JPH02104534A - 敗血症またはその他の外傷時における臓器中への白血球流入を阻害する方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 この発明は、敗血症またはその他の外傷時における臓器
中への白血球流入を阻害する方法に関する。

従来の技術・発明が解決しようとする課題白血球および
特に多形核（ＰＭＮ）白血球は血液中を循環し内皮（血
管の内側をおおう細胞）に付着しない。感染性物質・感
染性物質の死により生じた断片または別の炎症性物質が
周辺組織中に誘導されると、白血球、特にＰＭＮが誘発
されて内皮に結合し次いで組織中へ移動する。ＰＭＮは
多くの感染性物質を認識し殺すので、これは防護機構で
ある。しかし、敗血症および外傷のような多くの疾病条
件下では、ＰＭＮは症状を重篤にしかつ有害な方向に反
応する。それらは内皮に強力に結合し自流を閉塞させる
ことができる。いったん組織中に入ると、それらは、感
染物質を殺すばかりでなく広範囲に及ぶ組織損傷を引き
起こすことのできるプロテアーゼ類・反応性酸素中間体
およびその他の毒性分子類を分泌する。さらに、血管の
調子および透過性を変える炎症性メデイエータ−（仲介
物質）を放出し、これはさらに白血球を炎症部位に運搬
して炎症を永続させる。

ＰＭＮ仲介損傷が罹患率および死亡率に寄与する二つの
疾患は、エンドトキシン・ショックと成人型呼吸困難症
候群である。画調において、肺はＰＭＮ遊出の好適臓器
であり、肺損傷は重篤で死亡の原因となることもある。

成人型呼吸困難症候群（ＡＲＤＳ）は、感染性および非
感染性病因の両方から生じる。いずれもＰＭＮ遊出の結
果、同様の症状を引き起こす。感染にｒＩＡ３％シたエ
ンドトキシン・ショックでは、抗生物質の使用は炎症の
有害作用を拡大することになる。これは、このような薬
剤が抗感染性効果を発現するメカニズムによる。例えば
、ベータラクタム抗生物質（または他のｍ膣壁指向性抗
生物質）を投与すると、細菌は抗感染性薬剤による溶菌
によって分解する。結果として生じたｍ菌断片は、劇的
に増強された炎症応答を開始する。ツオマネン（Ｔｕｏ
ａ＋ａｎｅｎ　）ら、ア　リカン・レビュー・オブ・レ
スピー　ｌ　　−−イ”−”　　　Ａｍ、　Ｒｅｖ、　
Ｒｅｓ　ｉｒ、　Ｄｉｓ、　）１３５　８６９−８７４
　（１９８７）参照。この抗生物質誘発炎症の阻害が髄
膜炎疾患における罹患率および死亡率の向上に相関する
ことが先の研究で示唆されている。ツオマネン（Ｔｕｏ
ｍａｎｅｎ　）ら、２ヱー　ル・　　・　゛フエクシャ
ス・−イジージＪ、　Ｉｎｆｅｃｔ、Ｄｉｓ、）、１５
５　９８５−９９０（１９８５）およびカドルガムワ（
Ｋａｄｕｒｕｇａｍｕｗａ）　、第２７回Ｉ　ＣＡＡ会
議プログラムとアブストラクト（Ｐｒｏｇｒａｍ　ａｎ
ｄ＾ｂｓｔｒａｃｔｓ　ｏｆ　ｔｈｅ　２７ｔｈ　ＩＣ
ＡＡ　Ｍｅｅｔｉｎｇ）、２０５ページ（１９８７）。

例えば肺炎球菌髄膜炎では、死亡率が髄膜炎症の程度に
直接相関している。マクアリスター（ＨＣＡｌｌｉＳｔ
ｅｒ）ら、ジャー　ル・オ　・ンフエクシャス・−イジ
ージズ　Ｊ、　Ｉｎｆｅｃｔ。

旧］よ）、ぢロユ３５５−３６０　（１９７５）。した
がっｔ１抗生物質による治療過程において炎症を沈静さ
せる方法は、感染、特に感染関連エンドトキシン・ショ
ックおよびＡＲＤＳの治療に利点がある。

