JPH0161100B2

JPH0161100B2 -

Info

Publication number: JPH0161100B2
Application number: JP56181A
Authority: JP
Inventors: Satoshi Horii; Yukihiko Kameda; Hiroshi Fukase
Original assignee: Takeda Chemical Industries Ltd
Current assignee: Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1981-01-05
Filing date: 1981-01-05
Publication date: 1989-12-27
Also published as: JPS57114554A

Description

【発明の詳細な説明】

本発明はグルコシド・ヒドロラーゼ（gluco―
side hydrolase）阻害活性を有するバリダミン
（validamine）のＮ―置換誘導体およびその製造
法ならびに前記誘導体を含有するα―グルコシダ
ーゼ阻害剤に関する。本発明者らは、先に式で表わされる化合物を抗生物質バリダマイシン
（validamycin）の構成成分として初めて発見単
離し、バリダミンと命名し報告した〔堀井ら：
ザ・ジヤーナル・オブ・アンテイバイオテイクス
（The journal of Antibiotics）、第24巻、59〜63
頁（1971年）〕がバリダミンの生理作用について
は全く知られていない。本発明者等は、バリダミ
ンについて研究を重ねた結果、バリダミンがα―
グルコシド・ヒドロラーゼの作用を抑制するとい
う、極めて有用な作用即ちα―グルコシダーゼ阻
害剤としての作用を有している事を知見し、更に
バリダミンの新規な各種誘導体について研究を続
行した結果、一群のバリダミンのＮ―置換誘導体
がバリダミンそのものと比較してもより強いα―
グルコシダーゼ阻害活性を有することを知見し、
本発明を完成した。即ち、本発明は、１一般式〔式中、Ａは水酸基、フエノキシ、チエニ
ル、フリル、ピリジル、シクロヘキシル、置換
されていてもよいフエニルを有しうる炭素数１
ないし10の鎖状炭化水素基を示す。〕で表わさ
れるバリダミン誘導体、２水酸基、フエノキシ、チエニル、フリル、ピ
リジル、シクロヘキシル、置換されていてもよ
いフエニルを有しうる炭素数１ないし10の鎖状
アルデヒドまたはケトンとバリダミンとを反応
させ、ついで還元反応に付することを特徴とす
るバリダミン誘導体〔〕の製造法、３水酸基、フエノキシ、チエニル、フリル、ピ
リジル、シクロヘキシル、置換されていてもよ
いフエニルを有しうる炭素数１ないし10の鎖状
炭化水素ハライドとバリダミンとを反応させる
ことを特徴とするバリダミン誘導体〔〕の製
造法、４バリダミンまたはその誘導体〔〕を含有す
るα―グルコシダーゼ阻害剤に関する。バリダミン誘導体〔〕において、Ａで表わさ
れる炭素数１ないし10の鎖状炭化水素基として
は、例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチ
ル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、
ノニル、デシル等の直鎖状飽和脂肪族炭化水素
基、例えば、イソプロピル、イソブチル、sec―
ブチル、tert―ブチル、イソペンチル、ネオペン
チル、tert―ペンチル、１―メチルブチル、２―
メチルブチル、イソヘキシル、１―メチルペンチ
ル、２―メチルペンチル、３―メチルペンチル、
４―メチルペンチル、５―メチルヘキシル等のメ
チルヘキシル、１―メチルヘプチル等のメチルヘ
プチル、メチルオクチル、メチルノニル、１―エ
チルプロピル、エチルブチル、エチルペンチル、
エチルヘキシル、エチルヘプチル、エチルオクチ
ル、１―メチルイソブチル、１―メチルイソペン
チル、１，１―ジメチルブチル等のジメチルブチ
ル、１，１―ジメチルペンチル、１，４―ジメチ
ルペンチル等のジメチルペンチル、ジメチルヘキ
シル、ジメチルヘプチル、ジメチルオクチル、１
―エチル―１―メチルプロピル等のエチルメチル
プロピル、１―エチル―２―メチルブチル、１―
エチル―３―メチルブチル等のエチルメチルブチ
