JPH02115132A - 診断剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ この発明は、肝臓機能の診断を目的とする診断剤に関す
るしのである。

［要約］ この発明は、胃腸管で吸収され、肝臓で主として代謝を
受ける化合物を含有する、診断剤を提供する。

［従来の技術および発明の課Ｍ］ 肝臓の機能診断を目的として諸種の有用試薬が既に開発
され、実用化されている。これらを分類すれば、■肝臓
の疾患によって生じる肝細胞壊死に伴う血流への諸酵素
の流出検査を目的とするもの、および■同様の理由によ
る血流への諸化学物質の流出検査を高感度、微量領域で
行うことを主眼とするものが包含される。また近年、が
ん化の早期発見を目的として、■がん化に伴って特異的
に血液中に増加する諸成分の高感度、微量定量化を主眼
とするしのも実用化されている。

しかし、肝臓細胞の壊死などの状況にない初期疾患状態
での肝臓各種細胞群の活性を鋭敏に検知できる診断薬に
ついては、全く未開発のまま取り残されているのが現状
である。

［発明の目的および構成］ この発明は、正常肝機能との僅少の差に基づいて、疾患
肝機能を、肝細胞の壊死以前に鋭敏に検知し、肝疾但の
診断に役立てることを目的とした診断剤に関わるもので
ある。

この発明は、下記に示す化合物 １）アミノ酸類 １−１．合流アミノ酸 （１）Ｌ−メチオニン （２）し−シスチン （３）Ｌ−システィン ｌ−２，脂肪族アミノ酸 （４）グリシン （５）Ｌ−アラニン （６）Ｌ−バリン （７）し−イソロイシン （８）Ｌ−ノルバリン （９）Ｌ−ノルロイノン １−３．酸性アミノ酸 （１０）Ｉ、−アスパラギン酸 （ｌ　ｌ）　Ｌ−グルタミン酸 （１２）Ｌ−アスパラギン （１３）Ｌ−グルタミン ２）ピリン系化合物 （１）アミノピリン （２）モノメチル−４−アミノアンチピリンを含有して
なる、肝臓機能の診断を目的とした診断剤を提供するし
のである。

上記診断剤には、化合物の一種または複数を経口投与し
た後の肝臓の核医学的画像化もしくはＣＴ的画像化の結
果から、肝機能の活性度および病態局在性を診断するこ
とを目的とする診断剤、化合物の一種または複数を経口
投与した後の血液の一部を採取し、その血液中の上記化
合物に該当する代謝物を放射性トシ・−サ技術を含む一
般的分析化学的技法によって分析定量することにより、
肝臓の機能の活性度を測定し診断することを目的とする
診断剤、および化合物の一種または複数を経口投与１−
だ後呼気の一部を採取するかまたは連続的に一定流量を
検出部に通過させる方法により、上記化合物に関わる最
終代謝産物としてのＣＯ２を放射性呼気性流量自動検出
法または赤外吸収もしくはＧＣマス検出法によって検出
し、肝臓の機能の活性度を測定し診断することを目的と
する診断剤が含まれる。

この発明で用いる化合物は、■経口的投与によって哺乳
類の胃腔から吸収され、短時間で肝門脈を経て肝臓に到
達することを第１の特徴としている。

■つぎに、投与量の一定量が確実に肝臓を通過してから
循環器系へと供給されることを特徴としている。■また
、肝臓において初回通過中に、相当量（健康もくしは病
態の程度によって定まる）が肝臓に特有の酵素によって
代謝を受け、その代謝産物は循環器系を経て、呼気もし
くは尿として排泄されることを特徴としている。

これらの３つの条件に該当する化合物のうち、■血液中
に当該代謝産物が肝機能の活性度と密接に関係して検出
されること、または■呼気中に炭酸ガスとなって排泄さ
れ、その排泄率と肝機能の活性度とが密接に関係してい
ること、または■肝臓内に上記化合物が代謝を受けるた
め捕捉されている留置の局在性分布と、その留置の動態
が肝機能の活性度および活性部位と密接に関係している
ことの何れか一つまたはその複合条件を提供することを
特徴としている。

上記化合物は、安定同位元素のみから構成されるもので
あってもよく、また放射性同位元素のような不安定元素
を１種以上含むものであってもよい。安定または放射性
同位元素としては、例えば’Ｈ，”Ｃ１”Ｎ％　１８０
．３５Ｓ、３Ｈ，１′Ｃ等が含まれる。

