JPH0217129A - 消化管用固形ｘ線造影剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［発明の目的１ （産業上の利用分野） 本発明は優れたＸ線造影効果を発揮できる固形Ｘ線造影
剤に関する。

（従来の技術） 固形の消化器管用固形Ｘｉ！！造影剤としては、従来か
ら硫酸バリウムが広く用いられている６硫酸バリウムは
その優れた造影力、化学的安定性などの１１点を有する
反面、副作用として便秘などの消化管障害を伴うことか
ら患者にとっては少なからぬ負担となっていることは周
知の通りである。このような消化管障害を惹起する原因
としては硫酸バリウムの持つ流動性の恋さ、固着性、凝
縮性や水分を失うと粘土状になり石膏状に固まることな
どの物性などが関与しており、下剤などの添加剤の併用
による対策が試みられているものの、未だ基本的にその
解決に至っていないのが現状である。

（発明が解決しようとする課題） 固形の消化管用固形Ｘ線造影剤として用いられている硫
酸バリウムは上記した種々の問題点を有している。

そこで本発明は、優れたＸ線造影性能を有し、硫酸バリ
ウムが有する固着性などの問題点を解消できる固形Ｘ線
造影剤を提供することを目的とする。

［発明の構成］ Ｃ問題を解決するための手段） ここにおいて、本発明者らは、未解決の上記のごとき制
約を解消するための工業的手段を確立すべく、鋭意検討
を継続した結果、沃素を置換した芳香族重合体が、消化
器管用のＸ線造影剤として優れた性能を有すると共に、
硫酸バリウムが有する固着性などの問題点を解消できる
事実を見出し、本発明を完成した。

すなわち本発明の固形Ｘ線造影剤は、沃素含有率が１〜
７５重量％である沃素置換芳香族重合体からなることを
特徴とする。

本発明の固形Ｘ線造影剤を構成する沃素置換芳香族重合
体は沃素含有率が１〜７５重量％であるものである。こ
の沃素含有率はＪＩＳ　　Ｋ−６３８８に規定されてい
る酸素フラスコ燃焼法に準じて、試料重合体を燃焼させ
、吸収液についてイオンクロマトグラフ法により定量さ
れる値である。

沃素含有率が１重量％未満であると固形Ｘ線造影剤とし
て適用した場合に造影効果が不十分であり、７５重量％
を超えるとその製造に際して高温で長時間の反応が必要
であり、それにともない沃素化剤として用いた塩化沃素
の分解が生じたり、生成した重合体の化学安定性を低下
せしめるような副反応が生じたりするために好ましくな
い。

沃素置換芳香族重合体の沃素含有率は、上限が７５重量
％の範囲内で、好ましくは５重量％以上であり、さらに
好ましくは２０重量％以上であり、最も好ましくは３０
重量％以上である。

沃素置換芳香族重合体は、例＾ば芳香族重合体を沃素化
剤により沃素化することによって製造することができる
。

前記芳香族重合体は芳香族線状重合体または芳香族架橋
重合体のいずれの構造のものでも使用することができる
。

芳香族線状重合体としては、スチレン、ビニルトルエン
、ビニルナフクシンなどの芳香族モノビニル単量体から
得られる線状重合体を例示することができる。

芳香族架橋重合体としては、前記芳香族モノビニル単量
体と、架橋剤となるジビニルベンゼン、トリビニルベン
ゼン、ジビニルトルエン、ジビニルジフェニルエーテル
、エチレングリコールジメタクリレート、トリメチロー
ルプロパントリメタクリレートなどの二官能性以上のビ
ニル単量体、および必要に応じてこれらと共重合可能な
一種もしくは二種以上の他の単量体とを公知の重合方法
によって重合するか、または線状ポリスチレンなどの芳
香族線状重合体を、フリーデルクラフト反応などの公知
の方法により、重合体分子鎖間に交叉結合を形成せしめ
て得られる芳香族架橋重合体を使用することができる。

芳香族架橋重合体において二官能性以上のビニル単量体
単位の含有割合は１〜５０重量％が好ましく、さらに５
〜２０重量％が好ましい。

芳香族重合体としては、これらの中でもスチレンとジビ
ニルベンゼンから得られる芳香族架橋重合体を使用する
ことにより、本発明の目的を特に有利に達成することが
できる。

