JPH0193528A - プロスタノイド組成物および血管機能障害を軽減する方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は、一般的に安定および不安定狭心症両者におけ
る血管機能不全を軽減ずる方法の新規かつ有用な改良に
係り、より詳しくいえば薬理的量の血栓融解剤の静脈内
投与と、薬理的量のプロスタグランジン化合物の動脈内
または静脈内投与との組合せに頼ったといえる型の方法
並びに高い効力を与える指定量のこれら成分を含む組成
物に関するものである。

（従来の技術） 経皮、経内腔（ｔｒａｎｓｌｕｍｉｎａｌ）冠状血管形
成術に起因するある機能不全を克服するために、ヘパリ
ンおよび冠状内ニトログリセリン、並びに全身的抗血小
板剤およびカルシウム遮断剤が用いられてきた。更に、
種々の調剤が血管形成処置前に使用され、これらは例え
ばアスピリン、ダイシリダモル（ｄｙｓｙｒｉｄａｍｏ
ｌｅ）および他の抗血小板剤、静脈内デキストラン、お
よびいくつかのステロイドを含む。にも拘らず、様々な
合併症が依然として関与している。更に、突然の閉塞お
よび初期再発狭窄症などのかかる合併症は経皮、経内腔
冠状血管形成術に関るあらゆる問題の殆どを説明する。

ＮＨＬＢＩ登録所においては、カウリー（Ｃａｗｌｅｙ
）等により１９８４年にアメリカンジャーナル　オブ　
カルディオロジー（ＡｍｅｒｉｃａｎＪｏｕｒｎａｌ　
ｏｆ　Ｃａｒｄｉｏｌｏｇｙ）に報告されたように、３
．０７９人の患者の冠状血管形成術の結果が調べられ、
その４１８人の患者が何等かの血管形成処置による後の
合併症、剥離または突然の閉塞にかかっていた。

種々の型のプロスタグランジン化合物および独特の抗血
小板作用、抗血栓作用および抗痙ψ作用をもたらすその
有効性を扱った様々な刊行物がある。例えば、ベントン
（Ｖｅｎｔｏｎ）等の米国特許第４．ｚ３９，７７９号
は新規なブロスタン酸類似物質を開示しており、また血
小板凝集阻害剤としてのその有効性を開示している。ヤ
ンキー（Ｙａｎｋｅｅ）の米国特許第４，０９５，０３
６号は８−β　１２α　ＰＧ２プロスタグランジン型類
似物および痙ψ、特に喘息状態の調節並びに血小板付着
性の減少におけるその有効性につき記載している。この
特許は、またトロンビンの形成を防止し、結果として手
術後の血栓症を予防するのに有効なものとして種々のプ
ロスタグランジン類似体を使用すること並びに心筋梗塞
の治療およびその予防における有効性を開示している。

同様に、アクリン（Ａｘｏｎ）の米国特許第４．２０５
．１７８号は、様々なプロスタグランジンＥ話導体およ
び類似化合物を開示しており、これらも心筋梗塞の予防
に有効でありかつ血小板凝集阻害にも有効である。また
、この特許は１分当たり体重１ｋｇにつき約０．０１〜
約５０μｇの割合で投与した場合には血圧降下剤として
この化合物を用いることも記載している。

動脈損傷に起因するプロスタグランジン代謝の作用を扱
っている数個の文献がある。例えば、°゛ベツセルウオ
ール　アラキトネート　メタボリズム　アフター　アン
ギオブラステイー（Ｖｅｓｓｅｌ　Ｗａｌｌ　Ａｒａｃ
ｈｉｄｏｎａｔｅ　Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ　Ａｆｔｅｒ
Ａｎｇｌｏｐｌａｓｔｙ　）“と題するアンドリュー　
フラッグ（Ａｎｄｒｅ＋ｖ　Ｃｒａｇｇ）等の論文は血
管形成術後の血管Ｆｌ’の可能なメカニズム、およびプ
ロスタグランジンＩ−２またはＥ−２の不十分な血管壁
形成が拡張された動脈の痙ψに寄与しているかも知れな
いという仮説について議論している［アメリカン　ジャ
ーナル　オブ　カルデイオロジー（Ａｍｅｒｉｃａｎ　
Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｃａｒｄｉｏｌｏｇｙ）　、　
１９８３（５月１日）、１ユ、Ｐ１４４１参照］。同様
に、動脈壁の麻痺および充血並びに変化した血管運動状
態が経皮、経内腔血管形成術に伴りて生ずることが立証
され、これは身体により生成される有利なプロスタグラ
ンジン化合物の不十分な生産の作用に基くものであると
考えられている。特に、これらの作用はインターナショ
ナルラジオロジ−（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ　Ｒａ
ｄｉｏｌｏｇｙ　）　。

１９８３年１２月、Ｐ６８１以下に報告された”プロス
タグランジンおよびアンギオブラスティー（Ｐｒｏｓｔ
ａｇｌａｎｄｉｎｓ　ａｎｄ　Ａｎｇｌｏｐｌａｓｔｙ
）　”において記載されている。

血栓融解剤、例えば組織プラスミノーゲン活性化剤、ス
トレプトキナーゼおよびウロキナーゼは身体の血管にひ
どい攻撃を与えた後に血液クロットを溶解するのに有効
であることが知られている。しかし、血栓融解剤の使用
はいくつかの重度の逆の副作用、例えば再発狭窄もしく
は痙ψに起因する突然の再閉塞、その結果としての損傷
を受けた血管の急激な閉鎖の誘発をも防止することも認
識されている。

極く最近、経皮経内腔冠状血管形成に関連して血栓融解
剤を使用することはライムンド　エルベル　Ｍ、　　Ｄ
、　　（Ｒｅｌｍｕｎｄｏ　Ｅｒｂｅｌ　Ｍ、Ｄ、　）
等によってジャーナル　オブ　アメリカン　カルディオ
ロジー（Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ａｍｅｒｉｃａｎ　Ｃ
ａｒｄｉｏｌｏｇｙ）　、　　１９８６（９月）、ＰＰ
、４８５−９５に報告されている。この最近の刊行物に
おける研究レポートは冠状動脈の再閉塞が冠動脈再潅流
の増大に伴って軽減されることを示した。しかし、この
研究の著者は大多数の場合において、血管形成術による
機械的な再管腔形成と、再潅流前の血栓崩壊のためのス
トレプトキナーゼ両方とを組合せる必要があることを見
出した。

（発明が解決しようとする課題および課題を解決するた
めの手段） 一般に、本発明は少なくとも３つの異る状況での血管機
能不全を軽減ずるための方法と組成物との両者を提供す
るものである。これら状況の第１は機械的手段、例えば
血管切開などの目的のための道具などによる血管の損傷
に係る。−例として、経皮縁内腔血管形成術では血管切
開用のある機械的手段を用いる。このような状況におい
て、血栓融解剤が通常静脈内に、かつ通常は上記処置を
行う前に投与され、かつプロスタグランジン化合物が該
処置の前もしくはその最中にあるいはその両者において
動脈内投与される。更に、このプロスタグランジン化合
物は該処置後に所定の期間に亘り静脈内投与できる。

本発明の方法並びに組成物が有用である第２の状況は、
急性心筋梗塞症（これに制限されない）を含む不安定な
アンギア性虚血症状態にあり、これは、例えば梗塞中で
あってもその直後であってもよい。この場合、血栓融解
剤が動脈開放のために使われ、次いで上記のようにプロ
スタグランジン化合物の投与を行うことができる。この
プロスタグランジン化合物は必ずしも血管を開放しない
が、血栓融解剤がこの機能を果し、プロスタグランジン
化合物は血管を開放状態に維持する作用を示した。

本発明の組成物および方法が有用である第３の状況は、
急性心筋梗塞の際の、通常経皮縁内腔冠動脈血管形成術
の際の機械的手段により血管が損傷を受けた場合にみら
れる。この場合、プロスタグランジン化合物が単独で、
あるいは上記の如く血栓融解剤と組合せて利用できる。

プロスタグランジン化合物は血管形成術の行われる動脈
に対して投与され、その量は動脈内プロスタグランジン
化合物の所定量であり、次いで静脈注入することもでき
る。このプロスタグランジン化合物は細胞防御をもたら
し、かつ抗血栓作用、抗血小板作用および抗痙９作用を
もたらすのに適した量で投与される。

プロスタグランジン化合物は、以下に述べるように数種
の公知のプロスタグランジン類似体および異性体形状を
とることができ、例えばプロスタグランジンＥ化合物、
プロスタグランジン■化合物、プロスタグランジンＤ化
合物、プロスタグランジンＦ化合物、シブロステン（Ｃ
１ｐｒｏｓｔｅｎｅ）などを包含する。正常体の動脈は
１または２以上の選択されたプロスタグランジン化合物
、例えば動脈が損傷を受けている場合、即ち歪を受けて
いるかあるいは外傷を受けている場合のプロスタグラン
ジンＩ−２などを生成することが知られている。これに
ついては、例えば、上記のアンドリューフラッグ等の”
　Ｖｅｓｓｅｌ　Ｗａｌｌ　Ａｒａｃｈｉｄｏｎａｔｅ
Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ　Ａｆｔｅｒ　Ａｎｇｉｏｐｌａ
ｓｔｙ　”を参照のこと。また、ブリティッシュ　メデ
ィカル　ジャーナル（Ｂｒｉｔｉｓｈ　Ｍｅｄｉｃａｌ
　Ｊｏｕｒｎａｌ　）　、　２０１の”ザ　トリートメ
ント　オブ　バソスパスティック　デイシーズ　ウィズ
　プロスタグランジンＥ　−１（Ｔｈｅ　Ｔｒｅａｔｍ
ｅｎｔ　ｏｆ　Ｖａｓｏｓｐａｓｔｉｃ　Ｄｉｓｅａｓ
ｅＷｉｔｈ　Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎ　Ｅ　−１）
″をも参照のこと。典型的な冠動脈損傷において、該冠
状動脈は通常約１ピコグラムから最大約３ピコグラムま
での量のプロスタグランジンを生成する。これについて
は、例えばジェームズ　Ｍ　。

シュミット（Ｊａｍｅｓ　Ｍ、　Ｓｃｈｍｉｔ　）等の
”バスキュラー　プロスタグランジン　アンド　トロン
ボキサン　プロダクション　イン　ア　カニンモデル　
オブ　マイオカルディアル　イスケミア（Ｖａｓｃｕｌ
ａｒ　Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎ　ａｎｄ　Ｔｈｒｏ
ｍｂｏｘａｎｅＰｒｏｄｕｃｔｉｏｎ　ｉｎ　ａ　Ｃａ
ｎ１ｎｅ　Ｍｏｄｅｌ　ｏｆ　ＭｙｏｃａｒｄｉａｌＩ
ｓｃｈｅｍｉａ）　’　　［サーキュレーション　リサ
ーチ（Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ　Ｒｅ５ｅａｒｃｈ）　
、　　１９８５　（８月）。

