拌し、次に氷で冷却した。冷却した懸濁液にＤＭ
Ｆ２５　ｍｌ　中５−ブロモメチルー２−スルハモイル
ベンツＣｂ）チオフェン（７，６６ｉｉ’　。Example 52 2-dimethylaminoethanethiol hydrochloride (] 4.1.7ii' in fen-dried DMF 125 ml)
, 0.10 mol) in mineral oil was added dropwise under nitrogen over a period of % hour while warming on a steam bath. Add the mixture for another hour
Stir for an hour and then cool with ice. DM the cooled suspension.
5-Bromomethyl-2-sulfamoylbenzCb)thiophene (7,66ii') in 25 ml of F2.

０．０２５モル）の溶液を滴加した。混合液を水浴温度
でさらに１時間攪拌しだ。混合液を濾過し、濾液を直空
内０．５ｍｍで室温で濃縮した。固体残液を濾過した固
体と合わせ、：つＮ−ｎ　ｃｔ　（１ｏ　ｏ　ｍｔ　）
　に溶解した。酸溶液をＣＩ−１α３（２Ｘ　５０　ｍ
ｌ　）で抽出し、ＮａＨＣＯ３で中Ａ１」シ、直空内で
濃縮乾固した。残留固体をＣＨＣｌ３で抽出した（　：
３　Ｘ　Ｉ　００　ｍｔ　）。A solution of 0.025 mol) was added dropwise. The mixture was allowed to stir for an additional hour at water bath temperature. The mixture was filtered and the filtrate was concentrated in a 0.5 mm vacuum at room temperature. Combine the solid residue with the filtered solid and: N-n ct (1o o mt )
dissolved in. The acid solution was washed with CI-1α3 (2X 50 m
The mixture was extracted with NaHCO3 and concentrated to dryness in a vacuum. The residual solid was extracted with CHCl3 (:
3 X I 00 mt).

ＣＨＣ／！３抽出液を無水Ｎａ　２　Ｓ　Ｏ４で乾燥し
、濾過し、直空内室温で濃縮した。得られた固体はいく
らか極性不純物を含有し、熱水で粉砕することによって
除去した。生成物２．８７が回収された（収率；３４％
）、ｍ、ｐ、１．３２〜１；３；う％。CHC/! The 3 extracts were dried over anhydrous Na 2 SO 4 , filtered, and concentrated under vacuum at room temperature. The resulting solid contained some polar impurities, which were removed by trituration with hot water. 2.87 of the product was recovered (yield; 34%
), m, p, 1.32-1;3; %.

実施例５；３エタノール２０　ｍｌ　および水４０　ｍＡ　中５−［
−（ジメチルアミノ）エチルチオメチル］−２−スルハ
モイルヘンソ〔ｂ〕チオフェン（＋、：３２　ｒ、　０
．００４モル）の部分溶液にメタ過ヨウ素酸ナトリウム
（０，９４９゜０．００４４モル）を添加し、混合液を
室温で１６時間−晩攪拌した。反応混合液を濾過し、ｄ
Ｘｌｌ、液を直空白で蒸発乾固した。白色固体残渣を４
／］（Ｖ／Ｖ）水／エタノールで２回再結晶しテア、５
％（Ｖ／Ｖ　）メタノール／ＣＩ（Ｃ１３で溶離するシ
リカゲル上でクロマトグラフィ処理した。白色固体０．
８８ｙ、ｍ、ｐ、１８０〜１８，３℃分解が回収された
。（収率６４％）。Example 5;3 5-[ in 20 ml ethanol and 40 mA water
-(dimethylamino)ethylthiomethyl]-2-sulfamoylhenso[b]thiophene (+, :32 r, 0
．． Sodium metaperiodate (0.949° 0.0044 mol) was added to a partial solution of 0.004 mol) and the mixture was stirred at room temperature for 16 hours-overnight. Filter the reaction mixture, d
Xll, the solution was evaporated to dryness in a direct vacuum. 4 white solid residue
/] (V/V) Recrystallized twice with water/ethanol, 5
Chromatographed on silica gel eluting with % (V/V) methanol/CI (C13). White solid 0.
88y,m,p, 180-18,3°C decomposition was recovered. (Yield 64%).

実施例５４チオフェン４０〜４５℃で水２０　ｔｎ、ｌ　中５−［２−（ジメ
チルアミノ）エチルチオメチル〕−２−スルハモイルヘ
ンソ〔ｂ〕チオフェン（２，３４ｆ、０．００６４モル
）の溶液にパーオキシモノ硫酸カリウムゝ＼オキシン〃
（５９３？　。Example 54 Thiophene Preparation of 5-[2-(dimethylamino)ethylthiomethyl]-2-sulfamoylhenso[b]thiophene (2,34f, 0.0064 mol) in 20 tn, l of water at 40-45°C. Add potassium peroxymonosulfate to the solution
(593?

０．００９６モル）を添加した。混合液を室温で一晩攪
拌し、蒸気浴で２−％時間加熱した。0.0096 mol) was added. The mixture was stirred at room temperature overnight and heated on a steam bath for 2-% of the time.

混合Ｒｋ螢冷却し、ＮａＨＣＯ３で塩基性にしだ。The Rk mixture was cooled and made basic with NaHCO3.

濾過して粗生成物２５グを得た。１０％（Ｖ／Ｖ）メタ
ノール／ＣＩ（Ｃ１３で溶離するシリカゲルクロマトグ
ラフィ処理して精製し、淡いピンク乙の固体０．７８　
Ｖ、ｍ、ｐ、１８５．５〜１８７℃（分解）を得た。（
収率：３４％）。Filtration gave 25 g of crude product. Purified by silica gel chromatography eluting with 10% (V/V) methanol/CI (C13) to give a pale pink solid 0.78
V, m, p, 185.5-187°C (decomposition) were obtained. (
Yield: 34%).