同様に、非感染性病因のＡＲＤＳに関連した炎症を鎮静
する方法は、医師にとって有用な治療手段である。

ＰＭＮ表面上において内皮への付着を仲介する分子が最
近になって明らかとなった。この分子ＣＤ１８は、（ａ
）ＣＤ１８に対するモノクローナル抗体がインビトロに
おいて内皮へのＰＭＮ結合を阻害すること、（ｂ）ＣＤ
１８に対するモノクローナル抗体をウサギに注射すると
、炎症性刺激に反応した正常のＰＭＮ遊出を阻害するこ
と、（ｃ）ＣＤ１８発現において遺伝的欠損を示す患者
のＰＭＮは、インごトロで内皮細胞に結合できないこと
、および（ｄ）欠損患者は炎症部位へのＰＭＮ運搬がで
きないことの理由から付着を仲介すると考えられている
。

００１８はこれまで補体第三成分Ｃ３ｂ１（ラ−１’　
ト（Ｗｒｉｇｈｔ）　ラ、Ｊ、　８０．　５６９９−５
７０３（１９８３）　）に対するレセプターとして記載
されてぎた。

（課題を解決するための手段） したがって、本発明の目的は、敗血症またはその他の感
染性または非感染性外傷時において白血球、特に多形核
（ＰＭＮ）白血球の肺およびその他の臓器内に対する流
入を阻害し、族ＣＤ−１８モノクローナル抗体またはそ
の活性フラグメントの治療量をこのような治療を必要と
する患者に投与することから成る方法を提供することで
ある。

本発明のもうひとつの目的は、敗血症または他の感染性
または非感染性外傷により誘発された炎症を有する患者
において、族ＣＤ−１８モノクローナル抗体またはその
活性フラグメントの治療量をこの療法を必要とする患者
に投与することによつ（、肺および他臓器の炎症を治療
することである。

本発明の別の目的は、エンドトキシン・ショックまたは
成人型呼吸困難症候群の罹患患者を治療量の族ＣＤ−１
８モノクローナル抗体投与によって治療し、それによっ
て肺へのＰＭＮ流人量を消失させるかまたは大幅に低下
させる方法を提供することである。

本発明のさらにもうひとつの目的は、抗感染性薬剤の投
与前、投与に併用して、または投与後において族ＣＤ−
１８モノクローナル抗体またはその活性フラグメントを
投与しそれによって炎症の消失または緩和を図ることに
よって、感染性疾患のために抗感染性薬剤を投与されて
いる患者の肺および他臓器中への白血球、特に多形核（
ＰＭＮ）白血球の流入を消失または低下させることであ
る。

（発明の要約） 本発明は、敗血症またはその他の感染性または非感染性
外傷時において肺および他臓器への白血球流入を阻害す
る方法および関連薬剤よび組成物に関し、水沫は族ＣＤ
−１８抗体またはそのフラグメントから成る治療量の薬
剤または組成物を投与することから成る。極めて好適な
族ＣＤ−１８抗体は、抗ＣＤ−１８ｍＡｂ　　ＩＢ４（
以後ＩＢ４と言う）および抗ＣＤ−１８ｍＡｂ　　６０
．３（以後６０．３と言う）および／またはそれらの活
性フラグメントから成る群から選択されたモノクローナ
ル抗体である。さらに、本発明は、エンドトキシン・シ
ョックまたは全ての病因による成人型呼吸困難症候群患
者の肺または他臓器中への白血球流入を、治療を必要と
する患者に治療量の抗ｃｏ−ｉａ抗体またはその断片を
投与することによって阻害する方法および関連物質に関
する。

極めて好適な族ＣＤ−１８抗体は、同様に、ＩＢ４およ
び６０．３およびそれらの活性フラグメントから成る群
から選択される。

本発明はまた、感染性疾患のために抗感染性薬剤を投与
されている患者における炎症を、抗感染性薬剤の投与前
・投与併用・投与後において治療量の族ＣＤ−１８抗体
またはそれらのフラグメントを投与することによって、
消失または低下させるための方法および関連物質に関す
る。好適な族ＣＤ−１８抗体は、１８４および６０．３
、およびそれらのフラグメントから成る群から選択され
た抗体である。

作用 本発明は、まず第一に、敗血症またはその他の非感染性
外傷時において治療を必要とする患者に対し治療量の族
ＣＤ−１８抗体またはそれらの活性フラグメントを投与
することによって、肺および他臓器への白血球の流入を
阻害することに関する。