ｌユ、Ｎｏ、２；ジョン　Ｇ、へロルド１Ｍ。

Ｄ、、ウィリアムＥ、シェル、　Ｍ、　Ｄ、　　（Ｊｏ
ｈｎＧ、　Ｈａｒｏｌｄ、Ｍ、Ｄ、　、　Ｗｉｌｌｉａ
ｍ　Ｅ、　５ｈｅｌｌ、Ｍ、Ｄ、　）等の”プロスタグ
ランジン　イン　ヵ　　　　ルデイオパスキュラー　メ
ディシン：パート　１（Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎ　
ｉｎ　（：ａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ　Ｍｅｄｉｃｉ
ｎｅ：Ｐａｒｔ　ｌ　）”　；カルディオバスキュラー
　レビューズ　アンド　リボーツ（Ｃａｒｄｉｏｖａｓ
ｃｕｌａｒＲｅｖｉｅｗｓ　ａｎｄ　Ｒｅｐｏｒｔｓ）
、１９８４，５゜Ｎ００９を参照のこと。

ここで用いる”プロスタグランジン化合物”とは、一般
に、生物活性を示すエイコサノイド化合物および、例え
ばサイリヵル（Ｃｙｌｉｃａｌ　）プロスタグランジン
化合物を包含する任意のプロスタノイド化合物を意味す
るものとする。従って”プロスタグランジン”および”
プロスタグランジン化合物”はこのようなプロスタノイ
ド全てを包含する広い意味で使用する。

プロスタグランジン化合物を、本発明に従って、最低で
２５ｎｇのナノグラム単位の量（ｎｇ：１０億分のＩｇ
）で投与し、かつ損傷を受けた任意の動脈によって生成
されるプロスタグランジンの量はピコグラム（ｐｇ：１
兆分のＩｇ）単位の量、通常は３ｐｇ以下であるから、
本発明によって投与されるプロスタグランジン化合物は
、任意の正常な動脈が損傷を受けた際に生成するプロス
タグランジンの量の殆ど１千倍、通常１千倍よりもずっ
と多くの量で投与されることが理解される。かくして、
本発明で特定したようにｎｇの範囲でのプロスタグラン
ジン化合物の投与量は薬理的量をなし、かつ例えば置換
治療（ｒｅｐｌａｃｅｍｅｎｔ　ｔｈｅｒａｐｙ　）即
ち失われる可能性のある量を補う投与などの単なる置換
として作用するものではない。−例として、コーチシン
は身体のコーチシン生成が減少した場合に投与され、そ
の量は生成の減少量よりも著しく多いので、薬理的投与
と考えられる。

プロスタグランジンの投与量に関する上記の説明から、
”薬理的量”とは、本発明において、損傷を受けた際に
冠状動脈により生成されるであろうプロスタグランジン
の量よりも実質的に大きな量、通常は損傷を受けた正常
な冠動脈が生成するであろう量の少なくとも約１千倍以
上の量でプロスタグランジン化合物を投与することを示
すために用いる。また、本発明において、”薬理的量”
とは、クロット溶解メカニズムの活性化に有効な範囲で
の血栓融解剤の投与を意味するのにも利用する。

急性心筋梗塞および他の不安定虚血性エピソードの際血
栓融解剤と共にプロスタグランジンを投与すると、以下
の如き予想外の結果を与える。即ち、血栓融解剤のみの
投与に伴う血液クロット再形成の出現が実質的に低下さ
れることがわかった。更に、プロスタグランジン化合物
および血栓融解剤の投与は、心筋梗塞の際に行われる経
内腔冠状血管形成術中に行うことができる。各場合にお
いて、この組合せは、血栓融解剤を単独で投与した場合
に以前遭遇した諸問題点を解決し、かつ機械的管腔形成
の作用を減じることがわかった。

血栓融解剤が、ここで記載されたように、プロスタグラ
ンジンと組合せて投与された場合、血栓融解剤の投与後
にしばしばみられる痙彎によって誘発される再閉塞が著
しく減じられることが観察されている。血栓融解剤とプ
ロスタグランジン化合物との協働の正確なメカニズムは
十分に理解されているとはいえないが、プロスタグラン
ジン化合物は実際に、血栓融解剤の上記の如き望ましか
らぬ副作用を明らかに排除している。

薬理的量のプロスタグランジン化合物の投与は、プロス
タグランジンが投与された冠動脈または他の動脈が、ニ
トログリセリンまたはベラパミルあるいは両者を投与し
た場合よりも２〜３倍長い期間に亘り拡張されたままで
あるという予想外の結果を与える。更に、動脈の拡張度
は実質的に大きく、かつ多くの場合、該動脈の管はその
元の寸法の２倍にも拡張された状態にある。−例として
、血管形成処置においては、カテーテルチップの除去後
動脈は約４５秒間拡張された状態にあり得る。ニトログ
リセリンの投与によって、動脈は約２分間拡張状態にと
どまる。プロスタグランジンＥ−１の投与により、同じ
動脈は７分以上拡張状態にとどまる。この拡張期間は、
しばしば血管形成処置後にみられる突然の閉塞または他
の機能不全の結果を身体が克服することを可能ならしめ
る。加えて、同様に、薬理的量のプロスタグランジン化
合物の投与後拡張された心筋動脈は実質的に長くなる。

前に示したように、本発明は、血管の機械的管腔形成、
例えば冠動脈縁内腔血管形成処置による、あるいは任意
の他の手段による管腔形°′成の結果としての血管の機
能不全を軽減ずる方法および組成物に関し、これらはま
た急性心筋梗塞（これに制限されない）を包含する不安
定虚血性エピソードに起因する機能不全を軽減ずる上で
有効である。例えば、本発明の方法並びに組成物は、最
近認識された潜在性心筋虚血シンドロームを治療するに
も有効である。かくして、本発明の組成物および方法は
不安定アンギア性虚血症の殆どの形の木質的治療におい
て有効である。

プロスタグランジン化合物を単独で、あるいは血栓融解
剤と組合せて使用する本発明の組成物並びに方法は、以
下急性心筋梗塞に関連して記載される。しかし、この組
成物並びに方法は任意の不安定なアンギア性虚血症状の
治療に有用であると理解すべきである。更に、この組成
物および方法は以下に経皮縁内腔冠動脈血管形成処置に
よって詳しく記載される。しかし、繰返すが、本発明の
組成物および方法は、機械的手段あるいは他の手段によ
る何等かの管腔形成を治療する上で、および実際にまた
血管のあらゆる損傷の治療のために有用であると理解す
べきである。従って、以下の詳しい記載は、本発明の組
成物および方法の多くの用途の単なる例示であるにすぎ
ない。

本発明によれば、血栓融解剤、例えばストレプトキナー
ゼ、ウロキナーゼまたは組織プラスミノーゲン活性化剤
は、不安定なアンギア性虚血症をわずらっている患者に
、例えば急性心筋梗塞症のあるいは血管形成処置前の患
者に静脈内投与される。以下ト詳しく述べるプロスタグ
ランジン化合物も、血管形成処置の施される患者に投与
される。血栓融解剤は該血管形成手術前に患者に投与さ
れるが、プロスタグランジン化合物は該血管形成処置前
またはその最中に、および実際には好ましくは該処置後
に投与される。

以下に述べるように、本発明の方法並びに組成物は、プ
ロスタグランジン化合物と血栓融解剤とを組合せて使用
して、−状況においては患者が安定状態にある時に血管
形成処置に起因して起こる機能不全を軽減ずる。この方
法および組成物は、また急性心筋梗塞または他の不安定
な虚血性エピソードの際またはその後における血管形成
術と関連して使用できる。第３の態様において、血栓崩
壊を該血管形成処置後に行うこともでき、そこではプロ
スタグランジンン化合物のみを、不安定な虚血性エピソ
ード中に使用する。最後に、本発明は、また不安定な虚
血性エピソード中にのみ血栓融解性化合物を用いること
をも提供する。

血管形成処置が安定な患者、あるいは不安定な虚血性エ
ピソード中も（シ＜はその後に利用される状況において
は、血栓融解剤はあらゆる血管形成処置の前に通常投与
され、かつ次いでプロスタグランジン化合物の投与を伴
う。この血栓融解剤は静脈内投与または動脈内投与のい
ずれでもよく、また血管形成の施されるサイトに直接投
与することも可能である。この後、これも血管形成処置
を行うサイトに対して、プロスタグランジン化合物を動
脈内投与することができる。最後に、いくつかの場合に
おいて、以下に詳述するように、血管形成処置後にある
期間に亘りプロスタグランジンを静脈内投与することが
望ましい。もう一つの使用態様においては、血栓融解剤
を任意の不安定虚血性エピソード中に使用し、次いで静
脈内投与のみによってプロスタグランジンン化合物を投
与してもよい。また、血栓融解剤の投与後、不安定虚血
性エピソード中に血管形成し、かつプロスタグランジン
化合物を静脈内投与によってのみ投与してもよい。換言
すれば、プロスタグランジン化合物のボルス（ｂｏｌｕ
ｓ：薬物全量の一回による投与）注入を省き、所定時間
に及ぶ静脈投与のみを利用することも可能である。

最も好ましい態様において、プロスタグランジン化合物
および血栓融解剤を、任意の不安定な虚血性エピソード
中もしくは任意の血管形成処置前に投与することが好ま
しい。その後、プロスタグランジン化合物のみを不安定
な虚血性エピソード中およびその後に投与できる。同様
に、このプロスタグランジン化合物は血管形成処置中に
投与される。このプロスタグランジン化合物は、以下に
述べるように、通常血管形成後に所定時間静脈内投与さ
れる。プロスタグランジンは、また血管形成の施される
患者の動脈に投与することが好ましい。

血栓融解剤は実質的に血液クロット形成を軽減ずるに十
分な量で投与する。プロスタグランジン化合物は細胞防
御、抗血栓作用、抗血小板作用および抗痙攣作用を得る
に必要な量で投与する。