この発明の診断剤を生体に投与するに際しては、上記化
合物の少なくとも１種を、例えば経口投与または非経口
投与に適する固体または液体の無機または有機製薬用担
体を混合して、製剤の形にするのが便利である。

このような製剤には、錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル等
の固体、および溶液剤、＠濁剤、乳剤等の液体が含まれ
る。上記担体としては、でんぷん、乳糖、ぶどう糖、し
ょ糖、デキストリン、セルロース、パラフィン、脂肪酸
グリセリド、水、アルコール等が用いられる。また、必
要に応じて、補佐薬、安定剤、湿潤剤、乳化剤、滑沢剤
、結合剤および他の常用添加剤を加えることができる。

投与量は、対象の体重、年令、性別、症状、診断の目的
等により異なるが、一般に１−１００ｚｙ／に９または
０．１〜５０μＣｉである。

この発明で使用する化合物（１）またはその塩の毒性は
、公知であり、極めて少ない。

化合物の体内分布の測定は、任意の繁用される核医学的
または核生化学的方法によることができる。このような
方法には、例えば液体シンチレーションカウンター法、
ラジオガスクロマトグラフィー法、フルオログラフィー
法、オートラジオグラフィー法、核磁気共鳴法等が含ま
れる。

この発明で用いる測定の原理を例を挙げて説明すると次
の通りである。

■Ｌ−メチオニンの消火管内吸収部位が主として胃腔内
帖膜および十二指腸内粘膜であり、極短時間内で吸収反
応が終了することの発見。

実施例・・・・・・２（オートラジオグラフ）実施例・
・・・・・３（ラジオレスピロメトリー波形）■液吸収
Ｉ７−メチオニンは、最初の器官として肝臓に供給され
、肝臓で潤された後残余が循環面によって運ばれ他器官
および組織に供給されることの発見。

実施例・・・・・・２（オートラジオグラフ）■静脈内
からのし一メチオニンの供給は、心臓および肺に供与さ
れた後、その他の器官および組織に供与されることの発
見。

実施例・・・・・・４（オートラジオグラフ）■経口投
与後１０分のマクロオートラジオグラフ像から、肝臓白
濃度分布は、肝葉別、各部別に極端な濃度差を示した。

実施例２ ■肝炎および肝がんラットは、ｉν投与ではオートラジ
オグラフ像およびラジオレスピロメトリー波形ともに正
常ラットとの差が認められなかったが経口投与では両名
間に大きな差を生じ、肝臓の機能低下を記録した。

実施例５．６ ■オートラジオグラフ像とシンチカメラ像は、完全な一
致性を示す。（多くの文献あり）以上の原理に基づき、
放射性もしくは安定同体標識のし一メチオニンを指標と
して、静脈内（ｉｖ）投与および経口（ｐｏ）投与後に
経時的に記録される両シンチカメラのＲ１画像がその時
における、メチオニン代謝活性の肝臓内局在分布を示す
と共に両投移注によるＲＩ両画像差引結果から、極微少
の肝葉局所内メチオニン代謝性活性の特異性を増感して
示すことが可能となった。また、この特異性は標識の位
置によってそれぞれ特徴のある分布を示した。

つぎにラットを例にとった血中同位体濃度を指標とした
。ｉｖ投与法の場合は投与後３分間の極めて速い減少と
その後■０分間程の幾分緩徐な減少に続いて、幾分の上
昇期間が３０分間程度示され１時間以後は極めて緩徐な
下降曲線を示した。これに対し、経口投与の場合は、投
与後３０分の上昇の後、ｉｖ投与における上昇曲線に一
致してさらに３０分の上昇を続け、その後も全（ｉｙ投
与の血中濃度曲線に一致した動態を示した。非疾患状態
のラットに対して、肝疾患を有する場合は、上記の肝臓
内標識同位体の局在と肝臓を通過した後の血中の同位体
濃度が、著しく異なっていた。この特色はｉｖ投与では
僅少の差を示したのに、ｐｏ投与では顕著な差となって
表現された。これらは実施例７−ＩＯに示されている。