実ｈｉ口例５５エタノール（１５ｙｎＬ　）　および濃硫酸（３ｍ）７
）中５−（カルボキシメトキシ）ベンソ［１，）チオフ
ェン−２−スルボンアミド（１，５０４？、０．００５
２ｍ）の混合液を攪拌しなから５１１、ｌ１間還流した
。エタノールを減圧下で蒸発させ、残渣をＨ２Ｏ（２５
ｍｌ　）で処理し、酢酸エチル（５０ｍｌと２　Ｘ　２
５　ｔｎｌ　）で抽出した。合わせた抽出液をＨ２Ｏ、
重炭酸ナトリウム飽和溶液（２Ｘ　２５　ｍｌ　）　で
洗浄し、Ｈ２Ｏで１３回洗浄した。Ｎａ　２　Ｓ　０４
　で乾燥した後、溶媒を減圧下で蒸発させ、生成物１．
４１９（８７％）を生成した。ニトロメタンで再結晶し
て、１６７５〜１６８℃で融解する分析的に純粋な生成
物ＩＪ２７を生成した。Practical example 55 Ethanol (15ynL) and concentrated sulfuric acid (3m) 7
) in 5-(carboxymethoxy)benzo[1,)thiophene-2-sulfonamide (1,504?, 0.005
The mixture of 2m) was refluxed for 511,11 hours without stirring. Ethanol was evaporated under reduced pressure and the residue was dissolved in H2O (25
ml) and ethyl acetate (50 ml and 2
5 tnl). The combined extracts were mixed with H2O,
Washed with saturated sodium bicarbonate solution (2X 25 ml) and 13 times with H2O. Na2S04
After drying at , the solvent was evaporated under reduced pressure to yield the product 1.
419 (87%) were produced. Recrystallization with nitromethane produced analytically pure product IJ27 melting at 1675-168°C.

実施例５６メタノール（７ｍｔ　）　中水酸化カリウム（２，５８
？　、　０．０４６モル）の温浴ｌ夜をメタノール（Ｊ
ＯｍＡ）　中ヒドロキシルアミンヒドロクロリド（１，
，６０１０，０２３モル）の温溶液に窒素下で添加した
。水浴で１０分間冷却した後、固体を濾過し、メタノー
ルで洗浄した。合わせだ濾液と洗浄液をメタノール（］
　７　（ｌ　ｍｌ　）　中５−（カルボエトキシメチル
−２−スルハモイルヘンソＣｂ）チオフェン（３，５７
Ｗ、０．０１］モル）の温溶液に添加し、混合液を周囲
温度で４９時間攪拌した。Example 56 Potassium hydroxide (2,58 mt) in methanol (7 mt)
? , 0.046 mol) in methanol (J
OmA) Medium hydroxylamine hydrochloride (1,
, 6010,023 mol) under nitrogen. After cooling in a water bath for 10 minutes, the solid was filtered and washed with methanol. Combined filtrate and washing solution with methanol ()
5-(carboethoxymethyl-2-sulfamoylhensoCb)thiophene (3,57
W, 0.01] mol) and the mixture was stirred at ambient temperature for 49 hours.

固体を集め、エーテルで洗浄し、次に］、、　５　Ｎ酢
酸（１７ｍｌ　）　中で澄明な溶液が生じるまで還流の
ために加熱した。１ａ囲温度に冷却した後、生成物を集
め、１３８℃で融解する粗生成物２．１６ｆ（６５％）
を生成した。／Ｉ＋取用ＴＬＣで１５３℃で融解する純
粋な生成物０、６７　ｆｌを生成した。ニトロメタンで
再　結晶ｊ〜だ後、分析試料は１５６℃で融解し／こ。The solid was collected, washed with ether, then heated to reflux in 5N acetic acid (17ml) until a clear solution formed. After cooling to 1a ambient temperature, the product was collected and 2.16f (65%) of the crude product melted at 138°C.
was generated. /I+ preparative TLC yielded 0.67 fl of pure product melting at 153°C. After recrystallization with nitromethane, the analytical sample was melted at 156°C.

炭酸脱水酵素の阻害によってオ目らげられる症状の治療
での使用に対して、この活性化合物は全身的にまたは眼
の治療Ｖ（おいて局りＴ的に投与することができる。用
いられる投−’−ｊ歌は、１回で捷たは１１」につき１
回の服用が十分であるけれども望ましくは１日につき２
〜・１回の服用で１１」当り約０１〜２５　ｍｙである
ことかできる。For use in the treatment of conditions caused by the inhibition of carbonic anhydrase, the active compounds can be administered systemically or locally in ocular therapy. −'−j song is 1 for every 11”
Although one dose is sufficient, it is preferable to take two doses per day.
~・A single dose can provide about 0.1 to 25 my of 11".

ト屓、シ、／こ眼圧４たは緑内障の治療に投与される場
合には、上述のように全身治療も「■能であるが、最も
望ましくは活性化合物は眼に局１ツ「投力される。When administered to treat intraocular pressure or glaucoma, systemic treatments are possible, as described above, but most preferably the active compound is administered topically to the eye. Powered.

全身糸に投与される場合、経］」経路が好適であるが、
架剤はあらゆるＭ路によって投与することができる。経
口投与において柴剤ば同時送達または持続した放出形態
で錠剤捷だはカプセル剤のようなあらゆる通常の服用形
！ルで使用することができる。あらゆる通常の賦形剤寸
たは錠剤補助剤を同様に包含することができる。When administered to systemic organs, the trans] route is preferred, but
Cross-agents can be administered by any M route. For oral administration, all conventional dosage forms such as tablets or capsules can be used for simultaneous delivery or sustained release! can be used in the file. Any conventional excipient dimensions or tablet adjuvants may be included as well.