好ましくは本発明と共に利用される血栓融解剤は通常キ
ナーゼ酵素並びに組織プラスミノーゲン活性化剤である
。このキナーゼ酵素は好ましくはストレプトキナーゼお
よびウロキナーゼからなる群から選ばれる。該組織プロ
スミノーゲン活性化剤は、しばしば”ｒ−ＴＰＡ”とし
て知られる組換え活性化剤である。これらの血栓融解剤
は任意の潜在的な血液クロットのフィブリン部分を特異
的に溶解し、それによって血液クロット形成低下および
あらゆる血液クロット形成を無効とするのに効果がある
。

トロンボキサンおよびロイコトリエンがしばしば活性化
血小板から遊離され、初期再発狭窄症と共に、冠動脈血
管の痙ψおよび突然の閉鎖の両者を生ずる恐れがある。

この血栓融解剤はトロンボキサンとロイコトリエンの生
成をもたらす、しかし、以下に述べるプロスタグランジ
ン化合物は実際にこれらロイコトリエンとトロンボキサ
ンの生成および活性を抑制もしくは阻害することがわか
った。かくして、血栓崩壊およびプロスタグランジンは
協働してクロット形成を効率良く減少させ、かつ細胞防
御および抗血栓効果、抗血小板効果および抗痙ψ効果を
与える。

ストレプトキナーゼおよびウロキナーゼなどの酵素はし
ばしば前処理して、血栓融解剤として有効なものとされ
る。効果的な処理の一つは該酵素をアセチル化して、付
随的なカルボキシル部分を付加することである。更に、
これら酵素はフッ素化することもできる。

ストレプトキナーゼは、主として”ＣＢ”群の溶血性レ
ンサ球菌のバクテリアタンパクの無菌、製精処方物から
なる。この溶血性レンサ球菌は、約２５１１１ｇの架橋
ゼラチンボリブペチド、約２５ｍｇのし一グルタメート
および約１００ｍｇの正常な、静脈内および冠動脈的投
与に適した血清アルブミンを含む白色粉末として入手で
きる。この種の組成物はヘキスト社（Ｈｏｅｓｃｈｓｔ
　Ｃｏｍｐａｎｙ）により市販されているものが入手で
きる。

スプレブトキナーゼまたはウロキナーゼな°どのキナー
ゼ酵素は、プラスミノーゲンと共に作用して、プラスミ
ノーゲンをタンパク分解酵素プラスミンに転化する”活
性化側複合体”を生成する。

このプラスミンはフィブリンクロット並びにフィブリノ
ーゲンおよび他の血漿形のタンパクを分解し溶解するの
に有効である。

血液クロットが形成された場合、これが完全に遮断され
ていないと心筋部分に対する血液供給が減じられること
が知られている。心筋は、血流が回復されないと、４〜
１２時間以内に回復不能なまでに破損を受けるであろう
。血栓融解剤は効果的に血液クロットを溶解し、その結
果血液供給の回復を可能とするであろう。しかし、血栓
融解剤を単独使用した場合には、９０％以上の場合にお
いて、依然として狭窄による動脈の遮断がみられる。プ
ロスタグランジン化合物は、血小板活性化並びに血管壁
変性に基く機能不全を軽減ずるのに有効であり、該血小
板の活性化並びに管壁変性は、該化合物により軽減され
ないと、血栓融解剤の使用により発生する。結果として
実質的に該血栓融解剤の投与の結果としての患者に対す
る潜在的な危険性が減じられる。更に、血栓融解剤とプ
ロスタグランジン化合物との併用投与の結果としてわず
かな心臓リズム障害がみられた。

本発明によれば、即ち血栓融解剤とブロスタグランジン
化合物との併用によって、血栓融解剤のみの投与におい
て見られた退潮（ｒｅｆｌｏｗ）のない現象は実質的に
軽減される。この退潮のない現象は通常、筋肉細胞が血
液欠乏状態にあり、その後該細胞に突然血流が放出され
た場合に生ずる。この状態は細胞自体または細胞間空間
内の出血を起こす恐れがある。プロスタグランジン化合
物は遊隨基封鎖剤を阻害し、かつ細胞膜を安定化するこ
とによりこの退潮のない現象を阻止するものと考えられ
る。

血栓融解剤および特に酵素血栓融解剤を調整し、かつ使
用前に希釈することが可能である。−般に、血栓融解剤
、例えばストレプトキナーゼは適当な担体、例えば普通
の５％塩塩化ナトリウム体く塩水）または５％デキスト
ロース溶液などに添加される。この血栓融解剤を該担体
とおだやかに混合して、該薬剤を調整する。しかし、通
常その投与に用いる溶液としてこれを調整することもで
きる。調整後、該溶液を更に希釈して全体積を約４５ｃ
ｃとしてもよい。しかし、必要ならば全体積は最大的５
００　ｃｃまで増やすことができる。

この血栓融解剤は調整後数時間以内に使用すべきである
。しかしこの血栓融解剤は約２〜４℃にて、約２４時間
を越えない期間保存できるが、その後は捨てるべきであ
る。

この血栓融解性化合物は好ましくは約ｓｏ、ｏｏ。

単位以上で約３，０００，０００単位以下の量で投与さ
れる。この血栓融解剤の量は一般に約１０〜約１５０ｍ
ｇに相当する。更に、この血栓融解剤は通常単一回のボ
ルス注入により投与される。

この血栓融解剤は、またボルス注入の代りにあるいはこ
れと併用で、血管形成処置前にある期間に亘り静脈内駐
車することもできる。

例えば、ストレプトキナーゼの静脈注入は典型的には高
いフィブリン溶解活性を伴う。しかし、この活性は、こ
の血栓融解剤の静脈注入の中止後数時間以内に一般には
消失する。それにも拘らず、長いトロンビン時間が、フ
ィブリノーゲンの血漿濃度低下および循環するフィブリ
ン分解生成物の増加のために２４時間に及び維持される
場合がある。このトロンビン時間は通常約４時間以内の
正常な値の２倍未満に減じる。従って、患者は、ソール
　シェリー（５ａｕｌ　５ｈｅｒｒｙ　）等の論文”ト
ロンボリティック　テラピー　イン　トロンボシス（Ｔ
ｈｒｏｍｂｏｌｙｔｉｃ　Ｔｈｅｒａｐｙ　ｉｎ　Ｔｈ
ｒｏａ＋ｂｏｓｉｓ）°′［ア　ナショナル　インスチ
チュート　オブ　ヘルス　コンセンサス　ディベロップ
メント　コンフェレンス、ＡＮＮ　　イ　ンターナル　
メデイシン（Ａ　Ｎａｔｉｏｎａｌ　Ｉｎ５ｔｉｔｕｔ
ｅ　ｏｆ　Ｈｅａｌｔｈ　Ｃｏ５ｅｎｓｕｓ　Ｄｅｖｅ
ｌｏｐｍｅｎｔ　Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ、ＡＮＮＩｎｔ
ｅｒｎａｌ　Ｎｅｄｉｃｉｎｅ）　、　９３　：　１４
１−４　、　１９８０］に報告されたような、実質的な
出血の問題をこうむる恐れがある。

前に述べたように、血栓融解剤はボルス注入により注射
でき、あるいはある期間に亘る■注入により投与できる
。組合せ投与において、例えば２０．０００車位の冠状
動脈内ボルス注入は約５００ｃｃの普通の塩溶液または
５％グルコース溶液中に約２５０．０００単位を含む溶
液を静脈投与することを伴う。この静脈内注入は通常約
１０ｃｃ／時の割合で投与される。静脈注入のために、
約２５０，０００単位を含む一つのバイアルを約３０分
間かけて注入することもできる。静脈内注入速度は普通
約５〜約２０　ｃｃ／時の範囲であり、投与時間は一順
に約２０分〜約２時間の範囲にある。約３，０００，０
００単位の高い投与量での投与も必要ならば行うことが
できるが、これは典型的には不要である。

一般に、プロスタグランジン化合物を、気球カテーテル
が挿入されるような領域に投与して、動脈を拡張しよう
とする場合に生じる逆の副作用および機能不全を軽減ず
る。プロスタグランジン化合物は、一般に血管形成処置
の直前に投与するが、多くの場合において、該処置の最
中および／または以下に詳しく述べるように該処買後あ
る時間の経過後に、患者にプロスタグランジン化合物を
投与することが望ましい。

本発明の方法が開発されたが、これは冠動脈血管形成処
置において極めて有効であることが立証された。しかし
、血栓融解剤とプロスタグランジン化合物を用いる本発
明の方法は、また人体の他の部分の血管形成術を行う上
で著しく有効である。かくして、本発明の好ましい態様
では心筋血管形成術を扱っているが、本発明は他の血管
形成術に対しても適用できる。

全体としてしばしば”エイコサノイド （ｅｉｃｏｓａｎｏｉｄｓ）”と呼ばれるこれらプロス
タグランジンは生物活性を呈することが知られている。

この活性は血管の平滑筋および／または炎症応答、体温
調節、血小板凝集などに対する作用を含む。しかし、こ
れまでは、このプロスタゲタランジン化合物が、血管形
成術におけるおよびこれに起因する機能不全の殆どを軽
減もしくは克服する上で有効であることは認識されてい
なかった。

プロスタグランジンＥ−１は本発明の方法で使用できる
好ましいプロスタグランジンの一種である。プロスタグ
ランジンＥ−１化合物は多不飽和脂肪酸、ジホモ−ｙ−
リルイン酸から代謝により誘導される。このプロスタグ
ランジンＥ−１は経験式：Ｃ２ｏＨ３４０５をもち、こ
のプロスタグランジンＥ−１化合物は化学式：（ｌｌａ
。

１３Ｅ、１５Ｓ）−１１，１５−ジヒドロキシ−９−オ
キツブロスト−１３−エン−１−オイック　アシッド（
（ｌｌａ、１３Ｅ、１５Ｓ）−１１、１５−ｄｉｈｙｄ
ｒｏｘｙ　−９−ｏｘｏｐｒｏｓｔ　−１３−ｅｎ−１
−ｏｉｃ　ａｃｉｄ）をもつ。この種のプロスタグラン
ジン化合物はバーゲストローム（Ｂｅｒｇｓｔｒｏｍ　
）等の米国特許第３，０１ｉ９，３２２号により詳細に
記載されている。

本発明で使用するプロスタグランジンはプロスタグラン
ジンＥ−１化合物に制限されず、ブロスタン酸の他の訪
導体を包含し、かつ細胞防御などの所定の薬理作用を与
える他のすべてのプロスタグランジンを含む。これらプ
ロスタグランジンは、例えばプロスタグランジンＥ−２
およびＥ−３を含む。これらプロスタグランジン化合物
は、所定の薬理活性を示すその低級アルキルエステルお
よび塩並びにアミドをも含むものとする。プロスタグラ
ンジンＥ−２化合物は米国特許第３，５９８゜８５８号
に、そのエステルは米国特許第３，６９１，２１６号お
よび同第３，７９５．６９７号に記載されている。