芳香族重合体を沃素化する方法は特に制限されるもので
はなく、例えば反応溶媒中において芳香族重合体に塩化
沃素を作用させる方法、または五酸化沃素のような酸化
剤の存在下に沃素を作用させる方法などを適用すること
ができる。

使用する反応溶媒としては、塩化沃素を作用させる方法
の場合は、四塩化炭素、ジクロルエタン、トリクロルエ
タンなどを用い、五酸化沃素の存在下に沃素を作用させ
る方法の場合は、ニトロベンゼンなどを例示することが
できる。

反応温度は０℃以上、好ましくは６０℃以上で、かつ使
用する溶媒の還流温度以下の温度で反応を行うことが好
ましい０反応源度があまり低すぎると反応速度が低下す
るために好ましくない。

このような沃素化反応後、反応系に残存する沃素化剤お
よび触媒などを水またはＮａＯＨ１ＫＯＨ，ＮａｔＣＯ
，、Ｎ　ａ　ＯＣＨｓなどのアルカリ水溶液で分解除去
する工程、自然濾過、フィルタープレス、減圧ろ過、カ
ラム洗浄などの方法により単離する工程、さらに必要に
応じて粉砕処理する工程などの各処理を施したのち、乾
燥工程を経て本発明の固形Ｘ線造影剤を得ることができ
る。

本発明の固形ｘｌｌ！造影剤として用いる沃素置換芳香
族重合体の製造方法は別設の制限は無く、前記の方法以
外にも、沃素置換芳香族ビニル単量体を単独もしくは前
記ビニル単量体、および必要に応じてこれらと共重合可
能な一種または二種以上の他の単量体とを共重合せしめ
る方法を適用することができる。ここで沃素置換芳香族
ビニル単量体としてはヨードスチレン、ヨードとニルナ
フタレンなどを例示することができる。

沃素置換芳香族重合体の製造方法としては、前記沃素置
換芳香族ビニル単量体を用いる方法は単量体の製造に際
して重合反応が生起することなどに伴う制約があるため
、芳香族重合体を沃素化する方法のほうが好ましい。

さらに沃素置換芳香族架橋重合体の製造方法としては、
沃素置換綿状重合体をフリーデルタラフト反応などの公
知の方法により重合体分子鎖間に交叉結合を形成せしめ
る方法、もしくはヨードスチレン、ヨードビニルナフタ
レンなどの沃素置換芳香族ビニル単量体を単独もしくは
その他の単量体と併用し、架橋剤となるジビニルベンゼ
ン等の二官能性以上のビニル単量体とを公知の重合方法
で重合する方法を適用することができる。しかし、これ
らの沃素置換線状重合体もしくは沃素置換芳香族単量体
を用いる方法においては、前述した沃素置換芳香族単量
体の制約の他に、得られる架橋重合体の架橋度の調整が
困難である等の制約があるため、沃素置換芳香族架橋重
合体の製造方法としては芳香族架橋重合体を沃素化する
方法が最も好ましい。

本発明の固形Ｘ！Ｉ造影剤として用いる沃素置換芳香族
重合体としては、沃素置換芳香族架橋重合体からなるも
のが三次元構造であるため、その特有の不溶性によって
生体への吸収の恐れがないことから、安全性の面でも優
れた特徴を有するものである。その場合沃素置換芳香族
架橋重合体の架橋度が５以上の場合、その不溶性の特徴
が一層効果的に発揮される。

本発明の固形Ｘ線造影剤は使用目的に応じて適宜その粒
子径を調整することができる。消化器管用固形Ｘ線造影
剤として使用する場合は、平均粒子径が２０ミクロン以
下、さらに好ましくは１０ミクロン以下の微粉体を使用
することにより、本発明の目的を一層効果的に達成する
ことができる。前記範囲を超える平均粒子径ではＸ線造
影写真の解像度が低下し、病変部の発見が妨げられるた
め好ましくない。

