JPH02115124A - 三環式アロマターゼ阻害剤 - Google Patents

三環式アロマターゼ阻害剤

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JPH02115124A
JPH02115124A JP1235476A JP23547689A JPH02115124A JP H02115124 A JPH02115124 A JP H02115124A JP 1235476 A JP1235476 A JP 1235476A JP 23547689 A JP23547689 A JP 23547689A JP H02115124 A JPH02115124 A JP H02115124A
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JP
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alkyl
halogen
ylmethyl
bond
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JP1235476A
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English (en)
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Hubert J J Loozen
フベルト・ヤン・ヨゼフ・ローゼン
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Akzo NV
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は三環式７０マターゼ阻害剤、その製造方法及び
その薬剤における使用に関する。
本発明は下記一般式（Ｉ）を有する化合物及びその薬学
的に許容され得る塩に関覆る。
上記式中、 Ｒ　及びＲ２は相豆に独立してＨ、ハロゲン、アルキル
、アルコキシ、アルキルチオ、Ｏ　Ｎ、ＣＮ，ＯＦ　　
、Ｎｏ２、未置換もしくはアルキル置換したアミン基、
ＮＨアシル基、カルボンアミド（ｃａｒｂｏｎａｍｉｄ
ｅ）　、又は遊離もしくはエステル化したカルボキシレ
ート基を表し、 Ｒ３はＨ、アルキル、アルコキシアルキル又はアリール
アル−１−ルを表し、 Ｒ４は１−１、０１−１．アルコキシ又はアリールアル
コキシを表し、 ｍは１又しま２であり、 ｎは２、３又は４であり、 破線は任意に結合（ｏｐ口ｏｎａｌ　ｂｏｎｄ）を表し
、アルコキシ又はＯＨを表し、ｍが１であり、ｎが３で
あり、破線が結合を表さず且つＱがイミダゾリルを表１
とぎには、Ｒ　及びＲ４がともに１１でないこともあり
得る。
本発明の化合物はアロマターゼ阻害剤として興味深い薬
理学活性を有する。これらの化合物は患者においてアン
ドロゲン類からエストロゲン類への変換を防止し得るの
で、女性化乳房、前立腺肥大、子宮内股症及び乳癌や子
宮内膜癌のようなエストロゲン依存＋ｌｔ癌を含めた各
種臨床像の治療に使用され１ｑる。
一般式（Ｉ）中のアルキルとは炭素数１〜Ｇの飽和アル
キル基、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピ
ル、エチル，［−エチル，ベンプル。
ヘギシ，ル等を指す。
このアルキルの定義はアルコ４−シ、アルキルチオ、ア
ルコキシアルキル、アリールアルキル及びアリールアル
コ：１シにおけるアルキルについても適用される。
アシルとは、アルキルが上記定義を有するアルキル−Ｃ
Ｏ基を指す。カルボキシレート基は、アルキルが上記定
義を有するアルキルアルコールでエステル化されていて
もよい。アリールアルキル及びアリールアルコキシにお
けるアリールとは、所要によりＯＨ、ハロゲン、ＣＮ１
アルキル又はアルコキシにより置換されていてもよい芳
香族基、好ましくはピリジル、フェニル及びナフチル岳
を指す。
本発明の化合物は、一般式（Ｉ）を有する化合物の酸付
加塩をも含む。これらの塩は、塩酸、硫酸、リン酸等の
無機酸、又は酢酸、クエン酸、乳酸　メタンスルホン酸
、マレイン酸、フマル酸。
酒石酸、安息香酸等の有機酸から誘導される。
一般式（Ｉ＞を有する化合物がＪ！Ｉ７離のカルボキシ
レート基を含むときには、金属水酸化物から誘導される
塩、特にＮａ、に、Ｃａ及びＭＯ塩並びに第四アンモニ
ウム化合物との塩も本発明に包含される。
一般式（Ｉ＞中のＲ１がＨ又はハロゲンであり、Ｒ２が
Ｈであり、Ｒ４がト１であり、ｍが１であり、ｎが３で
あり、Ｑがイミダゾリルであり、Ｒ３及び破線が前記と
同義である化合物及びその酸付加塩が好ましい化合物と
考えられる。
特に、一般式（Ｉ）中のＲ１が７位のハ］］ゲンであり
、Ｒ及びＲ４がト（であり、ｍが１であり、ｎが３であ
り、Ｑがイミダゾリルであり、Ｒ３が炭素数１〜３のア
ルキル、好ましくはエチルであり、破線が結合を表す化
合物及びそのＭ　（１’　７１１　Ｊｉは強力なアロマ
ターゼ阻害剤である。これらの規定は２位及び３０位の
置換基が１〜ランス配置を有しており、ハロゲンが９位
に結合しており、任意の結合を含まない化合物にも適用
される。
一般式（Ｉ）を有する化合物は、関連化合物の合成に慣
用されている方法と類似の方法により製造され得る。
本発明の化合物を製造するのに適した出発物質（ユ下記
一般式（ＩＩ）を有する化合物である。
上記式中、Ｒ、Ｒ、Ｒ”、Ｒ、ｍ、ｎ及び破線は前記と