本発明の方法で使用する組成物は上記のような様々な異
性体を含み、かつ例えばプロスタグランジンＡ異性体お
よびプロスタグランジンＢ異性体を含む。プロスタグラ
ンジンＡ化合物は炭素Ｎｏ。

１１にヒドロキシル基を含まないが、炭素原子１０と１
１との間でリング内に２重結合を含む。

例えば、プロスタグランジンＦ化合物も本発明に含まれ
る。このプロスタグランジンＦ化合物は炭素原子Ｎ００
９の位置にケトン基の代りに、ヒドロキシル基を有する
。

化学名”シブロステン（（ｉｐｒｏｓｔｅｎｅ　）″を
もつこれらのプロスタグランジン化合物、即ち９−メチ
ルカルバサイクリン−カルシウム塩（Ｃ２０Ｈ５４０！
５　）は本発明に含まれ、かつ有効な結果を達成する。

プロスタグランジンのシブロスタン形は通常カルシウム
塩として特徴付けられ、かつブロスタサイタリンの化合
物に安定な同族体である。

上述の事柄は本発明で使用できるプロスタグランジンの
非限定的例示であって、所定の薬理効果をもたらす木質
的に任意のプロスタグランジンが使用できることを示す
ものであると理解できる。

更に、広い意味において、かつ上記の一般化した構造式
を考慮すると、点線で示したように、その配向はシクロ
ペンタンの面内またはその外側、即ちこの紙面内または
その外部にある。

製薬上許容されかつ薬理的に不活性な任意の担体がプロ
スタグランジン化合物の放出に使用できる。一般に、脱
水アルコール、例えばエチルアルコール、ｎ−プロピル
アルコール、イソプロピルアルコール、などが使用でき
る。使用できる他の担体は、例えば塩溶液である。所定
量のプロスタグランジンを放出するのに使われる担体の
量はプロスタグランジン投与期間により定められる０、
かくして、９時間に亘りプロスタグランジンを投与した
い場合には、プロスタグランジンの量の決定は以下に述
べるように患者の体重を考慮して行われる０選ばれた担
体の量は該決定されたプロスタグランジンの量を選ばれ
た時間に亘り投与するのに十分な量である。

使用に際して、このプロスタグランジン化合物は閉じた
アンプル内に保存でき、しかも冷凍条件下では２年まで
安定であり得る。このプロスタグランジン化合物を塩溶
液またはグルコース溶液に溶して注入溶液を作成する場
合、この注入溶液は約２４時間に亘り安定である。

プロスタグランジンは血管形成術の行われた領域に、約
２５〜約３，０００ｎｇ、好ましくは約８０〜約２６０
ｎｇおよびより好ましくは約１３０ｎｇ（プロスタグラ
ンジンＥ−１基準で：ボルス注入に対して）で投与され
る。いくつかの場合においては、不安定虚血性エピソー
ドの最中およびその後あるいは血管形成術後にプロスタ
グランジン化合物を静脈投与することが望ましく、例え
ば該処置後連続的に一定期間投与するが、投与時間は約
９〜約４８時間、通常約１２時間の範囲で変化する。こ
の場合、プロスタグランジン化合物は、該処置後、９〜
４８時間に亘り、プロスタグランジンＥ−１基準で、１
分当たり体重１ｋｇにつき約１０〜約１００ｎＨの量で
投与される。

より好ましくは、このプロスタグランジン化合物は、血
管形成後９〜４８時間に亘り、プロスタグランジンＥ−
１基準で、該処置後１分光たりかつ体重１　ｋｇにつき
約１５〜約４０ｎＨの量で静脈内投与される。例えば大
腿動脈または腸骨動脈などの末梢動脈の拡張後、４８時
間の注入が好ましい。繰返すが、投与量は患者毎に異り
、上記のような患者のファクタ、例えば健康状態、年令
、冠動脈病歴、投与に対する反応性などに依存する。

本発明は、また不安定なアンギア性虚血症および血管損
傷、例えば血管形成術に起因する機能不全を軽減ずるの
に有効な組成物をも提供するものであり、該組成物はプ
ロスタグランジン化合物の使用を含む。この組成物は、
一般に担体を含み、該担体は選ばれた量のプロスタグラ
ンジンを含む。この担体はプロスタグランジン化合物を
変化させず、かつその有効性を阻害しないものでなけれ
ばならない。この担体は、また血管を拡張するのに十分
な速度でプロスタグランジン化合物を遊離しなければな
らない。当然のことながら、この担体は静脈内に導入し
得る形状でなければならない。

本発明に包含される他のプロスタグランジン化合物の各
々はプロスタグランジンＥ−１の効力に直接関連した効
力を有する。かくして、本発明で使用できる他のプロス
タグランジン化合物の量は、プロスタグランジンＥ−１
の効力と比較したプロスタグランジン化合物の効力に基
く。このために、担体中で使用される任意のプロスタグ
ランジン化合物の量は、プロスタグランジンＥ−１の少
なくとも最低で２５ｎｇによって得られる効力乃至プロ
スタグランジンＥ−１の最大的３、ＯＯＯｎｇによって
得られる効力にほぼ等しい効力を得るに必要な量である
。

本発明に包含される任意の他のプロスタグランジンによ
って得られる効力は試謬法に基き、プロスタグランジン
により得られる効力と容易に関連付けることができる。

換！すれば、例えばプロスタグランジン１−２を用いて
達成される効力の決定並びにプロスタグランジンＥ−１
を用いて得られる効力の決定は比較的簡単であり、当業
者はプロスタグランジンの使用に基いて、使用すべき任
意の他のプロスタグランジンの量を容易に決定できる。

プロスタグランジン化合物によって達成し得る効力は当
然ながら患者毎に変化するが、本発明の方法並びに組成
物により達成される有利な結果は容易に認め得ることを
理解すべきである。かくして、与えられたプロスタグラ
ンジン化合物の効力ははプロスタグランジンＥ−１に関
して正確に決定できないが、患者毎にみられる種々の差
異を考慮してほぼ等しく決定することができる。

プロスタグランジンＩ−２化合物の場合において、この
化合物は血管形成処置の直前および直後に、全体で約３
．７〜約５６０ｎＨの量で、患者に投与する組成物中に
存在する。より好ましくは、プロスタグランジンＩ−２
は約１２〜約４９ｎｇの範囲の量で投与される。このシ
ブロスチンプロスタグランジン化合物は該組成物に含め
ることができ、かつ血管形成処置の直前および直後に患
者に投与でき、その量は全体で約１８７〜約４５、ｏｏ
ｏｎｇである。好ましくは、シブロスチンプロスタグラ
ンジンは約６００〜約３．９００ｎｇおよびより好まし
くは約１４３０ｎｇの範囲の量で投与される。

プロスタグランジンの上記量はすべてボルス注入を利用
する際の値である。特定した量はまた血管形成処置前の
一回の冠状動脈内ボルス注入およびその後の一回のボル
ス注入に対する値でもある。かくして、各注入は特定し
た量の１／２に対するものである。該処置中に冠動脈的
注入を行う場合に１は、その前後の投与量は変化する。

更に、投与量は上記の理由から患者毎に変えることがで
きる。

本発明の組成物中に使用するのに著しく有効であること
がわかっているおよそ３群の担体がある。これら担体は
等張溶液および２種の高張液を含む。一つの型の高張液
は血管造影剤を含み、第２の高張液は生物分解性プロス
タグランジン担持生物分解性微小球を含む。

等張渡は一般にすべて液状であり、かつ典型的には種々
の塩溶液である。好ましい等張渡の一例は、約５ｃｃの
量で存在する生理食塩水である。

この塩水の量は約２５〜約４００ｎＨのプロスタグラン
ジンＥ−１化合物を維持するのに有効である。また、こ
の量の塩水は、一般に、本発明に包含されるすべての他
のプロスタグランジンに対しても有効である。

使用できる他の型の等張渡は０．９％の塩化ナトリウム
またはいくつかのデキストロース溶液、例えば５％デキ
ストロース溶液である。また、０．２％の塩化ナトリウ
ムを含む５％デキストロース溶液を用いることもできる
。乳酸塩含有リンゲル（Ｌａｃｔａｔｅｄ　Ｒｉｎｇｅ
ｒ）も液状担体の一種として有効である。この等張渡担
体は海水とほぼ等しいオスモル濃度をもつべきである。

血管造影物質もプロスタグランジン化合物の有効な担体
の一つとして使用できる。使用可能な多数の血管造影物
質は、例えばハイバッターナトリウムのように通常Ｘ−
線吸収剤である。ヨウ化カリウムおよびいくつかの他の
公知のカリウム塩の溶液も担体溶液として使用できる。

複数のイオン性物質、例えばヨウ化カリウムと鉄との組
合せも担体として使用できる。というのは、これらはす
べて血管造影剤として機能するからである。

使用する血管造影剤の量は、通常血管形成処置において
必要なコントラストを得るのに必要とされる量に依存す
る。通常は、ボルス注入１回につき約３〜約１０ｃｃの
血管造影物質が担体として使われる。

担体物質の第３の群はプロスタグランジン担持微小球で
ある。一般に、微小球の主な３種の型が使用され、これ
らは（１）タンパク担持微小球、（２）炭水化物担持微
小球および（３）遊離脂肪酸微小球を含む。

該タンパク担持微小球は、例えばアルブメン担持微小球
を含む。炭水化物担持微小球は、例えば様々な公知のか
つ需要されるデンプン担持微小球並びに種々の公知の多
糖類担持微小球を包含する。リポゾームは脂肪酸担持微
小球の有用な例である。

”微小球（ｍ１ｃｒｏｓｐｈｅｒｅ）′なる用語は約７
μｍ（赤血球の径）〜約１００μｍの範囲の径をもつ粒
子を表す。”均一“な寸法の特別な微小球の群は２５％
程度まで径が変化してもよい。こうして、径１０μｍの
微小球は約８．５μｍ〜約１１．５μｍの範囲の径をも
つことができる。通常、約２２５，０００〜約５００．
０００個の微小球がボルス注入１回につき担体として存
在する。