粒子径の調整方法としては、ボールミル、振動ミル、ビ
ンミルなどの粉砕機を使用する乾式もしくは湿式粉砕な
どの公知の粉砕方法を適用することができる。

本発明の固形Ｘ線造影剤は、必要に応じて炭酸水素ナト
リウム、酒石酸、グルタミン酸塩酸塩などの発泡剤、芳
香甘味料、ソルビットなどの界面活性剤やその他の賦形
剤などを配合することができる。このように前記沃素置
換芳香族重合体に加＾て他の成分を配合して本発明の固
形Ｘ線造影剤を構成した場合には、使用上の便宜から固
形Ｘ線造影剤中の沃素含有率が２０〜７０重量％である
ことが好ましい。

本発明の固形Ｘ線造影剤の投与方法は、本則に水等を加
えて適当な濃度とした後に、経口投与、注腸投与などの
方法を適用できる。投与量は。

経口投与の場合は沃素量として１００〜７００ｇ／ｐ！
に調製したものを造影剤溶液とし、用量は１回２０〜３
００−である、注腸投与の場合は沃素量としてｌＯ〜７
００　ｇ＃！に調製したものを造影剤溶液とし、用量は
１回２００〜３．０００−である。

（実施例） 以下、実施例により本発明を更に詳細に説明するが、本
発明はこれらの実施例によって何ら限定されるものでは
ない。

なお、沃素置換架橋重合体中の沃素含有率の分析は次の
方法により行った。

天１１五生辺玉逝 まず試料０．０１ｇを無灰ろ紙に包み、０．０１％過酸
化水素水を吸収液とし、酸素を満たした燃焼フラスコ中
で燃焼させたのち、吸収液を０．ＩＮのＫＯＨ水溶液で
中和し、１００１ｎｌにメスアップしたものを試料溶液
とする。この溶液１００μεをイオンクロマトグラフィ
ーのカラム（東ソー、ＣＣＰＤシステム）に注入し、そ
のピーク面積と予め作成しておいた検量線から、試料溶
液中の沃素イオンを定量した。

実施例１ まず、水５００−、ポリビニルアルコール１ｇを反応器
にとり、攪拌しながら８０〜９０℃に加熱した。これに
予め準備しておいたスチレンｌｏｇ、ジビニルベンゼン
１ｇ、トルエン５ｇ、ドデカン５ｇおよび過酸化ベンゾ
イル０．２ｇの混合溶液を添加し、８０〜９０°Ｃで激
しく攪拌を行った。その後、２４時間重合反応を続けた
のち、ろ過、熱水洗浄、乾燥処理を経て、ｌｏｇの架橋
重合体を得た。

次に、架橋重合体２５ｇおよびジクロルエタン１００−
からなる懸濁液を室温下で撹拌しながら、これに−塩化
沃素７５ｇを６０分かけて添加した。−塩化沃素の添加
が終了したのち、還流下２時間反応させた０次いで、水
４０−１続いて４８％ＮａＯＨ＊溶液６０ｇを添加して
中和した。その後、生成した沃素置換芳香族架橋重合体
をろ過し、ジクロルエタンによる洗浄、さらに乾燥、粉
砕処理を経て、沃素含有率５２重量％の固形Ｘ線造影剤
４９ｇを得た。この固形ＸｔＩ造影剤の急性毒性を「医
薬品のための毒性試験ガイドライン」　（厚生省薬務局
）に記敏された急性毒性試験方法により、マウス、ラッ
ト、うさぎを供試動物として経口投与により試験した。

試験の結果、ＬＤｉｏは経口５　、　ＯＯＯｍｇ／ｋｇ
以上であった。

次に、得られた固形Ｘ線造影剤を用い、下記の各試験を
行った。

Ｘ線゛告　ヅｔ　−３η試　　　　Ｉ まず、固形Ｘ線造影剤とブランクのとしての前記沃素化
前の架橋重合体を粉砕した（いずれも平均粒子径５ミク
ロン）１次に、各々１０重量部をポリメチルメタクリレ
ートのトルエン溶液（ポリメチルメタクリレート／トル
エン＝４０１５０重量比）１００重量部に均一に分散さ
せた。その後、この分散液を一辺が２０ｃ＋ｒＩＸ３０
ｃｍの角型バットに入れ、さらに容器ごと減圧乾燥機中
（温度５０℃、気圧１００　ｍｍＨｇ）に入れてトルエ
ンを留去し、約１．５ｍｍの厚さの長方形の成型物を得
た。これらの成型物から１辺が４ｃｍの正方形のタイル
状の試験片を６枚作製した。

