JPH02167228A - Water-soluble composite comprising branched - Google Patents
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- C08B37/0009—Homoglycans, i.e. polysaccharides having a main chain consisting of one single sugar, e.g. colominic acid alpha-D-Glucans, e.g. polydextrose, alternan, glycogen; (alpha-1,4)(alpha-1,6)-D-Glucans; (alpha-1,3)(alpha-1,4)-D-Glucans, e.g. isolichenan or nigeran; (alpha-1,4)-D-Glucans; (alpha-1,3)-D-Glucans, e.g. pseudonigeran; Derivatives thereof
- C08B37/0012—Cyclodextrin [CD], e.g. cycle with 6 units (alpha), with 7 units (beta) and with 8 units (gamma), large-ring cyclodextrin or cycloamylose with 9 units or more; Derivatives thereof
- C08B37/0015—Inclusion compounds, i.e. host-guest compounds, e.g. polyrotaxanes
Abstract
Description
【発明の詳細な説明】
（産業上の利用分野）
本発明は枝分かれしたβ−シクロデキストリンとステロ
イドとからなる水溶性複合体およびこのような複合体を
用いてステロイドを水溶性にすることに関するものであ
る。DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION (Industrial Application Field) The present invention relates to a water-soluble complex consisting of a branched β-cyclodextrin and a steroid, and to making the steroid water-soluble using such a complex. It is.
（従来の技術）
澱粉は天然に、とうもろこし、じゃがいも、もろこし等
、様々な植物中に見出だされ、澱粉を植物から分離する
粉砕処理によって植物の一部から抽出される。物理的に
は澱粉は顆粒状であり、典型的にはアミロースおよびア
ミロペクチンの双方からなる。BACKGROUND OF THE INVENTION Starch is naturally found in a variety of plants, such as corn, potatoes, and sorghum, and is extracted from plant parts by a grinding process that separates the starch from the plant. Physically, starch is granular and typically consists of both amylose and amylopectin.
アミロースは無水グルコースユニットがα−１，４結合
によって結合された直鎖状のポリマーであり、アミロペ
クチンはα−１，４無水グルコースポリマーの側鎖が結
合したα−１６４無水グルコースの直鎖からなるポリマ
ーである。アミロペクチンにおいては直鎖と側鎖との間
の結合はα−１，６結合である。澱粉顆粒中のアミロー
スとアミロペクチンの量は澱粉源によって変化する。例
えば、高アミロースとうもろこしから得た澱粉では両者
の含有量は約５０：５０であるのに対し、脂質とうもろ
こしでほから得た澱粉ではアミロペクチン：アミロース
の比が約９９：ｌである。Amylose is a linear polymer in which anhydroglucose units are linked by α-1,4 bonds, and amylopectin consists of a linear chain of α-164 anhydroglucose linked to side chains of α-1,4 anhydroglucose polymers. It is a polymer. In amylopectin, the bond between the linear chain and the side chain is an α-1,6 bond. The amount of amylose and amylopectin in starch granules varies depending on the starch source. For example, starch obtained from high amylose corn has a content of about 50:50, while starch obtained from fat corn has an amylopectin:amylose ratio of about 99:1.
シクロデキストリンはシャルディンガーのデキストリン
、シクロアミロース、シクロマルトースおよびシクログ
ルカンとも呼ばれており、無水グルコースのオリゴ糖類
であり、α−１，４結合によって結合されて環状化合物
を形成する。六員環はα−シクロデキストリン、七員環
はβ−シクロデキストリン、六員環はγ−シクロデキス
トリンと呼ばれている。Cyclodextrin, also called Schardinger's dextrin, cycloamylose, cyclomaltose and cycloglucan, is an oligosaccharide of anhydroglucose, linked by α-1,4 bonds to form a cyclic compound. The six-membered ring is called α-cyclodextrin, the seven-membered ring is called β-cyclodextrin, and the six-membered ring is called γ-cyclodextrin.
また、これら六員環、七員環および六員環は、それぞれ
シクロマルトヘキサオース、シクロマルトヘプタオース
およびシクロマルトオクタオースとも呼ばれる。Moreover, these six-membered rings, seven-membered rings, and six-membered rings are also called cyclomaltohexaose, cyclomaltoheptaose, and cyclomaltooctaose, respectively.
枝分かれしたシクロデキストリンについては既に１９６
５年にフレンチと彼の共同研究者らによる記載がある（
Ｆｒｅｎｃｈ ｅｔ ａｌ、、 Ａｒｃｈｉｖｅｓ ｏ
ｆ’ Ｂｌｏｃｈｅｍ。For branched cyclodextrins, 196
There is a description by French and his collaborators in 1995 (
French et al, Archives o
f' Blochem.
ａｎｄ Ｂｉｏｐｈｙｓ、 Ｖａｔ、 ｍ、 ｐ、１５
３−１８０，１９８５ ）が、近年までほとんど研究さ
れていなかった。枝分かれしたβ−シクロデキストリン
は、その名が示唆するように、枝が環状構造から延びる
ように環状構造に結合している１つ以上の無水グルコー
スユニットを有している。枝分かれしたβ−シクロデキ
ストリンが酵素的な方法で得られたものである場合、こ
の枝はα−１，６結合１；よって環に結合している。and Biophys, Vat, m, p, 15
3-180, 1985), but until recently there had been little research. Branched β-cyclodextrins, as the name suggests, have one or more anhydroglucose units attached to a ring structure such that branches extend from the ring structure. If the branched β-cyclodextrin is obtained by enzymatic methods, this branch is attached to the ring by an α-1,6 linkage 1;
ステロイドは典型的には皮膚および目の治療のための製
薬調製物として水性媒体もしくは軟膏中に用いられる。Steroids are typically used in aqueous vehicles or ointments in pharmaceutical preparations for skin and eye treatments.
ステロイドは極めて難水溶性であるため、ステロイドを
含有する水性媒体は適用前に激しく振らなければならな
い。ステロイドは極めて難水溶性であり、有機溶媒には
溶けるため、脂質として分類されている。Since steroids are extremely poorly water soluble, aqueous media containing steroids must be shaken vigorously before application. Steroids are classified as lipids because they are extremely poorly soluble in water and soluble in organic solvents.
１９８３年５月１７日に発行された米国特許第４３８３
９９２号には、ステロイドの水溶性を高めるために枝分
かれしたβ−シクロデキストリンとステロイドとからな
る複合体を形成することが示唆されている。U.S. Patent No. 4383 issued May 17, 1983
No. 992 suggests that a complex consisting of a branched β-cyclodextrin and a steroid is formed in order to increase the water solubility of the steroid.
このような後合体は水溶性であると主張されている。Such post-coalescence is claimed to be water-soluble.
典型的には、ステロイドと未置換のβ−シクロデキスト
リンとの複合体は環境条件下において約０，５％未満の
溶性ステロイドを含有している。Typically, the complex of steroid and unsubstituted β-cyclodextrin contains less than about 0.5% soluble steroid under environmental conditions.
また、ステロイドの水溶性を高めるためにα−もしくは
γ−シクロデキストリンとステロイドとの複合体を形成
することも示唆されている。環境条件下においてα−シ
クロデキストリン−ステロイド溶液は典型的には約１％
未満の溶性ステロイドを含有しており、γ−シクロデキ
ストリンーステロイド溶液も典型的には約１％未満の溶
性ステロイドを含有している。It has also been suggested that a complex of α- or γ-cyclodextrin and a steroid be formed in order to increase the water solubility of the steroid. Under ambient conditions, α-cyclodextrin-steroid solutions are typically about 1%
Gamma-cyclodextrin-steroid solutions also typically contain less than about 1% soluble steroids.
さらに、β−シクロデキストリンをメチル基と反応させ
てジメチルβ−シクロデキストリンを形成することによ
って化学的に変性してからステロイドとの複合体を形成
することも示唆されている。このような化学的に変性さ
れた澱粉は製薬用には相応しくないものである。Additionally, it has been suggested that β-cyclodextrin be chemically modified by reacting with methyl groups to form dimethyl β-cyclodextrin prior to complex formation with steroids. Such chemically modified starches are not suitable for pharmaceutical use.
（発明の概要）
枝分かれしたβ−シクロデキストリンがステロイドと複
合体を形成し、このような複合体は極めて水溶性が高い
ことが見出だされた。実際にこのような複合体の溶解度
はステロイド自体の溶解度の約２８００倍にも達し、β
−シクロデキストリンとステロイドとの複合体の溶解度
の約１００倍にも達する。SUMMARY OF THE INVENTION It has been discovered that branched β-cyclodextrins form complexes with steroids, and such complexes are extremely water soluble. In fact, the solubility of such a complex is about 2800 times that of the steroid itself, and β
- The solubility is about 100 times higher than that of the complex of cyclodextrin and steroid.
このような結果は驚５′！的である。なぜなら、無水グ
ルコースはステロイド自体に干渉もしくはいくらか反応
してステロイドと枝分かれしたβ−シクロデキストリン
のキャビティとの間の複合化現象を阻害するものと推ａ
ｌｌされていたからである。このことは枝の長さが１無
水グルコースユニットよりも長い技分かれしたβ−シク
ロデキストリンにおいて特に正しいものである。また、
枝分かれしたβ−シクロデキストリンとステロイドとの
複合体はジメチルβ−シクロデキストリンとステロイド
との複合体に匹敵する溶解度を有しているということも
驚異的である。Such a result is surprising! It is true. This is because anhydroglucose is thought to interfere with or somewhat react with the steroid itself, inhibiting the complexation phenomenon between the steroid and the cavity of the branched β-cyclodextrin.
This is because he was being treated as a liar. This is especially true for branched β-cyclodextrins in which the branch length is greater than one anhydroglucose unit. Also,
It is also surprising that the complex of branched β-cyclodextrin and steroid has a solubility comparable to the complex of dimethyl β-cyclodextrin and steroid.