同氏であり、ＬはＩＩ（２Ｉｆ！基例えばｌ・シル基、
メシル基又はハロゲン原子である。
出発物質（ＩＩ）を、イミダゾール、トリアゾール又は
ピリジン（複素ＬＭ式化合物）と適当な溶媒（例えばジ
メチルホルムアミド）中で反応させ、所要により加温す
ると、一般式（Ｉ）を有する化合物が形成される。反応
を溶媒を使用せずに溶融状態（ｉｎ　ａ　Ｉｌｅ目）で
実施してもよい。
反応を満足に進行させるために、複素環式化合物を活性
形態、例えばナトリウム塩のような金属塩の形態にして
もよい。このような塩は慣用の方法を用いて、例えば複
素環式化合物と水素化すｌ・リウムのような強塩基とを
反応さ「て製造される。
所要により、上記のように合成した一般式（Ｉ）を有す
る化合物を慣用の方法により酸付加塩に変換させてもよ
い。
一般式（Ｉ）を有する化合物を一般式（Ｊ）を有する別
の化合物に変換することも可能である。
例えば、シアノ基をカルボキシレート基もしくはそのニ
スデルに変換したり、二！・０基をアミンに還元するこ
ともでき、アミンに還元後アルキル化するか又は還元ア
ルキル化するとアルキル化アミンが得られる。
破線が結合を表す一般式（Ｉ）を有する化合物は、Ｒ４
が０１１であり特別の結合（ｅｘｔｒａ　ｂｏｎｄ）を
もたない一般式（１）を有する化合物から８易に製造さ
れ得る。例えば前記化合物を酸性媒体中で加温して製造
される。
上記した化合物は、Ｒ或いは基−（ＣＨ２）。
Ｑもしくは−（ＣＩ−１２）　、−Ｌに対してジェム（
ｕｆｆｌ）位ｊＱがヒドロキシ基で占められている（特
別の結合をもたない）一般式（Ｉ）又は（ＩＩ）を有す
る化合物を出発物質として、出発物質を酸性媒体中で加
湿して製造することができる。
ｍが１の一般式（Ｉｆ）を有する化合物は、ｍが２の一
般式（ＩＩ）を有する化合物に対する出発物質としで使
用するのに適している。公知の有機化学の原則に従って
連鎖成長反応により、ｍが１の一般式（ＩＩ）を有する
化合物・をｍが２の一般式（Ｉ［）を右１１る化合物に
変換覆ることも可能である。この反応については、第２
図及び実施例に詳しく記載されている。
一般式（ｎ）を右Ｊる出発物質は、有機化学の分野で公
知の各種方法に従って合成され１！Ｉる。適当な合成方
法を第１図に示ず。
幾つかの化合物について別の製造方法を第３図に概略的
に示す。公知のフエナリノンＣ］をケトエステル［相］
に変換模、例えば水素化ホウ素ナトリウムを用いて還元
すると、ジオール０７）とヒト［ｌキシエステル■の混
合物が得られる。これらの２種の物質はクロマトグラフ
ィーにより容易に分離され得る。
ヒドロキシエステルを例えばトルエン中でｐ−ｔ〜ルエ
ンスルホン酸を用いて処理するかトリフルオロ酢酸を用
いて処理すると、α、β−不飽和エステルのが生ずる。
（Ｒ１がハロゲンでないときに）接触還元するか又は（
好ましくはＲ１が水素のとぎに）マグネシウム−メタノ
ール還元すると飽和エステル■が得られる。これを水素
化アルミニウムリチウム又は他の適当な還元剤で処理す
るとシスアルコール（３１）が得られる。アルコールを
例えばトシルクロリドで処理した後イミダゾールの金Ｉ
ＩＩＪ！！で還元すると所要のイミダゾリル誘導体（３
３）が得られる。
ジオール混合物（２７）は主として核間（ｉｌｎ（ｌＬ
ＩＩａｒｙ）置Ｉｆｊ！基に対してトラシス位にヒドロ
−１−ジメチル基をイ１′？ｊる２種の生成物から構成
される。化合物Ωをトシルハロゲン化物で処理すると七
ノトシレート■が１９られ、更にＮ、Ｎ−ジメチルホル
ムアミド中で例えばナトリウムイミダゾリドと反応させ
ると、生成物■どオキセタン■が得られる。これらはク
ロマトグラフィーにより容易に分離され得る。
Ｒ１がハロゲンでない場合、残りのベンジル系じドロキ
シ基は接触還元（例えば耐酸中１」２Ｐｄ／Ｃ）により
除去され、化合物■を生ずる。
また、オキレタン■を水素化ジイソブチルアルミニウム
により処理づ゛ると化合物（ハ）に変換し、これをトシ
ルハロゲン化物及びイミダゾール金属塩で処理すると化
合物（ハ）が１！７られる。
ヒドロキシイミダゾリド＠を′Ｍ（例えば還流１ヘルエ
ン中のｐ−トルエンスルホンＰａ＞で処理Ｊると、不飽
和の生成物＠が得られる。
別の製造方法は、Ｌが旧」２又はＮ　ＨＮ　Ｈ２を表す
一般式（ＩＩ）の化合物を出発物質どし、有機化学の公
知の原則に従って適当なアミン又はヒドラジンから複索
環Ｑを形成Ｊる方法である。
従って、本発明のイミダゾール化合物は、アミンをσ−
アミノアルデヒドに変換復イソヂオシアン酸カリウムと
縮合させ、チオール阜を分１１１１−Ｊ’る）１ａｒｃ
ｋｗａｌｄ反応により製造され得る（ａ）。
（Ｒｏｄｄｓ’ｓ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　ｏｒ　Ｃａｒ
ｂｏｎ　Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ、　　２ｎｄＦｄｉ口ｏｎ
　１Ｖｏ１．ＩＶ、Ｐａｒｔ　ＣＳｐ、１２２　）本発
明のトリアゾール化合物は、ヒドラジン及び１，３．５
−１−リアジンもしくは２，４．６−ドリクロロ１．３
．５−トリアジン／ジメチルホルムアミドから製造され
得る（ｂ）。
ｌ１ （Ａ、ｌ＋、にａｔｒｉｔｚｋｙ及びＣ，Ｗ、Ｉｔｃｃ
ｓｃ編、Ｃｏｍｐｒｃｈｅｎ−ｓｉｖｅ　１ｌｅｔｃｒ
ｏｃｙｃ！ｉｃ　　Ｃ１＋ｅｍｉｓｔｒｙ　　、　　Ｖ
ｏｌ、　　５、ｐ、７６Ｇ　　）一般式（Ｉ＞を有する
化合物はキラル炭素を２〜３個含む。形成され１１する
各種エナンチオマー及びジアステレオマーは、純粋なス