これらの試験片を第１図のように配置しｌＯＭＡＳの強
度でＸ線投影図を操影した結果、固形Ｘ線造影剤につい
てはいずれも第２図の通りとなった。ここで第１図はＸ
線投影前の試験片の配置を示す図であり１図における、
■は試験片を１枚重ねたもの、■は試験片を２枚重ねた
ものであり、■は試験片を３枚重ねたものである。第２
図は、第１図に示すように配置した試験片にｘ綿を照射
して得られた投影図である０図中の斜線部分が濃いほど
造影効果が高いことを示す。

Ｘ線造影性能は試験片の厚みに正比例し、明確なＸ線造
影性能が確認された。これに対してブランクの架橋重合
体はＸ線造影効果を全く示さなかった。

Ｘ　　告　、づ交　　　　量　試　　　　２前記固形Ｘ
線造影剤と架橋重合体とを、その混合比率が、０：１０
０．２：９８．１０：９０゜４０　：　６０．６０：４
０．８０　：　２０となるように混合した試料を調製し
た１次に、それを直径５ｍｍ、長さ５ｃｍのポリエチレ
ン製チューブに充填し、その両端を閉じたのちに、各々
を用いて４ＭＡＳの強度でＸ線造影写真を操影した。そ
の結果、Ｏ：１００の場合は造影効果は全くなく、２：
９８（沃素含有率は約１重量％）で造影効果がやや認め
られ、１０：９０では造影効果が明瞭になった。すなわ
ち、固形Ｘ線造影剤の混合比が増加するにしたがって造
影写真が鮮明になることが明らかとなった。

直ル展じυ創圀区慧 前記固形Ｘ！Ｉ造影剤からの溶出成分の有無を確認する
ために、酸、アルカリおよび有機溶媒による定性的な抽
出試験を行った。

酸としては５％塩酸水溶液、アルカリとしては５％の水
酸化ナトリウム水溶液、有機溶媒としては９５％エタノ
ールを用いて抽出を行った。抽出は固形Ｘ線造影剤２ｇ
に対し、抽出用溶液１０ｇを用いて行った。抽出液につ
いて分光光度計により５５０〜１９０ｎｍにおける紫外
可視領域の吸収の有無から溶出物の存在を確認した。そ
の結果、固形Ｘ線造影剤からの溶出物は全く認められな
かった。

Ｗ匿仄鼠 前記固形Ｘ線造影剤および硫酸バリウムの各分散液にお
ける液状での挙動を下記の方法で比較し、また水を蒸発
した際の性状についても比較検討した。

固形Ｘ線造影剤と硫酸バリウムの各々１０重量部を２０
０１ｄビーカーにとり、これに水２０重量部を加λたも
のの物性およびその混合溶液の入ったビーカーを電熱器
上で加熱を行い徐々に水を蒸発した際の物性について観
察した。固形Ｘ線造影剤は硫酸バリウムのような固着性
を示したり、水を蒸発した際に粘土状になったりするこ
とはなく、硫酸バリウムの持つ欠点が改善されたことを
認めた。

実施例２ 多孔質化剤であるトルエンおよびドデカンを添加しなか
ったことを除いては、実施例１の場合と全く同一の方法
によりＬｏｇの架橋重合体を得た。

この架橋重合体を２５ｇ用いたこと除いては、実施例１
の方法と同一の方法により、沃素含有率６２重量％の固
形Ｘ線造影剤５５ｇを得た。得られた固形Ｘ線造影剤を
用い、実施例１と同一の各試験を行った。その結果、実
施例１と同一の結果が得られた。

実施例３ 実施例１の架橋重合体２５ｇおよびニトロベンゼン１０
０−からなる懸濁液を９０℃で撹拌しながら、これに予
め調製しておいた沃素２０ｇ、五酸化沃素ｌｏｇ、四塩
化炭素３０−および５０％硫酸６０−からなる溶液を６
０分かけて添加した。その後９０℃で１０時間反応させ
た０次いで、水１００−を添加して、水層と有機層を分
離した。その後、有機層は３０％ＮａＯＨ水溶液で洗浄
し、減圧下にニトロベンゼン５０−を留去したのちの溶
液を１０００−のメタノール中に注ぎ、次いで生成した
沃素置換芳香族架橋重合体をろ取し、さらに乾燥、粉砕
処理を経て、沃素含有率４２重量％の固形Ｘ線造影剤４
１ｇを得た。

