JPH0211525A - 喘息治療用相乗剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明はβ２−ミメチック（ｍｉｍｅｔｉｃ）及びＰＡ
Ｆ−拮抗剤から成る活性物質の新しい組み合わせに関す
る。これらの活性物質を使用することにより気管支喘息
の治療における有益な相乗効果を達成できる。

〔従来の技術〕

β２−ミメチックは気管支喘息の治療、特に急性の喘息
発作の治療に適していることが知られている。しかし、
β２−ミメチックはＰＡＦ−誘導性気管支痙彎、又は微
小血管からの出血、遅延型炎症、細胞浸潤（エオシン好
性）又は粘液線毛クリアランスの疾患のようなＰＡＦ　
に起因する肺における変性にはほとんど若しくは全く影
響を与えない。

現在までの知識によると、血小板活性化因子（ＰＡＦ）
は気管支喘息の病態生理学におけるメジエイターとして
重要である。このメジエイターは、特別の　気管支の過
剰症状、浮腫を伴う気道の炎症、炎症細胞（エオシン好
性）の浸入、粘液の分泌及び粘液線毛のクリアランス障
害、遅延性炎症のような喘息の多くの症状を誘導し及び
類似の症状（ｉｍｉｔａｔｅ）　　とすることができる
と言われている。