本発明で用いる微小球は、アミドまたはカルボキシル基
が露出しているか、あるいはこれらを適当な処理によっ
て露出できる固体に架橋し易い任意の長鎖化合物から構
成されるものであってよい。これはラテックス材料、例
えばポリスチレンおよびスチレンジビニルベンゼン、ア
ガロース、ポリアルキルシアノアクリレート、アルブミ
ン、架橋アルブミン、スクロース、デンプン、セルロー
スおよびデキストランを含む（但しこれに限定されない
）。通常、ボルス注入１凹当たり担体として約２２５，
０００〜約５００，０００個の微小球が存在する。

前述の如く、プロスタグランジン化合物は選ばれた期間
、例えば９〜４８時間に亘り、血管形成処置後に投与で
きる。この静脈内投与は上記の冠状動脈内投与と組合せ
る場合、著しく効果的な結果を与えることがわかった。

点滴投与される溶液中のプロスタグランジンの量は、プ
ロスタグランジンＥ−１につき、１分当たりかつ体重１
ｋｇ当たり約１０〜約１００ｎＨの範囲内であるべきで
ある。好ましくは、プロスタグランジンＥ−１は１分当
たりかつ体重１ｋｇにつき約１５〜約４０ｎｇ、より好
ましくは約２０ｎＨの量で投与される。

静脈内投与される他のプロスタグランジン化合物の量は
、同様にプロスタグランジンＥ−１の効力に直接関係付
けられたかかる他のプロスタグランジンの効力に基く。

かくして、患者に投与される担体中のプロスタグランジ
ンは、１分当たりかつ体重１ｋｇ当たりのｎｇＪＬ位の
所定のプロスタグランジン量を患者に放出すべき量で存
在し、選ばれた範囲で投与した際にプロスタグランジン
Ｅ−１の効力に等しい効力をもたらす。

より好ましい態様において、プロスタグランジンＥ−１
は、上記の如く、１分当たりかつ体重１ｋｇにつき約１
５〜約４０ｎＨの量で投与される。プロスタグランジン
Ｉ−２化合物については、１分当たりかつ体重１ｋｇに
つき約１．５〜約１９ｎｇ、好ましくは約２〜約７．５
ｎｇの量で投与される。シブロステンは１分につきかつ
体重１ｋｇ当たり約７５〜約１．５００ｎｇ、好ましく
は約１１２〜約６００ｎｇの量で投与される。

本発明によれば、冠動脈的投与を伴う、プロスタグラン
ジンの静脈内投与は、しばしば血管形成処置中に遭遇す
る再発狭窄症を実質的に軽減ずることもわかった。以下
の実施例３から、冠動脈的投与を伴うプロスタグランジ
ンの静脈内投与がなされた場合、再発狭窄症を大幅に減
じることも観察された。更に、プロスタグランジンの量
が静脈内投与の終わりの１または２時間にＯまで段階的
に減じられた場合、患者に悪影響を及ぼす傾向は低下す
る。

本発明は血栓融解剤の組成物を得るのに有効せある。必
要ならば、該血栓融解剤は患者にすぐに投与し得るよう
に阜−のバイアル中に予め包装することができる。これ
はプロスタグランジン化合物が以下に記載するように予
備包装されている場合に特に有利である。

本発明は、プロスタグランジンをすぐに投与し得るよう
に上で特定した量のプロスタグランジンを含む組成物を
得る上で有利である。かくして、例えば組成物は担体お
よび該担体に担持された一定量のプロスタグランジンを
含むことができ、その量は約２５〜約３，０ＯＯｎＨの
プロスタグランジンＥ−１の投与によって得られる効力
にほぼ等しい効力を得るのに要する値である。より好ま
しくは、該組成物はプロスタグランジンＥ−１を８０〜
約２６０ｎｇ投与することにより得られる効力にほぼ等
しい範囲の効力を得るに要する量のプロスタグランジン
化合物を含む。

この組成物は上記の担体を含み、かつ（ａ）等張渡、（
ｂ）血管造影物質および（Ｃ）生物的に分解可能なプロ
スタグランジン担持微小球からなる群から選ばれる担体
を含むことも好ましい。

本発明は、また適当な投与量で投与するべき量のプロス
タグランジン化合物を含む必要な成分を収納したキット
またはパッケージをも提供する。

即ち、キットはプロスタグランジンをプロスタグランジ
ンＥ−１の１２〜約１，５００ｎｇ、好ましくは約４０
〜約１３０１ｇ投与により得られる効力を達成するに要
する量で含有する第１のシリンジ（注射器）を備えるこ
とができる。このキットは、またボルス注入用の第２の
シリンジ（注射器）を含むことができ、これはプロスタ
グランジンＥ−１を約１２〜約１，５００ｎｇ、好まし
くは約４０〜約１３０ｎｇ投与することにより得られる
効力とほぼ等しい効力を与える量のプロスタグランジン
化合物を含む。最後に、このキットまたはパッケージは
９〜約４８時間の選択された期間に亘り静脈内投与する
に必要な量のブロスタグランジン化合物を含む封止パッ
ケージなどの容器をも含む。

パッケージの特別な例として、第１のシリンジ（注射器
）または容器は塩溶液１ｃｃ中に溶解または分散した約
６５ｎｇのプロスタグランジンＥ−１を含み、これは使
用に際し塩溶液約５ｃｃにまで希釈できる。また、この
キットは第２のシリンジ（注射器）または容器を含み、
これは同桜にｌｃｃの塩溶液中に約６５ｎｇのプロスタ
グランジンＥ−１を含み、これも使用の際塩溶液５ｃｃ
にまで希釈できる。最後に、本発明のパッケージまたは
キットは、この例では、１２時間に亘り、１分光たりか
つ体重１ｋｇにつき約１５〜約４０ｎｇのプロスタグラ
ンジンＥ−１を投与する塩溶液の容器を含む。

血栓融解剤はプロスタグランジン化合物を含むシリンジ
（注射器）組成物として投与でき、あるいはこれら２者
は血管形成処置前に別々に投与することもできる。プロ
スタグランジン化合物を用いるパッケージの例において
、第１のシリンジ（注射器）または容器は６５ｎｇのプ
ロスタグランジンＥ−１化合物並びに所定の単位数、例
えば典型的にはｔｏｏ、ｏｏｏ単位の血栓融解剤両者を
含む、従って、この第１の容器またはシリンジ（注射器
）は、本発明により血管形成術前に投与するに必要な成
分のすべてを含む。

血栓融解剤と組合せたプロスタグランジン化合物は、血
流中に放出されかつその中を循環する遊離基封鎖剤を阻
害することにより細胞の壊死を阻止するものと考えられ
る。この組合せは細胞膜を安定化するものと考えられる
。他の未知のファクタ例えばミトコンドリア中に流入す
るカルシウムの有害な影響を改善するファクタはこの組
合せの利用によって得られるものと思われる。更に、プ
ロスタグランジン化合物は、虚血症、特に原形質膜に沿
った損傷作用を阻害することで、退潮現象のないことを
防止しているものと思われる。このプロスタグランジン
化合物は遊離酸素ラジカルをも阻害するものと思われる
。さもないと細胞が損傷を受ける。

研究された患者において、ピーク酸素およびＥＣＧ変化
は改善され、このことはプロスタグランジン化合物と血
栓融解剤との組合せが防御効果をもつことを示す、更に
、痙ψまたは微小塞栓形成も阻止され、かつ初期再発狭
窄も阻止されることがわかった。

（実施例） 以下、本発明を実施例により記載するが、本発明はこれ
らに限定されない。

実施例１ 上首尾の冠動脈血管形成術との関連で、心筋血流に及ぼ
す冠動脈内プロスタグランジンＥ−１の効果を評価する
ために、１２人の患者に６５ｎｇのプロスタグランジン
Ｅ−１を与えた。これは予備知識のない状態で一回で手
で注入した。この血管形成処置は４０％以下の残留内腔
径に関するものであった。６５ｎｇのプロスタグランジ
ンＥ−１を約４ｍＡの普通の塩水（０，９％ＮａＣ１）
に溶した。１２人の追加の患者にはプラシーボ即ちコン
トロール剤として与えた。

充血（ｈｙｐｒｍｙｃ　）条件下で狭窄した冠動脈から
離れた部分の造影出現時間のディジタルラジオグラフィ
ー評価を、血管形成処置を開始する４５秒前に行った。

同じラジオグラフィー評価を、非充血（ｎｏｎ−ｈｙｐ
ｒｍｙｃ　）条件下にあるコントロールとしての冠動脈
内ブラシーボ投与した患者についても、血管形成処置の
終了４５秒後に行った。この情報を１．プロスタグラン
ジンＥ−１の投与直前直後の心筋血流を測定するために
用いた。冠動脈流量比（ＣＦＲ）の逆数に係る公知の許
容された方法を心筋血流の測定のために用いた。プロス
タグランジンＥ−１もブラシーボも何部アンギア、リズ
ム不全もしくは有意の血圧変化を示さなかった。

この研究は以下のデータを与えた。ここで、ＰＧＥ−１
はプロスタグランジンＥ−１を、またＰＴＣＡは経皮経
内腔冠動脈血管形成手術を表す。Ｎは患者数、ＭＢＦは
心筋血流、ＣＦＲは冠動脈流量比、ＬＡＤは左前下行（
１ｅｆｔ　ａｎｔｅｒｉｏｒｄｅｓｃｅｎｄｉＢ）冠動
脈を、およびＲＣＡは右冠動脈を夫々表す。

１ψラメータ　　　　　　　　　　　旦　上△ＤＩ兜主
株主−２４邑　　　ｃｐｋＩＣ？？’−；ｒ、−ＰｒＣ
ＡＨｂ　　　　　２ｏ、４４１１　　　　　　１．ｏ２
ｔｆ）、１３］Ｐ＝ＮＡＩＣＰＧＥ−Ｉ　　　Ｆ’ｒＣ
Ａ前　ｂ　　　　’ｊｂ、４±ＩＩ　　　　　　１．＋
４４０．ｌ’７エＣ？？ｙＫ’　　　ＰＴＣＡ４＆　　
　６　　　　２４．Ａ：（０１，４９ｔＱ、Ｉ４］１’
＝、００１１（１，ＰＧＥ−Ｉ　　　ＰＴＣＡ＜ｋｅｙ
　　　　２４ｊ１１ｏ　　　　２．１４±０．３４実施
例２ 血管形成術後の、プロスタグランジン投与の効果を評価
するために、１８〜７５才の患者２４人を選んだ。これ
ら患者は男性もしくは閉経または不妊化された女性であ
った。経内腔冠動脈血管形成術後の患者は治療し得ない
アンギアまたは最高の医療を行っても慢性的に安定した
アンギアを示した。