これは枝分かれしたβ−シクロデキストリンとジメチル
β−シクロデキストリンとの間の化学構造の違いを考え
ると驚異的である。This is surprising considering the difference in chemical structure between branched β-cyclodextrin and dimethyl β-cyclodextrin.
また、枝自体の親水性とステロイドの疎水性を考えると
、枝分かれしたβ−シクロデキストリンとステロイドと
の間に複合体が形成されることは驚異的である。Furthermore, considering the hydrophilicity of the branch itself and the hydrophobicity of the steroid, it is surprising that a complex is formed between the branched β-cyclodextrin and the steroid.
さらに、枝が１無水グルコースユニットである場合に、
枝分かれしたβ−シクロデキストリンとステロイドとの
結晶が形成されることも驚異的である。Furthermore, when the branch is 1 anhydroglucose unit,
The formation of branched β-cyclodextrin and steroid crystals is also surprising.
なぜなら、１無水グルコースユニットの枝を有するβ−
シクロデキストリンは単独では結晶構造を形成しないか
らである。Because β- with a branch of 1 anhydroglucose unit
This is because cyclodextrin alone does not form a crystal structure.
従来、技分かれしたβ−シクロデキストリンは、アミロ
ペクチンに富んだ澱粉スラリーを酵素、すなわちシクロ
デキストリングリコジルトランスフェラーゼ（ＣＧＴ）
により、そのＣＧＴに適したｐＨ。Traditionally, β-cyclodextrin has been developed by converting amylopectin-rich starch slurry into an enzyme called cyclodextrin lycosyltransferase (CGT).
The pH suitable for that CGT.
温度および口！ｆ間で処理することによって製造されて
いる。この技分かれしたβ−シクロデキストリンの酵素
的な製造に用いる澱粉はいかなる植物種由来のものであ
ってもよいが、アミロペクチン含有量の高いものである
ことが好ましい。酵素ＣＧＴはバチルスマセランス（Ｂ
ａｃ目１ｕｓ ５ａｃｅｒａｎｓ ） 、バチルスマガ
テリウム（Ｂ、 ｉａｇａｔｅｒｌｕｍ ） 、バチル
スシルクランスＣＤ、 ｃｌｒｃｕｌ、ａｎｓ） ｓバ
チルスステアロテルモフィルス（Ｂ、ｓｔｅａｒｏｔｈ
ｅｒｍｏｐｈｉｌｕｓ ）、（親アルカリ性）バチルス
種（Ｂａｃｆｌｌｕｓ ｓｐ、）およびその他の微生物
から得られる。通常、澱粉は固形分重量約３５％以下の
濃度で水性溶液中においてスラリー化される。Temperature and mouth! It is manufactured by processing between f. The starch used in the enzymatic production of this specialized β-cyclodextrin may be derived from any plant species, but preferably has a high amylopectin content. The enzyme CGT is produced by Bacillus macerans (B
ac order 1 us 5 acerans), Bacillus magaterium (B, iagaterlum), Bacillus circulans CD, clrcul, ans) s Bacillus stearothermophilus (B, stearoth
ermophilus), (alkaliphilic) Bacillus sp. and other microorganisms. Typically, starch is slurried in an aqueous solution at a concentration of about 35% by weight solids or less.
次いで、このスラリーは約１〜約５ＤＥとなるまで酵素
もしくは酸でゲル化および液化する。液化のために好ま
しい酵素は細菌由来のα−アミラーゼである。液化酵素
を不活性化した後、選択されたＣＧＴがゲル化および液
化したスラリーに添加され、処理ｐＨ，ｍ度および時間
は選択されたＣＧＴによって調節される。一般にｐＨは
約４，５〜約８．５の間にあり、温度範囲は常温〜約７
５℃の間にあり、反応時間は１０時間〜７日間の範囲に
ある。枝分かれしたβ−シクロデキストリンの量は処理
条件および選択された澱粉によって変化する。This slurry is then gelled and liquefied with an enzyme or acid to a DE of about 1 to about 5 DE. A preferred enzyme for liquefaction is α-amylase of bacterial origin. After inactivating the liquefaction enzyme, the selected CGT is added to the gelled and liquefied slurry, and the treatment pH, temperature and time are adjusted according to the selected CGT. Generally, the pH is between about 4.5 and about 8.5, and the temperature range is between room temperature and about 7.
The reaction time is between 10 hours and 7 days. The amount of branched β-cyclodextrin varies depending on the processing conditions and the starch selected.
β−シクロデキストリンおよび枝分かれしたβ−シクロ
デキストリンを優勢に製造するためには、ＣＧＴとゲル
化および液化した澱粉スラリーとの間の反応はトルエン
もしくはｐ−キシレンのような溶媒の下で行われる。こ
のような溶媒は枝分かれしたβ−シクロデキストリンの
分離を実質的に促進する。In order to predominantly produce β-cyclodextrin and branched β-cyclodextrin, the reaction between CGT and the gelled and liquefied starch slurry is carried out under a solvent such as toluene or p-xylene. Such solvents substantially facilitate the separation of branched β-cyclodextrins.
澱粉をＣＧＴで処理した場合、通常は枝分かれしたβ−
シクロデキストリン、β−シクロデキストリンおよび他
のデキストリンが形成される。技分かれしたβ−シクロ
デキストリンを得るためには、枝分かれしたβ−シクロ
デキストリンをβ−シクロデキストリンおよび他のデキ
ストリンから分離しなければならない。When starch is treated with CGT, the branched β-
Cyclodextrins, β-cyclodextrins and other dextrins are formed. To obtain branched β-cyclodextrin, branched β-cyclodextrin must be separated from β-cyclodextrin and other dextrins.
枝分かれしたシクロデキストリンの分離精製は１９８７
年７月８日に出願された米国特許出願第０７１０９７号
に教示される方法を用いて首尾よく達成することができ
る。この出願に教示されるように、枝分かれしたβ−シ
クロデキストリンを含有する第１の水溶液にβ−シクロ
デキストリンコンブレクサントを添加することによって
第１の水溶液から第１の沈殿物および第１の液を形成し
、第１の沈殿物を回収し、第１の沈殿物の第２の水溶液
を形成し、該第２の水溶液にβ−シクロデキストリンコ
ンブレクサントを添加することによって該第２の水溶液
から第２の沈殿物および第２の液を形成し、第２の液を
回収し、該第２の液から枝分かれしたβ−シクロデキス
トリンを回収することにより、枝分かれしたβ−シクロ
デキストリンはβ−シクロデキストリンおよび他のデキ
ストリンから分離される。原料水溶液は該溶液の固形分
の約１％以上が枝分かれしたβ−シクロデキストリンで
あり、枝分かれしないβ−シクロデキストリンの量が枝
分かれしたβ−シクロデキストリンよりも多いような、
枝分かれしたβ−シクロデキストリンおよび技分かれし
ないβ−シクロデキストリンを含有する水溶液である。Separation and purification of branched cyclodextrins began in 1987.
This can be successfully accomplished using the method taught in U.S. Patent Application No. 071,097, filed on July 8, 2013. As taught in this application, a first precipitate and a first liquid are prepared from a first aqueous solution by adding a β-cyclodextrin complexant to a first aqueous solution containing a branched β-cyclodextrin. forming a first precipitate, forming a second aqueous solution of the first precipitate, and adding a β-cyclodextrin complexant to the second aqueous solution. forming a second precipitate and a second liquid, recovering the second liquid, and recovering branched β-cyclodextrin from the second liquid; Separated from cyclodextrins and other dextrins. The raw material aqueous solution is such that about 1% or more of the solid content of the solution is branched β-cyclodextrin, and the amount of unbranched β-cyclodextrin is greater than the branched β-cyclodextrin.
It is an aqueous solution containing branched β-cyclodextrin and unbranched β-cyclodextrin.
いくらかのβ−シクロデキストリンは枝分かれしたβ−
シクロデキストリンとともに常に存在するであろう。Some β-cyclodextrins are branched β-
It will always be present along with cyclodextrin.
枝分かれしたβ−シクロデキストリンは枝の中のグルコ
ースユニットの長さもしくは数によって、より特定化す
ることができる。例えば、環状構造に付着した１つのグ
ルコースユニットを有する枝分かれしたβ−シクロデキ
ストリンは６−α−Ｄ−グルコシルシクロマルトヘプタ
オースもしくはＧ１ｃＧ７と呼ばれ、枝に２つのグルコ
ースユニットを有する枝分かれしたβ−シクロデキスト
リンは６−α−り一マルトシルシクロマルトヘブタオー
スもしくはＧ２ｃＧ７と呼ばれる。枝に３つのグルコー
スユニットを有する枝分かれしたβ−シクロデキストリ
ンは略してＧ３ｃＧ７、技に４つのグルコースユニット
を有するものは６４ＣＧ７、等々と呼ばれている。Branched β-cyclodextrins can be further specified by the length or number of glucose units in the branches. For example, a branched β-cyclodextrin with one glucose unit attached to a ring structure is called 6-α-D-glucosylcyclomaltoheptaose or G1cG7, and a branched β-cyclodextrin with two glucose units on the branch is called 6-α-D-glucosylcyclomaltoheptaose or G1cG7. Dextrin is called 6-α-ri-maltosylcyclomaltohebutaose or G2cG7. A branched β-cyclodextrin having three glucose units on its branches is abbreviated as G3cG7, a branched β-cyclodextrin having four glucose units on its branches is called 64CG7, and so on.
技分かれしたβ−シクロデキストリンは熱分解法によっ
て形成することもできる。その好ましい方法は本願対応
の米国特許出願と同時に出願された米国特許出願に教示
される。このような枝分かれしたβ−シクロデキストリ
ンは、α−１，６結合以外の結合によってβ−シクロデ
キストリンの環状構造に結合された無水グルコースユニ
ットの枝を有している。Detailed β-cyclodextrins can also be formed by thermal decomposition methods. The preferred method is taught in a co-filed US patent application. Such branched β-cyclodextrin has branches of anhydroglucose units linked to the cyclic structure of β-cyclodextrin by bonds other than α-1,6 bonds.