本発明の目標である炎症臓器は、ウィルス・寄生物およ
び真菌と同様グラム陽性菌およびグラム陰性菌も含めた
種々の感染性物質のいずれによっても生じ、または、外
傷のような非感染性原因からも発症する。特に目標とし
た感染物質は、ベータラクタム抗生物質治療に感受性の
へモフィラス」）、肺炎球菌、ストレプトコッカス・ニ
ューモ２　（Ｓｔａ　ｈ　ｌ０ＣＯＣＣｕＳ　ａｕｒｅ
ｕｓ　）　、ストレプトコッシ（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃ
ｃｉ）　８群、サルモネラ（Ｓａｌｍｏｎｅｌｄｏｍｏ
ｎａｓ　ａｅｒｕ　１ｎｏｓａ）のようなものである。

本発明の目標である炎症臓器は、同様に、上述の物質に
よる炎症に感受性の体臓器いずれでもよい。しかし、本
発明は特に肺・中枢神経系・腎・関節・心内膜・眼およ
び耳の治療に適用でき、肺の治療は極めて好適な実施例
である。

本発明は、敗血症に罹患した闘乳類肺に白血球が流入す
ることを阻害する点において有用であることがわかった
。この活性は好適な投与経路を静注とすることかでき、
肺炎球菌、ヘモライ２ス・ト旦丈ス（Ｐｓｅｕｄｏｍｏ
ｎａｓ　）によって生じるものも含めて感染の治療にこ
れらの投与が特に有用であるようにできる。

同様に、本発明は、火傷・手術・毒物・骨折またはその
他の外傷によって発症を促進されたＡＲＤＳのような感
染以外の原因によって発症した炎症にも適用できる。

本発明で有用な抗体の特徴のひとつは、レセプター〇０
１８保有鎖が少なくとも一部となっている白血球の二鎖
膜タンパクを構成する付加的構成成分と見なされている
広域のポリペプチドを認識しかつ結合する抗体の能力で
ある。したがって本発明の抗ｃｏ−ｉｓ抗体が有するこ
のより広域の親和性スペクトルこそが、性能および有用
性の改善度と対応するスペクトルを進展させると信じら
れている。

本発明の方法を実施する際に利用できるこの特別の族Ｃ
Ｄ−１８’抗体は、標準的技術で調製できる。好適なモ
ノクローナル抗体ＩＢ４は、ライト（Ｗｒｉｇｈｔ）ら
、ブロシー−イング　・オブ・ナショ　ル・　カー々−
・オ　・サ　エンシイズ（叶ｏｃ、Ｎａｔ１．Ａｃａｄ
、ｓｃｉ、　）　、米国、　８０．５６９９−５７０３
（１９８３）に述べられている。モノクローナル抗体６
０．３はもうひとつの好適な実施例であり、ビアティ（
Ｂｅａｔｔｙ）ら、ジャーナル・オブ・イムノロジー（
Ｊ、　Ｉｍｍｕｎｏｌｏ　　＞　、　１３１　　、２９
１３−２９１８（１９８３）に）ホベられている。

他の抗ＣＤ−１８モノクローナル抗体およびその調製り
法は、“ロイコサイト・タイピング（Ｌｅｕｋｏｃｙｔ
ｅ　Ｔｙｐｉｎｇ）　［１”　、スプリンガー・フエア
ラーク（５ｏｒｉｎｏｅｒ−Ｖｅｒｌａｏ）、ニューヨ
ーク（Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ）　　（１９８８）に記載され
ている。

ある患者においてはＩＢ４または６０．３のようなマウ
スモノクローナル抗体の使用に関する潜在的問題があり
、その理由は患者がマウスモノクローナル抗体に対する
免疫応答を出現させることである。この効果は、注入さ
れた外来タンパク質の量を最小とするためにモノクロー
ナル抗体の活性フラグメントを用いることによって、改
善するかまたは緩和することができる。別法として、マ
ウス抗体ＴＢ４または６０．３の結合領域をヒトイムノ
グロブリンの不変領域と結合させるキメラ抗体を作るた
め遺伝子工学技術を用いることが挙げられる。

本発明のもうひとつの面は、抗感染性薬剤の投与に関連
したエンドトキシン・ショックまたは成人型呼吸困難症
候群の肺への白血球の流入を低下させまたは消失させる
ことである。水沫は、抗感染性薬剤の投与前・投与に併
用してまたは投与後において、治療を必要とする患者に
対し治療量の抗ＣＤ−１８モノクローナル抗体またはそ
の活性フラグメントを投与することから成る。好適な抗
ＣＤ−１８モノクローナル抗体はＩＢ４および６０．３
である。抗感染性薬剤および特にベータラクタム抗生物
質は、その治療活性機作により、その治療効果の結果新
たな炎症を誘発する。このような抗感染性薬剤は付与さ
れた感染物質を死滅させるが、例えば感染物質の細胞壁
および／またはエンドトキシンのような毒物の放出を誘
発する。