［実施例］ 以下、この発明を実施例によりさらに詳細に説明する。

実施例１：投与薬物の調剤 Ｌ−［カルボキシル−１−ｃ　］メチオニン［Ｌ　ｏｔ
Ｎｏ、ＣＦＡ−４３３］の５７　、　ＯｆｆＩｃ　ｉ／
　ｍｍｏｌをアマンヤムジャパンから購入し、これを無
菌精製水で希釈して、２，８５μＣ１１０，１順の注射
液もしくは注入液を調整した。ラット静脈内投与の場合
にはこの注射液のＯ，ｌｉρを尾静脈内に注射し、経口
内投与の場合には、この注射液のＯ、ｌ　ｍＱをラット
胃腔内に金属性ゾンデを用いて強制注入した。

実施例２：［カルボキノルー目Ｃ］メヂオニンをラット
に経口投与後１０分および６０分後のマクロオートラジ
オグラフ所見 ｌＯμｃｉ、、’ｏ、ｔ、ｌｌｃの濃度に調整した該標
識注射液をウィスター（Ｗｉｓｔａｒ）系雄性ラットの
５退会（１５０ｇ）に経口投与した。ラットは、予め２
４時間の絶食処置を施した。投与後１０分および６０分
に各ラットをエーテル麻酔死させ、直ちに液体窒素によ
って凍結し、左側面を頭部から尾部に切削して縦断面を
得た。この面のうち、左腎臓を有する薄切切片（１５〜
２０μ肩）と正中面の同切片を作成し、凍結乾燥後、Ｘ
線フィルムと密着させろことによりオートラジオグラフ
を作製した。

この方法はウルバーグ１法原法に近い方法である。

その写真は一定期間の露出の後、写真処理したちので、
第１図イ、口（１０分後）および第２図イ、口（１時間
後）のとおりである。第１図および第２図から、主な写
真像（黒化像）は、胃腔内容物、小腸内容物、肝臓、腎
臓、骨髄、婢臓および鼻腔と膣粘膜であった。

とくに注目すべきは肝臓であって、各肝葉別に、また肝
小葉別に、放射能の特色ある局在分布が記録されていた
。この写真から（経口的投与法であるにも拘わらず肝内
局在分布を示すこと）肝小葉は、それぞれ独立し−でメ
チオニンの摂取能を有していることが強調された。

実施例３：［カルボキシル−１−ｃ　］メチオニンをラ
ットに経口とｉｖ投与後のラジオレスピロメトリー波形 ウィスター系雄性ラット５退会を用いて、１匹あたり２
．６８μＣｉの［カルボキシル−１４Ｃ］メチオニンを
絶食状態で経口投与した。絶食は２４時間とした。第３
図から（イ：経口、口・静注）から得られた呼気１４Ｃ
ｏ、波形は、極めて高くかつ高濃度の持続時間も長時間
に亘っていた。呼気中に放射性ＣＯ２が検出される時期
は投与後３０秒未満（測定器の直線型レートメークの時
定数が３０秒）で、その後急速に放射能濃度か上昇し、
投与後ｌＯ分頃に、はぼ定常的高濃度となった。その後
４３分間程度定常状態が持続した。その後は１０分程の
やや急速な減少がありさらに最終減少曲線へと移行した
。投与後９０分間の投与量に対する呼気１４ｃ　ｏ　、
放射能回収率は、２５．３３％であった。モしてｉｖの
場合は８５％であった。ここに得られた呼気１４ｃｏ、
の排泄パターンはｉｖルートからの［カルボキシル−１
４０］メチオニンの排泄パターンと比べて、極めて長い
ことが特徴的であった。

また投与直前からＩＯ分程度のところに定常波高に達す
る時点（Ｐ：タイム）があり、これはｉｖ投与の場合と
比べて、はぼ近似していた。しかし定常状態の期間がｉ
ｖ投与の場合より長いため必然的に、Ｐ、のタイムは、
延長していた。これらの結果からは、メチオニンが胃腔
から主として吸収を受けること、またその主な供給器官
は肝臓であるため、ｉｖの場合より高い燃焼を示したこ
と、またその燃焼の持続期間もｉｖの場合より延長して
いたことなどｉｖの全器官・組織供給型とは違った形態
を顕著に示していたことが示唆された。なおラジオレス
ピロメトリー波形の比較に用いられる用語は、別添の文
献のとおりである。