また、枝分かれしたβ−シクロデキストリンは、１９８
７年５ Ｊ−Ｊ ２６日に発行された米国特許第４８６
８６２６号に記載されるように、無水グルコースユニッ
トをシクロデキストリン環に追加する酵素的技術によっ
て形成することも可能である。本発明において用いられ
る「枝分かれしたβ−シクロデキストリン」という表現
は酵素もしくは熱分解によって得られた技分かれしたβ
−シクロデキストリンを意味するものである。In addition, branched β-cyclodextrin has 198
U.S. Patent No. 486, issued 7/5/26 J-J.
It can also be formed by enzymatic techniques in which anhydroglucose units are added to the cyclodextrin ring, as described in No. 8626. The expression "branched β-cyclodextrin" used in the present invention refers to branched β-cyclodextrin obtained by enzymatic or thermal decomposition.
- means cyclodextrin.
好ましくは、本発明に用いられる技分かれしたβ−シク
ロデキストリンの枝の長さは約１〜約７グルコースユニ
ット、すなわち、Ｇ１ｃＧ７〜Ｇ７ ｃＧ７の間にある
。良好な結果はＧｌ ｃに７〜Ｇ３ｃＧ７で得られる。Preferably, the length of the branched β-cyclodextrin branches used in the present invention is between about 1 and about 7 glucose units, ie, between G1cG7 and G7cG7. Good results are obtained with Glc7~G3cG7.
宿主として作用する枝分かれしたβ−シクロデキストリ
ンのキャビティ内にステロイドが外来分子として入るよ
うにしてステロイドと技分かれしたβ−シクロデキスト
リンとの間に複合体が形成されるものと考えられる。ス
テロイドの全てが技分かれしたβ−シクロデキストリン
のキャビティ内に物理的に嵌合し得るのではなく、多環
環状構造の一部が嵌合するものと考えられる。枝分かれ
したβ−シクロデキストリンとの複合化によ８す、通常
水不溶性のステロイドは水溶性の高いものになる。It is believed that a complex is formed between the steroid and the branched β-cyclodextrin such that the steroid enters as a foreign molecule into the cavity of the branched β-cyclodextrin that acts as a host. It is believed that not all of the steroid can physically fit into the discrete β-cyclodextrin cavity, but only a portion of the polycyclic ring structure. Normally water-insoluble steroids become highly water-soluble by complexing with branched β-cyclodextrin.
技分かれしたβ−シクロデキストリンと複合化するのに
適したステロイドは少なくともステロイドの分子構造の
一部が枝分かれしたβ−シクロデキストリンのキャビテ
ィ内に収容可能であるような分子構造を有している。適
当なステロイドには、デキサメタゾンやプレドニソロン
やヒドロコルチゾンのようなコルチコステロイド、アン
ドロゲン、アナボリックステロイド、エストロゲンおよ
びブロゲスタゲンが含まれる。ヒドロコルチゾン、プロ
ゲステロンおよびテステトステロンで良好な結果が得ら
れた。Steroids suitable for conjugation with branched β-cyclodextrin have molecular structures such that at least a portion of the molecular structure of the steroid can be accommodated within the cavities of the branched β-cyclodextrin. Suitable steroids include dexamethasone, corticosteroids such as prednisolone and hydrocortisone, androgens, anabolic steroids, estrogens and brogestogens. Good results were obtained with hydrocortisone, progesterone and testetosterone.
枝分かれしたβ−シクロデキストリンとステロイドとの
間に複合体を形成するためには、ステロイドと技分かれ
したβ−シクロデキストリンとの水性混合物を調製し、
環境条件下で静かに攪拌する。化学量的には技分かれし
たβ−シクロデキストリン：ステロイドの比は約１：１
であるが、できるだけ多くのステロイドを複合化するた
めには枝分かれしたβ−シクロデキストリンを過剰に溶
液に添加することが好ましい。最も好ましくは、技分か
れしたβ−シクロデキストリン：ステロイドの比は約２
＝１であるが、この比は個々のステロイドによって変化
する。To form a complex between branched β-cyclodextrin and steroid, an aqueous mixture of the steroid and branched β-cyclodextrin is prepared;
Stir gently under ambient conditions. In terms of stoichiometry, the ratio of β-cyclodextrin to steroid is approximately 1:1.
However, in order to complex as much steroid as possible, it is preferable to add branched β-cyclodextrin to the solution in excess. Most preferably, the divided β-cyclodextrin:steroid ratio is about 2.
=1, but this ratio varies depending on the individual steroid.
好ましくは、溶液総重量に対して約ｌＯ〜約５０％の固
形分を有するような技分かれしたβ−シクロデキストリ
ンの水溶液が調製される。β−シクロデキストリン水溶
液が約１４重量％の固形分を有する場合に良好な結果が
得られた。この混合は環境条件下で行うことが好ましい
。この溶液を調製するために混合を行うことも可能であ
る。この枝分かれしたβ−シクロデキストリンの水溶液
に適量のステロイドが添加される。次いで、水、枝分か
れしたβ−シクロデキストリンおよびステロイドの総混
合物が環境条件下に保持されたまま、通常の手段によっ
て静かに攪拌される。混合は、平衡が得られるまで、好
ましくは約４〜約２４時間行われる。Preferably, an aqueous solution of divided β-cyclodextrin is prepared having a solids content of about 10 to about 50% based on the total weight of the solution. Good results were obtained when the aqueous β-cyclodextrin solution had a solids content of about 14% by weight. Preferably, this mixing takes place under ambient conditions. It is also possible to carry out mixing to prepare this solution. An appropriate amount of steroid is added to this aqueous solution of branched β-cyclodextrin. The total mixture of water, branched β-cyclodextrin and steroid is then gently stirred by conventional means while being maintained at ambient conditions. Mixing is preferably carried out for about 4 to about 24 hours until equilibrium is achieved.
次いで、この水溶液から、技分かれしたβ−シクロデキ
ストリンとステロイドとの複合体が、典型的には蒸発で
ある従来の方法によって得られる。あるいは、複合体を
溶液中に放置し、使用に適した濃度まで単に濃縮もしく
は蒸発させる。Ｇ１ｃＧ７およびヒドロコルチゾンの結
晶は固形公約３０％まで濃縮することによって得ること
ができる。固形分３０％において冷却保持すると複合体
は溶液から結晶化する。From this aqueous solution, a complex of complex β-cyclodextrin and steroid is then obtained by conventional methods, typically evaporation. Alternatively, the complex can be left in solution and simply concentrated or evaporated to a concentration suitable for use. Crystals of G1cG7 and hydrocortisone can be obtained by concentrating to approximately 30% solids. The complex crystallizes from solution when kept cold at 30% solids.
乾燥によって得られる物質は、複合体、遊離した枝分か
れしたβ−シクロデキストリンおよび痕跡量の遊離ステ
ロイドからなる平衡混合物である。ＧｌｃＧ７とヒドロ
コルチゾンの場合のように、結晶が得られた場合、適量
の遊離した枝分かれしたβ−シクロデキストリンが存在
していなければ、結晶性複合物の水溶液には遊離ステロ
イドが沈殿する。The material obtained by drying is an equilibrium mixture consisting of the complex, free branched β-cyclodextrin and traces of free steroid. When crystals are obtained, as in the case of GlcG7 and hydrocortisone, the free steroid precipitates in the aqueous solution of the crystalline complex unless a suitable amount of free branched β-cyclodextrin is present.
製薬調製物中へのステロイド−枝分かれしたβ−シクロ
デキストリン複合体の添加は従来の方法で行われる。し
かしながら、複合体の溶解度が増大しているため、ステ
ロイドはより容易に製薬調製物中へ添加することができ
る。Addition of the steroid-branched β-cyclodextrin complex into the pharmaceutical preparation is carried out in a conventional manner. However, due to the increased solubility of the complex, the steroid can be more easily added into pharmaceutical preparations.
（実 施 例） 以下、実施例により、本発明の詳細な説明する。(Example) Hereinafter, the present invention will be explained in detail with reference to Examples.
実施例］
本大施例はステロイドとしてヒドロコルチゾンを用いた
枝分かれしたβ−シクロデキストリンとステロイドとの
複合体の調製を例示するものである。EXAMPLE This example illustrates the preparation of a complex of branched β-cyclodextrin and steroid using hydrocortisone as the steroid.
下記の表１に示す量の技分かれしたβ−シクロデキスト
リンを表１に示す量の水に添加することにより、固形分
が約ｔ４％になる枝分かれしたβ−シクロデキストリン
の水溶液を調製した。この溶液に、下記の表１に示す瓜
のヒドロコルチゾンを添加した。An aqueous solution of branched β-cyclodextrin having a solids content of about 4% was prepared by adding branched β-cyclodextrin in the amount shown in Table 1 below to water in the amount shown in Table 1. To this solution, melon hydrocortisone shown in Table 1 below was added.
混合物を約４特間攪拌した後、濾過して不溶ヒドロコル
チゾンを除去した。濾液は、複合体、遊離した枝分かれ
したβ−シクロデキストリンおよび痕跡量の遊離ヒドロ
コルチゾンを含有していた。本実施例は環境条件下で行
った。下記の表１は本実施例を示すものである。The mixture was stirred for about 4 hours and then filtered to remove undissolved hydrocortisone. The filtrate contained complexes, free branched β-cyclodextrin and traces of free hydrocortisone. This example was conducted under ambient conditions. Table 1 below shows this example.