患者の選択および組分け このテストの２ケ月前以内に大脳血管傷害または急性心
筋梗塞にかかった患者を排除した。また、公知の抗不整
脈治療に抵抗性の不安定心室不整脈のある患者も除いた
。更に過去２年間に癌にかかり、２年間の間に完全治癒
したことが臨床的に証明されていない患者も排除した。

急性呼吸器感染症にかかっている患者またはテスト前数
週間以内に外科手術を受けた患者も除いた。更に、心眼
注入および／または重度の広汎性肺浮腫（ｄｉｆｕｓｅ
　ｐｕｌｍｏｍａｒｙ　ａｖｅｏｌａｒ　ｅｄｅｍａ）
にかかった患者、以前に血管形成術による血管拡張され
た。患者、凝集疾患のある患者、活動性出血、胃腸出血
のある患者または正しく調整されていない糖尿病患者も
除いた。

患者を３つのグループに分けた。これらは（１）いわゆ
る”オープンラベル群（ｏｐｅｎ−１ａｂｅ１ｇｒｏｕ
ｐ）　”即ちプロ・スタグランジンＥ−１化合物を投与
したことを知っている患者、（２）いわゆる”無作為抽
出されたプラシーボ群”即ちブラシーボ化合物を投与さ
れた患者および（３）無作為抽出されたプロスタグラン
ジンＥ−１投与群である。

この”無作為抽出された（ｒａｎｄｏｍｉ　ｚｅｄ）ｍ
群は調剤師により適宜注意を受けた医者に手渡された組
成物が投与されたが、該無作為抽出された群（２および
３）内のどの患者がプロスタグランジンを投与されたの
か、あるいはブラシーボを投与されたのかについての識
別は調剤師のみが知っており、医者は知らなかフた。（
即ち医者と患者は目かくしされた状態にある；二重ブラ
インド試行である）。いわゆる”無作為抽出されたプラ
シーボ投与”群２の患者にはブラシーボ組成物（普通の
塩水のみを含む）のみが投与された。無作為抽出されＰ
ＧＥ−１を投与した群３の患者には以下のドーズでＰＧ
Ｅ−１を投与した。

プラシーボ投与群（第２群）には９名の患者が含まれ、
医薬投与群（第３群）には８名の患者が含まれ、かつオ
ープンラベル群（第１群）には７名の患者が含まれてい
た。

プラシーボ投与群は６人の男性と女性３人からなってい
た。このプラシーボ投与群において、突然の閉塞のため
に血管形成処置後２４時間以内に１名の死亡者があった
。この中の２名の患者は長期のアンギアに苦しんだ。

医薬投与群（第３群）は平均５４才の同様な世代の患者
で構成され、男性７名と女性１名であった。この群では
、突然の閉塞はみられず、長期のアンギアエピソードま
たは何等かのひどい合併症がみられた。

最後に、オープンラベル群には５名の男性患者と同世代
の２名の女性患者がいた。この血管形成術後の群では、
との患者にも侮辱合併症がみられなかった。

かくして、上記３群において、有害な事象発生率はオー
ブンラベルＰＧＥ−１投与群ではＯ／７、無作為軸出さ
れたＰＧＥ−１投与群ではＯ／８およびブラシーボ投与
群（−名の死亡者を含めて）では３／９であった。これ
は統計的に有意である（　ｐ　＜　０．０５．カイ２乗
）。

薬剤投与量 気球カテーテルの挿入前に、すべての患者に１０．００
０ボルス車位のヘパリンおよび静脈内経由で必要に応じ
ニトログリセリン並びに舌下経由でニトレートおよびβ
−遮断剤または静脈経由でベラパミルを投与した。

プロスタグランジンンＥ−１を、血管形成処置前後に、
冠動脈経由で６５ｎｇ注入した。更に、次いで１分当り
かつ体重１ｋｇにつき２０ｎｇを１２時間に亘り患者に
静脈内経路で注入し、一方で集中治療部で静脈内経路で
患者をモニタした。

この投与量はこの１２時間のうち最後の６時間は０まで
徐々に低下させた。

ブラシーボ組成物は、医薬投与群の患者にＰＧＥ−１を
投与したのとまったく同様な方法でブラシーボ投与群の
患者に投与された。最後に調剤師には知られた適当な組
成物をオーブンラベル群の各患者に投与した。

実施例３ 実施例２で識別した各患者について２Ｄ超音波心臓動態
診断テストを行った。２Ｄ超音波心臓動態図を閉塞中心
臓上に設置し、同時にＬＶ機能変化を測定した。

血管形成処置後３および６ケ月間隔で２Ｄ超音波心臓動
態図を再測定して、全身的および局所的に左心室機能に
及ぼすプロスタグランジン組成物および血管形成処置自
体の効果を測定した。また、反応性充血の期間を、気球
膨張後に、冠動脈血流に近似としての勾配と共に測定し
た。

脈血流の測　法 ボーゲル（Ｖｏｇｅｌ　）等の方法［アプリケーション
　オブ　ディジタル　テクニックツー　セレクティブ　
コロナリー　ア　−　テ　ジオグラフィー。ユース　才
ブ　マ　イ　オ　カ　ルディアル　コントラスト　アピ
アランス　ツ　−メジャー　コロナリー　フロー　リザ
ーブ。

アメリカン　ハート　ジャーナル（Ａｐｐｌｉｃａｔｉ
ｏｎｏｆ　Ｄｉｇｉｔａｌ　Ｔｅｃｈｎｉｇｕｅｓ　ｔ
ｏ　５ｅｌｅｃｔｉｖｅ　ＣｏｒｏｎａｒｙＡｒｔｅｒ
ｉｏｇｒａｐｈｙ、　Ｕｓｅ　ｏｆ　Ｍｙｏｃａｒｄｉ
ａｌ　ＣｏｎｔｒａｓｔＡｐｐｅａｒａｎｃｅ　ｔｏ　
Ｍｅａｓｕｒｅ　Ｃｏｒｏｎａｒｙ　Ｆｌｏｗ　Ｒｅ５
ｅｒｖｅ。

Ａｍｅｒｉｃａｎ　Ｈｅａｒｔ　Ｊｏｕｒｎａｌ　）　
、　ｖｏｌ、ｃＶＩＩ　、Ｎｏ、１゜１９８４（１月）
］を用いて冠動脈血流を測定した。

プロスタグランジン化合物を、造影剤を用いる代りに充
血誘発物質として用いる。その他の方法並びに器具は同
じである。３５ｍｍの映画用フィルムのディジタル処理
をディジタル化した。

ボーゲルの方法に従って、ゲート制御間隔識別（Ｇａｔ
ｅｄ　１ｎｔｅｒｖａｌ　ｄｌｆｆｅｒｅｎｃｌｎｇ　
）および機能像形成を利用した。ディジタル像をディス
クメモリーに記憶させ、後にミニコンピユータで処理し
た。

単一強度でかっ色変調機能像を５色で形成させる。各々
は５つの造影剤投与後またはプロスタグランジン注入の
際の心臓サイクルの一つに対応する。またこれらは解析
され、かつサイクル（ここで造影剤が各画素に現れる）
をデイスプレィするのに用いられる。

上述のボーゲルにより記載された方法に従って、２５６
個の強度レベルを用いて、−サイクルの出現中に各画素
にみられる造影剤の相対的増加量を図示した。この形の
二重の機能をもつ動脈撮影像は”造影剤出現図“と呼ば
れている。これを心筋造影剤出現時間、即ち心筋領域内
における造影剤の注入からその出現までの時間と組合せ
、次いでこれを局部的冠動脈血流の指標として用いた。

プロスタグランジン投与前後の冠動脈内血流を測定する
ために、目的とする狭窄した冠動脈端部の造影剤出現時
間のディジタルラジオグラフィー評価を用いた。測定は
充血状態の下でプロスタグランジンＥ−１に対して行っ
た。即ち、４５秒後に６５ｎｇのプロスタグランジンＥ
−１を冠動脈内投与し、一方コントロールとして非充血
状態でブラシーボ（５ｃｃの無水アルコール）を冠動脈
内投与して、冠動脈血管形成術前後の心筋血流を測定し
た。冠動脈血流量比の逆数について許容された方法を用
いて、心筋血流を測定したが、充血誘発剤として造影剤
の代りにプロスタグランジンＥ−１を用い冠動脈投与し
た。冠動脈内投与したプロスタグランジンＥ−１もブラ
シーボも侮辱アンギア、リズム不全または有意の圧力変
化を示さなかった。Ｅ−１類似の他のプロスタグランジ
ンについても等価な投与量で冠動脈内投与して用いる。

この投与量は冠動脈内投与プロスタグランジンＥ−１と
比較した該化合物の力価に基くものである。プロスタグ
ランジンＥ−１類似のプロスタグランジン（ＰＧＥ−１
２、その塩、エステル、およびアミドを含む）は静脈経
由の投与が好ましい。しかし、他の全身的投与経路（例
えば経口、腸管外、動脈内または皮膚）も、使用した量
が静動腔内経路と同じ血中薬剤濃度を達成する限り利用
できる。

ボーゲルが、ザ　ラジオグラフィック　アセスメント　
オプ　コロナリー　ブラッド　フロー　パラメーターズ
、サーキュレーション（Ｔｈｅ　Ｒａｄｉｏｇｒａｐｈ
ｉｃ　Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ　ｏｆ　Ｃｏｒａｎａｒｙ
Ｂｌｏｏｄ　Ｆｌｏｗ　Ｐａｒａｍｅｔｅｒｓ、　Ｃ１
ｒｃｕｌａｔｉｏｎ）　、　ｖｏｌ。

ＬＸＸＩＩ、　Ｎｏ、３．１９８５　　（９月）におい
て総めてイルように、冠動脈血流を測定するためのこの
像形成法は心臓のカーチーチル処理中に即座に実施され
る。しかし、心房調整、ＥＣＧ同期した造影剤注入出力
、直接ディジタル記憶を可能とするディジタルラジオグ
ラフィー装置および固定した患者の位置設定をルーチン
法に付加したが何の問題も生じなかった。

相関した結果 １７名の二重にブラインドした患者からデータを得、こ
れらを完全に分析した。９名の患者には血管形成処置前
後に冠動脈経由で手でボルス注入によりプラシーボを与
えた。また、心筋血流を上記のように測定した。

二重のブラインド条件下では、与えられたブラシーボは
普通の塩水４または５ｃｃであり、この同じビヒクルを
プロスタグランジンＥ−１に対しても用いた。この９名
の群において、２４時間以内に死亡したものはなく、２
名がＥＣＢ変化により長期に亘るアンギア性エピソード
にかかっていることがわかった。このことは、二重にブ
ラインドした薬剤投与群における、６５ｎｇのプロスタ
グランジンＥ−１を冠動脈経由で手でボルス注入した患
者にはまったくみられなかった。