ル、１―イソプロピルブチル等のプロピルブチル
等の分枝状飽和脂肪族炭化水素基、例えば、ビニ
ル、アリル等のプロベニル、３―ブテニル等のブ
テニル、４―ペンテニル等のペンテニル、ヘキセ
ニル、ヘプテニル、オクテニル、ノネニル、デセ
ニル、ブタジエニル、ペンタジエニル、ヘキサジ
エニル、ヘプタジエニル、オクタジエニル、ノナ
ジエニル、デカジエニル、ヘキサトリエニル、ヘ
プタトリエニル、オクタトリエニル、ノナトリエ
ニル、デカトリエニル、オクタテトラエニル、ノ
ナテトラエニル、デカテトラエニル、デカペンタ
エチル、イソプロペニル、２―メチルアリル等の
メチルプロペニル、１，１―ジメチルアリル等の
ジメチルプロペニル、３―メチル―２―ブテニ
ル、３―メチル―３―ブテニル等のメチルブテニ
ル、３，７―ジメチル―２，６―オクタジエニル
等のジメチルジエニル不飽和炭化水素基等の直鎖
状および分枝状脂肪族炭化水素基が挙げられる。
なお、これらの炭化水素基は水酸基、シクロヘキ
シル、フエノキシ、チエニル、フリル、ピリジル
またはヒドロキシ、メトキシ、エトキシ等の低級
アルコキシ、カルボキシ、塩素、臭素、ヨウ素等
のハロゲン原子、フエニル、メチル、エチル、プ
ロピル、イソプロピル、ブチル、sec―ブチル、
tert―ブチル等の低級アルキルで置換されていて
もよいフエニルを有していてもよい。更に一般式〔〕で表わされるＮ―置換バリダ
ミン誘導体の具体例としては (1) Ｎ―ベンジルバリダミン、 (2) Ｎ―フエネチルバリダミン、 (3) Ｎ―（３―フエニルプロピル）バリダミン、 (4) Ｎ―（４―フエニルブチル）バリダミン、 (5) Ｎ―（５―フエニルペンチル）バリダミン、 (6) Ｎ―（６―フエニルヘキシル）バリダミン、 (7) Ｎ―（３―フエニルアリル）バリダミン、 (8) Ｎ―フルフリルバリダミン、 (9) Ｎ―テニルバリダミン、 (10) Ｎ―（３―ピリジルメチル）バリダミン、 (11) Ｎ―（４―メチルベンジル）バリダミン、 (12) Ｎ―（４―メトキシベンジル）バリダミン、 (13) Ｎ―（３―フエノキシプロピル）バリダミ
ン、 (14) Ｎ―（２―フエニルプロピル）バリダミ
ン、 (15) Ｎ―ｎ―ブチルバリダミン、 (16) Ｎ―（４―ブロモベンジル）バリダミン、 (17) Ｎ―（４―カルボキシベンジル）バリダミ
ン、 (18) Ｎ―（β―ヒドロキシフエネチル）バリダ
ミン、 (19) Ｎ―（β―ヒドロキシ―２―メトキシフエ
ネチル）バリダミン、 (20) Ｎ―（β―ヒドロキシ―２―クロロフエネ
チル）バリダミン、 (21) Ｎ―（α―メチルベンジル）バリダミン、 (22) Ｎ―（α―メチルフエネチル）バリダミ
ン、 (23) Ｎ―（４―ヒドロキシベンジル）バリダミ
ン、 (24) Ｎ―（３，４―ジヒドロキシベンジル）バ
リダミン、 (25) Ｎ―（３，５―ジ―tert―ブチル―４―ヒ
ドロキシベンジル）バリダミン、 (26) Ｎ―（２―ジフエニルエチル）バリダミ
ン、 (27) Ｎ―（シクロヘキシルメチル）バリダミ
ン、 (28) Ｎ―ゲラニルバリダミン、 (29) Ｎ―（１，３―ジヒドロキシ―２―プロピ
ル）バリダミン、 (30) Ｎ―（１，３―ジヒドロキシ―１―フエニ
ル―２―プロピル）バリダミン、 (31) Ｎ―（Ｄ―グルコ―２，３，４，５，６―
ペンタヒドロキシヘキシル）バリダミン、 (32) Ｎ―（Ｄ―マンノ―２，３，４，５，６―
ペンタヒドロキシヘキシル）バリダミン、 (33) Ｎ―（Ｄ―ガラクト―２，３，４，５，６
―ペンタヒドロキシヘキシル）バリダミン、 (34) Ｎ―（Ｄ―アラボ―２，３，４，５―テト
ラヒドロキシペンチル）バリダミン、 (35) Ｎ―（Ｄ―リボ―２，３，４，５―テトラ
ヒドロキシペンチル）バリダミン、 (36) Ｎ―（Ｄ―キシロ―２，３，４，５―テト
ラヒドロキシペンチル）バリダミン、 (37) Ｎ―（Ｄ―アラボ―２，３，４，５―テト
ラヒドロキシ―１―ヒドロキシメチルペンチ
ル）バリダミン、 (38) Ｎ―（Ｌ―キシロ―２，３，４，５―テト
ラヒドロキシ―１―ヒドロキシメチルペンチ
ル）バリダミン等が挙げられる。本発明のα―グルコシダーゼ阻害剤は、人間お
よび人間以外の動物の炭水化物の代謝を抑制する
ために、例えば血糖上昇抑制作用を有しており、
過血糖症状および過血糖に起因する種々の疾患、
例えば、肥満症、脂肪過多症、過脂肪血症（動脈