実施例４：［カルボキシル−”Ｃ］メチオニンをラット
静脈内（ｉｖ）投与後１０分および６０分のマクロオー
トラジオグラフ 投与後１０分（第４図イ、口）の放射能分布：工大静脈
、心室内、肝臓内などに観察される血液と比べて他の多
くの部分が高黒化濃度を示した。膵臓は小臓器ながら最
も高く、次いで腎臓がやや顕著に高かった。心筋、肝臓
、骨格筋、鼻腔、口腔粘膜、消化管粘膜、ハーグ−氏腺
、漿腺、各種呼線、骨髄、毛根などほぼ近似の高い濃度
を示した。

脳、を髄などは、上記の多くの部分より低かったが精巣
、脂肪体、精巣上体、褐色脂肪体よりは幾分高い濃度を
示した。投与後６０分（第５図イ、口）では各器官およ
び組織の黒化濃度は全体として低下していたが、肝臓で
やや低下が速い傾向を示したもののほかは相互の濃度が
ほぼ同じ割合を保っていた。上記２時点のオートラジオ
グラフ所見から、血管系にトレーサの標識メチオニンを
与えた後の各器官・組織の摂取は速いこと、−たび摂取
されたメチオニンの放射能は、１時間の間で、容易に大
きく体内組織間で相互交換されないこと、それぞれの場
所で徐々に代謝消費されていること等が示唆された。こ
のようなｉｖ投与後のメチオニン由来の放射能の体内分
布に対して、先の実施例１で得られた経口投与の場合は
、被呼吸部分の１００％が肝臓を通過してから全身ｔ＼
配分されることによって、肝臓機能が強調されて画像化
されたことが明らかとなった。とくにトレーサーの場合
、肝臓で摂取時飽和することはないから、肝臓での十分
な選択的摂取が行われたためにｉｖとは異なった全身分
布になったと思われる。

実施例５：［カルボキシル−１４Ｃ］メチオニンを経口
もしくはｉｖ投与後の肝炎ラットの全身マクロオートラ
ジオグラフとラジオレスピロメトリー波形 ヒト肝炎のモデルとしてラットに四塩化炭素を投与して
、急性肝炎症状を起こさせた。この肝炎ラットを用いて
、標識メチオニンをｉｖ投与した全身マクロオートラジ
オグラフ像は、先の実施例３に記載した正常ラットの黒
化像と極めて近似し、はとんど差がなかった。すなわち
、肝炎ラットにおいても、膵臓が最も高い黒化像を示し
、腎臓がそれに次ぎ、肝臓、心筋、骨格筋、鼻腔、口腔
粘膜、呼線、消化管粘膜、ハーグ−氏腺などに高い濃度
を記録した。肝臓内の黒化６度の分布が特に病態を示し
たことはなかった。また呼気１４Ｃ０２波形についても
全く正常ラットのそれと差が認められず、９０分間の放
射能回収率は１５．２％であった。これに対して、経口
投与後の肝炎ラットの場合オートラジオグラフ像の肝臓
は、黒化度は、他の器官・組織に比べて高かったが、局
在分布は、病態の状態を明確に写し出し、特に炎症部の
黒化度はきわめて希薄であった。呼気”ｃ　ｏ、波形は
、回収率でも正常ラットの３１５に減少した。Ｐ。

タイム、Ｐ、−Ｐｔ期間などは、正常ラットと近似して
いたが、波高については、きわめて低下していた。呼気
波形の減少曲線α相は、正常ラットのα相と比べて緩徐
であったがβ相は、正常ラットのそれとよく一致してい
た。

実施例６：［カルボキシル−１４ｃ　］メチオニンの１
ｖまたは経口投与後の肝がんラットの全身マクロオート
ラジオグラフと呼気ｌ′ＣＯ７波形１ｖ投与の場合実施
例３および４の正常ラットと比べて肝がんラットは、全
身オートラジオグラフ的に全く違った部分を認めなかっ
た。しかし、呼気”ｃｏ、波形は、僅かな差を示した。

その差は、波高についてであった。すなわち波高は肝が
んラットの方が僅かなからＰｌの高さならびにＰ、の高
さともに低下していた。これらの波高に従って、α相の
下降曲線も正常のそれと比べて減少率の緩徐な曲線とな
り、投与後５０分で正常ラットの減少曲線に一致し、そ
の後は全く肝がんおよび正常ラット間の差は認められな
かった。