テレオアイソマーの形態でも混合物もしくはラセミ体の
形態でｂ本発明に包含され得る。純粋なステレオアイソ
マーは、ステレオ選択合成により、又はラセミ最終生成
物もしくはその前駆物質の分割により得られる。
本発明の化合物は、適当な補助剤と混合して経口投与、
局所投与又は非経口投与用薬剤に加工され得る。投与に
適した形態は、錠剤、乳剤、散剤、カプセル剤、パスタ
剤、スプレー剤、軟膏剤、座剤、水剤、懸濁剤、乳剤で
ある。
化合物は通常、体重１にｇ当り０．０１〜１０ｍ９の用
船投与され得る。ヒトに投与する場合、用Ｂ１は通常１
〜５００旬／日、好ましくは１５〜２５０η／日である
。
以下、本発明の実施例を示す。
実施例１ （化合物番号は第１図を参照されたい）ａ）　　１−シ
アノ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−メチルナフ
タリン■ １−シアノテトラリン３．１４ｇを、乾燥Ｔｌ−ＩＦ（
テトラヒドロフラン）　３０ＩＩｒｉ中に（ジイソプロ
ピルアミン２．１２９と　１．６Ｍブチルリチウム１３
．１ａｉ！から製造した）リチウムジイソプロピルアミ
ドを含む溶液に一７０℃にて添加した。１５分後、乾燥
Ｔｌ１Ｆ１０ｄ中にヨｌり化メチル２，５ｄを含む溶液
を添加した。
１０°Ｃにて　１時間攪拌した後、反応混合物を室温に
加温し、次いで水２５（ｌｎｌ！に注入した。生成物を
エーテルで抽出した。有機層を２Ｎ−ＮＯ！、水で洗浄
少、乾燥、蒸発させた。残漬をクロマトグラフィーにか
１）ると、３．１ｇの生成物■が得られた。
Ｒ，＝０．３５（ヘキサン／醋酸エチル９／１）トルエ
ン中に１．２Ｍ水素化シイツブプルアルミニウムを含む
溶液１当量を、乾燥トルエン１００ｄ中に化合物■１７
４Ｊを含む溶液に一７０℃にて滴下シタ。−７０℃ニＴ
　　１　［１，１間攬ｊＹ　Ｌ　タ後、２　ＮＬ＝　Ａ
！２３００ｄを反応混合物に添加し、得られた混合物を
室温で１５分間攪拌した。有機層を数回水で洗浄後、乾
燥、蒸発させた。こうして、１０９ｇの化合物（３）が
油状生成物として（りられた。
Ｒ，＝０．４２（ヘキサン／醋酸エチル９／１）Ｔｌ−
ＩＦ２０ｄ中の１〜リエブル小スホノアレテート１３、
７ｄを、Ｔ　Ｉ−Ｉ　Ｆ　ｆ３ｏｄ中に６０％−Ｎａｌ
−１（油状）３、２０９を含む懸濁液に０℃にて滴下し
た。次いで、Ｔ　Ｉ−Ｉ　Ｆ　２０ｒｄ！、中に化合物
０）　９．９９を含む溶液を５分間を要して滴下した。
室温で２１に’ｉ聞攪拌した後、混合物を氷水５００Ｉ
ｄ、に注入し、生成物を１−デルで抽出した。有機層を
水で洗浄竣、乾燥、蒸発させた。残漬をクロマ１〜グラ
フイーにかｔノると、１２．３９の化合物（４）が無色
油として得られた。
［マ、−０，２４（ヘキサン／酢醇エヂル’１５１５）
エタノール２００＃ｌＩ！中に化合物（／Ｉ）　２１　
Ｊを含む溶液を５％ｐｄ−Ｃ２ｇの存在下で水素化した
。水素を完全に吸収さ口だ後、触媒を戸別し、ｅ液を蒸
発させると、２１ｇの化合物（５）が無色曲として１ｑ
られた。
Ｒ，＝０．４２（へ−曹ノン／耐酸１プル９／１）水６
〇−中にＮ　ａ　ＯＩｔ　１４！Ｊを含む溶液を、エタ
ノール６００ｄ中に化合物（！ｉ）　２１　ｇを含む溶
液を添加した。混合物を２時間攪拌した。エタノールの
大部分を蒸発させ、残漬を水１１に注入した。９合物を
２Ｎ−１１ｃｉ！で酸性化し、」ヨ成物を■−−チルで
抽出した。イｉ別層を乾燥、蒸発させた。こうして、１
７．５９のカルボン酸（６）が油の形態で得られた。
Ｒ，＝０．４７（１−ルエン／酌酸エヂル／エタノール
／酢酸８／　２／　Ｉｌｏ、１）。
ｒ）　　２３．３ａ、４５−へキサヒドロ−１Ｈ−ツェ
ナリン−１−オ′　ン（７） カルボンＦｌ）１６ｙをポリリン酸２００　’Ｊ中で１
２０℃で３０分間加熱した。混合物を約５０℃に冷１（
Ｉし、氷水２１に注入した。生成物をエーテルで抽出し
中 た。有機層を洗浄し、乾燥、蒸発させ畑かモ（ｑられた
粗生成物をシリカ力ゲルを用いてクロマ１〜グラフイー
にか（］て精製すると、ケトン（７′）１４ｇが得られ
た。
Ｒ，−０，５２（ヘキリ°ン／酢酸エチル８／２）乾燥
Ｔ　ＨＦ　３０ｄ中にケ１ヘン（７）１３．８］を含む
溶液を、乾燥Ｔ　ＨＥ　９０ｄ中に炭酸ジエブル３３−
を含む溶液と６０％ＮａＨ分散液１１７との混合物に６
０℃にて滴下した。反応混合物を２簡間遠流し、醋酸２
０ｍｅを０℃にて滴下した。次いで、全体を氷水５００
ｍ１！に注入し、生成物をエーテ゛ルで抽出した。有機
層を洗ｒｐ　＋１２、乾燥、蒸発させた。残漬をクロマ
トグラフィーにかりると、１９，２τｊの９１〜エステ
ル（Ｕ）が油の形態で１１１られた。
１で、＝＝０．４５（へ二１リン／耐耐丁チール９５１
５）■醇２７ｍｅ及び７０％′Ａ塩酸Ｑ１．ｄ　ｒｌｌ
に化合物（印２．７Ｊを含む溶液を、５％ｐ　ｄ−Ｃ０
，５ｔＪの存在下で水素化した。所望１Ｍ　（約５００
ＩｎＩｌ＞の水素を吸収させた後、触媒を戸別し、ｉｉ
″Ｉ液を水２００ｄに注入した。生成物をエーテルで抽
出した。有機層を水、１０％Ｎａ１ｌＣＯ３溶液及び水
で洗浄後、乾燥、濃縮した。こうして、トランスニスデ
ル（９ａ）及びシスエステル（９ｂ）からなる粗な反応
混合物が生じた。これをクロマトグラフィーにかけると
、１，１２９の化合物（９ａ）及び０．４ｇの（９ｂ）
が得られた。
Ｒｆ（’１ａ）＝　０．４５　（ヘキリ゛ン／酢！エチ
ル９５１５）Ｒ、（９ｂ）＝　０．４８　（ヘキサジ／
Ｆ［エチル９５１５　）ＴＩ−ＩＦｌｏ、Ｊ中に化合物
（９ａ）１．２５ｆｆを含む溶液を、ＴＨＦ１０ｄ中に
ｃｔＮｔ−＋４　ｏ、４ｇを含む溶液に室温にて滴下し