硬化症）、糖尿病、前糖尿病、口腔微生物による
糖代謝に帰因する疾病、例えば虫歯の予防に有用
な化合物である。またバリダミンのＮ置換誘導体
を添加して製造した食品は、代謝異常の患者食と
して、および代謝異常予防食として健康な人にも
適している。また、低脂肪の良質の食用獣肉を得
るための家蓄類の飼料添加剤としても有用であ
る。したがつて本発明のα―グルコシダーゼ阻害
剤は医薬品および食品添加物、動物用飼料添加物
として有用である。本発明のα―グルコシダーゼ
阻害剤は経口または非経口的に、好ましくは経口
的に投与する。上記のバリダミンのＮ―置換誘導体は安定な結
晶または粉末で毒性もほとんどなく（Ｎ―（１，
３―ジヒドロキシ―２―プロピル）バリダミンの
ラツトに対するLD₅₀は500mg／Kg以上であり、他
のバリダミンのＮ―置換誘導体のラツトに対する
LD₅₀も同様である。）、遊離塩基または水和物と
して用いることができ、通常の方法により薬学的
に許容できる酸との任意の無毒性の酸付加塩とし
て用いることもできる。このような酸としては、
例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸
などの無機酸、酢酸、りんご酸、くえん酸、アス
コルビン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸など
の有機酸等が用いられる。このようなバリダミン
誘導体は単独または無毒性担体と混合して用い
る。例えばコーヒー、清涼飲料水、果汁、ビー
ル、牛乳、ジヤム、生あん等の液状或いは固状の
食品、調味料、或いは種々の主食並びに副食等と
共に用いてもよく、直接あるいは食品添加剤の形
で用いることができ、あるいは食前または食後に
服用することができる。さらには低脂肪の良質の
食用獣肉を得るための家蓄類の飼料添加剤等とす
ることもできる。本発明のα―グルコシダーゼ阻害剤は、例え
ば、水、エタノール、エチレングリコール、ポリ
エチレングリコール等の液状担体、澱粉、セルロ
ース、ポリアミド粉末等の固型担体等の無毒性担
体で希釈して、アンプル剤、顆粒剤、錠剤、丸
剤、カプセル剤、シロツプ剤等に常法にしたがつ
て調製し、上記種々の用途に供することができ
る。また、甘味剤、保存剤、分散剤、着色剤も共
用することができる。具体的には、例えば、バリダミン誘導体約20〜
500mgを含有する製剤を毎食後服用することによ
り、喫食による血中のグルコースの濃度の増加を
抑制することができる。また、例えば食品中の炭
水化物の含量の0.01〜１％程度のバリダミン誘導
体を種々の食品に添加してもよい。飼料に混ぜる場合は、飼料中の炭水化物含量の
0.001〜１％が望ましい。本発明に含まれるバリダミンのＮ―置換誘導体
はいずれも文献未記載の新規化合物であり、例え
ば下記のような方法によつて合成することができ
る。即ちバリダミンを適当な溶媒中、水酸基、フ
エノキシ、チエニル、フリル、ピリジル、シクロ
ヘキシル、置換されていてもよいフエニルを有し
うる炭素数１ないし10の鎖状アルデヒドまたはケ
トンとバリダミンとを反応させて得られるシツフ
塩基（アゾメチン誘導体）を還元反応に付すこと
によつて合成することができる。バリダミンのア
ミノ基とアルデヒド類またはケトン類との縮合反
応および、それに続く還元反応は同一の反応容器
中で連続的に行なつてもよいし、両反応を別個に
二段階に分けて行なつてもよい。反応溶媒として
は、例えば、水、メタノール、プロパノール、ブ
タノール等のアルコール類、ジメチルスルホキシ
ド、ジメチルホルムアミド、Ｎ―メチルアセトア
ミド、メチルセロソルブ、ジメチルセロソルブ、
ジエチレングリコールジメチルエーテル等のグラ
イム類、ジオキサン、テトラヒドロフラン、アセ
トニトリル等の極性溶媒、または、これらの混合
溶媒、または、それらの極性溶媒とクロロホル
ム、ジクロロメタン等の非極性溶媒との混合物を
用いることができる。該シツフ塩基の形成反応における反応温度は特
に限定されないが、通常室温ないし100℃程度に
まで加熱して行なわれる。反応時間は反応温度に
より、また使用するアルデヒド類またはケトン類
の種類により差異があるが、通常、数分ないし24
時間程度反応させることによつて目的を達するこ
とができる。形成されたシツフ塩基の還元反応のためには各