経口投与の場合は、ｉｖ投与の場合とは大きく異なった
オートラジオグラフ像を示した。すなわち全身マクロオ
ートラジオグラフ所見からは、正常と比べて特に肝臓の
局在分布がそれぞれの病態とよく一致した像を示してい
た。軽度の場合病変部に合致した小さい同心円的模様の
強い黒化銀を示したが、中等度となるとやや大きな同心
円像が幾重にも病変部を取り囲んでいた。重度の場合は
、同心円はくずれて不正形をなし、大形で最外周部分か
特に強い黒化像を示し、中央部分には１４Ｃ放射成分の
局在分布はほとんど観察されなかった。

経口投与の場合の正常値は、ｉｖ投与の場合と比べて、
はぼ１６０％に上昇してい１こが、これは投与量に対す
る排泄率のみでなく、波高にも及んでいた。しかし、肝
がんラットの場合には、その病態の軽度（Ｎｏ、２１ラ
ツト）中等度（Ｎ０３ラツト）および重度（Ｎｏ、２ラ
ツト）の順に正常ラット（Ｎｏ。

４ラツト）よりも低波高のＰｌの高さが鋭敏な指針とな
っていた。丘陵形の台形上辺は僅かな病態でも急激に　
下する傾向を示した軽度で正常の３／１１、中等度で１
．１／１１、重度でも１．１／１１であったのに対し、
Ｐｌの高さは正常の７／８゜５、中等度で２．５／８．
５、重度で０．８／８゜５であった。

実施例７．１４０−アラニンを経口投与後の呼気’　Ｃ
Ｏを波形と糖尿病ラットの病態 ”ｃ−アラニンの３μＣ１１０，２Ｍρ、比放射能５５
　ｍＣｉ／ｍｍｏｌ（アマ−ジャム・カンパニー）をウ
ィスター系雄性ラット（２００９）に経口的に投与した
。その後、前記のラジオレスピロメータ自動側装置内に
動物を保って、呼気波形を記録した。

結果は第　図のとおりである。この場合は、健康ラット
と比べて糖尿病のラットでやや低い波形を得た。

実施例８：１４Ｃ−アラニンおよび１４Ｃ−グルタミン
酸を経口もしくは静脈内投与 した後の呼気 １４Ｃ−アラニンおよびＣ１′−グルタミン酸のそれぞ
れの結果は第８図ａおよび第８図す並びに第８図Ｃおよ
び第８図ｄに示されている。それぞれの投与液は、体重
２００ｇのラットに対して、５μＣ１１０，２ｐＧの水
溶液として調製されていた。また、それぞれの薬剤は、
アマーンヤム・カンパニーから購入された。

′Ｃ−アラニンの場合〔第８図ａ（経口）および第８図
ｂ（静脈注射）〕は、〕′４Ｃ−グルタミン酸第８図Ｃ
（経口）および第８図ｄ（静脈注射）〕に比べて特に顕
著で、正常ラットでは、＋４Ｃ−アラニンの第１ピーク
（Ｐυの時間は７分であって、最高濃度を１０分間保っ
たが、その後は緩徐な減少波形曲線を示した。これに対
して、”Ｃ−グルタミン酸は、波形が投与液急速な上昇
曲線を示し、７分頃でＰ、となった後、極端に速い減少
曲線を示した。一方糖尿病ラットでは、１４Ｃ−アラニ
ンの波高は、正常と比べて極めて低く、静脈注射および
経口内投与法の画法において、経口投与法で最大の波高
を示して後の減少が極めて緩慢となっていたが、静脈注
射では、弔に波高のみが苫しく低かったのみで、減少曲
線は大きな半減期の差を示さなかった。′４Ｃ−グルタ
ミン酸の方は、糖尿病ラットにおいて、絶食と非絶食の
差が大きく経口投与で示された。

実施例９：［メチル−１−Ｃ］アミノピリンを経口投与
後のラット血中放射性代謝物の分配比と呼気”ｃｏｔ波
形に及ぼすフエノバルビタール誘導肝臓内Ｐ４５０酵素
活性度に関する試験 ［メチル−１４０］アミノビリンの５μＣ１１０，１１
Ｑｃアマ−ジャム・カンパニー）を水溶液を一匹のラッ
ト（２００９体重）に経口投与し、ラジオレスピロメト
リー試験用材料とした。また！５μＣ１１０，３ｍＱの
同上アミノビリンと水溶液を一匹のラット（２００ｇ体
重）に経口投与し、血中代謝物用材料とした。