このような細菌成分は炎症応答を誘発し、それは肺で最
も急性となる。多くの感染の長期に及ぶ結果である肺損
傷に有意に寄与するのは、この炎症である。

炎症性疾患、特にエンドトキシン・ショックおよび成人
型呼吸困難症における炎症の緩和または消失は、通常こ
うした症状に伴う臓器ＩＡ傷の退縮につながる。モノク
ローナル抗体ＩＢ４および６０．３は肺および他臓器へ
の白血球遊出を阻止する独得の能力を有しているので、
非感染性病因および感染性病因の双方の治療に極めて適
している。病原性感染性物質は、ヘモフィース・　゛フ
胆吐匹匹聾と並剋肚恒朋）のような肺炎球菌である。こ
れらの感染は通常ゲンタミシンのようなアミノグリコシ
ドまたはペニシリンまたはセフ戸ロスボリンのようなベ
ータラクタム抗生物質で治療さ−れる。典型的に利用さ
れるアミノグリコシド類の間で、このような感染の治療
に使用されるペニシリン類およびセファロスポリン類は
セファ０チン、セファロリジン、カルベニシリン、アン
ピシリン、ナフシリンナトリウム、りＯキサシリン、ジ
クロキサシリン、オキサシリン、メチシリンナトリウム
、フェノキシメチルペニシリン、プロ力インペニシリン
Ｇ１ベンザチンペニシリンＧ１ペニシリンＧ１セフ７セ
トリルナトリウム、セファレキシン、セファビリンナト
リウム、セフ７ラジン、ペニシリン■、ゲンタミシン、
カナマイシン、クロラムフェニコール、セフォタキシム
、セフトリアキソン（ｃｅｆｔｒｉａｘｉｏｎｅ）、パ
ンＤ？イシン、およびイミペネムである。

抗感染性薬剤投与によって誘発された感染性疾患におい
て肺および他臓器への白血球流入を低下させまたは消失
させる抗ＣＤ−１８モノクローナル抗体の能力により、
この抗ＣＤ−１８モノクローナル抗体またはその活性フ
ラグメントを投与上の便宜のため抗感染性薬剤との単一
投与剤形に配合することができる。はとんどの抗感染性
薬剤、特にベータラクタム抗生物質は静脈経路による投
与に適する化学形態として利用できる。これはまた、Ｉ
Ｂ４Ｊ５よび６０，３のようなモノクローナル抗体のた
めの好適な投与経路である。典型的には、この抗感染性
薬剤とモノクローナル抗体が単一のアンプル溶液に配合
することができる。これが可能でない時には、この抗感
染性薬剤とモノクローナル抗体を別々に容器に入れ注射
直前に混合できる。投与は、標準的静注用溶液すなわち
通常の生理食塩水との混合物によって同様に行われる。

この投与剤形の抗感染性薬剤の聞は、用いる特定の抗感
染性薬剤と治療する特定の感染に依存する。ある投与剤
形で用いられるモノクローナル抗体の量は約１から約１
，０００ηの範囲であり、中位投与童画たり１０−１１
００ＩＩｒが極めて好適である。１日１〜４回投与でき
、感染が継続する限り連続治療が行える。

単位投与量投与の方法は、患者の状態および治療する感
染性疾患の重篤度に応じ治療医師によってもちろん異な
る。

実施例 以下の実施例は本発明の方法と製剤を例示する。

ニューシーラント白色ウサギ（Ｎｅｗ　Ｚｅａｌａｎｄ
誓旧ｔｅ　Ｒａｂｂｉｔｓ）　（２−３Ｋｇ　＞にベン
トパルビタールナトリウム６０ｍｙ／Ｋｇを投与する。

心穿刺により、血液６０ｄをヘパリン加シリンジに採取
する。この血液を４００Ｘ　ｇで２０分間遠心分離し、
血小板を多量に含む血漿を取り出す。この血小板を多聞
に含む血漿を２５００ｘ　ｇで１５分Ｐ１遠心分離し、
血小板の少ない自己由来の血漿源を得る。６％デキスト
ラン５００生理食塩水溶液８Ｉｎ１を赤血球（ｒｅｄ　
ｃｅｌｌ）細胞沈渣に加え、通常の生理食塩水をさらに
加えこの容器を５０ｄとした。赤血球細胞を３０〜６０
分間沈降させ、白血球を豊富に含む血漿を吸引波過する
。好中球は、不連続パーフル（Ｐｅｒｃｏｌｌ）−血漿
勾配（４３％〜５３％）上における遠心分離によって白
血球から分離する。好中球を沈漬とし、残存する赤血球
細胞を蒸溜水で溶解し除く一０好中球単離操作に用いる
試薬は全て、リムルス試験を行いエンドトキシンの存在
を検査し、もし少しｅも混入が認められる場合には用い
ない。同様に、用いられる全ての実験用器具はエンドト
キシンを全く含まないものとする。