種の水素化金属錯体還元剤、例えば、水素化ホウ
素ナトリウム、水素化ホウ素カリウム、水素化ホ
ウ素リチウム、水素化トリメトキシホウ素ナトリ
ウム等の水素化ホウ素アルカリ金属、シアノ水素
化ホウ素ナトリウム等のシアノ水素化ホウ素アル
カリ金属、水素化アルミニウムリチウム等の水素
化アルミニウムアルカリ金属、ジメチルアミンボ
ラン等のジアルキルアミンボランが有利に用いら
れる。なお、シアノ水素化アルカリ金属、例えば
シアノ水素化ホウ素ナトリウムを用いる場合に
は、酸性の条件、例えば、塩酸、酢酸等の存在下
に反応を行なうことが好ましい。反応温度は特に限定されないが、通常室温で、
場合によつては、特に反応の初期においては氷冷
下に、また場合によつては100℃程度にまで加熱
して行なわれ、還元するシツフ塩基および還元剤
の種類によつて差異がある。反応時間も反応温度
により、また還元するシツフ塩基や還元剤の種類
によつて差異があるが、通常数分ないし24時間程
度反応させることによつて目的を達することがで
きる。形成されたシツフ塩基の還元反応のためには接
触還元の手段を用いることもできる。すなわち、
シツフ塩基を適当な溶媒中で接触還元用触媒の存
在下に水素気流中で振盪または撹拌することによ
り行われる。接触還元用触媒としては、例えば、
白金黒、二酸化白金、パラジウム黒、パラジウム
カーボン、ラネーニツケル等が用いられ、通常用
いられる溶媒としては、例えば、水、メタノー
ル、エタノール等のアルコール類、ジオキサン、
テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミドまた
は、これらの混合溶媒等が用いられる。反応は通
常、室温常圧で行なわれるが、加圧下に行なつて
もよく、また加温してもよい。バリダミンのＮ―置換誘導体は、また下記のよ
うな方法で合成することもできる。すなわち、バリダミンを適当な溶媒中で水酸
基、フエノキシ、チエニル、フリル、ピリジル、
シクロヘキシル、置換されていてもよいフエニル
を有しうる炭素数１ないし10の鎖状炭化水素ハラ
イドとバリダミンとを反応させることによつて合
成することができる。適当な反応溶媒としては、例えば水、メタノー
ル、エタノール、プロパノール、ブタノール等の
低級アルカノール類、アセトン、メチルエチルケ
トン、メチルイソブチルケトン等のケトン類、ジ
メチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、Ｎ
―メチルアセトアミド、メチルセロソルブ、エチ
レングリコールジメチルエーテル、ジエチレング
リコールジメチルエーテル等のグライム類、ジオ
キサン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル等
の極性溶媒またはそれらの混合溶媒、あるいはそ
れらとベンゼン、ヘキサン、クロロホルム、ジク
ロロメタン、酢酸エチル等の非極性溶媒との混合
溶媒等が用いられ、混合溶媒が均一相でない場合
には相間移動触媒の存在下に反応を行なつてもよ
い。脱酸剤としては、例えば炭酸水素アルカリ金
属、炭酸アルカリ金属、水酸化アルカリ金属、ト
リメチルアミン、トリエチルアミン、トリブチル
アミン、Ｎ―メチルモルホリン、Ｎ―メチルピペ
リジン、Ｎ，Ｎ―ジメチルアニリン、ピリジン、
ピコリン、ルチジン等の無機および有機塩基を用
いることもできる。反応温度は特に限定されないが、通常室温ない
し100℃程度にまで加熱して行なわれる。反応時
間は反応温度により差異があるが通常数分ないし
24時間程度反応させることによつて目的を達する
ことができる。本発明に含まれるバリダミンのＮ―置換誘導体
は、バリダミンとエポキシド類あるいはβ―ハロ
ヒドリン類とを反応させることによつて、また、
Ｎ―アシルバリダミン誘導体をまず合成し、その
アミド結合のカルボニルを例えば、水素化アルミ
ニウムリチウム等の水素化アルミニウムアルカリ
金属を用いてメチレンに還元することによつても
合成することができる。以下に参考例，実施例を記載してこの発明の内
容を詳述する。参考例グルコシダーゼ阻害活性の測定方法基質としてマルトースおよびシヨ糖を用いた場
合のα―グルコシダーゼ（酵母，タイプ，シグ
マ社製）および豚の小腸の粘膜から調製したマル
ターゼおよびサツカラーゼ〔ボルグストレム
（B.Borgstro¨m）およびダールクイスト（A.