表１
要素
炭水化物添加量
ａＭした枝分かれしたβ
シクロデキストリン添加量
複合化後の遊離した枝分かれした
β−シクロデキストリン
複合化した枝分かれした
β−シクロデキストリン
技分かれしたβ−
シクロデキストリンの平均分子量
技の平均ＤＰ
枝分かれしたβ−シクロデキストリン
内に複合化したヒドロコルチゾン
ａｉｉ！！β−シクロデキストリン
量（ｇ）
Ｊ９０
１．３０７
０．４１３
０．９１８
】、１９
０．２５［）
（不純物）添加量 ０．０８３複合
化後の遊離β−
シクロデキストリン ０．０２５複合
化したβ−シクロデキストリン ０．０５８β−シク
ロデキストリン内に
複合化したヒドロコルチゾン Ｏ，Ｑ１９ｉ！
１ｓヒトｏコルチゾン添加１１ ０．４００複
合化後のＪＭ可溶ヒドロコルチゾン ０．ＱＯ２複合化
後の不溶性ヒドロコルチゾン ０．１２９複合化した
ヒドロコルチゾン
（０，２７１−０，００２） −０，２Ｂ９Ｓ／Ｓ。Table 1 Branched β-cyclodextrin added with elemental carbohydrate addition aM Free branched β-cyclodextrin after complexing Complexed branched β-cyclodextrin Average molecular weight of separated β-cyclodextrin Technical mean DP Hydrocortisone aii complexed within branched β-cyclodextrin! ! β-Cyclodextrin amount (g) J90 1.307 0.413 0.918 ], 19 0.25 [) (Impurities) Addition amount 0.083 Free β-cyclodextrin after complexing 0.025 Complexed β - Cyclodextrin 0.058 Hydrocortisone complexed in β-cyclodextrin O,Q19i!
1s human o cortisone addition 11 0.400 JM soluble hydrocortisone after complexing 0. Insoluble hydrocortisone after QO2 complexation 0.129 Complexed hydrocortisone (0,271-0,002) -0,2B9S/S.
（Ｓ−２７１／９．４６−２８．６５ 。(S-271/9.46-28.65.
ＳＯ−０，３Ｇｔｎｇ／ｍ１）
７９．５７
水
溶液
複合体総重量
ヒドロコルチゾン−技分かれした
β−シクロデキストリンの総重量
ヒドロコルチゾン−β−
８，５４ｍ１
９．４８ｍ１
１．２４３
ｔ、ｔａｅ
シクロデキストリンの総重量 Ｏ，０？？効
率（１： １ｌｌｕ合体と仮定）
０．９１３１ ／１．３０７−０．７００８ヒドロコル
チゾンは高純度の市販ヒドロコルチゾンであった。SO-0,3Gtng/m1) 79.57 Total weight of aqueous solution complex Hydrocortisone-Total weight of divided β-cyclodextrin Hydrocortisone-β- 8,54m1 9.48m1 1.243 t, tae Total weight of cyclodextrin O ,0? ? Efficiency (assuming 1:1llu incorporation) 0.9131/1.307-0.7008 Hydrocortisone was commercially available hydrocortisone with high purity.
炭水化物添加量、Ｒ離ステロイド添加量および水は従来
の化学天秤を用いてＡＰＩ定した。添加された炭水化物
中に存在する枝分かれしたβ−シクロデキストリン、β
−シクロデキストリンおよび他の炭水化物の百分率はク
ロマトグラフィー法によってａｌｌＪ定した。複合化後
の不溶性ステロイドの量は、濾過前の濾紙の乾燥重量と
濾過後、過剰の炭水化物を洗浄除去して乾燥した後の濾
紙の乾燥重量との差によって測定した。上記の表におけ
る残りの値は計算した。The amount of carbohydrate added, the amount of R-steroid added, and water were determined by API using a conventional analytical balance. Branched β-cyclodextrin, β, present in added carbohydrates
- The percentages of cyclodextrins and other carbohydrates were determined by chromatographic methods. The amount of insoluble steroid after conjugation was determined by the difference between the dry weight of the filter paper before filtration and the dry weight of the filter paper after filtration, washing off excess carbohydrates and drying. The remaining values in the table above were calculated.
枝分かれしたβ−シクロデキストリンは５ＤＥの臘状水
解物の典型的なＣＧＴ消化物から溶媒沈殿およびクロマ
トグラフィー分離によって得た。枝分かれしたβ−シク
ロデキストリン以外のβ−シクロデキストリンおよび池
の炭水化物は完全には分離できない不純物であった。Branched β-cyclodextrin was obtained from a typical CGT digest of 5DE succulent hydrolyzate by solvent precipitation and chromatographic separation. β-cyclodextrin and pond carbohydrates other than branched β-cyclodextrin were impurities that could not be completely separated.
環境条件下におけるヒドロコルチゾンの水に対する溶解
度は０．３８ｍｇ／ｍｌであると報告されている。本実
施例において環境条件下における枝分かれしたβ−シク
ロデキストリンとヒドロコルチゾンとの複合体の濃縮後
の溶解度はＧ５．Ｏｚｇ／ｍｌであった。本発明により
、ステロイドの溶解度は１８１倍に増大した。The water solubility of hydrocortisone under ambient conditions is reported to be 0.38 mg/ml. In this example, the solubility of the complex of branched β-cyclodextrin and hydrocortisone after concentration under environmental conditions was G5. It was ozg/ml. With the present invention, the solubility of steroids was increased 181 times.
実施例２
本実施例はステロイドとしてヒドロコルチゾンを用いた
技分かれしたβ−シクロデキストリンとステロイドとの
複合体の調製を例示するものである。Example 2 This example illustrates the preparation of a complex β-cyclodextrin and steroid using hydrocortisone as the steroid.
下記の表２に示す瓜の技分かれしたβ−シクロデキスト
リンを表２に示す量の水に添加することにより、固形分
が約１４％になる技分かれしたβ−シクロデキストリン
の水溶液を調製した。この溶液に、下記の表２に示す量
のヒドロコルチゾンを添加した。By adding the melon graded β-cyclodextrin shown in Table 2 below to the amount of water shown in Table 2, an aqueous solution of the graded β-cyclodextrin having a solid content of about 14% was prepared. To this solution was added hydrocortisone in the amount shown in Table 2 below.
混合物を約２０時間攪拌した後、濾過して不溶ヒドロコ
ルチゾンを除去した。ａ液は、複合体、遊離した技分か
れしたβ−シクロデキストリンおよび痕跡量の２１４１
１ヒドロコルチゾンを含有していた。本実施例は環境条
件下で行った。下記の表２は本実施例を示すものである
。The mixture was stirred for approximately 20 hours and then filtered to remove undissolved hydrocortisone. Solution a contains the complex, free and separated β-cyclodextrin, and trace amounts of 2141
Contains 1 hydrocortisone. This example was conducted under ambient conditions. Table 2 below shows this example.
表２
要素
炭水化物添加量
遊離した枝分かれしたβ−
シクロデキストリン添加量
複合化後のａＳした枝分かれした
β−シクロデキストリン
複合化した技分かれした
β−シクロデキストリン
技分かれしたβ−
シクロデキストリンの平均分子ユ
枝の平均ＤＰ
枝分かれしたβ−シクロデキストリン
内に腹合化したヒドロコルチゾン
ａＭβ−シクロデキストリン
（不純物）添加量
複合化後のｉＩＭβ−
シクロデキストリン
複合化したβ−シクロデキストリン
量（ｓｒ）
１．４００
１．２０２
０．３８１
０．８４１
４．２７
０．１０７
β−シクロデキストリン内に
複合化したヒドロコルチゾン
遊離ヒドロコルチゾン添加ｆｆｉ ０．２９
８６複合化後の遊離可溶ヒドロコルチゾン ０．００３
１複合化後の不溶性ヒドロコルチゾン ０．１０００
複合化したヒドロコルチゾン
（０，１７００−０，００３１） −０，１６６９Ｓ／
Ｓ。Table 2 Elemental Carbohydrate Addition Free Branched β-Cyclodextrin Addition AS After Complexing Branched β-Cyclodextrin Complexed Technique Branched β-Cyclodextrin Average Molecule of Branched β-Cyclodextrin Technique Average DP of Hydrocortisone aM absorbed into branched β-cyclodextrin Amount of β-cyclodextrin (impurity) added iIM after complexing β- Cyclodextrin Amount of complexed β-cyclodextrin (sr) 1.400 1.202 0.381 0.841 4.27 0.107 Hydrocortisone complexed in β-cyclodextrin Free hydrocortisone additionffi 0.29
86 Free soluble hydrocortisone after conjugation 0.003
1 Insoluble hydrocortisone after complexing 0.1000
Complexed hydrocortisone (0,1700-0,0031) -0,1669S/
S.
４９．６０
（Ｓ −１７０／９．５２−１７．８［ｉ １Ｓｏ−
０，３［１ｍｇ／ｍｌ）
水 ８
．８ ｍｌ溶液 ９．
５２ｍ１複合体総重量 １．０
０８ヒドロコルチゾン−枝分かれした
β−シクロデキストリンの総量ｍ １．００８ヒ
ドロコルチゾン−β−
シクロデキストリンの総重量
ヒドロコルチゾンは高純度の市販ヒドロコルチゾンであ
った。49.60 (S -170/9.52-17.8[i 1So-
0,3 [1mg/ml] Water 8
．． 8 ml solution 9.
52m1 composite total weight 1.0
08 Hydrocortisone-total weight of branched β-cyclodextrin m 1.008 Hydrocortisone-total weight of β-cyclodextrin Hydrocortisone was high purity commercially available hydrocortisone.
炭水化物添加量、遊離ステロイド添加量および水は従来
の化学天秤を用いて測定した。添加された炭水化物中に
存在する枝分かれしたβ−シクロデキストリン、β−シ
クロデキストリンおよび他の炭水化物の百分率はクロマ
トグラフィー法によって測定した。複合化後の不溶性ス
テロイドの量は、濾過前の濾紙の乾燥重量と濾過後、過
剰の炭水化物を洗浄除去して乾燥した後の濾紙の乾燥重
量との差によって測定した。上記の表における残りの値
は計算した。Carbohydrate loading, free steroid loading and water were determined using a conventional analytical balance. The percentage of branched β-cyclodextrin, β-cyclodextrin and other carbohydrates present in the added carbohydrates was determined by chromatographic methods. The amount of insoluble steroid after conjugation was determined by the difference between the dry weight of the filter paper before filtration and the dry weight of the filter paper after filtration, washing off excess carbohydrates and drying. The remaining values in the table above were calculated.