−Ｌ比ＡＸＪ！Ｌ！装置ｌ： ＣＤ１１ｂ／ＣＤ１８レセプタ一抗体を、１旦江Ｌ）米
国、廷、５６９９−５７０３　（１９８３）に記載の方
法で調製する。この抗体はマウス腹水から得、イムノグ
ロブリン以外の全てのタンパク質を除くため７フイニテ
イクロマトグラフイで精製する。

虻主呈且１： 好中球は１１１１ｎで標識する。等量のトロボロン（４
ｍＭ生理食塩水溶液）を１１１１ｎクロリド（アマ−ジ
ャム）に加えた。この１１１．ｎ−トロボロンを、自己
血漿中に懸濁した好中球に滴下し添加する。好中球を室
温で３０分間インキュベートし、次に自己血漿で洗浄す
る。好中球をこの主枝で全体的に標識する。標識効率は
６０％を超える。

単離された標識好中球に対し、オプソニン化ザイモリン
に対する走化性およびホルボールミリスチン酢酸によっ
て誘発されたウシ肺動脈内皮単層への付着性を試験する
。この好中球は正常走化性および正常付着性を示した。

さらに、ウシ肺血管内皮に対するウサギ好中球のＰＭＡ
誘発付着をＩＳ４処理によって阻害できた。

友１１且Σユニ±： ウサギを拘束用プラスチックケージに入れビュ−・ガン
マカメラ（ダイマックス（Ｄｙ５ａｘ）、エルシント（
Ｅｌｓｃｉｎｔ）、ハイフ７１ａｖａ）、イスラエル（
１５ｒａｅ、ｌ　）　）の大領域に置く。このカメラは
中等度のエネルギー、中等度の分解能を有し、平行ホー
ルコリメーターが付いている。静脈用ラインを耳縁静脈
に入れ、動脈用ラインをウサギの中央耳動脈に入れる。

ウサギに標識好中球を点滴静注後、ガンマカメラによる
５分間のダイナミックイメージを４時間にわたり得る。

動脈血試料をこの４時間を通し１５分間隔で得る。対照
ウサギには全く前処理を行わない。ウサギ１群に対し、
撮影４時間面に大腸菌（Ｅ、ｃｏｌｉ）エントド４ニシ
ン（１００μり）処理する。別の１群は撮影２４時間前
にエンドトキシン処理し、撮影２０分前にＩＢ４抗体（
０，５１ｙＩ／八ｇ）を投与した。別の動物群にはエン
ドトキシン処理を行わず、躍影２０分前にＩＢ４抗体で
処理する。

１：」仁た新 関心領域をウサギの肺・肝・牌および全身に設定する。

これらの関心領域内のカウントを合計し、合計の活性曲
線を作る。肺・肝および牌のカウントをウサギ全身にお
ける活性分画として示す。血液試料中の活性は血液１ｍ
ａ当たりのカラン８フ分で示し、また、総注入活性に対
する循環活性分画として示す。群Ｐ１の有意差は、分散
分析および適切である場合にはスチューデントのＴ検定
で求める。肺データは２−コンパートメント洗い出し指
数関数式でモデル化する。

■ 時間に対して肺中性大好中球放射能両分を図１に示した
。対照動物は肺からの迅速な洗い出しを示し、９０分後
までに肺中微量放射能は１３％に達した。対照ウサギの
肺中放射能最大量は３１％である。

試験４時間前にエンドトキシン処理を行った動物では、
肺中放射能最大量は４１％で、肺からの洗い出しはより
Ｍ慢であり、９０分後において好中球放射能の１６％が
肺に残存している。エンドトキシンで２４時間前処理す
るとはるかに強い応答が見られ、肺に当初局在化してい
た好中球が約４４％であることとともに９０分洗い出し
が１８％であることも観察される。試験２４時間前にエ
ンドトキシンを投与しかつ試験２０分前に［３４を動物
に投与すると、肺の最大活性（１８％）は対照群および
２４時間エンドトキシン処理群の両群よりも小さかった
。洗い出しはより迅速で、９０分後において好中球放射
能の６％が肺に残存している。これらのデータから、１
８４は、エンドトキシン誘発肺損傷後の肺へのＰＭＮ隔
離を防止することが示唆される。