ラットは２群で、１群は対象群、他は酵素誘導群とした
。酵素誘導群はフェノバルヒクール（７０ｊＩ９／　ｋ
ｇ）を腹腔に毎日１回注射し、３日以降の個体を用いた
。

呼気１４ｃｏ、の波形〔第９図ａ、　　Ｃメチル−Ｉ４
０〕アラニン〕、酵素誘導の程度によって、対象群より
波高が高くなった。血液中放射能濃度は〔第９図す、　
　（＋ｅｔｈｙｌ　−”Ｃ）アミノビリンの相対的血中
放射能濃度（Ｆ値）、 Ｆ−Ｃ血液中放射能（ｄｐｍ）／ｍｃ（９））　ｘ　１
０ｏ／　Ｃ投与放射能（ｄｐｍ）／体重（９）〕〕は、
僅かに誘導の群で高かったが、呼気”　ＣＯｙ波形の差
程ではなかった。また、呼気１４ｃ　ｏ　、波形の回収
率は両者間で大差なかった。血中濃度については投与後
１時間以降でやや差が大きかったか大差ではなかった。

しかし、その血液中の代謝物のＴ　Ｌ　Ｃ分析結果〔第
９図Ｃ（対照）およびｄ（フエノバルビクールによる酵
素誘導群、Ｔ　Ｌ　Ｃ展開後放射性画分を放射性自動計
測装置（クロマナイザー）によって画像的に放射能濃を
山として表現した図〕からは投与後５分および１０分に
おいて血中放射性代謝物は、対象群では未変化体［メチ
ル−１′Ｃ］アミノピリンが主として検出されていたの
に対して、誘導群では完全な代謝物（原点）および一部
代謝産物の和が主となり、未変化体は経時的に急速に減
少していった。

上記実施例に記載したように、静脈内および経口の両投
与ルートから与えた標識メチオニンの肝臓的局在分布の
差と、血中および呼気中同位体濃度の差を指標とするこ
とによって、健康と病態の肝機能の活性度を正確に定量
性、連続性、再現性を小肝葉別に自動記録し、かつ画像
化できることが明らかとなった。

本実施例中放射性もしくは安定同位体として１４０を用
いたが、この核種をｌＩＣとしてひと臨床例を得れば、
＋４０の場合の全身オートラノオグラフに換えて、ンン
チカメラ画像の表現となる。この場合、肝臓の機能診断
に全く新しい分野を拓くことは、容易に推察される開発
である。従来の診断は、実に肝臓の組織に異変に基づく
循環面中へのＧ　Ｏ’Ｉ’またはＧＰＴなと酵素の流入
やヒリルヒンなどの赤血球の異常崩壊に基因する特殊成
分の流入を検出方法に依っていた。これに対して本発明
に関る標識メチオニンの経口投与後の肝臓Ｒ１シンヂ画
像は、小肝葉の局所のメチオニン代謝機能の活性を詳細
に描画することが可能なことが先の全身マクロオートラ
ジオグラフから容易に類推できるのである。この場合の
メチオニン代謝ろく、投与メチオニンの標識位置によっ
て、主としてどの酵素に依存しているかを示唆している
ことは言うまでもない。すなわち、Ｃもしくは１３ｃの
標識位置がメチル位であれば、メチル転移酵素の活性度
に応じて、メチオニンから離脱してＣ９単位として転移
し、最終的には、ＣＯ２となって呼気中に排泄されるか
ら、呼気中もしくは血中のＩＩｃもしくは１３ｃを常時
計測することによってその酵素の肝内における活性度を
検出できる。さらにシンチグラフ用いた画像化法を利用
すれば、小肝葉ごとの酵素活性度地図を得ることが可能
となる。

またＩＩＣもしくは１３Ｃで標識したメチオニンを診断
薬として用いる場合には、肝臓内において、トランスメ
チレーション、トランス・スルフヒドリレーンヨン、ト
ランスアミネーションの諸反応の後に、はじめてメチオ
ニン代謝物が、ＴＣＡ回路に編入されることから、これ
ら諸酵素の活性度のうち、どれか一つの酵素活性度につ
いて異状に低下していれば、メチオニン代謝はその酵素
反応の段階で律速を受けることは明らかである。そこで
肝臓での代謝を受けた成分は標識核を含み検出器によっ
て検出可能であるから血中濃度もしくは、呼気中　　ガ
ス濃度を連続または定期的に検出することによって、肝
臓内の諸酵素の活性度を計測できる。一方肝臓のシンチ
グラフ画像はＩＩｃ標識メチオニンを用いた場合に得る
ことが可能で、さきの［メヂルー１１　ｃ　］の場合と
異なり、トランスメチラーゼトランスフィトラーゼおよ
びトランスアニナーゼの場合の活性度について、小肝葉
の活性度を検知することが可能となる。