ブラシーボ投与群および薬剤投与群における目的の血管
の狭窄の割合は同一であって、標準的可視的規準で測定
して、血管形成前の平均値８０％および血管形成後の平
均値２５％であった。オーブンラベル群の薬剤投与した
患者は、同様な血管形成前の冠動脈における狭窄の程度
を有していた。不安定アンギア、先行する心筋梗塞また
は梗塞後のアンギア発生率は３群すべてにおいて同様、
即ちブラシーボ没与群で３３％、薬剤投与群で２５％お
よびオープンラベル群で２９％であった。最近の心筋梗
塞に関連して、薬剤投与群に梗塞後の不安定アンギアに
かかった患者が１名あり、ブラシーボ投与群にはみられ
ず、かつオーベンラベル群に２名みられた。

ブラシーボ投与群と冠動脈内薬剤投与群とを比較すると
、冠動脈血管形成前に冠動脈内プラシーボ注入された９
人の患者は１．０４±０．１３　（平均標準誤差）とい
う冠動脈流量比の逆数を示した。冠動脈血管形成前に薬
剤投与した群の８名の患者および冠動脈血管形成前に投
与したオープンラベル群の７名の患者は１１±０．１７
という冠動脈流量比を示し、ブラシーボ投与群と薬剤投
与群との差は、血管形成術前は有意ではなかった。狭窄
した冠動脈における厳しい流動制限狭窄があるにも拘ら
ず、冠動脈投与されたプロスタグランジンＥ−１はわず
かながら流量を増大させたが、このことは重要ではない
。というのは流量を制限する狭窄があるからである。

血管形成術後のブラシーボ没与群の９名の患者は冠動脈
流量比１．５４±０．１２を示したが、これは冠動脈血
管形成術前の値よりも大きい。薬剤投与群およびオーブ
ンラベル群において、冠動脈血管形成術はひどい充血を
生じ、冠動脈流量比２．３１±０．３４を与え、スチュ
ーデント　ツー　ティルトＴ−テスト（ｓｔｕｄｅｎｔ
　ｔｗｏ　ｔａｉｌｅｄ　Ｔ−ｔｅｓｔ　）を用いた、
諸点のＰ−値は０．００１であった。オープンラベル群
において、充血の持続期間については２分および５分の
冠動脈流量を繰返しテストし、この充血は依然として基
線流量よりもずっと高かった。オーブンラベル群の２名
の患者における、冠動脈流量値したプロスタグランジン
Ｅ−１の充血応答の比較は、冠動脈流量値で判断した値
よりも２２％高かった。

２次元超音波心臓動態法を、血管形成直後に行い、臨床
的に可能である限り、患者が退院する前２日以内に少な
くとも一回繰返した。超音波心臓動態法は、プラシーボ
投与群では局所的心房機能の有意な変化を侮辱示さなか
った。二重にブラインドした薬剤投与群では、８名のう
ち３名の患者が局所的機能増加を示した。これは２Ｄ超
音波心臓動態法基準でブラインドした研究者により独立
に分析された結果から判定した。オーブンラベル群では
、７名のうち２名の患者が局所的ＬＶ機能の大幅な増大
を示した。しかし、１名の患者は血管形成前に不安定な
アンギアをわずらっていた。

級１ 上記分析に基づき、上記投与量での冠動脈内および静脈
内投与したプロスタグランジンＥ−１は安全であり、か
つ重度の副作用を起こさないことが結論付けられた。更
に、プロスタグランジン化合物をここに記載したように
使用すると、少なくとも冠動脈血流を２倍にする強い充
血を生じる。

“この作用は、侮辱血流力学上の合併症、例えば低血圧
を話発することなしに続くものと思われる。

プロスタグランジンＥ−１の血管拡張並びに充血作用は
、プラクが気球拡張により破壊された領域におけるその
抗痙変作用の直接の結果であると思われる。血管造影法
は、血管形成の殆どすべての例において、内膜下破壊が
あると思われることを明らかにし、これは血管形成処置
中にプラクを破壊し、結果として流動障害を除去する技
術である。

かくして、不安定アンギアにおいて、プロスタグランジ
ンＥ−１およびその他のプロスタグランジン化合物は血
管形成中アテローム破壊部位における血小板の堆積を阻
害する。結局、下流域の血小板微小塞栓の塞栓化はみら
れない。結果として、および当然期待し得るように、薬
剤投与群には長期のアンギアまたは突発的閉塞はみられ
なかった。これはプラシーボ投与群においてみられた。

血管形成後の状態における冠動脈血管の外観および状態
を血管造影を基準として決定することは実際上不可能で
あることを前提とした。以前に行った病理的研究および
毛細血管顕微鏡観察によれば、内膜および中腹の粗面化
および裂けは殆ど常にみられる。結局、血管造影法は、
血管形成処置に付された血管の損傷の程度を過小評価し
ている。該処置部位は局部的プロスタグランジン合成を
行い得ない。かくして、血小板によって遊離されるトロ
ンボキサンは対抗せず、そのため痙ψまたは血栓が生じ
る０本発明に含まれる外因性のプロスタグランジンＥ−
１並びにその他のプロスタグランジン化合物は、本発明
に従う投与量で十分に放出され、これらの作用を克服す
ることが明らかとなった。

また、冠動脈的投与されたプロスタグランジンにより銹
発された充血および高い血液流動状態は静脈内投与され
たニトログリセリンによる状態よりも長期間持続したこ
とも結論付けられた。従って、多くの場合においては、
血管形成後、かつ冠動脈内注入後少なくとも１２時間プ
ロスタグランジンの静脈内投与を続けて、プロスタグラ
ンジン化合物の多くの有利な作用を達成することが望ま
しいことも結論付けられた。

以上のことから、プロスタグランジン化合物は実質的に
抗痙ψ作用、および抗血栓並びに抗血小板作用を呈する
ことを結論した。というのは、突発的な閉塞および血栓
形成が薬剤投与群ではみられなかったが、ブラシーボ投
与群では観察されたからである。プロスタグランジン化
合物はミオサイト防御効果を示し、また血小板凝集およ
び付着阻害剤として機能する。

実施例４ 冠動脈血管形成処置後に、プロスタグランジンＥ−１の
静脈内投与が所定の保健効果をもたらすか否かを決定す
るため、８０名の患者につき二重ブラインド研究を行い
評価した０通常の塩水プラシーボ投与（ブラシーボ投与
患者）に対する、２０〜６０　ｎ　ｇ　／　ｋ　ｇ　／
　ｍ　ｉ　ｎのプロスタグランジンＥ−１（テスト患者
）を、血管形成後１２時間に亘り何名かのテスト患者に
注入した。更に、プロスタグランジンＥ−１の１３０ｎ
ｇの丸洗を、該血管形成中冠動脈に投与した。全患者は
血管形成前に、典型的な方法で、アスピリン、ジピリダ
モル、ヘパリン、亜硝酸塩、およびニフェジピンおよび
／またはベラパミルで予め処理された。更に、これらの
薬剤は血管形成処置後も投与を続けた。

突発性閉塞 プロスタグランジンＥ−１は突発性閉塞の発生（ｅｐｏ
ｓｉｄｅｓ）数を減じたが、プロスタグランジンＥ−１
を投与しなかった４０名の患者のうち３名にはみられ、
かつプロスタグランジンＥ−１が投与された４０名の患
者にはまったくみられなかった（Ｐ＜０．０５　、カイ
２乗）。剥離および／または長期の痙ψをこうむった全
ての患者を７日間に亘り繰返し血管造影法にかけた。血
管形成中に剥離を起こした患者に対して、プロスタグラ
ンジンＥ−１は長期の痙ψ（プロスタグランジンを投与
しない患者につき２１５およびプロスタグランジンを投
与した患者につき０／６）および血管形成処置後２〜７
日間の全身的ヘパリン化を伴うものの再発性狭窄症（Ｐ
ＧＥ−１未投与患者につき２／２およびＰＧＥ−１投与
患者につき０／６）を阻害した。

これら８０名の患者を臨床的に６ケ月に亘り追跡した。

４名の患者は狭心症および冠動脈再発狭窄症のために繰
返し血管形成術に付された。再発性狭窄症とは以前５０
％未満の残留内腔径に拡張された冠動脈における５０％
以上の内腔径減少と定義された。すべての４名の再発狭
窄症患者はブラシーボ没与群に属していた。再発狭窄症
は６ケ月の間薬剤投与群では発生しなかった（０／４０
に対し４／４０　：　Ｐ＜０．０３）。

副作用 この段階ではプロスタグランジンＥ−１注入による悪影
響は起こらなかった。これは主として患者が慎重に体積
過電とされたためである。結局、血管形成に付される患
者にプロスタグランジンＥ−１を冠動脈内投与し、次い
で静脈内注入することは全く安全である。プロスタグラ
ンジンＥ−１は、特に血管形成中に剥離を生じた場合に
、冠動脈痙彎、突発性閉塞および初期再発狭窄症を阻止
すると思われる。このプロスタグランジンＥ−１の保健
臨床効果は通常血管形成術で使われている標準的な薬剤
および抗血小板薬の効果に加えて達成される。

本発明に関連して見出された独特の結果の一つは、上記
実施例３によって明らかな如く、全く実質的な再発狭窄
症の排除である。血管形成処置に係る再発狭窄症の問題
は、長い間心臓学者をなやました問題の一つである。更
に、その原因については殆どわかっていない。それにも
拘らず、プロスタグランジン化合物をここに述べた量で
投与した場合には再発狭窄症が実質的に減じられること
が観察された。

より詳しくいえば、再発狭窄症は血管形成ＩＡ置の直前
および／または直後に動脈経由で投与し、次いで上記の
ように静脈内プロスタグランジン投与することの結果と
して実質的に減じられることがわかった。実施例３にお
けるように、テストした８０の症例において、わずかに
４名の患者が初期再発狭窄症にかかったにすぎず、かつ
これら４名の患者全員はブラシーボ投与群に属していた
。