た。１時間攪拌後、水０．４−１１５％Ｎａ０ＨＯ，Ｉ
ｌｄ及び水１．２−を順次反応混合物に添加した。１０
分間攪拌後、アルミンＭ塩の沈澱を戸別し、を液を蒸発
させた。こうして、１．０７の化合物のが粘性油の形態
で得られた。
Ｒ，＝０．３７（ヘキリン／酢酸エヂル７／３）ｊ）ト
ランス−２−ブロモメチル−３計メチル−２，３臭素１
当Ｍを、ＣＨ２Ｃｌ１２１０ｄ中にトリフェニルホスフ
ィン１．５９を含む溶液に滴下した。次いで、ＣＨ２０
２２ＩＩＩｉ中に化合物つｌ）　０．９ｇを含む溶液を
添加した。混合物を１時間攪拌後、５％Ｎａ　　８０３
溶液で洗浄した。有機層を乾燥し、蒸発させた後、残漬
をエーテル／ヘキリ゛ン（１／１）を用いて清拌した。
沈澱をＰ別しくトリフェニルホスフィンオキシト）、Ｐ
液を濃縮した。残漬をクロマ１−グラフィーにかけて精
製すると、１．０５’Ｊの化合物６Ｄが得られた。
Ｒ，＝０．２６（ヘキサン） （浦に分散させた）６０％Ｎ　ａ　Ｈ１００ｍｇを、Ｄ
ＭＦ（ジメチルホルムアミド）４ｄ中にイミダゾール３
００■を含む溶液に添加した。混合物を３０分間攪拌し
た。次いで、ＤＭＦ４ａｉ！中に化合物り０の臭化物１
ｇを含む溶液を添加した。混合物を３時間攪拌し、水６
０ＩＩｒ１に注入した。生成物をエーテルで抽出し、抽
出物を洗浄、乾燥後、弱酸性になるまでイソブ０パノー
ル中に１１　Ｃ１！ガスを含む溶液で処理した。沈澱を
Ｐ別し、乾燥づると、８２０ｍ９の化合物Ｏ（（」α塩
）が得られた。
ｉ、ｐ、　１９７〜１９９℃ Ｒ，＝０．３９（耐酸土プル／メタノール９／１）実施
例２ 実施例１と同様にして、下記の化合物を製造した。
シス〜１−　（２，３，３ａ、４，５，６−ヘキサヒド
ロ−，］　−３ｉ亀メチル−１１−１−ツェナリン−２
−イルメチル）−１ＬＩイミダゾ一ル塩Ｍ塩・・・・・
・ｍ、ｐ、　１９８−２００℃シス−１−（２，３，３
ａ、４，５．６−ヘキサヒドロ−月１−７１ナリンー２
−イルメチル）−月−１−１，２，４−トリアゾール・
・・・・・ｍ、　ｐ、　６７℃］−ランスー１−　（２
，３，３ａ、４，５．６−へキサヒドロ３ａ−メゾ−ル
ー月〜１−）１１リン−２−イルメチル）−１１−１−
イミダゾールｊｎ酸塩・・・・・・ｍ、ｐ、　１９７−
１９９℃トランス−２，３，３ａ、４Ｈ５，６−へ二１
ニリじド（コー２−（１−イミダゾールメヂル）−１Ｌ
Ｉ−フェノ−リン−１−オール・・・・・・ｍ、ｐ、２
１７℃　（５ンｒＲン（ｌｃｒ、　　２β、　３ａ（Ｘ
　）−１−［１−（４−りＤ　Ｄ〕■ニルメトギシ）−
２，３，３ａ、　４．５．６−へキｆナヒド［’１１ト
（−ツェナリン−２−イルメヂル］−１１−１−イミダ
ゾール塩酸塩・・・・・・ｍ、ｐ、９１℃（分解）（１
（Ｚ、２β、　３ａａ　）−１−［１−（４−シアノフ
ーＬニルメ１−キシ）−２，３，３ａ、４，５．Ｇ　　
へ：１：リヒドロー１１−１−フエナリンー２−イルメ
チル］−１Ｎ−イミダゾール塩ＰＩｉ塩−−ｍ、　ｐ、
　８５℃（分解）（ｉα、　　２β、　３ａａ　）−１
−［１−（４−り０１１’７ｉ１１ｚメ１〜キシ）−７
−クロロ−２，３，３ａ、４，５．６−へキリヒドロ−
１日−ツェナリン−２−イルメチル］−ＩＮ　−（ミダ
ゾール塩酸塩・・・・・・ｍ、ｐ、　１６２〜１６５℃
（１α、２β、　３ａα）−１−［１−（３，４−ジク
ロロフェニルメトキシ）−２，３，３ａ、４，５．Ｇ−
へキリヒト１］−１１−１−フエ太リンー２−イルメチ
ルｌ−１１−１−イミダゾール塩Ｍ塩・・・・・・ｎ＋
、ｐ、　１５５℃（１ａ、　　２β、　３ａａ　）−１
−（１−（〕ｆｆ　ニルメトキシ）　−２，３，３ａ、
４，５．（ｉ−ヘキサヒドロリン−２−イルメヂル］−
１１−１〜イミダゾール１酸塩・・・・・・１１．１）
、　１０７℃ トランス−１−（９−りＩＴＩ　Ｕｊ−２３，３ａ、４
　′Ｊ６−へ１リヒドロ−１１１−ツェナリン−２−イ
ルメブール）　−１１１−１２、４−１−リアゾール１
２２Ｍ塩−・−−−−ｍ、０．１３０℃ｌ・ランス−１
−（７−クロ０−２．３．３ａ、４，５．６−へ−１ニ
リ−ヒド口−３ａ−メチル−月１−フエナリン−２−イ
ルメヂル）−１Ｈ−イミダゾール塩酸塩 トランス−１−（２，３，３ａ、４，５．Ｇ−へキサヒ
ドロ３ａ−■ブルー１１−１−フエプリンー２−イルメ
チル）−１１１−イミダゾール塩酸塩・・・・・・ｍ、
ｐ、　２３０℃トランス−１−（２，３，３ａ、４，５
．６−へキサヒドロ３ａ−ブチル−１Ｈ−ツェナリン−
２−イルメチル）−１１１−イミダゾール塩酸塩・・・
・・・ｍ、ｐ、　２３ａ℃トランス−１−（１−シアノ
−２，３，３ａ、４，５．！３−ヘキ１ノヒドロー１１
１−フェナリンー２−イルメチル）−１ＬＩ−イミダゾ
ール塩酸塩 トランス−３−（２，３，３ａ　４，５．６−へキリヒ
ドロ−１１−１−７１ｆリン−２−イルメチル）ピリジ
ン１−ランス−１−（１，２，３，３ａ、４．５−　Ａ
、−１−リヒド［Ｉ−アレノノブーレンー４−イルメチ
ルンー月１−イミダゾール塩酸塩・・・・・・ｍ、ｐ、
　２４５℃［・ランス−１−（４，５，６，Ｇａ、７，
８，９．１Ｏ−Ｊ−ククヒドローシク１］ヘプタ［デ］
ノフタリンー５−イルメチル）−１１−１−イミダゾー
ル塩酸塩・・・・・・１．Ｅｌ、　２４３℃実施例３ （化合物番号は第２図を参照されたい）ＤＭＳＯ（ジメ
ヂルスルホキシド＞　　７ｄ中にシス−２−プロモメブ
ール−２，３，３ａ、　４．５．６−へキサヒドロ−１
Ｈ−ツェナリン６３１．６ｙ及びＮ　ａ　ＣＮ　　３３
０ｍｆｆを含む溶液を８０・−８５℃に４時間加熱した