九股ヱニｌ 血中放射能は、１５分時の基準値に対する実験値画分と
して示される（図２参照）。対照群は時間とともに血中
放射能が少し上昇し、これは、肺に隔離された好中球か
らの洗い出しを意味するようである。４時間エンドトキ
シン群はまた時間とともにわずかの上昇を示し、対照群
に極めて類似している。２４ｖｆ間エンドトキシン群は
時間とともに血中放射源が大きく増加する。ＩＢ４で処
理された２４時間エンドトキシン群は血中放射能が最も
速い上昇を示したが、約８０分時に安定しその後漸次低
下した。２４時間エンドトキシン・１８４処理群におけ
る取り込み速度は、２４時間エンドトキシン単独処理群
で見られる速度よりも幾分速いように思われる。

循環中注入好中球画分として示した血液データを図３に
示した。対照好中球は時間とともにわずかの上昇を示し
、好中球の約２０−３０％が静注後循環していた。４時
間エンドトキシン群も安定昆を示したが、本試験中に好
中球の約３％が循環していた。２４時間エンドトキシン
群は同様に、時間とともに安定ではあるが漸増する放射
能量を示し、本試験過程において好中球の約８−１２％
が循環している。エンドトキシンで２４時間、その後Ｉ
Ｂ４で処理した群は、２４時間エンドトキシン処理群に
類似のパターンを示し開始時上昇し次に漸次プラトーに
なり、循環画分は３と８％の間であった。

これらのデータから、１８４が肺へのＰＭＮ隔離を阻害
する機序は、綱網内皮系によるＰＭＮのクリアランスに
よらないことが示唆される。

丈ｉＬと一講Ｊｌ ｆＢＵ　　　　　　　　　　　　　　　　　　　ｔａｙ
　／　ｄセフオタキシム　　　　　　　　　　　　２５
０．０モノクロ−プル抗体Ｉ　Ｂ　４　　　　　　　１
０．０デキストロースＩＪＳＰ（米国薬局方）　　　４
５．０亜硫酸水素ブトリウムＵＳＰ　（米国薬局方）３
．２エデト酸二ナトリウムＵＳＰ　（米国薬局方）０．
１０注射用水　適量　　　　　　　　　　　１．００ａ
ｉ！１１１盈亙−１ Ｕ　　　　　　　　　　　　　　　　η／ｌｄアンピシ
リン　　　　　　　　　　　　　２５０．０モノクロ−
プル抗体６０．３　　　　　　１０．０亜硫酸水素ナト
リウムＵＳＰ（米国薬局方）３，２エデト酸二ノトリウ
ムＬＪＳＰ　（米１’Ｅ（薬局方）０．１０注射用水　
適量　　　　　　　　　　　１．ＱＯｄ１１皿ｌ亙−１ 灰Ａ　　　　　　　　　　　　　　　Ｉｔｇ／ｒｄゲン
タミシン（硫Ｍ塩として＞　　　　　　４０．０モノク
ロ一ナル抗体Ｉ　Ｂ　４　　　　　　　１０．０亜硫酸
水素ナトリウムＵＳＰ　（米国薬局方）３，２エデト酸
二ナトリウムｕｓｐ　＜米国薬局方）０．１注射用水　
適量　　　　　　　　　　　　１．００　ｄ１１里皇亙
−１ Ｌｊ１Ｍｇ／ｒＲ１ モノクローナル抗体Ｉ　Ｂ　４　　　　　　　１０．０
デキストロースｕｓｐ　＜米国薬局方）　　　４５．０
亜硫酸水素ナトリウムＵＳＰ（米国薬局方）３．２エデ
ト酸二ナトリウム　　　　　　　　　０．１０注射用水
　適量　　　　　　　　　　　　１．００１ＲＩ！１１
皿Ｍ皿−１ 灰方　　　　　　　　　　　　　　　１１１９／ｍｅモ
ノクローナル抗体６０．３　　　　　　１０．０亜ｆｉ
ｌｌ酸水素ナトリウムＵＳＰ　（米国薬局方）３，２エ
デト酸二ナトリウムＵ８Ｐ　（米国薬局方）０．１注射
用水　適量　　　　　　　　　　　　１．００　Ｉ／ｄ
！発明の効果 先に述べたように本発明は、髄膜炎症例のようにいずれ
かの体部位に活動性感染が存在する感染性疾患を含めて
さまざまな炎症性疾患状態の治療に応用できる。また、
離れた体部位における一次感染に続発した抗原沈着部位
に発症する急性または慢性の二次的炎症のような状態も
含まれており、代表的特定症状として、脳炎・関節炎・
ブドウ膜炎・炎症性腸疾患／クローン病（Ｃｒｏｈｎ’
ｓ　ｄｉｓｅａｓｅｓ）のような大腸炎・皮膚炎および
乾酊と同様に髄膜炎が挙げられる。また、敗血症関連成
人型呼吸困難症候群のような感染時において白血球の動
きが変化したことから生ずる炎症も含まれる。