枝分かれしたβ−シクロデキストリンは５ＤＨの臘状水
解物の典型的なＣＧＴ消化物から溶媒沈殿およびクロマ
トグラフィー分離によって得た。枝分かれしたβ−シク
ロデキストリン以外のβ−シクロデキストリンおよび他
の炭水化物は完全には分離できない不純物であった。Branched β-cyclodextrin was obtained from a typical CGT digest of 5DH phlegm hydrolyzate by solvent precipitation and chromatographic separation. β-cyclodextrin and other carbohydrates other than branched β-cyclodextrin were impurities that could not be completely separated.
環境条件下におけるヒドロコルチゾンの水に対する溶解
度は０．３６ｆｆＩｇ／ｍｌであると報告されている。The water solubility of hydrocortisone under ambient conditions is reported to be 0.36ffIg/ml.
本実施例において環境条件下における枝分かれしたβ−
シクロデキストリンとヒドロコルチゾンとの複合体の濃
縮後の溶解度は２１．４ｍｇ／ｍｌであった。本発明に
より、ステロイドの溶解度は５９倍に増大した。In this example, the branched β-
The solubility of the cyclodextrin and hydrocortisone complex after concentration was 21.4 mg/ml. With the present invention, the solubility of steroids was increased by 59 times.
実施例３
本実施例はステロイドとしてプロゲステロンを用いた技
分かれしたβ−シクロデキストリンとステロイドとの複
合体の調製を例示するものである。Example 3 This example illustrates the preparation of a complex β-cyclodextrin and steroid using progesterone as the steroid.
下記の表３に示す量の枝分かれしたβ−シクロデキスト
リンを表３に示す量の水に添加することにより、固形分
が約１４％になる技分かれしたβ−シクロデキストリン
の水溶液を調製した。この溶液に、下記の表３に示す量
のプロゲステロンを添加した。混合物を約２０時間攪拌
した後、濾過して不溶プロゲステロンを除去した。濾液
は、複合体、遊離した枝分かれしたβ−シクロデキスト
リンおよび痕跡量の遊離プロゲステロンを含有していた
。本実施例は環境条件下で行った。下記の表３は本実施
例を示すものである。An aqueous solution of branched β-cyclodextrin having a solids content of about 14% was prepared by adding branched β-cyclodextrin in the amount shown in Table 3 below to water in the amount shown in Table 3. To this solution was added progesterone in the amount shown in Table 3 below. The mixture was stirred for about 20 hours and then filtered to remove undissolved progesterone. The filtrate contained the complex, free branched β-cyclodextrin and traces of free progesterone. This example was conducted under ambient conditions. Table 3 below shows this example.
表３
要素 量（ｇ）炭水化
物添加量 １．４００遊離した枝
分かれしたβ−
シクロデキストリン添加ｆｉｌｔ ｌ 、
２０２複合化後の遊離した技分かれした
β−シクロデキストリン
複合化した技分かれした
β−シクロデキストリン
枝分かれしたβ−
シクロデキストリンの平均分子量
技の平均ＤＰ
枝分かれしたβ−シクロデキストリン
内に複合化したプロゲステロン
ＪＡＩβ−シクロデキストリン
（不純物）添加量
複合化後の遊離β−
シクロデキストリン
複合化したβ−シクロデキストリン
β−シクロデキストリン内に
ｍＱ化したプロゲステロン
遊離プロゲステロン添加量
複合化後の遊離可溶プロゲステロン
複合化後の不溶性プロゲステロン
複合化したプロゲステロン
０．８７７
０．５２５
４．２７
０．９０４
０．３０００
０．０００１４
０．２０９５
（０，０９０５〜０．０００１） −０，０９０４Ｓ
／Ｓｏ ５９
３．５（Ｓ −９０，４／９．５２−４１．５０ ；Ｓ
ｏ −０，０１（ｉ ｍｇ／ｍ＋）水
８．８ｍｌ溶液
９．５２ｍ１複合体総重量
０．８１５プロゲステロン−
枝分かれした
β−シクロデキストリンの総組ｆｉ１０．６１５プロゲ
ステロン−β−
シクロデキストリンの総重量 −−効率
（複合体／枝分かれしたβ−
シクロデキストリンの総量ｍ＞ ０．４３７プ
ロゲステロンは高純度の市販プロゲステロンであった〇
炭水化物添加量、遊離ステロイド添加量および水は従来
の化学天秤を用いて測定した。添加された炭水化物中に
存在する枝分かれしたβ−シクロデキストリン、β−シ
クロデキストリンおよび他の炭水化物の百分帯はクロマ
トグラフィー法によって測定した。複合化後の不溶性ス
テロイドの量は、濾過前の濾紙の乾燥重量と濾過後、過
剰の炭水化物を洗浄除去して乾燥した後の濾紙の乾燥重
量との差によって測定した。上記の表における残りの値
は計算した。Table 3 Element Amount (g) Carbohydrate addition 1.400 Free branched β-cyclodextrin addition filt l;
202 Free conjugated β-cyclodextrin Complexed conjugated β-cyclodextrin Average molecular weight of branched β-cyclodextrin Average DP of progesterone complexed within branched β-cyclodextrin - Cyclodextrin (impurity) added amount Free β after complexing - Cyclodextrin complexed β-Cyclodextrin mQ converted progesterone in β-cyclodextrin Free progesterone added amount Free soluble progesterone after complexing Insoluble progesterone complexed progesterone 0.877 0.525 4.27 0.904 0.3000 0.00014 0.2095 (0,0905-0.0001) -0,0904S
/So59
3.5 (S -90,4/9.52-41.50;S
o −0,01 (i mg/m+) water
8.8ml solution
9.52m1 complex total weight 0.815 progesterone-
Total set of branched β-cyclodextrin fi 10.615 Progesterone-Total weight of β-cyclodextrin --Efficiency (complex/Total amount of branched β-cyclodextrin m>0.437 Progesterone is highly purified commercially available progesterone. Carbohydrate loading, free steroid loading and water were determined using a conventional analytical balance.The percentage of branched β-cyclodextrin, β-cyclodextrin and other carbohydrates present in the added carbohydrates was determined by a chromatographic method.The amount of insoluble steroid after conjugation was determined by the difference between the dry weight of the filter paper before filtration and the dry weight of the filter paper after filtration, washing off excess carbohydrates and drying. The remaining values in the table above were calculated.
枝分かれしたβ−シクロデキストリンは５ＤＥの脈状水
解物の典型的なＣＧＴ消化物から溶媒沈殿およびクロマ
トグラフィー分離によって得た。枝分かれしたβ−シク
ロデキストリン以外のβ−シクロデキストリンおよび他
の炭水化物は完全には分離できない不純物であった。Branched β-cyclodextrin was obtained from a typical CGT digest of 5DE vein hydrolyzate by solvent precipitation and chromatographic separation. β-cyclodextrin and other carbohydrates other than branched β-cyclodextrin were impurities that could not be completely separated.
環境条件下におけるプロゲステロンの水に対する溶解度
は０．０１８ ｍｇ／ｍｌであると報告されている。本
実施例において環境条件下における枝分かれしたβ−シ
クロデキストリンとプロゲステロンとの腹合体の濃縮後
の溶解度は４４．８Ｈ／ｍｌであった。本発明により、
ステロイドの溶解度は２８００倍に増大した。The solubility of progesterone in water under ambient conditions is reported to be 0.018 mg/ml. In this example, the solubility of the ventral combination of branched β-cyclodextrin and progesterone under environmental conditions after concentration was 44.8 H/ml. According to the present invention,
Steroid solubility increased 2800 times.
実施例４
本実施例はステロイドとしてテストステロンを用いた技
分かれしたβ−シクロデキストリンとステロイドとの複
合体の調製を例示するものである。Example 4 This example illustrates the preparation of a complex β-cyclodextrin and steroid using testosterone as the steroid.
下記の表４に示す工の技分かれしたβ−シクロデキスト
リンを表４に示す量の水に添加することにより、固形分
が約１４％になる技分かれしたβ−シクロデキストリン
の水溶液を調製した。この溶液に、下記の表４に示す量
のテストステロンを添加した。混合物を約２０時間攪拌
した後、濾過して不溶テストステロンを除去した。濾液
は、複合体、遊離した枝分かれしたβ−シクロデキスト
リンおよび痕跡量の遊離テストステロンを含有していた
。本実施例は環境条件下で行った。下記の表４は本実施
例を示すものである。By adding the graded β-cyclodextrin shown in Table 4 below to water in the amount shown in Table 4, an aqueous solution of graded β-cyclodextrin having a solid content of about 14% was prepared. To this solution was added testosterone in the amount shown in Table 4 below. The mixture was stirred for about 20 hours and then filtered to remove undissolved testosterone. The filtrate contained the complex, free branched β-cyclodextrin and traces of free testosterone. This example was conducted under ambient conditions. Table 4 below shows this example.
表４ 要素 炭水化物添加量 遊離した技分かれしたβ− シクロデキストリン添加量 複合化後の遊離した技分かれした β−シクロデキストリン 複合化した枝分かれした 量（ｒ） １．４００ １．２０２ ０．０４４ β−シクロデキストリン 枝分かれしたβ− シクロデキストリンの平均分子量 技の平均ＤＰ 技分かれしたβ−シクロデキストリン 内に複合化したテストステロン 遊離β−シクロデキストリン （不純物）添加量 複合化後のｉ！Ｉ離β− シクロデキストリン 複合化したβ−シクロデキストリン β−シクロデキストリン内に 複合化したテストステロン 遊離テストステロン添加量 複合化後の遊離可溶テストステロン 複合化後の不溶性テストステロン 複合化したテストステロン （０，０８８−０，０００）− ０，５５１１ ４，２７ ０，０８８ ０，３０３ ０，０００３４ ０，２１５ ０，０１１８ Ｓ／Ｓ。Table 4 element Carbohydrate addition Free technique divided β- Cyclodextrin addition amount The free techniques separated after compounding β-cyclodextrin complex, branched Amount (r) 1.400 1.202 0.044 β-cyclodextrin branched β− Average molecular weight of cyclodextrin Average DP of technique Beta-cyclodextrin with different techniques Testosterone complexed within Free β-cyclodextrin (Impurity) addition amount i after compounding! I separation β- cyclodextrin Complexed β-cyclodextrin in β-cyclodextrin complexed testosterone Free Testosterone Addition Free soluble testosterone after conjugation Insoluble testosterone after conjugation complexed testosterone (0,088-0,000)- 0,5511 4,27 0,088 0,303 0,00034 0,215 0,0118 S/S.