Dahlqvist）によつてアクタ・ケミカ・スカンジ
ナビカ（Acta Chem.Scand.）12巻、1997〜2006
頁、1958年に記載の方法に従つて調製〕に対する
阻害活性は、0.02Mリン酸緩衝溶液（PH6.8）で
適当に希釈した酵素溶液0.25mlに試験すべき阻害
物質の同緩衝溶液0.5mlおよび基質の0.05Mマル
トースあるいは0.05Mシヨ糖の同緩衝溶液0.25ml
を加え、この混合物を37℃で10分間反応させ、グ
ルコースＢ―テスト試薬（ヴドウ糖測定用グルコ
ースオキシダーゼ試薬、和光純薬製）３mlを加
え、更に37℃で20分間加温し、反応液の505nmに
おける吸光度を測定して算出する。基質としてｐ―ニトロフエニル―α―Ｄ―グル
コピラノシドを用いた場合のα―グルコシダーゼ
（酵母、タイプ、シグマ社製）およびグルコア
ミラーゼ（クモノスカビ、シグマ社製）に対する
阻害活性はα―グルコシダーゼを0.005mg／ml含
有する0.02Mリン酸緩衝液（PH6.8）0.25mlに阻害
物質の同緩衝液溶液0.5mlおよび0.01M Ｐ―ニト
ロフエニル―α―Ｄ―グルコピラノシドの同緩衝
液溶液0.25mlを加えて37℃で15分間反応させて
後、0.1M炭酸ナトリウム水溶液３mlを加えて反
応を停止させ、反応液の400nmにおける吸光度を
測定して算出する。50％阻害濃度は、３ないし５
種の異なつた濃度の阻害物質の試料について阻害
率（％）を求めて算出する。第１表にバリダミンの各種α―グルコシダーゼ
に対する50％阻害濃度（IC₅₀）を、第２表にバリ
ダミンのＮ―置換誘導体のマルターゼ（豚、腸粘
膜）に対する50％阻害濃度（IC₅₀）を、第３表に
バリダミンのＮ―置換誘導体のサツカラーゼ
（豚、腸粘膜）に対する50％阻害濃度（IC₅₀）を
示す。

【表】

【表】実施例１Ｎ―（１，３―ジヒドロキシ―２―プロピル）
バリダミンバリダミン2.0ｇをジメチルスルホキシド50ml
に溶解しジヒドロキシアセトン3.4ｇ，2N塩酸1.5
ml、シアノ水素化ホウ素ナトリウム2.6ｇを加え、
60〜65℃で16時間撹拌する。反応後、減圧下にジ
メチルスルホキシドをできるだけ留去し、残留物
を水100mlに溶解しアンバーライトCG―50（H⁺
型）（ローム・アンド・ハース社製）のカラム
（180ml）に吸着させ、水洗後、0.5Nアンモニア
水で溶出する。溶出画分を減圧濃縮し、濃縮液を
更に、ダウエツクス１×２（OH^-型）（ダウ・ア
ンド・ケミカル社製）のカラムクロマト（250ml）
に付し水で溶出する。溶出画分を減圧濃縮後、凍
結乾燥してＮ―（１，３―ジヒドロキシ―２―プ
ロピル）バリダミンの白色粉末0.5ｇを得る。元素分析：C₁₀H₂₁NO₆ 計算値（％）：C47.80；H8.42；N5.57 実験値（％）：C47.56；H8.81；N5.75 〔α〕²⁵ _D＋74.0゜（ｃ＝１，H₂O）実施例２Ｎ―（１，３―ジヒドロキシ―２―プロピル）
バリダミン塩酸塩バリダミン6.0ｇとジヒドロキシアセトン10.0
ｇをジメチルスルホキシド150mlに溶解し、2N塩
酸4.5mlを加えた後、シアノ水素化ホウ素ナトリ
ウム7.8ｇを加え、60゜〜65℃で20時間撹拌する。
反応液を減圧濃縮後、残留物を水300mlに溶解し、
2N塩酸で酸性（PH１以下）にし、撹拌後、1N水
酸化ナトリウムでPH４に調節し、ダウエツクス
50W×８（H⁺型）（ダウ・アンド・ケミカル社製）
のカラム（250ml）に加える。カラムを水洗後、
0.5Nアンモニア水で溶出し、溶出画分を減圧濃
縮後、ダウエツクス１×２（OH^-型、750ml）の
カラムクロマトに付し、水で溶出する。溶出画分
を減圧濃縮し、2N塩酸でPH３に調節後、活性炭
（170ml）のカラムクロマトに付し、水で溶出す
る。溶出画分を減圧濃縮後、凍結乾燥しＮ―