他の炎症性疾患状態として、Ｔｌｌ胞および／またはマ
クロファージ付着／認識を伴う免疫疾患および状態が挙
げられ、急性および遅延型過敏症、移植片対宿主疾患、
悪性貧血のような原発性自己免疫症状、丁型糖尿病のよ
うな感染関連自己免疫症状、関節リウマチにおける発券
、多発性硬化炎のような白血球血管外遊出を伴う疾患、
上記で列挙した二次的感染状態を含めた抗原・抗体複合
体仲介疾患、免疫抑制および移植拒絶などがある。

成人型呼吸困難症候群および再潅流傷害のような毒物シ
ョックまたは外傷による炎症および白血病のような癌性
症候および転移による炎症も同様に、この範ちゅうに入
れられる。

本発明は上記に加えて非疾病状態事例、特に診断用およ
び治療目的のために、白血球・内皮付着阻害に応用でき
る。色素または画像増感剤の組織中への導入時において
白面法遊出を防止するため、化学療法事例において治療
薬剤を選択的に流入させるため、または患者からの白血
球採取を高めるために、内皮の医原性開口が診断用およ
び治療用目的で行われる。

本発明は、発明の意図および本質的特徴から逸脱するこ
となく他の形態で実施することができ、または他の方法
で実行することができる。したがってこの開示は全ての
点において例示するものであって限定するものではない
と見なされるべきであり、本発明の範囲は添付のクレー
ムで示唆されている。そして、等価の意味合いと範囲に
含まれる変更は全てこの中に包含されるものである。

本文に開示した発明は、米国国立衛生研究所（ｔｈｅ　
Ｎａｔｉｏｎａｌ　１ｎｓｔｉｔｕｔｅｓ　ｏｆ　Ｈｅ
ａｌｔｈ）、ＵＳＰＨ８の研究補助金Ａ　Ｉ　　２２０
０３およびＬ　３２４１８による研究過程の一部として
行われた。

【図面の簡単な説明】

図１は、時間に対して肺中圧入好中球放射能のパーセン
トを示したグラフである。 するパーセントとして示されている。　　　　　　　　
き図３は、時間に対して血中好中球放射能を示す　　（
グラフである。循環放射能は、開始１５分時の値に対す
る比率として示しである。 特許出願人　　　　ザ　ロックフェラーユニバーシティ 第３図 鴫 ギ シ ！ ＝ ・；柘’ｔ、（４゛） 手続補正書 １．事件の表示 平成１　年　特許願　第１４６５５２号２、発明の名称 敗血症またはその他の外傷時における臓器中への白白球
流入を阻害する方法 ３、補正をする者 事件との関係　　　　　特　許　出　願　人氏名（名称
）　　ザ　ロックフェラー　ユニバーシティ４、代理人 住所　東京都文京区白山５丁目１４番７号平成　　年　
　月　　日 ６、補正の対象