（Ｓ−８８／９゜５２−９．２４ 。(S-88/9゜52-9.24.
２３１．１
Ｓ Ｏ−０，０４０ｍｌ７ ｍｌ）
水 ８
．８ｍｌ溶液 ９．５２
ｍ１複合体総重量 ０．ｌ３４
Ｑテストステロン−技分かれした
β−シクロデキストリンの総量 ｍ Ｏ、８４８
テストステロン−β−
シクロデキストリンの総重量−一
効率
（複合体／枝分かれしたβ−
シクロデキストリンの総組ｆｆ１） ０．４
８４テストステロンは高純度の市販テストステロンであ
った。231.1 SO-0,040ml7ml) Water 8
．． 8ml solution 9.52
m1 composite total weight 0. l34
Q Testosterone - total amount of divided β-cyclodextrin m O, 848
Testosterone-β-cyclodextrin total weight-1 efficiency (complex/branched β-cyclodextrin total set ff1) 0.4
Testosterone 84 was highly purified commercially available testosterone.
炭水化物添加量、遊離ステロイド添加量および水は従来
の化学天秤を用いて測定した。添加された炭水化物中に
存在する枝分かれしたβ−シクロデキストリン、β−シ
クロデキストリンおよび他の炭水化物の百分率はクロマ
トグラフィー法によっ°Ｃ７１ｐＩ定した。複合化後の
不溶性ステロイドの量は、濾過前の濾紙の乾燥重量と濾
過後、過剰の炭水化物を洗浄除去して乾燥した後の濾紙
の乾燥重量との差によって測定した。上記の表における
残りの値は計算した。Carbohydrate loading, free steroid loading and water were determined using a conventional analytical balance. The percentage of branched β-cyclodextrin, β-cyclodextrin and other carbohydrates present in the added carbohydrates was determined by chromatographic methods at 71 pI. The amount of insoluble steroid after conjugation was determined by the difference between the dry weight of the filter paper before filtration and the dry weight of the filter paper after filtration, washing off excess carbohydrates and drying. The remaining values in the table above were calculated.
枝分かれしたβ−シクロデキストリンは５ＤＥの脈状水
解物の典型的なＣＧＴ消化物から溶媒沈殿およびクロマ
トグラフィー分離によって得た。枝分かれしたβ−シク
ロデキストリン以外のβ−シクロデキストリンおよび他
の炭水化物は完全には分離できない不純物であった。Branched β-cyclodextrin was obtained from a typical CGT digest of 5DE vein hydrolyzate by solvent precipitation and chromatographic separation. β-cyclodextrin and other carbohydrates other than branched β-cyclodextrin were impurities that could not be completely separated.
環境条件下におけるテストステロンの水に対する溶解度
は０．０４０１１１ｇ／ ｍｌであると報告されている
。本実施例において環境条件下における枝分かれしたβ
−シクロデキストリンとテストステロンとの複合体のｌ
ａ締縮後溶解度は３９．８ｍｇ／ｍｌであった。本発明
により、ステロイドの溶解度は９９５倍に増大した。The solubility of testosterone in water under ambient conditions is reported to be 0.040111 g/ml. In this example, branched β under environmental conditions
- complex of cyclodextrin and testosterone
a The solubility after compaction was 39.8 mg/ml. With the present invention, the solubility of steroids was increased 995 times.
実施例５
本実施例はステロイドとしてヒドロコルチゾンを用いた
枝分かれしたβ−シクロデキストリンとステロイドとの
複合体の調製を例示するものである。Example 5 This example illustrates the preparation of a complex of branched β-cyclodextrin and steroid using hydrocortisone as the steroid.
下記の表５に示す量の技分かれしたβ−シクロデキスト
リンを表５に示す量の水に添加することにより、固形分
が約１４％になる枝分かれしたβ−シクロデキストリン
の水溶液を調製した。この溶液に、下記の表５に示す量
のヒドロコルチゾンを添加した。An aqueous solution of branched β-cyclodextrin having a solids content of about 14% was prepared by adding branched β-cyclodextrin in the amount shown in Table 5 below to water in the amount shown in Table 5. To this solution was added hydrocortisone in the amount shown in Table 5 below.
混合物を約２１時間攪拌した後、濾過して不溶ヒドロコ
ルチゾンを除去した。濾液は、複合体、遊離した技分か
れしたβ−シクロデキストリンおよび痕跡量の遊離ヒド
ロコルチゾンを含有していた。本実施例は環境条件下で
行った。下記の表５は本実施例を示すものである。The mixture was stirred for approximately 21 hours and then filtered to remove undissolved hydrocortisone. The filtrate contained complexes, free separated β-cyclodextrin and traces of free hydrocortisone. This example was conducted under ambient conditions. Table 5 below shows this example.
表５
要素
炭水化物添加量
遊離した技分かれしたβ−
シクロデキストリン添加量
複合化後の遊離した枝分かれした
β−シクロデキストリン
複合化した枝分かれした
β−シクロデキストリン
枝分かれしたβ−
シクロデキストリンの平均分子量
ｆｆｉ （ｇ）
１．４００
１、［１０４
０，４８１
１，１２３
枝の平均ＤＰ
挾分かれしたβ−シクロデキス！・リン内に複合化した
ヒドロコルチゾン
遊離β−シクロデキストリン
（不純物）添加量
複合化後のｔ２離β−
シクロデキストリン
複合化したβ−シクロデキストリン
β−シクロデキストリン内に
複合化したヒドロコルチゾン
ａ離ヒドロコルチゾン添加量
複合化後の遊離可溶ヒドロコルチゾン
複合化後の不溶性ヒドロコルチゾン
複合化したヒドロコルチゾン
（０，２４１３−０，００４） −
８／Ｓ。Table 5 Addition of elemental carbohydrate Addition amount of free branched β-cyclodextrin Addition of free branched β-cyclodextrin after conjugation Complexed branched β-cyclodextrin Average molecular weight of branched β-cyclodextrin ffi (g ) 1.400 1, [104 0,481 1,123 Average DP of branches Narrowed β-cyclodex!・Amount of hydrocortisone complexed in phosphorus Free β-cyclodextrin (impurity) added Amount of hydrocortisone complexed in β-cyclodextrin Amount of hydrocortisone complexed in β-cyclodextrin Free Soluble Hydrocortisone After Complexing Insoluble Hydrocortisone After Complexing Complexed Hydrocortisone (0,2413-0,004) - 8/S.
（Ｓ −２４０／１３．４０．−１８．３８ ；５ｏ
−０，３［ｉｎｇ／ｍｌ）
水
溶液
４．５２
０．２１８
０．０９０
０．０２３
０．０７１
０．０２３
０．５４５
０、口０４４
０．２９９
０．２４２
５１．００
１２．１０１ ｍｌ
１３．４０ ｍｌ
複合体縮重１１１ １．４３５
ヒドロコルチゾン−技分かれした
β−シクロデキストリンの総組ｆｆｉ １．３４
１ヒドロコルチゾン−β
シクロデキストリンの総重量 ０．０９４技
分かれしたβ−シクロデキストリンは熱分Ｍした枝分か
れしたβ−シクロデキストリンから溶媒沈殿およびクロ
マトグラフィー分離によって分離した。(S -240/13.40.-18.38; 5o
-0.3 [ing/ml) Aqueous solution 4.52 0.218 0.090 0.023 0.071 0.023 0.545 0, Mouth 044 0.299 0.242 51.00 12.101 ml 13. 40 ml Complex degenerate 111 1.435
Hydrocortisone-Specialized beta-cyclodextrin complexffi 1.34
1 Hydrocortisone-β Cyclodextrin Total Weight 0.094 The branched β-cyclodextrin was separated from the thermally branched β-cyclodextrin by solvent precipitation and chromatographic separation.
ヒドロコルチゾンは高純度の市販ヒドロコルチゾンであ
った。Hydrocortisone was highly purified commercially available hydrocortisone.
炭水化物添加量、ｉＭステロイド添加量および水は従来
の化学天秤を用いて測定した。添加された炭水化物中に
在住する技分かれしたβ−シクロデキストリン、β−シ
クロデキストリンおよび他の炭水化物の百分率はクロマ
トグラフィー法によって測定した。複合化後の不溶性ス
テロイドの瓜は、濾過前のａ紙の乾燥重量と濾過後、過
剰の炭水化物を洗浄除去して乾燥した後の濾紙の乾燥重
量との差によって測定した。上記の表における残りの値
は計算した。Carbohydrate loading, iM steroid loading and water were determined using a conventional analytical balance. The percentage of differential β-cyclodextrin, β-cyclodextrin and other carbohydrates present in the added carbohydrates was determined by chromatographic methods. The amount of insoluble steroids after conjugation was determined by the difference between the dry weight of the a-paper before filtration and the dry weight of the filter paper after filtration, washing off excess carbohydrates, and drying. The remaining values in the table above were calculated.
環境条件下におけるヒドロコルチゾンの水に対する溶財
度は０．３０＋ｎｇ／ｍｌであると報告されている。本
実施例において環境条件下における枝分かれしたβ−シ
クロデキストリンとヒドロコルチゾンとの複合体の濃縮
後の溶解度は８７．１ｍｇ／ｍｌであった。本発明によ
り、ステロイドの溶解度は２４２倍に（粒大した。The solubility of hydrocortisone in water under ambient conditions is reported to be 0.30+ng/ml. In this example, the solubility of the complex of branched β-cyclodextrin and hydrocortisone under ambient conditions after concentration was 87.1 mg/ml. According to the present invention, the solubility of the steroid was increased by 242 times (the particle size was increased).