。次いで、反応混合物を水５０７に注入し、生成物をニ
ーデルで抽出した。有機層を水で洗浄後、乾燥、蒸発さ
せた。こうして　１．２ｇのニトリル０が１！１られた
。
７０％水性アルコール１０ｄ中にニトリル０１．２ｊ及
びＫＯＨ２ｇを含む溶液を２４時間遠流した。混合物を
ロータリー蒸発器を用いて元の容積の半分まで濃縮した
後、水３０　ｍｅで希釈した。水性層をエーテル′Ｃ−
２回抽出し、ＧＮ−１−１ｃＩ！で酸性化した。
生成物をエーテルで抽出した。有機層を洗か後、乾燥、
魚介させた。残渣をヘギリンと一緒にすり砕くと、０９
ＵのカルボンＲのが１（１られた。
ｍ、ｐ、　Ｎ！ｉへ・１１６℃ −１：　’ｌ　／　−／Ｌ７１ｂｔｐ＆中にカルボンＭ
ａ１．Ｏ！＋：Ｉを含む溶液を、ニーデル３０　Ｏｎｉ
中にＬ　ｉ　／’ｊ！　ｌ−１４４００ｍｇを含む溶液
に滴下した。次いぐ、混合物を２時間連流し、水０．４
ｍｌ、１５％Ｎａ０ＩＩＯ，４−及び水１２ｍｅを順次
添加した。形成した沈澱をｆｌｙＮｏを用いてｅ別し、
ｅ液を蒸発さ口た。こうして０４９５シのアルコール■
が油の形態で（ワられた。
Ｒｒ＝ｏ、：１ｏ（１−ルエン／エタノール８／２）Ｈ
−７エナリン）エチル史化物（乃 ７　ＪＬｔ　：］−ル（ｌＧｏ、９５ｇと４８％１−ｌ
Ｂｒ５ｍ１！との混合物を６時間速流した。次いで、混
合物を水３０　ｎｄｌで希釈し、生成物をエーテルで抽
出した。有機層をＮａＨＣｏ３溶液で洗浄後、乾燥、蒸
発さけた。
残漬をシリカゲルを用いてクロマトグラフィーにか１）
ると（溶離液へキ令ナン）、１．１Ｕの臭化物（１７）
が油の形態で４’？られた。
Ｒ，＝０．３４（ヘキサン） ル塩Ｐａ塩（至） （油に懸濁させた）　６０％Ｎ　ａ　Ｈ５０ＩＩｔ！Ｊ
を、ＤＭＦ４ｍｒｔ中にイミダゾール１２０＋＋９を含
む溶液に添加した。反応混合物を３０分間撹拌し、次い
でＤＭＦａｄ中に臭化物（＋７）　２９０■を含む溶液
を添加した。混合物を２時間攪拌後、水３０ｒｒｄｌに
注入した。生成物をエーテルで抽出した。右ｎ層を水で
洗浄し、乾燥、蒸発させた。残渣をシリカを用いてクロ
マトグラフィーにかけた（ベキ４ノン／酢酸エチル／エ
タノール５／　５／１　）。こうして得られた生成物を
エーテル５ｄに溶解し、溶液が弱酸性になるまでエーテ
ル中に１−１０ガスを含む溶液を滴下した。
沈澱をｅ別し、乾燥すると、２ＧＯｆｆ１９の生成物（
ｌうが得られた。
＋１１．１１．１１２〜１１４℃ 実施例４ 実施例３と同様にして、下記の化合物を製造した。
シス−１−（２，３，３ａ、４，５．６−　ヘキサヒト
ｏ−ＩＨフエナリンー２−イルエチル）　−１１−１−
１，２４−１−リアゾールＪ！！酸塩・・・・・・ｍ、
ｐ、　１６４℃シス−３−（２，３，３ａ、４，５．６
−ヘキサヒド０−１１−１フェノ−リン−２−イルエチ
ル）ピリジン１−（７−クロロ−３ａ−エヂルー２．３
．３ａ、　４−ブ１〜ラヒドロー１Ｈ−フェナリン−５
−イルエチル）−ＩＮ−イミダゾール塩１Ｂ・・・・・
・１．　Ｄ、　７５℃１−（７−クロロ−２，３，３ａ
、４−テ１〜ラヒドロー３ａ−メチル−１Ｈ−ツェナリ
ン−５−イルエヂル）−１１−イミダゾール塩酸塩・・
・・・・ｍ、ｐ、　１９８℃トランス−１−（９−クロ
ｏ−２，３，３ａ　４５６−へ−Ｖ１ノヒドロー３ａ−
メ１−ルー１Ｈ−フエナリン〜２−イルニブル）−１１
−１−イミダゾール塩酸塩・・・・・・ｍ、ｐ、　１８
０”Ｃ１−ランス−１−〈９−クロロ−３ａ−エチル−
２，３３ａ　４５．６−ヘキ骨ナヒドｒｉ−ＩＨ−フェ
リリン−２−イル１デル）−１Ｈ−イミダゾールｌ！ｐ
／Ｊ　塙−・−ｍ、　ｐ、　１９３°Ｃ（３ａα、５α
）　−１４２−（３ａ−ブブルー２３　Ｊｉｌ、４５．
６−へキザヒドロー月１−フエプリン−５−イル）コー
ブル］−１１−１−イミグゾール塩酎塩・・・・・・ｌ
ｌｌ−１）、　１！＋Ｏ℃実施例５ −ＩＨ−フエナリンー５−イルメヂル）−１１−１−イ
ミダゾール塩酸塩 塩化チオニル７−中にトランス−２，３，３ａ、　４．
５゜６−ヘキリヒドロー２−（１−イミグゾリルメｆ−
ル）３ａ−メチル−珪１−フエナリンー１−オール塩酸
塩（実施例２）　　５３０ｍｇを含む溶液を、７５℃に
て２０分間加温した。混合物を蒸発ｖ？、周さびた後、
１０％炭酸プ］・リウム溶液２０７を添加し、生成物を
丁−チルで抽出した。有機層を乾燥、蒸発さｔ！、９Ｊ
ｔ清をシリカゲルを用いて精製した（１−ルエン／酢酸
ニブル／エタノール２０／１０／１　）。次いで冑られ
た１成物をｌ−Ｉ　Ｃ＋！に変換した。こうして、３９
０１＋１９の標記！［酸物が得られた。
ｌｆｔ、１３．２３５℃ 実施例６ 実施例５と同様にして、下記の化合物を製造した。
トランス−＋−（２，３，３ａ、４−テトラヒドロ−３
ａ−エチル−月」−〕〕ｌナリンー５−イルメチル−１
１−１−イミダゾール塩酸塩・・・・・・ｍ、ｐ、　１
６４℃１〜ランス−１−（９−クロロ−２，３，３ａ、
４−デ１−ラヒドロー３ａ−メチルー月−１−ツェナリ
ン−５−イルメヂル）−１１１−イミダゾール塩ＭＪＰ
・・・・・・ｍ、ｐ、　１’１３℃（分解）実施例７ （化合物番号は第３図を参照されたい；木実施例中、１
で　番より−Ｃ１）であり、１ぐ３はＣト１　である）
メタノール／ＴＨＦ　（２／１　）混合物２１中に化合
物ｃＱ４１７を含む溶液に、水素化ホウ素ノ１〜リウム
１０ｇを少しずつ添加したｕ　２時間攪拌１般、反応混
合物に耐酸３５−を添加して中和した。反応混合物を濃
縮し、水と一緒に）Ｉ２痒し、ジク１１コメタンで抽出
した。こうして（ｑられた粗生成物をシリカゲルを用い
てクロマ１〜グラフイーにかｔ）ると、３１Ｅ／の化合