局所経路によって投与される場合、活性薬剤またはナト
リウム捷たはカリウム塩のようなその眼科的に使用し得
る塩は眼科用製剤に処方される。かかる処方では、Ｏｊ
〜１５重鼠％を使用することができる。このものは症状
が持続する限りは治療を続けて患者に１日当り１つの眼
に対して０１〜１０ｍ７の服用量を投与する／こめのも
のである。When administered by the topical route, the active agent or its ophthalmically acceptable salts, such as sodium or potassium salts, are formulated into ophthalmic preparations. In such a formulation, Oj
~15% can be used. The patient is given a dose of 0.1 to 10 m7 per eye per day, with treatment continuing as long as symptoms persist.

従って局所久達に対して、眼科用溶液、インサート、軟
肖′−または懸濁液また全身送達に対して錠剤、筋肉内
または静脈内注射用組成物で、活性薬物または等倫社の
その塩を使用１〜、残部はかかる組成物で慣例上使用さ
れるように担体、賦形剤、保存剤である。Therefore, for topical delivery, the active drug or its salts in ophthalmic solutions, inserts, tablets, or suspensions, and for systemic delivery, in tablets, intramuscular or intravenous injection compositions. The remainder is carriers, excipients, and preservatives as conventionally used in such compositions.

本発明の活性薬剤は最も好適には懸濁液、軟イーまたは
固体インサートのような目に局所投鳥されるのに適合し
た眼科用医薬組成物の形態で投Ｊｊされる。かかる化合
物の処方な薬物の０．０１〜１５％、特に０５〜２％を
含有することができる。例えば約１０％のような品用；
１トまたは低用鼠は、その服用量が一］二昇しだ眼圧を
低下したり制菌するのに有効であるという条件で使用す
ることができる。単位用朧と（〜で、化合物の０．００
　］−１０，Ｏｍ？、好適にｔ、１．０．００５〜２．
０〜、特にＯ，］〜１．．　Ｏｍｇが一般にｌ−ｌ　Ｊ
−ｌ−］祇で１回に゛またｄ、治療される症状か（工白
、する限り（／ｉ分割１］１遠用計でヒトの眼に用い＋
ＪＪ＋−る。The active agents of the invention are most suitably administered in the form of an ophthalmic pharmaceutical composition adapted to be applied topically to the eye, such as a suspension, soft gel or solid insert. Prescription drugs of such compounds may contain from 0.01 to 15%, especially from 05 to 2%. For example, about 10%;
1 or 2 doses can be used provided that the dose is effective to lower intraocular pressure or to control bacteria. Unit for Oboro and (~, 0.00 of the compound
]-10, Om? , preferably t, 1.0.005 to 2.
0~, especially O,]~1. ．． Omg is generally l-l J
-l-] Is it a symptom that can be treated once in a day?
JJ+-ru.

これらの」−述の用量値はヒトの患者に対して＋Ｌｌ〜
いであると考えられ、化合物の公知のおよび現在理路さ
れる薬理作用およびヒトの眼における他の類似の物質の
作用に基づくものである。それらは公知の最も好適な方
法を反映している。す坂ての薬物がそうであるように、
用１社の要件は変化するものであり、疾患および患者の
応答に基づいて個々に取り扱わねばならない。These dose values are +Ll~ for human patients.
This is believed to be the case based on the known and currently reasoned pharmacological actions of the compounds and the actions of other similar substances in the human eye. They reflect the best known methods. Just like Susakate's drugs,
Requirements for each patient vary and must be treated individually based on the disease and patient response.

活性化合物を含有する医薬製剤は通例無毒性の医薬有機
担体とまたは無毒性の医薬無機相体と混第１」すること
ができる。医薬的に使用し得る担体の代表例は水、水と
水混和性溶媒、例えば低級アルカノニルまたはアラルカ
ノール、植物油、ポリアルキレングリコール、黄色ワセ
リン、エチルセルロース、オレイン酸エチル、カルホキ
ジメチルセルロース、ポリビニールピロリドン、ミリス
チン酸イソプロピルの混合液および他の通例使用される
使用１コｆ　而な担体である。医薬製剤Ｉ″ｉまた乳化
剤、防腐剤、湿潤剤、体質剤など具体例としてポリエチ
レングリコール２００，３００．．４００および０００
、カルボワックス１，０００．］、５００゜４．０００
．６，０００および１０．０”００のような無毒性の補
助物質、第四級アンモニウム化合物、低温で滅菌特性を
有し、使用において無害であることが公知のフェニル水
銀塩、チメロサル、メチルおよびプロピルパラヘン、ヘ
ンシルアルコール、フェニルエタノール、のような抗菌
性物質、塩化ナトリウム、ホウ酸すトリウム、酢酸ナト
リウム、グルコン酸塩緩両削のような緩衝成分およびン
ルビタンモノラウレート、トリエタノールアミン、オレ
エート、ポリオキシエチレンソルヒタンモノパルミチレ
ート、ジオクチルナトリウムスルホスクシネート、モノ
チオクリセロール、ヂオソルビトール、エチレンジアミ
ン四酢酸２Ｌうな他の通例の成分を含有することができ
る。さらに適当な眼科用賦形剤は通例のリン酸ＪＲ１ｉ
’Ｌ緩ｊｌｉｊ賦形バリ系、等張ホウ酸賦形剤、等張塩
化すトリウム賦形削、等張ホウ酸ナトリウム賦形削など
が本発明の目的に対して担体媒質として使用することが
できる。Pharmaceutical formulations containing the active compounds can generally be mixed with non-toxic pharmaceutical organic carriers or with non-toxic pharmaceutical inorganic phases. Representative examples of pharmaceutically usable carriers are water, water and water-miscible solvents such as lower alkanonyls or aralkanols, vegetable oils, polyalkylene glycols, yellow petrolatum, ethylcellulose, ethyl oleate, carboxymethylcellulose, polyvinylpyrrolidone. , isopropyl myristate and other commonly used carriers. Pharmaceutical preparations I''i also include emulsifiers, preservatives, wetting agents, sonic agents, etc. Specific examples include polyethylene glycol 200, 300..400 and 000.
, carbowax 1,000. ], 500°4.000
．． Non-toxic auxiliary substances such as 6,000 and 10.0”00, quaternary ammonium compounds, phenylmercury salts, thimerosal, methyl and propyl which have sterilizing properties at low temperatures and are known to be harmless in use. Antibacterial substances like parahen, hensyl alcohol, phenylethanol, buffering ingredients like sodium chloride, thorium borate, sodium acetate, gluconate, and nurbitan monolaurate, triethanolamine, It may contain other customary ingredients such as oleate, polyoxyethylene solhitane monopalmitylate, dioctyl sodium sulfosuccinate, monothiocrycerol, diosorbitol, 2L ethylenediaminetetraacetic acid.Additionally suitable ophthalmological agents The excipient is the usual phosphoric acid JR1i
'L'L mild excipients, isotonic boric acid excipients, isotonic thorium chloride excipients, isotonic sodium borate excipients, etc. may be used as carrier media for the purposes of this invention. can.