【図面の簡単な説明】

第１図、および第２図は、いずれも、実施例２における
ラット切片のＸ線写真であり、生物の形態を示す写真で
ある。 第３図は、実施例３における呼気”ｃｏ２波形図である
。 第４図および第５図は、いずれも、実施例４におけるラ
ットマクロオートラジオグラフであり、生物の形態を示
す写真である。 第６図は、実施例５における呼気”ｃ　ｏ　２波形図で
ある。 第７図は、実施例６における呼気”　ＣＯを波形図であ
る。 第８図は、実施例８における呼気”ｃｏ、波形図である
。 第９図は、実施例９における試験結果を示す図であり、
ａは呼気ｌ４ＣＯｔ波形、ｂは相対的血中放射能濃度、
ＣおよびｄはＴＬＣクロマナイザーによるアミノビリン
代謝産物の分析を示す。 特許出願人　株式会社　生体科学研究所代理人　弁理上
前　山　葆　はか１名 第３図ａ 投占後の時間（針） 図面の浄書 町 第３図す 抜当俊の峙■（分） 投与後の峙聞（分） 投与後の時間（分） 図面の浄書（内容に変更なし） 呼気放射能（Ｘｌ０３ＣＰＦ１） 橡与後の時開（分） 図面の浄書（内容に変更なし） ｑ５−ｈ射’７ｇ　（ｘ　ＩＱ３ｃＰｍ　）図面の浄書
（内容に変更なし） 呼短端着（刈０３喚） 図面の浄ｉＦ（内容に変更なし） ９劾樹能（〆１♂ｃｐｍ） 図面の浄書（内容に変更なし） Ｕ祿依＠能（λ１♂や） 図面の＋書（内容に変更なし） 図面の浄書（内容に変更なし） 相オ放村胞 １゜ 手続補正書（″ 特許庁長官殿　　　　　平成１年 事件の表示 式） ％式％ 補正をする者 事件との関係

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （１）下記に示す化合物 １）アミノ酸類 １−１、含硫アミノ酸 （１）Ｌ−メチオニン （２）Ｌ−シスチン （３）Ｌ−システイン １−２、脂肪族アミノ酸 （４）グリシン （５）Ｌ−アラニン （６）Ｌ−バリン （７）Ｌ−イソロイシン （８）Ｌ−ノルバリン （９）Ｌ−ノルロイシン １−３、酸性アミノ酸 （１０）Ｌ−アスパラギン酸 （１１）Ｌ−グルタミン酸 （１２）Ｌ−アスパラギン （１３）Ｌ−グルタミン ２）ピリン系化合物 （１）アミノピリン （２）モノメチル−４−アミノアンチピリンを含有して
   なる、肝臓機能の診断を目的とした診断剤。 （２）化合物の一種または複数を経口投与した後の肝臓
   の核医学的画像化もしくはＣＴ的画像化の結果から、肝
   機能の活性度および病態局在性を診断することを目的と
   するものである、請求項１記載の診断剤。 （３）化合物の一種または複数を経口投与した後の血液
   の一部を採取し、その血液中の上記化合物に該当する代
   謝物を放射性トレーサ技術を含む一般的分析化学的技法
   によって分析定量することにより、肝臓の機能の活性度
   を測定し診断することを目的とするものである、請求項
   １記載の診断剤。 （４）化合物の一種または複数を経口投与した後呼気の
   一部を採取するかまたは連続的に一定流量を検出部に通
   過させる方法により、上記化合物に関わる最終代謝産物
   としてのＣＯ＿２を放射性呼気性流量自動検出法または
   赤外吸収もしくはＧＣマス検出法によって検出し、肝臓
   の機能の活性度を測定し診断することを目的とするもの
   である、請求項１記載の診断剤。 （５）化合物が安定同位元素からなるものである、請求
   項１記載の診断剤。 （６）化合物および少なくとも１種の放射性同位元素を
   含むものである、請求項１記載の診断剤。