物■が（［１られた。１〜ルエン６００ｄ中に化合物■
１３りを含む溶液に、ｐ−トルエンスルホン酸１．３７
を添加し、この混合物を１峙間遠流した。
反応湿合物を１０％広酸水累プトリウム溶液で洗浄し、
濃縮すると、１１．５ｇの実質的に純粋な化合物のが（
！１られた。
１で、＝Ｏ，１Ｉ４（ヘキサン／Ｆｉｌ醇ニブル９／１
）メタノール２００ｄ中に化合物の９．８９を含む溶液
に、マグネシウム屑１０ｇを少しヂつ添加した。
６屈が溶解したら、反応混合物をｌＮ−ＨＣ１！２４２
にｔ１人し、イ１．酸物をエーテルで抽出すると、８ｇ
の主にシス１スラ−ル■が１９られた。
でｒ−＝０．５０（ベキリーン５／酎酸Ｔデル９／１）
’ｌ−ＩＩ　Ｆ　１０ｒｄ中に化合物ＱＯ７，８ｑヲ含
ムｍ液ヲ、Ｔ　１１　Ｆ　　１００ｄ中に水素化リヂウ
ムアルミニ・クム２りを含む懸濁液に添加した。１時間
攪拌した後、混合物を水２−１１５％１ｌＯＨ２−及び
水６ｒｔｉで順次処理した。！！濁液をｅ過し、ｅ液を
濃縮すると、７ｇの化合物（３１）が油として得られた
。この化合物をｐ−二１−１１ベンゾイルエステルに変
換させた。更にエーテルーヘキＩＪ−ンから結晶化する
と、４．８ｇのシス−ロー二トロベンゾエーｌ−（ｍ、
ｐ、　１１０〜１１３℃）が得られた。水性メタノール
中で水酸化ナトリウムを用いてケン化りると、２．８！
Ｊの純粋な化合物（３１）がＮｉ色油として得られた。
Ｒ，＝０．３（ヘキザン／酢酸エヂル８／２）ピリジン
１５ｄ中に化合物（３１）　＋、４５ｊを含む溶液を１
−シルクロリド２７Ｔ：″処し！Ｉ！　’ｌると、１〜
シレー１〜（３２）が得られた。。
Ｒｒ　＝　　０．５　（ベキ１ナン／酢酸］ニブール９
／１）Ｄ　Ｍ　Ｆ　３０ｄ中にイミダゾール２９を含む
溶液に、鉱油中に水素化ナトリウムを分散させた６０％
分散液０．７９を添加した。水素の発生が止まったら、
１）ＭＦ５厩中にトシレーｔ〜（３２）　２りを含む溶
液を添加し、−晩攪拌した。反応０合物を水２００−で
希釈し、生成物をエーテルで抽出した。１４機層を乾燥
、淵縮後、塩化水素ガスと一緒に加熱づると、１．５シ
のシス−１−（９−り１．１　［１−３ａ−エチル−２
３３ａ　４５．６−ヘギ會Ｌヒト［］−］月−１−フ］
−ノリンー２−イルメ１ル−１Ｎ−イミダゾール塩酸塩
が１！１られだ。
Ｒ１−０，６５（ヘギリン／酢酸ニブル／エタノール５
／　　５／２　　） Ｌｌ）、　　１２０℃ 実施例８ 実施例７と同様にして、下記の化合物を製造し！、：、
。
シス−１−（９−クロロ−２，３，３ａ、４，５．６−
へ１−リヒド【二１−３ａ−メｆ−ルー１）１−フ１ナ
リンー２−イルメヂル）−１ト１−イミダゾール塩酸塩
・・・・・・ｍ、ｐ、　２２０℃実施例９ （化合物番号は第３図を参照されたい；木実施例中、Ｒ
は］」であり、Ｒ３はイソプロピルである）化合物＠　
２．１９を含む溶液を、酢酸エチル１００ｄ１１５％Ｐ
Ｐｄ−Ｃ２００ＩＲの存在下で水素化して、２ｇの純粋
なシスエステル（３０）を得た。乾燥「Ｉ−１＋：：＋
０＊中に化合物■を含む溶液を水素化アルミニウムリヂ
ウム４００Ｉ！＃ｇで処理すると、１．６ｇのアルコー
ル（３１）が無色油として得られた。
Ｒ，＝０．８（＋−ルエン／酢酸エチル７／３）このア
ルコ−Ｊしをピリジン２０ｒＩｔｉ中でトシルり自リド
２ｇと反応させることによりトシレーＩ−に変換して、
２，６ｇの化合物（３２）を得た。
Ｒｆ＝０．８４（トルエン／酢酸エチル９／１）ＤＭＦ
中でイミダゾールナトリウム塩と反応ざぜた後、１１Ｃ
１で処理すると、６００１１ｒｇのシス−１−１２３，
３ａ、４，５．Ｇ−へキサヒドロ−３ａ−（１−メチル
エチル）−１１−１−フェノリン−２−イルメチル」−
月１−イミダゾール塩酸塩が得られた。
ｍ、ｐ、　１８０℃ 実施例１０ 実施例９と同様にして、下記の化合物を製造しｌ；。
シス−１−（２，３，３ａ、４，５．６−へｉ−りじド
ロー３ａ−メチル−１Ｈ−フ〕−ナリンー２−イルメヂ
ル）−１Ｈ−イミダゾール塩酸塩・・・・・・ｍ、ｐ、
　２００°Ｃシス−１−（３ａ−ブブールー２．３．３
ａ、　４□５．６−へキサヒトｏ　−１ｉｔ−フェノリ
ン−２−イルメヂル）−１８−イミダゾール塩酸塩・・
・・・・Ｌｐ、　１２０℃シス−１−（４，５，６，７
，７ａ、８，９．１０−オクタヒドロシクロへブタ［ｉ
、ｊｌ−ナツタ−９−イルメチル）−１日−イミダゾー
ル塩酸塩・・・・・・ｍ、ｐ、　２１２℃シス−１−（
１，２，２ａ、３，４．５−へキサヒドロアヒナフヂレ
ンー４−イルメチル）−月−１−イミダゾール塩酸塩・
・・・・・ｍ、ｐ、　１８５℃ 実施例１１ （化合物番号は第３図を参照されたい：本実施例中、Ｒ
は１」であり、Ｒ３はイソプロピルである）Ｔ　ＨＦ　
２０７、水１０　ｍｅ及びエフノール１０ａｇの混合物
中に化合物の１４びを含む溶液を水木化ホウ素ノ］〜リ
ウム１ｇを用いて少しずつ処理した後、晩攪拌すると、
１．１９のジオール■がエピマーアルコールの混合物と
して得られた。これをピリジン２〇−中に溶解し、トシ
ルク１コリド１，５ｇで処理した。−晩攪拌侵、混合物
を水１５０ｄ中に注入し、七ノｉ〜シレート（ハ）を酢
酸エチルで抽出し、クロマ１−グラフィーにかｔノで精
製すると、ｏ、ｇｇの実質的に純粋な物質が１りられた
。
１＜、＝０．７０（ヘキ看ナン／酢酸エチル１／１）こ
れをＤＭＦｌｏ−中で（イミダゾール１．１ｇ及び６０
％水素化す１−リウム分散液０．３ｇから製造した）プ
トリウムイミダゾリドで処理し、エーテル中′Ｃ塩酸を
用いて処理Ｊると、４００ｍ９の化合物のが１１ａ！塩