医革製剤はまた分散後薬剤が実質的・Ｋそのま１残るよ
うな固体インサートまたは涙液または別に崩壊剤に溶解
する生物分解インサートの形態にあることができる。The pharmaceutical formulation can also be in the form of a solid insert, such that the drug remains substantially intact after dispersion, or a biodegradable insert that dissolves in lachrymal fluid or separately in a disintegrant.

眼科用処方の次の実施例は具体的に説明するために示さ
れる。The following examples of ophthalmic formulations are presented for illustrative purposes.

実施例５７６−（２−スルハモイルベンゾ〔ｌ、）２．２−ジメチ
ルプロピオネート（Ｉ）　１ｒｑ　１５ｍｇ−塩基性リ
ン酸ナトリウム、２　Ｈ２０９，３８ｍｇ６．Ｉ　Ｑｍ
ｙ二塩基性リン酸ナトリウム、２Ｈ２０２８４８ｍｇ１
６．８０Ｔｎ７塩化ペンサルコニウム　Ｏ，１，Ｏ”Ｉ
ｆ　０．１０〜注射用水ｑ　、　ｓ、　ａ　ｄ、　１．
（１ｍｔ１．０ｍｌ化合物１１　リン酸塩緩衝液および
塩化ベンザルコニウムを添加し、水に溶解した。組成物
のｐＨを６．８に調節し、容計に希釈した。Example 57 6-(2-sulfamoylbenzo[l,)2,2-dimethylpropionate (I) 1 rq 15 mg - Sodium phosphate basic, 2 H209, 38 mg6. I Qm
y Sodium phosphate dibasic, 2H202848mg1
6.80Tn7 Pensalkonium chloride O,1,O”I
f 0.10 ~ Water for injection q, s, ad, 1.
(1 mt 1.0 ml Compound 11 phosphate buffer and benzalkonium chloride were added and dissolved in water. The pH of the composition was adjusted to 6.8 and diluted to a volume.

組成物をイオン化放射によって滅菌した。The composition was sterilized by ionizing radiation.

実施例５８６−（２−スルハモイルベンツ〔ｌ、）チェニル）−２
−メチルプロピオネート（Ｌ［）　５ｍｇワセリン　ｑ
、ｓ、ａｄ、　Ｉｆ化合物１１およびワセリンを無圃的に混和した。Example 58 6-(2-sulfamoylbenz[l,)chenyl)-2
-Methylpropionate (L[) 5mg Vaseline q
, s, ad, If Compound 11 and vaseline were mixed in a sanitary manner.

実施例５９（ｉ−（２−スルハモイルヘンソＣｂｌチェニル）２−
メチルプロピオネート　ｌ　ｍｙと１く目串ジプロピル
セルロース　ｑ、ｓ、　１２■眼科用インザートは上市
己成分の粉末混合物’ｔ１２．（１００ポンド（ケージ
）の圧縮力に委ねることによってカーハーブレス（Ｃａ
ｒｖｅｒＰｒｅｓｓ　）で調製される圧縮をフィルムか
ら製造さ！シた。冷水をプラテンで循環させている圧力
下でフィルムを冷却した。次に眼科用インサートを棒型
パンヂでフィルムから個々に切断した。各インサートを
つゝアイアルの中に人Ｊし、次に２〜４日間湿気戸棚（
３０℃において８８％Ｒ，Ｈ）に置いた。湿気戸棚から
取り除いた後、ヴアイアルに栓をし、次にふた全かぶせ
た。水和物インサートを含有するヴアイアルを２５０下
でｈ時間オートクレーブにかりた。Example 59 (i-(2-sulfamoylhensoCblchenyl)2-
Methyl propionate l my and 1 skewer dipropyl cellulose q, s, 12 ■ Ophthalmological insert is a powder mixture of self-component ingredients released on the market 't12. (Cage) by subjecting it to a compressive force of 100 pounds (cage)
rverPress ) produced from film the compression prepared in! Shita. The film was cooled under pressure with cold water circulating through the platen. The ophthalmic inserts were then individually cut from the film with a bar punch. Place each insert in a container and then store in a humidity cabinet (for 2-4 days).
88% R,H) at 30°C. After removing it from the humidity cabinet, the vial was stoppered and then completely covered with a lid. The vials containing the hydrate inserts were autoclaved under 250 h for hours.