（１，３―ジヒドロキシ―２―プロピル）バリダ
ミン塩酸塩の白色粉末を得る。収量3.5ｇ元素分析：C₁₀H₂₁NO₆・HCl・1/2H₂O 計算値(%)：C40.47；H7.81；N4.72； Cl11.95 実験値(%)：C40.30；H7.74；N4.58； Cl12.23 〔α〕²⁵ _D＋49.3゜（ｃ＝１，H₂O）実施例３Ｎ―（１，３―ジヒドロキシ―１―フエニル―
２―プロピル）バリダミン塩酸塩バリダミン2.0ｇを温水浴中で加温下にメタノ
ール30mlに溶解し、２―ブロモ―１―フエニル―
１，３―プロパンジオール4.6ｇおよび炭酸水素
ナトリウム2.4ｇを加え、60〜70℃で３日間撹拌
する。反応液を過し、液を減圧濃縮後、残留
物に水を加え、2N塩酸でPH2.5に調節し、酢酸エ
チルで洗浄する。水層を減圧濃縮し、NCIゲル
CHP20P（三菱化成工業製）のカラムクロマト
（450ml）に付し水で溶出する。溶出画分を減圧濃
縮後、凍結乾燥してＮ―（１，３―ジヒドロキシ
―１―フエニル―２―プロピル）バリダミン塩酸
塩の白色粉末1.4ｇを得る。元素分析：C₁₆H₂₅NO₆・HCl・H₂O 計算値(%)：C50.32；H7.39；N3.67； Cl9.29 実験値(%)：C49.86；H7.35；N3.79； Cl9.84 〔α〕²⁵ _D＋35.5゜（ｃ＝１，０，H₂O）実施例４Ｎ―（β―ヒドロキシフエネチル）バリダミン
塩酸塩バリダミン2.0ｇおよびフエニルグリオキサー
ル・一水化物3.0ｇをメタノール20mlに60℃に加
温して溶解し、室温で硫酸マグネシウム5.0ｇを
加え、20時間撹拌する。反応液を過し、液を
減圧濃縮してメタノールを留去し、残留物にエチ
ルエーテルを加え生ずる沈澱を取する。得られ
たシツフ塩基4.1ｇをメタノール25mlに溶解し、
氷冷下に水素化ホウ素ナトリウム1.25ｇを加えた
後、更に室温で３時間撹拌する。反応液にアセト
ンおよび水を加え、ｎ―ブチルアルコールと共沸
下に減圧濃縮し、得られた水層をPH２に調節し、
酢酸エチルで洗浄する。水層を減圧濃縮後、PH
2.8に調節しダイヤイオンMCIゲルCHP20P（三菱
化成工業製）のカラムクロマト（250ml）に付し
水で溶出する。溶出画分を減圧濃縮後、凍結乾燥
してＮ―（β―ヒドロキシフエネチル）バリダミ
ン塩酸塩の白色粉末1.2ｇを得る。元素分析：C₁₅H₂₃NO₅・HCl・1/2H₂O 計算値(%)：C52.55；H7.35；N4.09； Cl10.34 実験値(%)：C52.54；H7.57；N4.16； Cl10.08 〔α〕²⁵ _D＋37.6゜（ｃ＝１，H₂O）実施例５Ｎ―（３―フエニルプロピル）バリダミン塩酸
塩バリダミン2.0ｇをメタノール20mlに温水浴中
で加温して溶解しβ―フエニルプロピオンアルデ
ヒド2.7ｇを加え室温で２時間撹拌する。反応液
を減圧濃縮し、エチルエーテルを加えて生ずる沈
澱を取し乾燥する。得られたシツフ塩基2.7ｇ
をメタノール20mlに溶解し、氷冷下に水素化ホウ
素ナトリウム340mgを加えて１時間撹拌する。反
応液に水およびアセトンを加えた後、ｎ―ブチル
アルコールと共沸下に減圧濃縮し、得られた水溶
液を2N塩酸でPH２に調節後、酢酸エチルで洗浄
する。水層を約30mlまで減圧濃縮後ダイヤイオン
MCIゲルCHP20P（三菱化成工業製）のカラムク
ロマト（250ml）に付し、水で溶出する。溶出画
分を減圧濃縮後、凍結乾燥してＮ―（３―フエニ
ルプロピル）バリダミン塩酸塩の白色粉末1.0ｇ
を得る。元素分析：C₁₆H₂₅NO₄・HCl・1/2H₂O 計算値(%)：C56.42；H7.99；N4.11； Cl10.41 実験値(%)：C56.84；H8.07；N4.00； Cl11.16 〔α〕²⁵ _D＋48.1゜（ｃ＝１，H₂O）実施例６Ｎ―（３―フエノキシプロピル）バリダミンバリダミン3.0ｇをメタノール60mlおよびジオ