現在知られている限りでは、ＰＡＦは直接的に急性気管
支痙彎の誘導に関与していない。

〔発明の内容〕

驚くべきことに、β２−ミメチックとＰＡＦ−拮抗剤は
喘息の治療に相乗効果を有することが見出された。

β２−ミメチックについて、前記タイプの活性があって
文献で知られている化合物を使用することができる。特
に次のものがあげられる。

（ａ）　　１−　（３，５−ジヒドロキシフェニル）−
１＝ヒドロキシ−２−（（４−ヒドロキシフェニル）イ
ソプロピルアミノコエタン（フェノチロール；　Ｆｅｎ
ｏｔｅｒｏｌ） （ｂ）４−アミノ−α−〔（ターシャリ−０−ブチルア
ミノ）メチル］−３，５−ジクロロベンジルアルコール
）（クレンブテｏ　−ル；　Ｃ１ｅｎｂｕｔｅｒｏｌ）
（Ｃ）２−ヒドロキシメチル−３−ヒドロキシ−６−（
１−ヒドロキシ−２−ターシャリーープチルアミノエチ
ル）ピリジン（ビルブチロール；Ｐｉｒｂｕｔ　ｅｒｏ
ｌ） （ｄ）８−ヒドロキシ−５−〔１−ヒドロキシ−２−〔
（１−メチルエチル）−アミノコブチル〕−２（ＬＨ）
−キノリノン（プロカテロール；Ｐｒｏｃａｔｅｒｏｌ
） （ｅ）２−（ターシャリーープチルアミノ）−１−（４
−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチルフェニル）エタノ
ール（サルブタモール；Ｓａｌｂｕｔａｍｏｌ）（ｆ）
　　ｌ−（３，５−ジヒドロキシフェニル）−２−（ク
ーシャリーープチルアミノ）エタノール（ターブタリン
；　Ｔｅｒｂｕｔａｌｉｎｅ）（勅　１−（２−フルオ
ロ−４−ヒドロキシフェニル）−２−（４−（１−ベン
ズイミダゾリル）−２−メチル−２−ブチルアミノ〕−
エタノール （５）　エリスロー５′−ヒドロキシ−８’　−（１ヒ
ドロキシ−２−イソプロピルアミノ−ブチル）−２８−
１，４−ベンゾキサジン−３（４Ｈ）オン （ｉ）１−（４−アミノ−３−クロロ−５−トリフルオ
ロロメチルフェニル）−２−（ターシャリーープチルア
ミノ）エタノール （ｋ）１−（４−エトキシカルボニルアミノ−３−シア
ノ−５−フルオロフェニル）−２−（ターシャリーープ
チルアミノ）エタノール （１）　　Ｎ、Ｎ’−ビスＣ２−（３，４−ジヒドロキ
シフェニル）−２−ヒドロキシ−エチル〕へキサメチレ
ンジアミン（ヘクソブレナリン；Ｈｅｘｏｐｒｅｎａｌ
ｉｎｅ） （ホ）　７−　［：３−　〔（２−（３，５−ジヒドロ
キシフェニル）−２−ヒドロキシエチル〕−アミノ〕プ
ロピル）−３，７−シヒドロー１，３−ジメチル−Ｉ　
Ｈ−７’リン−２，６−ジオン（レブロテｏ　−ル；　
Ｒｅｐｒｏｔｅｒｏｌ）（ｎ）　　［５−（２−４（１
，１−ジメチルエチル）アミノコ−１−ヒドロキシエチ
ル〕−２−ヒドロキシフェニル〕−ウレア（カルブチロ
ール；Ｃａｌｂｕｔｅｒｏｌ） （０）２−クロロ−α−（［（１，１−ジメチルエチル
）−アミノ〕メチル〕−ベンジルアルコール（ツロブテ
ｏ−ル；　Ｔｕｌｏｂｕｔｅｒｏｌ）フォルモチロール
（Ｆｏｒｍｏｔｅｒｏｌ）　（フマレート）３−７オル
ミル了ミノ−４−ヒドロキ、シーα−［：Ｎ−（１−メ
チル−２−（Ｐ−メトキシフェニル）エチル〕−アミノ
メチル〕ベンジルアルコール　セミフマレート Ｎ−〔２−ヒドロキシ−５−〔１−ヒドロキシ−２−（
［２−（４−メトキシフェニル）−１−メチルエチル〕
アミノ〕エチル〕フェニル〕−フォルムアミド　セミフ
マレート ビルブチロール（Ｐｉｒｂｕｔｅｒｏｌ）２−ヒドロキ
シメチル−３−ヒドロキシ−６〔ｌ−ヒドロキシ−２−
ターシャリ−ブチルアミノエチル）−ピリジン　ジヒド
ロクロライドスルフォンチロール（Ｓｕｌｆｏｎｔｅｒ
ｏｌ）α〔（ターシャリ−ブチルアミノ）　メチル〕−
４−ヒドロキシ−３−（メチルスルフォニル）メチル〕
ベンジルアルコール　ヒドロクロライドバムブテロール
（Ｂａｍｂｕｔｅｒｏｌ）ジメチルカルバミド酸５−　
［：２−　Ｅｌ、１−ジメチルエチル）−アミノコ−１
−ヒドロキシエチル）−１，３−フエニレンエステル イブテｏ　−ル（ｌｂｕｔｅｒｏｌ） α−（ターシャリー−ブチルアミノメチル）３゜５−ジ
ヒドロキシベンジルアルコール−３，５−ジイソブチレ
ート ビルブロール（Ｂｉｔｏｌｔｅｒｏｌ）α−（ターシャ
リーープチルアミノメチル）−３，４−ジヒドロキシベ
ンジルアルコール−３，４−ジーＰ−）ルエイト（ｔｏ
ｌｕａｔｅ）　　メシレ−）　　（ｍｅｓｙｌａｔｅ） サルメトロール（ｓａｌｒｎｅｔｒｏｌ）４−ヒドロキ
シ−α−ＣＣ（６−（４−フェニルブトキシ）〕へ〕キ
シルアミノー−メチル−ｍ−キシレンα、α′ジオール ＰＡＦ−拮抗剤の多くは、例えばヨーロッパ特許出願第
１７６９２７号、同第１７６９２８号、同第１７６９２
９号、同第１９４４１６号、同第２３０９４２号、同第
２４０８９９号、同第２５４２４５号、同第２５５０２
８号に記載されており、これらは参照例として引用する
ことが出来る。

これらの刊行物に記載されたＰＡＦ−拮抗剤は本発明に
おいて使用するのに好適である。特に、４−（２−クロ
ロフェニル）−９−メチル−２−（３−（４−モルフオ
リニル）−３−プロパノン−１−イル〕−６Ｈ−チェノ
　［３，２−ｆ３［１，２，４）−）リアゾロ［：４．
３−ａ）　　（１゜４］−ジアゼピン（ＷＥＢ　２０８
６）、６−（２−クロロフェニル）−８，９−ジヒドロ
−１−メチル−８−［：　（４−モルフオリニル）カル
ボニル）−４Ｈ，７Ｈ−シクロペンタ−（４，５）チェ
ノ　（３，２−ｆ：］　　ｌ：１，２．４：］トリアゾ
ロ（４，３−ａ）（１，４）ジアゼピン（ＷＥＢ　２１
７０）又は ６−（２−クロロフェニル）−８，９−ジヒドロ−１−
メチル−８−〔ジプロピルアミノカルボニル）−４Ｈ，
７Ｈ−シクロペンタ［４，５〕チエノー（３，２−ｆ”
ｌ　　（１，２，４３）リアゾロ［４，３−ａ）（１，
４〕ジアゼピン（Ｗｅｂ　２３４７）又はこれらの酸付
加塩、前記のヨーロッパ特許出願で強調された化合物が
あげられる。