実ｈイμ例（＋（）６−（２−スルハモイルベンツ〔ｌ、）チェニル）アセ
テート　１〜ヒドロキシプロピルセルロースｑ、ｓ、ａｄ、１．２Ｉ
ｎ！眼利用インサートは溶媒としてメタノールを用い上
記で挙げた粉末成分の粘稠溶液を生成することによって
調製した溶媒流し込みフィルムから製造した。溶媒をテ
フロンプレートに置き、周囲条件下で乾燥させておいた
。Actual example (+() 6-(2-sulfamoylbenz[l,)chenyl)acetate 1~ Hydroxypropyl cellulose q, s, ad, 1.2I
n! Ophthalmic inserts were made from solvent cast films prepared by forming a viscous solution of the powder components listed above using methanol as the solvent. The solvent was placed on a Teflon plate and left to dry under ambient conditions.

乾燥後、フィルムがたわむようになる壕で８８％Ｒ，Ｈ
，戸棚に置いた。適当な大きさのインサートをフィルム
から切断した。After drying, 88% R, H in the trench where the film will bend.
，I put it in the cupboard. Inserts of appropriate size were cut from the film.

実＃ｊ例６１６−（２−スルハモイルベンゾ〔ｂ〕チェニル）アセテート　１ｍｇヒドロキシプロピルメチルセルロース（１，ｓ、ｄ（１
−、１２ｎＩｇ眼科用イン凭−トはメタノール／水溶媒
系（］　Ｏｍｔ　メタノールを粉末ブレンド２５７に添
加し、それに水１　］、　ｍｌ　（３回に分けて）を添
ＪＪＩ］　Ｌ、た）を用いて」二記成分の粉末ブレンド
の粘性溶液を生成することによって調製される溶媒流し
込みフィルムから製造された。溶液をテフロンプレート
上に置き、周囲温度で乾燥させておいた。乾燥体、フィ
ルムが／こわむようになる土でｓ　８Ｘ　Ｒ，Ｊ（、キ
ャビネットの中に置いた。次に適当な大きさのインサー
ｌ−，ｑ、フィルムかし切断した。Actual #j Example 61 6-(2-sulfamoylbenzo[b]chenyl)acetate 1mg Hydroxypropyl methylcellulose (1,s,d(1
-, 12nIg ophthalmic implants were prepared using a methanol/water solvent system (JJI) by adding methanol to powder blend 257 and adding 1ml of water (in 3 doses). The film was prepared from a solvent cast film prepared by forming a viscous solution of a powder blend of the two ingredients. The solution was placed on a Teflon plate and left to dry at ambient temperature. The dried product was placed in a cabinet with soil so that the film became stiff.Then, the film was cut with inserts of appropriate size.

実Ｍｊ　ｌ＋リ　ｔｉ　２６−（２−スルハモイルベンゾ〔ｂ〕チェニル）アセデート　Ｊ　ｒｔｑヒドロキシプロピルメチルセルロースｑ、ｓ、　ａ　ｄ
、　１２１〃？眼科用インサートは、−に記成分の粉末
混合物を１２，０００ポンド（ゲージ）の圧縮力に３５
　（＋下で１分間委ねることによってカーハーブレスで
調製される圧縮型フィルムから製造さｔした。フィルム
をプラテンで冷水を循環（−ている圧力下で冷却した。Real Mj l+li ti 2 6-(2-sulfamoylbenzo[b] chenyl) acedate J rtq Hydroxypropyl methylcellulose q, s, a d
, 121〃? Ophthalmic inserts are made by compressing a powder mixture of the ingredients listed in -35 to a compression force of 12,000 pounds (gauge).
The film was cooled on a platen under pressure with circulating cold water.

次に眼科用インサートをパンチでフィルムから個々に切
断した。各インサートをつゞアイアルに入れ、次に２〜
４１ＥＩ　ｆｆｊＪ湿気戸棚（３０℃テ８８％１＜、、
　Ｈ，）に１ζ１１いた。湿気戸棚から取シ除いた後、
ヴ゛アイアルに栓ケし、次にふたをかぶせた。水オｌ物
インサートを含有するつゝアイアルヶ次に２５０下でｈ
時間オートクレーブにかけた。The ophthalmic inserts were then individually cut from the film with a punch. Place each insert into the vial, then 2~
41EI ffjJ Humidity cabinet (30℃te88%1<,,
H,) had 1ζ11. After removing from the humidity cabinet,
I corked the vial and then put the lid on. A tube containing a water-soluble insert under 250 hours
Autoclaved for an hour.

本発明の固体インサートは病原体のない粂件で患者によ
る使用に利用されることが非常に好適である。従って、
インサートを滅菌し、再汚染に対（〜で保証することが
好丑しく、滅１２１は包装後行なわれることが好せしい
。滅菌する最良の方法は、コバルト６０１だは高エネル
ギー電子線を放射する放射線を包含するイオン化放射線
を使用することである。The solid inserts of the present invention are highly suitable for use by patients in a pathogen-free environment. Therefore,
It is preferable to sterilize the inserts and ensure against re-contamination (121), preferably after packaging. ionizing radiation, including radiation that

次の実施例は、本発明の改良眼科用懸ｌ蜀故組成物の製
法を具体的に説明するものである。The following example illustrates the preparation of the improved ophthalmic suspension composition of the present invention.

実施１列６３次の物質を１．２５０　ｍｌ　ビンで混和し、／こ：さ
きに定めた３、０％平均を考慮しながら最終試料で１　
ｍｌ　当たり１．０　ｍｙの濃度を生じる十分ｌ＋１、
の薬物である６−（２−スルハモイルベンツ〔ｂ〕チェ
ニル）２，２−ジメチルプロピオネート２４ｇ、重亜硫
酸ナトリウム０４７゜Ｎａα１２７　および水２８ｙｙ
＋ｔ　（１８０’Ｆで）。Run 1 Row 63 Mix the following substances in a 1.250 ml bottle and add 1 to 1 in the final sample, taking into account the 3.0% average determined earlier.
enough l+1 to yield a concentration of 1.0 my per ml,
24g of 6-(2-sulfamoylbenz[b]chenyl)2,2-dimethylpropionate, 047°Naα127 of sodium bisulfite, and 28yy of water.
+t (at 180'F).