キサン40mlの混液に撹拌下に溶解し、炭酸水素ナ
トリウム5.0ｇを加え、撹拌しながら３―ブロモ
―１―フエノキシプロパン8.6ｇを加え、更に70
℃で16時間撹拌する。反応液を過し、液を減
圧濃縮乾固する。残留物に水100mlを加え、PH２
に調節し、酢酸エチルで洗浄後、水層をPH10に調
節し、ｎ―ブチルアルコールで抽出する。ｎ―ブ
チルアルコール抽出液を水と共沸下に減圧濃縮す
るとＮ―（３―フエノキシプロピル）バリダミン
の結晶が析出する。収量2.4ｇ元素分析：C₁₆H₂₅NO₅ 計算値（％）：C61.71；H8.09；N4.50 実験値（％）：C61.50；H8.17；N4.51 〔α〕²⁵ _D＋42.7゜（ｃ＝１，CH₃OH）実施例７Ｎ―（３，５―ジ―tert―ブチル―４―ヒドロ
キシベンジル）バリダミンバリダミン6.0ｇおよび３，５―ジ―tert―ブチ
ルー４―ヒドロキシベンズアルデヒド14.0ｇをメ
タノール60mlに撹拌下に溶解し、40℃で３時間撹
拌する。反応液を減圧濃縮し、石油エーテルを加
え、生ずる沈澱を取し乾燥する。得られたシツ
フ塩基をメタノール100mlに溶解し、氷冷下に撹
拌しながら水素化ホウ素ナトリウム1.6ｇを加え、
更に室温で40分間撹拌する。反応液を減圧濃縮乾
固し、残留物を水200mlに懸濁し、PH２に調節し、
酢酸エチルで洗浄する。水層をPH10に調節し、酢
酸エチルで抽出する。酢酸エチル抽出液を水洗
後、減圧濃縮し、濃縮液にエチルエーテルを加
え、生ずる沈澱を取し、粗粉末2.3ｇを得る。
この粗粉末を水50mlに懸濁し、2N塩酸でPH２に
調節して溶解後、MCIゲルCHP20P（250ml，三菱
化成工業製）のカラムクロマトに付し水洗後、水
―メタノールのグラジエントで溶出する。溶出画
分を減圧濃縮乾固し、残留物に水100mlおよび酢
酸エチル50mlを加え、水層をPH10に調節し、撹拌
後、酢酸エチル層を分取する。水層を更に酢酸エ
チル50mlで２回抽出し、酢酸エチル抽出液を合
せ、水洗後、減圧濃縮乾固してＮ―（３，５―ジ
―tert―ブチル―４―ヒドロキシベンジル）バリ
ダミン2.1ｇを得る。元素分析：C₂₂H₃₇NO₅ 計算値（％）：C66.80；H9.43；N3.54 実験値（％）：C66.90；H9.70；N3.31 〔α〕²⁵ _D＋66.1゜（ｃ＝１，CH₃OH）実施例８Ｎ―フルフリルバリダミンメタノール20ml中でバリダミン2.0ｇおよび２
―フルアルデヒド２mlを60℃で30分間、更に室温
で1.5時間撹拌する。反応液を減圧濃縮し、残留
物にエチルエーテルを加え、生ずる沈澱を取
し、乾燥する。得られたシツフ塩基2.45ｇをメタ
ノール30mlに溶解し氷冷下に水素化ホウ素ナトリ
ウム340mgを加え、同温度で３時間撹拌する。反
応液に水、アセトンおよびｎ―ブチルアルコール
を加え、減圧濃縮して有機溶媒を留去する。得ら
れた水溶液をMCIゲルCHP20P（三菱化成工業製）
のカラムクロマト（250ml）に付し、水洗後、水
―80％メタノール水のグラジエントで溶出する。
溶出画分を減圧濃縮後、凍結乾燥してＮ―フルフ
リルバリダミン2.1ｇを得る。元素分析：C₁₂H₁₉NO₅ 計算値（％）：C56.02；H7.44；N5.44 実験値（％）：C55.81；H7.58；N5.45 〔α〕²⁵ _D＋81.7゜（ｃ＝１，H₂O）実施例９Ｎ―（３―ピリジルメチル）バリダミンバリダミン3.0ｇをメタノール30mlに加温下に
溶解し、ニコチンアルデヒド1.8mlを加え、60℃
で１時間撹拌する。反液を減圧濃縮し、エチルエ
ーテルを加え上澄み液を傾瀉して捨て、生ずる沈
澱を集めて乾燥する。得られたシツフ塩基4.5ｇ
をメタノール30mlに溶解し、氷冷下に水素化ホウ
素ナトリウム800mgを加え、同温度で１時間、室