新しい併用の驚くべき利点は特に次の事実に示される、
つまりβ２−ミメチックを単独で用いた場合と比べ、こ
れら複数の活性物質が極少量存在することにより有害な
副作用が減少し、さらに加えてて治療において迅速な効
果が見られる事である。

β２−ミメチックとＰＡＦ−拮抗剤の投薬量は活性物質
を単独で用いた場合の２０〜９５％であるが、好ましく
は一方の成分（前記情報の範囲内において）の投与量が
多い場合、他方の成分を少ない投与量とする。

本発明における併用は、これらの薬剤の両方含む処方又
は投与間隔を短（した別々の処方の形態で投与できる。

活性物質の調剤は、手錠又は被覆錠、顆粒、カプセノペ
注射液、計量器付吸入用のエーロゾル又は粉末のような
通常の製剤中に活性物質を含む処方は、既知の賦形剤及
び／又は担体を用いる方法でなされる。

１０錠　剤 本発明における活性併合物質　　　　５重量部ステアリ
ン酸　　　　　　　　　　　１重量部グルコース　　　
　　　　　　　　１９４重量部これらの成分を圧縮して
２００ｍｇの錠剤を形成する。

２、吸入用エアゾール フェノチロール　ヒドロブロマイド０．０２重量部ＷＥ
Ｂ　２０８６　　　　　　　　　　　　０．１０重量部
大豆レシチン　　　　　　　　　　０．２０重量部噴出
ガス（Ｆｒｉｇｅｎ　１１．１２及び１１４）　１００
．００重量部この混合物を計量バルブ付のエアゾール容
器に移し、このエアゾールは活性物質の併用物を１回に
０．１２　ｍｇずつ放出するよう設計されている。

薬理学試験 プロプラノｏ−ル（Ｐｒｏｐｒａｎｏｌｏｌ、　　Ｑ、
　ｌ　ｍｇ／ｋｇｉ、Ｖ、　）　　はＰＡＦ　（３０ｍ
ｇ／　ｋｇ　ｉ、　ｖ、　）に対するＮＩＪＲＩ７ウス
の感受性を増加させ、ＰＡＦ誘導性の致死的なショック
が起こる確率を０％から９３％に増加させる。

この効果は、投与量に依存してβ２−ミメチック又はＰ
ＡＦ−拮抗剤により抑制又は防止することができる。

第１図かられかるように、フェノチロールとＷ２Ｂ　２
０８６を同時に投与した場合の生存率は個別的な効果と
比較すると実質的に２倍である。

【図面の簡単な説明】

第１図はフェノチロール、Ｗ２Ｂ　２０８６又はこれら
の同時投与の場合のマウスの生存率を示す。

Claims (3)

【特許請求の範囲】
1. （１）少なくとも一種のβ＿２−ミメチック及び少なく
   とも一種のＰＡＦ−拮抗剤を活性物質として含むことを
   特徴とする喘息治療用相乗剤。
2. （２）β＿２−ミメチックがフェノテロール、クレンブ
   テロール、ピルブテロール、プロカテロール、サルブタ
   モール、ターツタリン（Ｔｅｒｔｕｔａｌｉｎｅ）、ヘ
   クソプレナリン、レプロテロール、カルブテロール、ツ
   ロブテロール、フォルモテロール、ピルブテロール、ス
   ルフォンテロール、バムブテロール、イブテロール、ビ
   トテロール、サルメトロール、 １−（２−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−２−
   〔４−（１−ベンズイミダゾリル）−２−メチル−２−
   ブチルアミノ〕−エタノール、 エリスロ−５′−ヒドロキシ−８′−（１−ヒドロキシ
   −２−イソプロピルアミノブチル）−２Ｈ−１，４−ベ
   ンゾキサジン−３（４Ｈ）−オン、 １−（４−アミノ−３−クロロ−５−トリフルオロメチ
   ルフェニル）−２−（ターシャリー−ブチルアミノ）エ
   タノール、又は１−（４−エトキシカルボニルアミノ−
   ３−シアノ−５−フルオロフェニル）−２−（ターシャ
   リー−ブチルアミノ）エタノール、であることを特徴と
   する請求項（１）記載の相乗剤。
3. （３）ＰＡＦ−拮抗剤がＷＥＢ２０８６、ＷＥＢ２１７
   ０又は、Ｗｅｂ２３４７又は、任意的に酸付加塩の形態
   で有ることを特徴とする請求項（１）又は（２）記載の
   相乗剤。