換言すれば、ここで特定した手順に従ってプロスタグラ
ンジン化合物を投与した患者全員が初期再発狭窄症には
全くかからなかった。動脈内投与に用いたものと同一の
プロスタグランジン化合物を静脈投与に用いることが好
ましいが、これは必須ではない。たしかではないが、血
管形成処置後の、冠動脈内投与と組合せた静脈内投与は
有意な結果、即ち実質的に再発狭窄症を減ずるものと結
論付けられる。最後の９〜１５時間、好ましくは１２時
間の注入は、血小板付着およびその凝集に影響を与える
ものと思われる。かくして、血小板の付着、凝集を減じ
ることにより、たとえ十分に排除されなくとも遭遇する
初期再発狭窄症の問題は減じられた。

実施例５ 急性心筋梗塞にかかった３人の独立の患者に、径内腔血
管形成処置を施す前にストレプトキナーゼを静脈経由で
投与した。次いで、２４．２３および３時間以内に、夫
々３名の患者各々に対してプロスタグランジンＥ−１を
冠動脈内投与し、また−人にはストレプトキナーゼとプ
ロスタグランジンＥ−１との混合物を注入した。血管形
成処置後、プロスタグランジンＥ−１を１２時間に亘り
静脈内投与した。

第１の患者では、血管形成処置前２４時間の時点でスト
レプトキナーゼを投与したところ、血管形成並びに冠動
脈内および静脈内プロスタグランジン治療のための緊急
運搬を要する痙彎および連続的アンギアがみられた。同
様な状況にある第２の患者では、静脈内ストレプトキナ
ーゼ投与による血栓崩壊後１２時間して、痙ψおよび後
発性梗塞アンギアが発生した。この場合にも、冠動脈内
プロスタグランジン投与および静脈内プロスタグランジ
ンＥ−１投与を伴う血管形成術のために他の病院に救急
車で緊急運搬の必要を生じた。第３の患者においては、
急性心筋梗塞発症３時間後に１３０ｎＨのプロスタグラ
ンジンＥ−１と１００．０００単位のストレプトキナー
ゼとを冠動脈内に注入して、血栓崩壊させた。この患者
は、次いで首尾良く血管形成術に付され、ひき続き１２
時間に亘り静脈内プロスタグランジンＥ　−１ｉｌ流を
行った。

上記３例のすべてにおいて、左心房心筋層の救助があり
、これは改良２次元超音波心臓動態法パラメータにより
立証された。この超音波心臓動態法は血管形成処置直前
および直後並びに該処置およびＰＧＥ−１注入２４時間
後に行った。

上記患者に対する研究は、急性心筋梗塞の治療のために
は冠動脈内プロスタグランジンおよびストレプトキナー
ゼによる血栓崩壊の利用が有効であることを立証してい
る。左心房の回復は後の血栓融解および血管形成術によ
り高められ、これは梗塞血管の初期再閉塞を阻止しおよ
び冠動脈痙ψ、血小板付着および再血栓形成を阻害する
。

実施例６ 一人の患者に、１３０ｎＨのプロスタグランジンＥ−１
と２５，０００単位のストレプトキナーゼとを冠動脈内
投与して、急性心筋°梗塞を起こした冠動脈内のクロッ
トを溶解した。次に気球血管形成術を行って、元の狭窄
の９５％を回復させた。これは一般に患者の約９０％に
存在する。その後、ディジタル　サブトラクション（５
ｕｂｕｔｒａｃｔｉｏｎ）血管造影流動研究を行い、ク
ロットを溶解したにも拘らず、重度の組織損傷、筋細胞
自体の組織浮腫、遊離基スキャベンジャ−および細胞を
壊死に導く他の代謝過程が残されていることを見出した
。

血栓融解剤、例えばストレプトキナーゼなどと併用した
プロスタグランジンは細胞壊死を阻止し、かつボーゲル
のディジタル　サブトラクション血管造影法による退潮
のない現象を排除することがわかった。

プロスタグランジンＥ−１および血栓融解剤をへき地の
患者に３０分に亘り投与し、次いで約４時間以内に現代
的冠動脈治療設備のある病院に穆した。殆どの場合に、
該血栓融解剤によりどんな血液クロットも溶解されてし
まうことがわかった。しかし、これら症例の約９０％に
おいて、患者は危険な状態にあった。というのは、これ
らクロットが冠動脈の著しく狭窄された、崩壊され剥離
された部分に形成されていたからである。結局、心筋は
浮腫、出血をこうむり、並びに細胞壊死の開始段階にあ
り、そのために患者の生命は危険に露されていた。

患者の生命が危険な状態にあるこの場合、該患者には即
座に手際良＜１０〜５０，０００単位のストレプトキナ
ーゼと１３０　ｎｇＱプロスタグランジンＥ−１との混
合物が梗塞のある冠動脈内にボルス注入された。この注
入は微小塞栓または非常に小さなりロットを溶解クロッ
トから下流部に排除することがわかった。この時点で、
残留病巣にワイヤおよび気球を挿入し、緊急血管形成を
行って、梗塞を生じた心筋層領域に血流を回復させる。

緊急血管形成処置時点で、患者に４０　ｎｇ／　ｋｇ／
ｗｉｎのプロスタグランジンを静脈内投与した。この量
で１２時間の投与を行い、急性心筋梗塞の木質的にすべ
ての場合に存在することがわかっている退潮のない現象
の作用を阻止した。

Claims (13)

【特許請求の範囲】
1. （１）ヒト血管内における閉塞およびクロット生成並び
   に再発狭窄症を軽減する方法であって、不安定な虚血性
   エピソードをもつ患者あるいは血管が傷害を起こしてい
   る患者に薬理的量の血栓融解剤を投与し、かつ該患者に
   薬理的量のプロスタグランジン化合物を投与して、細胞
   防御、抗血栓作用、抗血小板作用および抗痙攣性を付与
   することを特徴とする上記方法。
2. （２）上記プロスタグランジン化合物および血栓融解剤
   を直接傷害のある血管に投与することを含む請求項（１
   ）記載の方法。
3. （３）上記血栓融解剤とプロスタグランジン化合物との
   混合物を静脈内および動脈内投与することを含む請求項
   （２）記載の方法。
4. （４）上記プロスタグランジン化合物を、正常な状態お
   よび傷害を受けた状態においてかかる動脈により生成さ
   れるであろうプロスタグランジンの量よりも実質的に多
   量で該動脈内に導入し、かつ上記血栓融解剤を約５０，
   ０００〜約３，０００，０００単位の量で投与すること
   を特徴とする請求項（２）記載の方法。
5. （５）上記処置を行う動脈内に、動脈内プロスタグラン
   ジン化合物を、約２５〜約３，０００ｎｇのプロスタグ
   ランジンＥ−１を投与することにより達成される効力と
   ほぼ等しい効力をもたらす量で導入することを特徴とす
   る請求項（４）記載の方法。
6. （６）血管形成処置を施した動脈に、該血管形成処置中
   にもしくは、その前に、動脈内プロスタグランジン化合
   物の初期量を直接導入し、かつ該血管形成処置後約９〜
   約４８時間該プロスタグランジン化合物を静脈内投与す
   る工程を含む請求項（５）記載の方法。
7. （７）傷害をもつヒト血管における再発性狭窄症、閉塞
   およびクロット形成を軽減するのに有効であって、少な
   くともボルス投与に適した成分の組合せであって、 薬理的量で細胞防御および抗血栓作用、抗血小板作用お
   よび抗痙攣作用を与えるプロスタグランジン化合物と、
   薬理的量で投与された際にクロットの再形成を減ずる血
   栓融解剤とを含むことを特徴とする上記組合せ。
8. （８）該プロスタグランジン化合物が、約１２〜約２０
   ０ｎｇの範囲のプロスタグランジンＥ−１を投与するこ
   とにより得られる効力とほぼ等しい効力を得るのに必要
   な量で存在する請求項（７）記載の組成物。
9. （９）該プロスタグランジン化合物を、比較的一定の速
   度で、かつ１分当たりかつ体重１ｋｇにつき約１０〜約
   １００ｎｇのプロスタグランジンＥ−１を投与すること
   により達成される効力にほぼ等しい効力をもたらす量で
   所定の期間に亘り静脈内投与され、該血栓融解剤が約５
   ０，０００〜約３，０００，０００単位の量で存在する
   ことを特徴とする、ヒトの血管形成処置中の機能不全を
   軽減するのに有効な、ヒトに静脈内投与するのに適した
   請求項（７）記載の組成物。
10. （１０）傷害をこうむっている、あるいは虚血性エピソ
    ードの結果として機能不全をこうむっているヒト血管に
    おける再発狭窄症、閉塞およびクロット形成を軽減する
    方法であって、 患者に薬理的量の血栓融解剤を投与し、かつ該患者に第
    １の薬理的量の動脈内プロスタグランジン化合物を投与
    して細胞防御および抗血栓作用、抗血小板作用および抗
    痙攣性作用を与え、更に約９〜約４８時間に亘り追加の
    プロスタグランジン化合物を静脈内投与して初期再発狭
    窄症を軽減することを特徴とする上記方法。
11. （１１）該プロスタグランジン化合物を、傷害をこうむ
    っている血管に直接投与することを含む請求項（１０）
    記載の方法。
12. （１２）該第１の量のプロスタグランジン化合物が、正
    常であろうと傷害を受けていようと動脈によつて生成さ
    れるであろうプロスタグランジンの量よりも実質的に多
    量に該動脈に導入され、かつ該血栓融解剤が約５０，０
    ００〜約３，０００，０００単位の量で投与されること
    を特徴とする請求項（１０）記載の方法。
13. （１３）不安定なアンギア性虚血または機械的手段によ
    る損傷に起因する血管機能不全を軽減するのに有効な成
    分の容器入り組成物であって、 ａ）不安定なアンギア性虚血または機械的手段による損
    傷に起因するクロット形成の可能性を実質的に減じる薬
    理的量の血栓融解剤を含む第１の容器； ｂ）患者の動脈にボルス注入により、少なくとも最低約
    ２５ｎｇ〜最高３，０００ｎｇのプロスタグランジンＥ
    −１を投与することにより得られる効力とほぼ等しい効
    力を得るのに必要な量のプロスタグランジン化合物を含
    む第２の容器；および ｃ）上記第１および第２容器内のボルス投与後、静脈内
    投与するためのプロスタグランジン化合物を含む第３の
    容器 を含み、該静脈内投与は虚血または機械的手段による損
    傷を受けた際もしくはその後の所定の期間に亘り、患者
    の体重に応じた割合で行われ、該第３の容器内のプロス
    タグランジン化合物は、プロスタグランジンＥ−１を１
    分当たりかつ体重１ｋｇにつき約１０〜約１００ｎｇの
    量で患者に投与した場合に得られる効力とほぼ等しい効
    力を得る量で存在することを特徴とする上記方法。