実施例６
本実施例はステロイドとしてヒドロコルチゾンを用いた
枝分かれしたβ−シクロデキストリンとステロイドとの
複合体の調製を例示するものである。Example 6 This example illustrates the preparation of a complex of branched β-cyclodextrin and steroid using hydrocortisone as the steroid.
下記の表６に示す量の枝分かれしたβ−シクロデキスト
リンを表６に示す量の水に添加することによ゛す、固形
分が約１４％になる枝分かれしたβ−シクロデキストリ
ンの水溶液を調製した。この溶液に、下記の表６に示す
量のヒドロコルチゾンを添加した。An aqueous solution of branched β-cyclodextrin having a solids content of approximately 14% was prepared by adding branched β-cyclodextrin in the amount shown in Table 6 below to water in the amount shown in Table 6. . To this solution was added hydrocortisone in the amount shown in Table 6 below.
混合物を約４時間攪拌した後、濾過して不溶ヒドロコル
チゾンを除去した。濾液は、複合体、遊離した枝分かれ
したβ−シクロデキストリンおよび痕跡量の遊離ヒドロ
コルチゾンを含有していた。本実施例は環境条件下で行
った。下記の表６は本実施例を示すものである。The mixture was stirred for approximately 4 hours and then filtered to remove undissolved hydrocortisone. The filtrate contained complexes, free branched β-cyclodextrin and traces of free hydrocortisone. This example was conducted under ambient conditions. Table 6 below shows this example.
表６
要素 ｍｃｇ）炭水化
物添加量 １．（ｉ７０遊離した
枝分かれしたβ−
シクロデキストリン添加Ｉｔ １．０３５
複合化後の遊離した技分かれした
β−シクロデキストリン ０．４８９複合
化した枝分かれした
β−シクロデキストリン １．１４０枝分
かれしたβ−
シクロデキストリンの平均分子ｆｉｌ ４０３
５技の平均Ｄ Ｐ １７．９
技分かれしたβ−シクロデキストリン
内に複合化したヒドロコルチゾン ０．１０３遊離
β−シクロデキストリン
（不純物）添加量 −一複合化後の
ａＭβ−
シクロデキストリン −一複合化し
たβ−シクロデキストリン −−β−シクロデキスト
リン内に
複合化したヒドロコルチゾン
ａＡ！ヒドロコルチゾン添加ｆｆｉ ０．１
５０複合化後のＪ離可溶ヒドロコルチゾン ０．００４
複合化後の不溶性ヒドロコルチゾン ０．０４３複合
化したヒドロコルチゾン
（０，１０７−０，００４） −０，１０３Ｓ／Ｓ。Table 6 Element mcg) Carbohydrate addition amount 1. (i70 free branched β-cyclodextrin addition It 1.035
Free branched β-cyclodextrin after conjugation 0.489 Complexed branched β-cyclodextrin 1.140 Average molecule of branched β-cyclodextrin fil 403
Average D P of 5 techniques 17.9
Hydrocortisone complexed in divided β-cyclodextrin 0.103 Amount of free β-cyclodextrin (impurity) added - aMβ- after complexing - cyclodextrin - complexed β-cyclodextrin - - β-cyclo Hydrocortisone aA complexed in dextrin! Hydrocortisone addition ffi 0.1
50 J-soluble hydrocortisone after conjugation 0.004
Insoluble hydrocortisone after complexing 0.043 Complexed hydrocortisone (0,107-0,004) -0,103 S/S.
（Ｓ −１０７／ １１．４−９．３９ ；２８．０７
Ｓｏ ＝０．３６ａ＋ｇ／ｍｌ）
水 １０．
３ ｍｌ溶液 １１．４
ｍｌ複合体総重量 １ 、２４
９ヒドロコルチゾン−枝分かれした
β−シクロデキストリンの総ＴＪＺｍ １．２４
９ヒドロコルチゾン−β−
シクロデキストリンの総重量−一
効率（１：１複合体と仮定）
１．１４１３ ／１．［ｉ３５ −
０．７００９ヒドロコルチゾンは高純度の市販ヒドロコ
ルチゾンであった。(S -107/ 11.4-9.39; 28.07 So =0.36a+g/ml) Water 10.
3 ml solution 11.4
ml complex total weight 1, 24
9 Hydrocortisone-branched β-cyclodextrin total TJZm 1.24
9 Hydrocortisone-β-cyclodextrin total weight-one efficiency (assuming 1:1 complex) 1.1413/1. [i35-
0.7009 Hydrocortisone was a high purity commercial hydrocortisone.
炭水化物添加量、遊離ステロイド添加量および水は従来
の化学天秤を用いてａｐ＋定した。添加された炭水化物
中に存在する技分かれしたβ−シクロデキストリン、β
−シクロデキストリンおよび他の炭水化物の百分率はク
ロマトグラフィー法によって測定した。複合化後の不溶
性ステロイドの量は、濾過前の濾紙の乾燥重量と濾過後
、過剰の炭水化物を洗浄除去して乾燥した後の濾紙の乾
燥重量との差によって１１１１定した。上記の表におけ
る残りの値は計算した。Carbohydrate loading, free steroid loading, and water were determined ap+ using a conventional analytical balance. Technically divided β-cyclodextrin, β, present in added carbohydrates
- The percentage of cyclodextrins and other carbohydrates was determined by chromatographic methods. The amount of insoluble steroid after conjugation was determined by the difference between the dry weight of the filter paper before filtration and the dry weight of the filter paper after filtration, washing off excess carbohydrates and drying. The remaining values in the table above were calculated.
技分かれしたβ−シクロデキストリンは５ＤＥの脈状水
解物の典型的なＣＧＴ泪化物から溶媒沈殿およびクロマ
トグラフィー分離によって得た。技分かれしたβ−シク
ロデキストリン以外のβ−シクロデキストリンおよび他
の炭水化物は完全には分離できない不純物であった。The engineered β-cyclodextrin was obtained from a typical CGT emulsion of 5DE vein hydrolyzate by solvent precipitation and chromatographic separation. β-cyclodextrin and other carbohydrates other than the separated β-cyclodextrin were impurities that could not be completely separated.
環境条件下におけるヒドロコルチゾンの水に対する溶解
度は０．３６ｍｇ／ｍｌであると報告されている。本実
施例において環境条件下における枝分かれしたβ−シク
ロデキストリンとヒドロコルチゾンとの複合体の濃縮後
の溶解度は５３．８ｍｇ／ｍｌであった。本発明により
、ステロイドの溶解度は１４９倍に増大した。The water solubility of hydrocortisone under ambient conditions is reported to be 0.36 mg/ml. In this example, the solubility of the complex of branched β-cyclodextrin and hydrocortisone under ambient conditions after concentration was 53.8 mg/ml. With the present invention, the solubility of steroids was increased 149 times.
実施例７
本実施例はステロイドとしてコレステロールを用いた妓
分かれしたβ−シクロデキストリンとステロイドとの曳
合体の調製を例示するものである。Example 7 This example illustrates the preparation of a disaggregated β-cyclodextrin and steroid combination using cholesterol as the steroid.
下記の表７に示す量の枝分かれしたβ−シクロデキスト
リンを表７に示す量の水に添加することにより、固形分
が約１４％になる枝分かれしたβ−シクロデキストリン
の水溶液を調製した。この溶成に、下記の表７に示す瓜
のコレステロールを添加した。混合物を約２０時間攪拌
した後、濾過して不溶コレステロールを除去した。濾液
は、複合体、ｙ！！離した技分かれしたβ−シクロデキ
ストリンおよび痕跡量のｉ！！離コレステロールを含有
していた。本実施例は環境条件下で行った。下記の表７
は本実施例を示すものである。An aqueous solution of branched β-cyclodextrin having a solids content of about 14% was prepared by adding the amount of branched β-cyclodextrin shown in Table 7 below to the amount of water shown in Table 7. To this solution, melon cholesterol shown in Table 7 below was added. The mixture was stirred for about 20 hours and then filtered to remove undissolved cholesterol. The filtrate is a complex, y! ! Separated β-cyclodextrin and trace amounts of i! ! Contains free cholesterol. This example was conducted under ambient conditions. Table 7 below
shows this example.
表７
要素 ｆｆｉ（ｇ）炭
水化物添加量 １．４００遊離し
た枝分かれしたβ−
シクロデキストリン添加量１．２０２
複合化後の遊離した枝分かれした
β−シクロデキストリン １．０３７複合
化した枝分かれした
β−シクロデキストリン ０．１８５技分
かれしたβ−
シクロデキストリンの平均分子ｆｆｉ １８２
８技の平均Ｄ Ｐ ４．２７
技分かれしたβ−シクロデキストリン
内に複合化したコレステロール ０．０３５遊離
β−シクロデキストリン
（不純物）添加量 −一複合化後の
遊離β−
シクロデキストリン −一複合化した
β−シクロデキストリン −−β−シクロデキストリ
ン内に
複合化したコレステロール
遊離コレステロール添加量 ０．３００複合
化後の遊離可溶コレステロール ０．００００２複合
化後の不溶性コレステロール ０．２６５複合化し
たコレステロール
（０，０３５−０，０００） −０，０３５Ｓ ／
Ｓ ０１８３ｇ
（Ｓ −３５／９．５２−３．０８ 。Table 7 Element ffi (g) Addition of carbohydrate 1.400 Addition of free branched β-cyclodextrin 1.202 Free branched β-cyclodextrin after complexing 1.037 Complex branched β-cyclodextrin Average molecule of β-cyclodextrin divided into 0.185 techniques ffi 182
Average D P of 8 techniques 4.27
Cholesterol complexed in divided β-cyclodextrin 0.035 Amount of free β-cyclodextrin (impurity) added -Free β- after complexing- Cyclodextrin -Complexed β-cyclodextrin--β- Cholesterol complexed in cyclodextrin Amount of free cholesterol added 0.300 Free soluble cholesterol after complexing 0.00002 Insoluble cholesterol after complexing 0.265 Complexed cholesterol (0,035-0,000) -0 ,035S/
S 0183g (S -35/9.52-3.08.