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （１）敗血症またはその他の感染性または非感染性外傷
   時において肺および他臓器への白血球流入を阻害し、お
   よび／または敗血症またはその他の感染性または非感染
   性外傷によって誘発された炎症を有する患者において肺
   および他臓器の炎症を治療し、および／または患者が抗
   感染性薬剤の投与を受けている場合この患者の炎症を緩
   和し、および／または化学療法中の患者に対する治療薬
   の投与を補助するための組成物で、有効量の抗ＣＤ−１
   ８抗体またはその活性フラグメントから成る組成物。 （２）抗ＣＤ−１８抗体が抗ＣＤ−１８ｍＡｂＩＢ４、
   または抗ＣＤ−１８ｍＡｂ６０．３である請求項１に記
   載の組成物。 （３）前記抗体またはそのフラグメントが静脈内に投与
   される請求項１に記載の組成物。（４）白血球の流入が
   感染、非感染性外傷、エンドトキシン・ショック、また
   は成人型呼吸困難症候群から結果として生じる請求項１
   に記載の組成物。 （５）前記感染が髄膜炎、脳炎、関節炎、ブドウ膜炎、
   大腸炎、炎症性腸疾患、／クローン病（Ｃｒｏｈｎ’ｓ
   　ｄｉｓｅａｓｅ）、皮膚病、乾癬、および成人型呼吸
   困難症候群から成る群より選択された症状に関連する請
   求項４に記載の組成物。 （６）前記白血球の流入および／または前記炎症が急性
   過敏症、遅延型過敏症、移植片対宿主疾患、悪性貧血、
   糖尿病、関節リウマチの発赤、白血球血管外遊出を伴う
   疾患、抗原・抗体複合体仲介疾患および移植拒絶の結果
   として生じる請求項１に記載の組成物。 （７）前記白血球の流入が医原性状態の結果として生じ
   る請求項１に記載の組成物。 （８）患者が抗感染性薬剤を投与される時生じる炎症の
   消失または緩和に用いられる請求項１に記載の組成物で
   、抗感染性薬剤の投与前、投与に併用して、または投与
   後において投与される前記組成物。 （９）前記抗感染性薬剤がベータラクタム抗生物質であ
   る請求項１または８に記載の組成物。 （１０）マーカー物質の組織中導入を含めた診断方法に
   おいて、内皮に阻害量の抗ＣＤ−１８抗体、またはその
   活性フラグメント、またはその薬理学的に許容可能な塩
   を投与することによって組織中への白血球遊出を防止す
   るための前記内皮の医原性開口を誘発する手段。 （１１）ある量の白血球を検査被験者から採取すること
   を含めた診断方法において、前記白血球採取に先立ち前
   記検査被験者の内皮に対し、充分間の前記白血球の結合
   を防止するのに有効なある量の抗ＣＤ−１８抗体または
   その活性フラグメントを投与し、前記診断方法の実施の
   成功のために前記白血球の適当な採取を付与する手段。 （１２）敗血症または他の感染性または他の非感染性外
   傷時において肺および他臓器への白血球流入を阻害し、
   および／または敗血症または他の炎症性または他の非炎
   症性外傷に誘発された炎症を有する患者において肺およ
   び他臓器の炎症を治療し、および／または抗感染性薬剤
   の投与を受けている患者の炎症を消失させまたは緩和さ
   せ、および／または化学療法時において患者への治療薬
   の投与を補助するための抗ＣＤ−１８抗体またはその活
   性フラグメントの使用。 （１３）抗ＣＤ−１８抗体が抗ＣＤ−１８ｍＡｂＩＢ４
   、または抗ＣＤ−１８ｍＡｂ６０．３である請求項１２
   に記載の使用。 （１４）前記抗体またはその活性フラグメントが静脈内
   に投与される請求項１２に記載の使用。 （１５）白血球の流入が感染、非感染性外傷、エンドト
   キシン・ショック、または成人型呼吸困難症候群の結果
   として生じる請求項１２に記載の使用。 （１６）前記感染が、髄膜炎、脳炎、関節炎、ブドウ膜
   炎、大腸炎、炎症性腸疾患／クローン病（Ｃｒｏｈｎ’
   ｓ　ｄｉｓｅａｓｅ）、皮膚炎、乾癬、および成人型呼
   吸困難症候群から成る群から選択された症状に関連する
   請求項１５に記載の使用。 （１７）前記白血球の流入が、急性過敏症、遅延型過敏
   症、移植片対宿主疾患、悪性貧血、糖尿病、関節リウマ
   チの発赤、白血球血管外遊出を伴う疾患、抗原・抗体複
   合体疾患、および移植拒絶から成る群から選択された免
   疫疾患から結果として生じる請求項１２に記載の使用。 （１８）白血球の流入が医原性状態から結果として生じ
   る請求項１２に記載の使用。 （１９）前記抗体またはその活性フラグメントが、抗感
   染性薬剤の投与前、投与に併用して、または投与後に投
   与される請求項１２に記載の使用。 （２０）前記抗感染性薬剤がベータラクタム抗生物質で
   ある請求項１９に記載の使用。