得られた固形Ｘ線造影剤を用い、実施例１と同様の各試
験を行った。その結果、実施例１と同様の結果が得られ
た。

実施例４ 実施例２の架橋重合体を２５ｇ用いたことを除いては、
実施例３と同一の方法により、沃素含有率４５重量％の
固形Ｘ線造影剤４３ｇを得た。

得られた固形Ｘ１ｓ造影剤を用い、実施例１と同一の各
試験を行った。その結果、実施例１と同一の結果が得ら
れた。

実施例５ 水５００−およびポリビニルアルコールＩｇを反応器に
とり、撹拌しながら８０〜９０℃に加熱し、これに予め
準備しておいたバラヨードスチレン２０ｇ、ジビニルベ
ンゼン２ｇおよび過酸化ベンゾイル０．２ｇの混合溶液
を添加した４次に、８０〜９０°Ｃで激しく撹拌を行い
、２４時間重合を続けたのち、生成した固形物をろ過し
、熱水洗浄、ジクロルエタンによる洗浄、次いで乾燥、
粉砕処理を経て、沃素含有率５５重量％の固形Ｘ線造影
剤ｌｏｇを得た。

得られた固形Ｘ線造影剤を用い、実施例１と同一の各試
験を行った。その結果、実施例１と同一の結果が得られ
た。

実施例６ 市販の低分子ポリスチレン（デイックエラスチレン、Ｇ
ＰＣ法数手数平均分子量４０００１２５ｇおよびジクロ
ルエタンＩＯｃ）ＭＩからなる混合溶液を室温下で撹拌
しながら、これに−塩化沃素７５ｇを６０分かけて添加
した。−塩化沃素の添加が終了したのち、還流下２時間
反応させた。

次いで、水４０−１続いて４８％ＮａＯＨ水溶液６０ｇ
を添加して中和した。その後、溶媒ジクロルエタン６０
−を減圧下に留去して生成した沃素置換芳香族重合体の
固形物をろ取し、水、メタノール混合溶媒（水・メタノ
ール＝１　：　ｌ）による洗浄、さらに乾燥、粉砕処理
を経て、沃素含有４６８重量％の固形Ｘ線造影剤６５ｇ
を得た。

得られた固形Ｘ線造影剤を用い、実施例１と同様の各試
験を行った。その結果、実施例１と同様の結果が得られ
た。

実施例７ 実施例６と同じ低分子量ポリスチレン２５ｇおよびニト
ロベンゼン１００−からなる混合溶液９０℃で撹拌しな
がら、これに予め調製しておいた沃素２０ｇ、五酸化沃
素ｌｏｇ、四塩化炭素３０−および５０％硫酸６ＣＩＲ
１からなる溶液を６０分かけて添加した。その後、９０
℃で１０時間反応させた０次いで、水１００−を添加し
て、水層と有機層を分離した。その後、有機層は３０％
ＮａＯＨ水溶液で洗浄し、減圧下にニトロベンゼン５０
−を留去した後の溶液を１０００ｉのメタノール中に注
ぎ、次いで生成した沃素置換芳香族線状重合体の固形物
をろ取し、さらに乾燥、粉砕処理を経て、沃素含有率６
４重量％の固形Ｘ線造影剤６２ｇを得た。

得られた固形Ｘ線造影剤を用い、実施例１と同様の各試
験を行った。その結果、実施例１と同一の結果が得られ
た。

［発明の効果］ 本発明の固形Ｘ線造影剤は、優れたＸ！造影効果を有す
ると共に、硫酸バリウムのような固着性はなく、水分を
失った場合も粘土状に固まることはない。

さらに、本発明の固形Ｘ線造影剤が沃素置換架橋芳香族
重合体からなるものの場合には、前記架橋重合体が三次
元構造であるため、その特有の不溶性によって生体への
吸収の恐れがないことから、安全性の面でも優れた特徴
を有するものである。

【図面の簡単な説明】

第１図および第２図はＸＭ造影性能を説明するための図
である。１〜３は試験片を示す。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. 沃素含有率が１〜７５重量％である沃素置換芳香族重合
   体からなることを特徴とする固形Ｘ線造影剤。