Ｓｏ ＝０．００２ ｍｇ／ｍり
水 ８
．０ｍｌ溶液 ９．５２
ｍ１複合体総ＴｆＩＱ ０．
２００コレステロール−技分かれした
β−シクロデキストリンの総ｆｆ１ｌ ０．２０
０コレステロール−β−
シクロデキストリンの総重量
効率 ０．１３７コレ
ステロールは高純度の市販コレステロールであった。So =0.002 mg/m water 8
．． 0ml solution 9.52
m1 complex total TfIQ 0.
200 cholesterol-divided β-cyclodextrin total ff1l 0.20
Total weight efficiency of 0 cholesterol-β-cyclodextrin 0.137 cholesterol was commercially available cholesterol of high purity.
炭水化物添加量、遊離ステロイド添加量および水は従来
の化学天秤を用いて測定した。添加された炭水化物中に
存在する技分かれしたβ−シクロデキストリン、β−シ
クロデキストリンおよび他の炭水化物の百分率はクロマ
トグラフィー法によって測定した。複合化後の不溶性ス
テロイドの量は、濾過前の濾紙の乾燥重量と濾過後、過
剰の炭水化物を洗浄除去して乾燥した後の濾紙の乾燥重
量との差によって測定した。上記の表における残りの値
は計算した。Carbohydrate loading, free steroid loading and water were determined using a conventional analytical balance. The percentage of differential β-cyclodextrin, β-cyclodextrin and other carbohydrates present in the added carbohydrates was determined by chromatographic methods. The amount of insoluble steroid after conjugation was determined by the difference between the dry weight of the filter paper before filtration and the dry weight of the filter paper after filtration, washing off excess carbohydrates and drying. The remaining values in the table above were calculated.
枝分かれしたβ−シクロデキストリンは５ＤＥの原状水
解物の典型的なＣＧＴ消化物から溶媒沈殿およびクロマ
トグラフィー分離によって得た。枝分かれしたβ−シク
ロデキストリン以外のβ−シクロデキストリンおよび他
の炭水化物は完全には分離できない不純物であった。Branched β-cyclodextrin was obtained from a typical CGT digest of neat hydrolyzate of 5DE by solvent precipitation and chromatographic separation. β-cyclodextrin and other carbohydrates other than branched β-cyclodextrin were impurities that could not be completely separated.
環境条件下におけるコレステロールの水に対する溶解度
は０．００２■／ｍｌであると報告されている。本実施
例において環境条件下における枝分かれしたβ−シクロ
デキストリンとコレステロールとの複合体の溶解度は３
．７■／ｍｌであった。本発明により、ステロイドの溶
解度は１８３８倍に増大した。The solubility of cholesterol in water under environmental conditions is reported to be 0.002 .mu./ml. In this example, the solubility of the complex of branched β-cyclodextrin and cholesterol under environmental conditions was 3.
．． The concentration was 7 ./ml. With the present invention, the solubility of steroids was increased 1838 times.
実施例８
本実施例は本発明の技分かれしたβ−シクロデキストリ
ン−ステロイド複合体の溶解度をγ−シクロデキストリ
ン、α−シクロデキストリン、β−シクロデキストリン
およびジメチルβ−シクロデキストリンと複合化された
ステロイドと比較するものである。γ−１α−およびジ
メチルβ−シクロデキストリン複合体は環境条件下にお
いて０．０７５ Ｍのシクロデキストリンとなるように
調製した。β−シクロデキストリンは溶解度が低いため
、その溶液の濃度は環境条件下の水中において０．０１
１２Ｍであった。本実施例の結果を以下の表８に示す。Example 8 This example demonstrates the solubility of the differentiated β-cyclodextrin-steroid complexes of the present invention for steroids complexed with γ-cyclodextrin, α-cyclodextrin, β-cyclodextrin, and dimethyl β-cyclodextrin. It is compared with. γ-1α- and dimethyl β-cyclodextrin complexes were prepared to 0.075 M cyclodextrin under ambient conditions. Due to the low solubility of β-cyclodextrin, the concentration of its solution is 0.01 in water under ambient conditions.
It was 12M. The results of this example are shown in Table 8 below.
本発明は明らかにγ−およびβ−シクロデキストリンよ
りも優れた結果をもたらすものであり、またジメチルβ
−シクロデキストリンに匹敵する結果をもたらすもので
ある。The present invention clearly provides better results than γ- and β-cyclodextrin, and also dimethyl β-cyclodextrin.
- Provides results comparable to cyclodextrins.
ジメチルβ−１γ−およびα−シクロデキストリン−ス
テロイドの値は報告されたデータから取られたものであ
る。Dimethyl β-1γ- and α-cyclodextrin-steroid values were taken from reported data.
上記の本発明の値は比較のために上記の実施例１．３お
よび４から計算した。The above inventive values were calculated from Examples 1.3 and 4 above for comparison.
なお、本発明は上記の好ましい実施例に限定されること
なく、その精神および範鴫を逸脱しない限りにおいて様
々な変更が可能である。Note that the present invention is not limited to the preferred embodiments described above, and various changes can be made without departing from the spirit and scope thereof.
、＼ 、Ｘ 、＼
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ｌ：！ 旬
ＣｅｖＪＪｔａ膚４ｔｙ：＠ｈす）
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事件の表示
平成０１年特許願 Ｗ４２１０，５６０号発明の名称
棧かか札したβ−シクロデキストリンとステロイドとか
らなる水溶性複合体補正をする酉
事件との関係 特許出願人,\,X,\,\7fu) l:! Shun CevJJta skin 4ty: @hsu) J Ding J breasts + t (if 2I case display 1999 patent application W4210,560 Name of the invention Consisting of β-cyclodextrin and steroids Relationship with the Tori incident involving correction of water-soluble complexes Patent applicant
Claims (1)
したβ−シクロデキストリンのキャビティ内に嵌合可能
かつ該枝分かれしたβ−シクロデキストリンと複合体を
形成可能な分子構造を有するステロイドとを複合化して
なる水溶性複合体。 ２）前記ステロイドが、コルチコステロイド、アンドロ
ゲン、アナボリックステロイド、エストロゲンおよびブ
ロゲスタゲンからなる群より選ばれたものであり、前記
枝分かれしたβ−シクロデキストリンのキャビティ内に
嵌合可能かつ該枝分かれしたβ−シクロデキストリンと
複合体を形成可能な分子構造を有するものであることを
特徴とする請求項１記載の水溶性複合体。 ３）前記ステロイドが、デキサメタゾン、プレドニソロ
ンおよびコレステロールからなる群より選ばれたもので
あることを特徴とする請求項１記載の水溶性複合体。 ４）前記枝分かれしたβ−シクロデキストリンが約１グ
ルコースユニット〜約７グルコースユニットの枝を有し
ていることを特徴とする請求項１記載の水溶性複合体。 ５）前記枝分かれしたβ−シクロデキストリンが約１グ
ルコースユニット〜約７グルコースユニットの枝を有し
ていることを特徴とする請求項３記載の水溶性複合体。 ６）化学量比約１：１の枝分かれしたβ−シクロデキス
トリンとステロイドとからなる水性混合物を形成し、枝
分かれしたβ−シクロデキストリンとステロイドとから
なる水溶性複合体を回収することからなるステロイドの
溶解度を増加させる方法。 ７）前記枝分かれしたβ−シクロデキストリンとステロ
イドとからなる水性混合物の形成を環境条件下で行うこ
とを特徴とする請求項６記載の方法。 ８）前記枝分かれしたβ−シクロデキストリンを水に添
加し、ついでステロイドを添加し、前記枝分かれしたβ
−シクロデキストリンおよびステロイドを水中で環境条
件下において４〜２４時間混合することによって前記水
性混合物を形成することを特徴とする請求項６記載の方
法。 ９）前記回収を蒸発によって行うことを特徴とする請求
項６記載の方法。 １０）前記回収を蒸発によって行うことを特徴とする請
求項８記載の方法。[Scope of Claims] 1) A steroid having a molecular structure capable of fitting into a cavity of a branched β-cyclodextrin and forming a complex with the branched β-cyclodextrin; A water-soluble complex made by combining. 2) the steroid is selected from the group consisting of corticosteroids, androgens, anabolic steroids, estrogens, and brogestagens, and is capable of fitting into the cavity of the branched β-cyclodextrin; The water-soluble complex according to claim 1, which has a molecular structure capable of forming a complex with dextrin. 3) The water-soluble complex according to claim 1, wherein the steroid is selected from the group consisting of dexamethasone, prednisolone and cholesterol. 4) The water-soluble complex of claim 1, wherein the branched β-cyclodextrin has branches of about 1 glucose unit to about 7 glucose units. 5) The water-soluble complex of claim 3, wherein the branched β-cyclodextrin has branches of about 1 glucose unit to about 7 glucose units. 6) Forming an aqueous mixture of branched β-cyclodextrin and steroid in a stoichiometric ratio of about 1:1 and recovering a water-soluble complex of branched β-cyclodextrin and steroid. How to increase solubility. 7) A method according to claim 6, characterized in that the formation of the aqueous mixture of branched β-cyclodextrin and steroid is carried out under ambient conditions. 8) Add the branched β-cyclodextrin to water, then add the steroid, and add the branched β-cyclodextrin to water.
- Process according to claim 6, characterized in that the aqueous mixture is formed by mixing the cyclodextrin and the steroid in water under ambient conditions for 4 to 24 hours. 9) A method according to claim 6, characterized in that said recovery is carried out by evaporation. 10) A method according to claim 8, characterized in that said recovery is carried out by evaporation.
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