この混合液（１）を１５　ｐｓｉ　ｙｌ　２１℃で３０
分間オートクレーブにかけた。別に水７２Ｏｍｔ　中ヒ
ドロキシエチルセルロース３　Ｓ’　（１１）および水
８０　ｍｌ　中レシチン０．４　ｙ　（１，１，Ｉ　）
を１２１℃で；３０分間オートクレーブにかけた。This mixture (1) was heated at 15 psi yl at 21°C for 30 min.
Autoclaved for minutes. Separately hydroxyethyl cellulose 3 S' (11) in 72 Omt water and 0.4 y lecithin (1,1,I) in 80 ml water.
was autoclaved at 121° C. for 30 minutes.

次に（Ｉｌｌ　）を（１）と２時間混和し、生成した混
合液を（Ｉｆ）に注入した。さらに混合液（１ｖ）をソ
ルビトール２Ｏｆ、塩化ヘンサルコニウム２．３６　ｍ
ｌ、シナトリウムエテテートｔｏｙおよび最終溶液の容
量が９００　ｍｌ　ケ生じる水から調製した。次いで（
１■）を（ｉ）、（１１）および（ｆｉｌ　）の混合液
に全体で１．、８　ｔを生じる十分な駄で添加した。次
に１，１１．１１１：Ｊ、・、［７’１ＶＶ）　］、　
８　Ｌａ合液ｆ：ｋｔＶＡ）、２０００ｐｓｉ　Ｖでボ
モジナイサーを用いて均質化した。Next, (Ill) was mixed with (1) for 2 hours, and the resulting mixture was injected into (If). Furthermore, the mixed solution (1v) was added with 2Of sorbitol and 2.36 m of hensalkonium chloride.
1, sinatrium ethetate and water resulting in a final solution volume of 900 ml. Then (
1) to the mixture of (i), (11) and (fil) in total. , 8 t was added in sufficient quantities to yield 8 t. Next 1,11.111:J,・,[7'1VV) ],
8 La combined solution f: ktVA) was homogenized using a vomodinizer at 2000 psi V.

次に原液を水１００　ｍＬ　中物質３′ｉを溶狸ｒする
ことによってポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモ
ノオレエートおよび谷アルコール５０　ｍＬ　を混オロ
することによってヘンシルアルコール／β−フェニル−
エチルアルコールを調製した。次いで二つの原液の量を
変ｆヒさせて、上記で記載した通り調製した（１）、（
１１）、（ＩＪｉ　）および（１Ｖ）の均質化した混合
液の４つの９０　ｍＬ　アリコートに、４つの異なった
試料の各々に全敗で１００ｍｔｆ生じるように十分な水
とともに象加した。Next, the stock solution was mixed with polyoxyethylene (20) sorbitan monooleate and 50 mL of Tani alcohol by dissolving the substance 3'i in 100 mL of water to obtain Hensyl alcohol/β-phenyl-
Ethyl alcohol was prepared. The amounts of the two stock solutions were then varied and prepared as described above (1), (
Four 90 mL aliquots of the homogenized mixture of 11), (IJi ) and (1V) were spiked with enough water to yield 100 mtf at total loss in each of the four different samples.

油賦形Ａｌｌおよび軟１４の他の処方を次の実施例で例
示する。Other formulations of oil-based All and Soft 14 are illustrated in the following examples.

実施例６７１溶液組成物６−（２−スルハモイルベンツ［ｂ）チェ弓ル）２，２−ジメチルプロピオネート０１ｒｎｙ
落花乍油ｑ、　ｓ、　ａ　ｄ、　ＱＩＯノｎｇ溶液を滅
菌フィルターで濾過することによって滅菌し／こ。。Example 671 Solution composition 6-(2-sulhamoylbenz[b) 2,2-dimethylpropionate 01rny
Sterilize the peanut oil q, s, ad, QIO nonng solution by filtering it through a sterile filter. .

実施例（う５６−（２−スルハモイルベンツ〔ｂ］チェニル）シクロペンタンアセデート　０５７ワセリン
　ｑ、　ｓ、　ａ　ｄ　、　］　？化合物およびワセリ
ンを無菌的に混和した。Example (U5) 6-(2-Sulfamoylbenz[b]chenyl)cyclopentaneacedate 057 Vaseline q, s, ad, ]? The compound and petrolatum were mixed aseptically.

第１頁の続き ■Ｉｎｔ、Ｃ１，’　識別記号　庁内整理番号優先権主
張　０１９８３年１０月３１日軒米国ｆ：Ｕｓｌ）屯）
５４７．１９１０や発　明　者　サミュエル　エル、り
　アメリカ合衆国。Continuing from page 1 ■Int, C1,' Identification symbol Internal serial number priority claim 010/31/1983 U.S. f: Usl) tun)
547.1910, inventor Samuel El., United States of America.