として（９られた。
ｍ、ｐ、　１７２℃ 更に耐酸１０＃ｌｉ！中、１０％Ｐ（Ｊ−Ｃ１００ηの
存在下で２日間水素化すると、３２０　ｍｇのトランス
−１−（２゜３．３ａ、４，５．６−ヘキリヒドロー３
ａ−（１−メチル１プル）−１１−１−ツェナリン−２
−イルメヂル］−１１−１−イミダゾール１Ｍ塩が白色
結晶として４！ノられた。
ｍ、ｐ、　２２０℃ 実施例１１と同様にしで、下記の化合物を製造した。
トランス−１−（２，３，３ａ、４，５．（ｉ−ヘキサ
ヒトＩｌ　−，３ａ　−メチル−月−１−７１ナリン−
２−イルメチル）−月」イミダゾール塩酸塩・・・・・
・ｍ、ｐ、　１９’１℃ｌ・ランス−１−（３ａ−エチ
ル−２３３ａ　４５　Ｇ−へキザヒドロー月１−）丁ノ
ーリンー２−イルメヂル）−月１イミダゾール塩間塩・
・・・・・ｍ、ｐ、　２３０°Ｃトランス−１−（３ａ
−ブブルー２，３，３ａ、４．５　Ｇ−へ−ＶＩナヒド
ロリＨ−７１ナリンー２−イルメチル）−１Ｈイミダゾ
ール塩酸塩・・・・・・ｍ、ｐ、　２３ａ℃実施例１３ （化合物番号は第３図を参照されたい；木実施例中、Ｒ
は７−Ｂｒであり、ＲはＣ２Ｈ５ぐある）実施例１２ ｒニー３ａ−エチル−２，３，３ａ、４−テトラヒドロ
−月−１−フＩ塩 メタノール２５０＃ｔｉ！及びＴＨＦ１２５ｒＩｄｌの
混合物中に化合物の８ｇを含む溶液を、水素化ホウ素す
！−リウム８ｇで少しづつ５時間にロリ処１！ｌ！　Ｌ
、た。−晩攪拌後、混合物を酢酸で処理して、残部の水
先化ホウ素ナトリウムを分解し、水で希釈し、酢酸エチ
ルで抽出した。粗な生成物をりし１７１−グラフィーに
まり＃’ｒ　製’Ｊると、最終的に６．８ｇの１ビマー
ジオール＠の混合物が得られた。これをピリジン中トシ
ルクロリドで処理すると、７．２？／のｔノ・シレーｉ
へＱＴ）が１９られた。
Ｒ「＝　０．６８　（ヘキ奮ナン／耐酸−ｌニブル６／
４）更に、ＤＭに５０ｒｎＩｌ中で（イミダゾール６び
及び６０％Ｎ　ａ　ｌ−１分子ｆｉ液２ｇから製造した
）ノー１〜リウムイミダゾリドと反応させた。１６時間
攪拌復、混合物を水に注入した。水性相を酢酸エチルで
抽出し、有ｇ１層を洗浄後、乾燥、濃縮した。残漬をク
ロマトグラフィーにかけると、２．６ｇの１α／β、２
α、　３ａβ−３ａ−エチル−２，３，３ａ、　４．５
．　Ｇ−へキナヒドロ−２−（１−イミダゾリルメチル
）−１日−７エナリンー１−Ａ−ル＠（Ｌｌ）、　１４
５℃）及び１．２ｇのオ゛キセクンのが４！１られｌ〔
。
トルエン　１００ｄ中のヒドロキシイミダゾリドの１ｇ
をｐ−ｔ〜ルエンスルホンＭ１ｇで処理し、１時間遠流
した。有機層を５％炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄後、
乾燥、濃縮した。残漬をエーテルに溶解し、塩化水素ガ
スで処理すると、１．６！Ｊの１−（１−ブロモ−３ａ
−エチル−２，３，３ａ、　４−テトラヒドロ−１１」
−フェノ−リン−５−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾー
ル塩酸塩が得られた。
！１．９．２０９℃ 実施例１４ 実施例１３と同様にしＣ１下記の化合物を製造しｌこ　
。
１−（３ａ−ブチル−２，３，３ａ、４−テトラヒドロ
ノ１ｆリン−５−イルメチル）−１１−１−イミダゾー
ルＩＰＭ　１ａ−−−−−−ｍ、　ｐ、　１０４℃１−
（２，３，３ａ、４−；ｒ　＋−ラヒドロー３ａ−メブ
ルー１１−１−フェノリン−５−イルメチル）−月４−
イミダゾール塩酸塩・・・・・・ｍ、ｐ、　２３５℃ １−（９−り１］ロー２．３．３ａ、４−デトラヒド１
コー３ａ−メチルー月」−ツェナリン−５−イルメチル
）−１１１−イミダゾールｊ！２Ｍ　Ｊ盆・・・・・・
…、ｐ、　１９３℃１−（３ａ−エチル−２，３，３ａ
、４−テ１〜ラヒドローＩＨ−７エナリンー５−イルメ
チル）−月］−イミダゾール塩酸塩・・・・・・ｍ、ｐ
、　１６４℃ １−（２，３，３ａ、４−テトラヒドロ−３ａ−プロピ
ル−１ト１）１ノーリン−５−イルメチル）−１１１−
イミダゾール塩１’ａ塩・・・・・・ｍ、ｐ、　１８４
℃１−（７−クロ目−３ａ−エヂル−２．３，３ａ、４
−テトラヒドロ−月（−ツェナリン−５−イルメヂル）
−１１，１−イミダゾール塩酸塩酸塩・・・・・・１１
．１）、　２１６℃１−（７−ブロモ−３ａ−エチル−
２３，３ａ、４−テｉヘラヒト０−１１−１−フエプリ
ン−５−イルメチル）−ＩＮ−イミダゾール塩酸塩・・
・・・・ｍ、ｐ、　２０９℃１−（１，２，２ａ、３−
テトラヒドロアレナフチレン−４−イルメチル）−１Ｈ
−イミダゾール塩酸塩・・・・・・ｍ、０２４６℃ １−（４，５，６，７，７ａ、８−へキサヒドロ−シク
ロへブタ［ｉｌ、ｊｌｌナツタ−−イルメチル）−１日
−イミダゾール塩酸塩・・・・・・ｍ、０．２１３℃１
−（７−クロ０−２．３，３ａ、４−テトラヒドロ−３
ａ−メチル−１日−７エナリンー５−イルメチル）−１
１−１−イミダゾール塩酸塩・・・・・・１．ｐ、　２
４８℃１−（２，３，３ａ、４−テトラヒドロ−３ａ−
（１−メヂルエヂル）−ＩＮ−７エナリンー５−イルメ
チル）−廿（−イミダゾール１−２−ブテンジオエート
（１：ｉ）・・・・・・ヘキナヒドロー１Ｅ−１−フエ
ナリンー２−イルメチル）ｍ、ｐ、　　１１０℃ １ｃｚ／β、２ａ、３ａβ−２，３，３ａ、４，５．６
−へキサヒドロ−２−（１−イミダゾリルメチル）−３
ａ−（１−メチルエチル）−月１−フエナリンー１−オ
ール塩酸塩・・・・・・１１１．１１．１７８℃ １α／β、２ａ、３ａβ−３ａ−ブヂルー２．３．３ａ