ラハム　ル、アーｌヘウイ゛＋９４４６　ペンシルウアニア、ランスチー／り　テラ
ス　１４３Rahamle, A.L. +9446 Pennsylvania, Ranchi Terrace 143

Claims

[Claims] (1) A compound having the structural formula; or an ophthalmologically or pharmaceutically usable salt thereof. [wherein X is hydrogen, halo, C1-3 alkyl, hydroxy or C1-3 alkoxy, such as chloro, bromo or fluoro, and R is J) hydroxy, 21Rd, where Rd is or a branched c,-18 alkyl, including 1) C3, cycloalkyl, 11) halo, 111) aryl (the aryl group is carbocyclic or heterocyclic, C,-10 furkyl, halo, can be substituted with one or more of the following: Cl-4 alkoxy, C2-, alkanoylsa or trifluoromethyl) ivl hydroxy, V) C1-3 alkoxy, vilaryl-cl-, alkoxy, vllllc+-
4 alkoxy-01-3 alkoxy, viii +7mino, 1x) F C, -, alkylinamino, x) c
+-a alkyl)amino, 11HO-1 21M'0' is a cation that can be used pharmaceutically. ) 31C1-to alkoxy, 4) R3R' N - in which R3 and R4 are hydrogen, hydroxy, C+-+s alkyl, respectively. forms a heterocycle. ). XI! l C2-5 alkanoyl, substituted with one or more of the following, blc 3-fl cycloalkynoyl, c) c,, -1
8alkyl-C3-6cycloalkyl, d) aryno of the above defined, elR3R'N
- f) C2-e alkenyl, g) aryl-02-6 flukenyl, h) Cz-6 alkynyl or ■] 5 or 6 with one or two heteroatoms selected from 0, N and S It is a membered heterocycle. :3) R8-0-1 4)0 I R'-C-1 In the formula, R1 is RCtI size C118 alkyl. ), 5) 0 1 R'-C-0-1 jO 1] R'-0-C-O, (0)X -2. y is O-3. 2 is O or 1, and A is a heteroatom selected from S10 and N. ) (wherein R5 and R6 are each a) hydrogen, b) straight-chain or branched C118 alkyl, c) C3-6 cycloalkyl, dlc3. cycloalkyl-C1-3 alkyl, e) aryl-01-, alkyl, in which the aryl group is unsubstituted or substituted with one or more of chloro, bromo, fluoro, C1-3 alkyl or C1-3 alkoxy; f) Q 0 111 R2O- or R70C-1 where R7 is 1) straight chain or branched c, -18 alkyl, 11) unsubstituted chloro, bromo, fluoro, C1
111) Aryl substituted with one or more of -3 alkyl or C1-3 alkoxy, 111) Aryl group is unsubstituted or one is chloro, bromo,
fluoro, C,, -3 alkyl aryl-C1-3 alkyl substituted with one or more C1-3 alkoxy iv) straight-chain or branched amino-c, -18 alkyl; be. ) If glR5 and R6 are lower alkyl, they form a 5- or 6-membered heterocycle with the nitrogen to which they are attached directly by a heteroatom selected from O or N. It is. ) MO-8-0- is an ophthalmically acceptable lotion selected from ammonium, pyridinium, imidazolium, braridoxime and thiamine, where M is sodium, potassium, ammonium, tetratc, -4alkyl. ) +MO+2-Q-0- where M is the previously defined pass. ) R8 alkyl or phenyl-01-3 alkyl. ) Dimensions 12). 1 (R80)2P O-i In the formula, R8 is the same as previously defined, and the two may be the same or different. ). and It and X are combined together to represent methylenedioxy. ] 2. The compound according to claim 1, wherein R is at the 5 or 6 position. 0 1 1 eh, -o -c -o-'! 1: or R5R6N-tele% of the compound according to claim 2. +11 of patent claim where 4.11' is C1-4 furkyl
A compound according to item 3 of box 0. 5. The compound is 5(or 6)-hydroxy-2-sulfamoylbenzo[b]thiophene, 5(' or 6)-+2-sulfamoylbenzo[b]
chenyl) acetate, 5(surname or 6)-12-sulfamoylbenzb)
chenyl] 2,2-dimethylpropionate, 5(or 6l-(2-sulfamoylbenzo[b]chenyl) 2-methylpropionate or 5(still 61-+2-sulfamoylbenzo[b] chenyl) 3-methoxycarbonylpropionate.6. The compound according to claim 5, wherein the compound is O-hydroxy-2-sulfamoylbenzo[b)thiophene. 7. Glaucoma and elevated intraocular pressure characterized by comprising an ophthalmically acceptable carrier and an effective amount of a compound having the structural formula: or an ophthalmically acceptable salt thereof to reduce intraocular pressure. Ophthalmological composition for the topical treatment of: where X is hydrogen, chloro, bromo or fluoro, cI-3 alkyl, hydroxy or c,+3 alkoxy; : l]hydroxy, 2) Rh, where Rh is a) straight-chain, yet branched, alkyl of Cl-18, i) Cs-e cycloalkyl, 11) haloaryl (aryl The group can be substituted with one or more of the following carbocyclic or heterocyclic rings, C+-to alkyl, halo, Cl-4 alkoxy, C2-5 alkyl or trifluoromethyl. ) iV]Hydroxy, V)C,, alkoxy, vi+aryl-01-3alkoxy, Vlt)C+-
4A II, co+', t -C, -3711゜coxy, vi+*+amino, IX) (C1-3 alkyl)amino, x) di(c, -
3 alkyl) amino, ×1) O 1 R2-C-1 where R2 is 1) HO-1 21M″0- F where M1- is a pharmaceutically usable cation. 3) CI- +o alkoxy, 4) R3R'N-1, where R3 and R4 are each hydrogen, hydroxy, or Cl-15 alkyl, but are still bonded together with the nitrogen to which they are attached to form a 3- to 7-membered heterocycle ). aryl as defined in e) R3R' N - f) C2,-6 alkenyl; g) aryl-C2-6 alkenyl; is a 5- or 6-membered heterocycle having a heteroatom of c, -18 alkyl. ], 5) 0 1 R' -C-1 6) O 1 R'-0-C-O. (0) x O-2; y is O-3; Z is 0 or 1; and A is a heteroatom selected from S80 and N. a) Hydrogen, b) Straight-chain or branched auto-+8 alkyl, clc3-a cycloalkyl, dlcs-a cycloalkyl-〇,-3furkyl, e) Aryl-〇,-3alkyno, in the formula A, lyl group is unsubstituted) chloro, bromo, fluoro 1 C1-3 alkyl is substituted with one or more of C1-, alkoxy) 1) Straight or branched chain c, -18 alkyl, 11] unsubstituted ox or chloro, bromo, fluoro, C1