、　４．５゜６−ヘキサヒドロ−２−（１−イミダゾリ
ルメチル）−月」ツェナリン−１−オール塩Ｍ塩・・・
・・・ｉｐ、　１６５℃１α／β、２ａ、３ａβ−９−
クロロ−２，３，３ａ、　４．５６−ヘキサヒドロー２
−（１−イミダゾリルメチル）　−３ａ−メチル−１日
−フエノ−リン−１−オール・・・・・・ｍ、ｐ、　１
７７℃ 実施例１５ （化合物Ｍ号は第３図を参照されたい；木実施例中、Ｒ
１は９−３　ｒであり、Ｒ３はＣ２Ｈ５である）オキセ
タン■（２００Ｒｇ：実施例１３）をジエチルエーテル
１０ｍに溶解し、−４０℃にて水素化ジイソブチルアル
ミニウム（トルエン中１．２Ｍ溶’Ｉｌ＆）２−を添加
した。１時間攪拌後、４Ｎ塩酸を添加して過剰の水素化
物を分解した。生成物をジエチルエーテルで抽出した。
有ａｍを洗浄後、乾燥、濃縮し、残漬をクロマトグラフ
ィーにｈ日−Ｊると、所望のトランスアルコール＠１２
０ηが得られた。このアルコールをトシル化し、ＤＭＦ
中ですトリウムイミダゾリドと反応させると、８５ＩＲ
ｇのトランス−１−（９−ブロモ−３ａ−エチル−２，
３，３ａ、４，５．６−へ４ザヒドロ−１Ｈ−ツェナリ
ン−２−イルメチル）−Ｈ−（−イミダゾール塩酸塩が
得られた。
１１．１）、　２３１℃ 実施例１６ 実施例１５と同様にして、下記の化合物を製造した。
１〜ランス−１−（７−クロロ−２，３，３ａ、４，５
．６−ヘキリーヒド０−３ａ−メチル−月−１−ツェナ
リン−２−イルメチル）−１１−１−イミダゾール塩酸
塩・・・・・・１．ｐ、　２３６℃１ヘランス−１−（
２，３，３ａ、４，５．Ｇ−ヘキサヒドロ−３ａ−プロ
ピル−月１−フエナリンー２−イルメチル）−１１−１
イミダゾールＩ！ａ酸塩・・・・・・ｍ、ｐ、　２５０
℃トランス−１−（４，５，Ｊ７，７ａ、８，９．１０
−オクタヒドロシフ［１ヘプタ［ｉ、ｊｌｌナツタ−−
イルメチル）−１１−１−イミダゾール塩酸塩・・・・
・・＋１１．１１．２４３℃トランス−１−（１，２，
２ａ、３，４．５’−へキサヒドロアセナフチレン−４
−イルメチル）−Ｉｌｌ−イミダゾールｊｒＡＰＩ！Ｉ
塩−−１６、ｐ、２４５℃トランス−１−（９−クロロ
−３ａ−エチル−２，３，３ａ、４，５゜６−ヘキυヒ
ドロ−１Ｈ−ツェナリン−２−イルメチル）−月４−イ
ミダゾール塩酸塩・・・・・・ｍ、ｐ、　２２３℃トラ
ンス−１−（９−クロロ−２，３，３ａ、４，５．Ｇ−
へ＝１リヒド０−３ａ−メチルー１Ｈ−７エナリンー２
−イルメチル）１目−イミダゾール塩ｌ１１！２塩・・
・・・・ｍ、ｐ、　２３６℃
【図面の簡単な説明】
第１図〜第３図は、本発明化合物の製造方法を示す７０
−シートである。

Claims (7)

    【特許請求の範囲】
  1. （１）一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、 Ｒ＾１及びＲ＾２は相互に独立してＨ、ハロゲン、アル
    キル、アルコキシ、アルキルチオ、ＯＨ、ＣＮ、ＣＦ＿
    ３、ＮＯ＿２、未置換もしくはアルキル置換したアミノ
    基、ＮＨアシル基、カルボンアミド、又は遊離もしくは
    エステル化したカルボキシレート基を表し、 Ｒ＾３はＨ、アルキル、アルコキシアルキル又はアリー
    ルアルキルを表し、 Ｒ＾４はＨ、ＯＨ、アルコキシ又はアリールアルコキシ
    を表し、 ｍは１又は２であり、 ｎは２、３又は４であり、 破線は任意に結合を表し、 Ｑはイミダゾリル▲数式、化学式、表等があります▼、
    トリアゾリル ▲数式、化学式、表等があります▼又はピリジル▲数式
    、化学式、表等があります▼を表す； 但し、Ｒ＾１及びＲ＾２がＨ、ハロゲン、アルキル、ア
    ルコキシ又はＯＨを表し、ｍが１であり、ｎが３であり
    、破線が結合を表さず且つＱがイミダゾリルを表すとき
    には、Ｒ＾３及びＲ＾４の両方がＨでないこともあり得
    る） を有する三環式アロマターゼ阻害剤及びその薬学的に許
    容され得る塩。
  2. （２）Ｒ＾１はＨ又はハロゲンであり、Ｒ＾２はＨであ
    り、Ｒ＾４はＨであり、ｍは１であり、ｎは３であり、
    Ｑはイミダゾリルであり、Ｒ＾３及び破線は前記と同義
    である請求項１に記載の化合物及びその酸付加塩。
  3. （３）Ｒ＾１、Ｒ＾２及びＲ＾４はＨであり、Ｒ＾３は
    炭素数１〜３のアルキル、好ましくはエチルであり、ｍ
    は１であり、ｎは３であり、Ｑはイミダゾリルであり、
    破線は任意に結合を表す請求項１又は２に記載の化合物
    及びその酸付加塩。
  4. （４）Ｒ＾１は７位のハロゲンであり、Ｒ＾３は炭素数
    １〜３のアルキルであり、破線は結合を表す請求項２に
    記載の化合物及びその付加塩。
  5. （５）Ｒ＾１は９位のハロゲンであり、Ｒ＾３は炭素数
    １〜３のアルキルであり、破線は結合を表さず、２位及
    び３ａ位の置換基はトランス配置を有する請求項２に記
    載の化合物及びその付加塩。
  6. （６）製造を関連物質の製造方法と類似の方法で実施す
    る請求項１に記載の化合物の合成方法。
  7. （７）請求項１に記載の化合物の１つ又はそれ以上を活
    性成分として存在させる薬剤。
JP1235476A 1988-09-12 1989-09-11 三環式アロマターゼ阻害剤 Pending JPH02115124A (ja)

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