-, aryl substituted with one or more of alkyl or C1-3 alkoxy, 111) Aryl group is unsubstituted or chloro, bromo,
Fluoro, Cl-3 alkyl is aryl-01-3 alkyl substituted with one or more C1-3 alkoxy+V) straight-chain or branched amino-CI-18 alkyl. g) If R5 and R6 are lower alkyl, they form a 5- or 6-membered heterocycle with the nitrogen to which they are attached, either directly or by a heteroatom selected from N. j is an ophthalmically acceptable cation selected from potassium, ammonium, tetra+ C,4 alkyl) ammonium, pyridinium, imidazolium, braridoxime and thiamine). 0''-11 +Mol -P-0-, where R8 is C1-38R alkyl and phenyl-01-3 alkyl. ] or 12) 0 1) tR80)2-P-0-i where R8 is as defined above, and the two may be the same or different. ) and R and X combined together represent methylenedioxy. ] 8. Claim 7 in which II is in the 5th or 6th position
Compositions as described in Section. O 12 9, X is hydrogen, R is HO-1R'-C-0-1]
The composition according to claim 8, which is IR, -0-C-0- or R'R6N-. 10. The composition of claim 9, wherein R' is Cl-4 alkyl. 11, the compound is 5 (or 6)-hydroxy-2-sulfamoylbenz[b]thiophene, 5(or 6]-12-sulfamoylbenz[b]chenyl) acetate, 5(or 6)-(2 -sulfamoylbenz[b]chenyl) 2,2-dimethylpropionate, 5 (Katsudaba 6) -(2-sulfamoylbenz(+)
: ] chenyl) 2-methylpropionate or 5(t or 6)-(2-sulfamoylhenzo[blchenyl) 3-methoxycarbonylpropionate. . 12. The composition according to claim 11, wherein the compound is 6-hydroxy-2-sulfamoylbenzo[b]thiophene. 13. When alR is ;OH, the corresponding methyl ether is hydrolyzed, bl O ]I When R is R'-C-0-, the compound is
where X' is as defined below, X' is treated with chloro, bromo, iodo, -0COR', 0COCH2CH (CH3+2 or -QCON f C,H512), C1l is also R '0-Co-〇, the compound has the formula R
Chloroformate substitution or formula R' with '-0COα
If d l l is R 0 -, the compound is treated with a supercarponate.
, %X2, where X2 is halo, mesylate, tosylate or benzenesulfonate. ), and when elR is R1, the compound α is treated with ammonia. A method for producing a compound having the structural formula: or an ophthalmically or pharmaceutically acceptable salt thereof. [In the formula, CI-+8 alkyl with a branched chain, including :) C3-a cycloalkyl, 11] halo i++ aryl (the aryl group is carbocyclic or heterocyclic, C1-1° alkyl, halo, C1-4 alkoxy , C2-5 alkanoyl or trifluoromethyl) 1V-hydroxy, VICI-3 alkoxy, vl) Aryl-C8-, alkoxy, VlllC+-4 alkoxy-01-3 Alkoxy, viiiJ amino j×] (C+-a alkyl)amine×) di(C13 alkyl)amino, It is a possible cation. ) 31C+-1o alkoxy, 41R3R'N-, where R3 and R4 are each independently hydrogen, hydroxy, C,-, alkyl, or combined with the nitrogen to which they are attached to form a 3- to 7-membered ring; Forms a heterocycle. ). ×IυC2-, alkanoyl, substituted with 01 or more b) C3-a cycloalkyl, c) C1-+a alkyl-C3-6 cycloalkyl, d) aryl as defined above, elR3R'N - flC,, alkenyl, g) aryl-02-679kenyl, hlC2-a alkynyl a 5- or 6-membered heterocycle with 1 or 2 heteroatoms selected from 110XN and S; be. :nR,, nee o- 410 1 RI-C- (In the formula, R1 is R1 or c, -18 alkyl.) 5) 0 1 R1-C-0-1 6) 0 jI R'-0-C -O, (0) x is 0-2, y is 0-3, 2 is 0 or 1 and A is a beta atom selected from S10 and N. ) (wherein R5 and R6 are independently a) hydrogen, b) straight chain or branched c, -187, alkyl, c IC3-6 cycloalkyl, dlc3. cycloalkyl-01-3alkyl, e) aryl-01-3alkyl, in which the aryl group is unsubstituted or substituted with one or more of chloro, bromo, fluoro, C1-3alkyl or C1-3alkoxy; f]00 111 R7C-R70C-1 where R7 is 1) straight chain or branched Cl-18 alkyl, 11) unsubstituted or chloro, bromo, fluoro, C1
-, alkyl or C1-3 alkoxy, the aryl group is unsubstituted or chloro, bromo, fluoro, Cl-3 alkyl or C1-3 alkoxy or Aryl-cl-3alkyl substituted with 1v) straight-chain or branched amino-c,-18alkyl. ) g) If R' and R6 are lower alkyl, then directly or 0-! , or N forces the selected betero atoms to form a 5- or 6-membered heterocycle with the nitrogen to which they are attached. It is. ) an ophthalmically acceptable cation selected from potassium, ammonium, tetra(CI-4alkyl)ammonium, pyridinium, imidazolam, pralidoxime and thiamine. ) That's right. (10-11 111+MO) -P-0-F In the formula, R8 is C1-3 alkyl or phenyl-CI-3 alkyl. ) or 12) 0 1 (R812-P-0-, where R8 is as defined above, and the two may be the same or different) and R and X together Combined to represent methylenedioxy. ]