温で１時間撹拌する。反応液に水、アセトンおよ
びｎ―ブチルアルコールを加え減圧濃縮する。得
られた水溶液をMCIゲルCHP20P（三菱化成工業
製）のカラムクロマト（250ml）に付し、水―80
％メタノール水のグラジエントで溶出する。溶出
画分を減圧下に濃縮し、更にダウエツクス１×２
（OH^-型）のカラムクロマト（250ml）に付し、
水で溶出する。溶出画分を減圧濃縮後、凍結乾燥
してＮ―（３―ピリジルメチル）バリダミン3.6
ｇを得る。元素分析：C₁₃H₂₀N₂O₄ 計算値（％）：C58.19；H7.51；N10.44 実験値（％）：C58.28；H7.65；N10.47 〔α〕²⁵ _D＋81.3゜（ｃ＝１，H₂O）実施例 10 Ｎ―テニルバリダミンバリダミン2.0ｇを温水浴中でメタノール20ml
に溶解しチオフエンカルバルデヒド2.0mlを加え、
室温で1.5時間撹拌する。反応液を減圧濃縮し、
残留物にエチルエーテル300mlを加えて生じた沈
澱を取し乾燥する。得られたシツフ塩基2.7ｇ
をメタノール30mlに溶解し、氷冷下に水素化ホウ
素ナトリウム420mgを少量ずつ加えた後、同温度
で１時間撹拌する。反応液に氷冷，アセトンおよ
びｎ―ブチルアルコールを加えた後、減圧濃縮し
て有機溶媒を留去する。濃縮液をMCIゲル
CHP20P（三菱化成工業製）の250mlのカラムに加
えカラムを水洗後、水―80％メタノール水のグラ
ジエントで溶出する。溶出画分を減圧濃縮後、凍
結乾燥してＮ―テニルバリダミンを得る。収量
2.4ｇ元素分析：C₁₂H₁₉NO₄S 計算値(%)：C52.73；H7.01；N5.12； S11.73 実験値(%)：C52.40；H7.26；N5.20； S12.10 〔α〕²⁵ _D＋82.3゜（ｃ＝１，H₂O）実施例 11 Ｎ―（シクロヘキシルメチル）バリダミンバリダミン3.0ｇをジメチルホルムアミド80ml
に溶解し、炭酸水素ナトリウム5.0ｇと臭化シク
ロヘキシルメチル４mlを加え、60〜65℃で40時間
撹拌する。反応液を過し、液を減圧濃縮す
る。残留物に水を加え、PH２に調節し、トルエン
で洗浄後、水層をPH10に調節し、ｎ―ブチルアル
コールで３回抽出する。ｎ―ブチルアルコール抽
出液を合わせ、１回水洗後、水と共沸下に減圧濃
縮乾固する。残留物をメタノールに溶解し、減圧
濃縮し、残留物にエチルエーテルを加えるとＮ―
（シクロヘキシルメチル）バリダミンの結晶を得
る。収量1.4ｇ元素分析：C₁₄H₂₇NO₄ 計算値（％）：C61.51；H9.96；N5.12 実験値（％）：C61.19；H9.65；N5.16 〔α〕²⁵ _D＋59.0゜（ｃ＝１，H₂O）実施例 12 Ｎ―ゲラニルバリダミン硫酸塩バリダミン3.0ｇをジメチルホルムアミド80ml
に溶解し、炭酸水素ナトリウム5.0ｇおよび塩化
ゲラニル８mlを加え、室温で40時間撹拌する。反
応液を過し、液を減圧濃縮し、残留物に水を
加え、PH２に調節後トルエンで洗浄する。水層を
PH10に調節し、ｎ―ブチルアルコールで抽出し、
ｎ―ブチルアルコール抽出液を合わせ１回水洗
後、水と共沸下に減圧濃縮する。残留物を水に懸
濁し、1N硫酸でPH２に調節して溶解させ、MCI
ゲルCHP20P（三菱化成工業製）（250ml）のカラ
ムクロマトに付し、水洗後、水―メタノールのグ
ラジエントで溶出する。溶出画分を集め減圧濃縮
し、得られた水溶液を凍結乾燥する。収量2.4ｇ元素分析：C₁₇H₃₁NO₄・1/2H₂SO₄・1/2H₂O 計算値(%)：C54.96；H8.95；N3.77； S4.31 実験値(%)：C54.90；H9.35；N3.84； S4.63 〔α〕²⁵ _D＋45.2゜（ｃ＝１，H₂O）実施例 13 Ｎ―（４―カルボキシベンジル）バリダミンバリダミン2.0ｇをメタノール20mlに温水溶中
で加温下に溶解し、４―カルボキシベンズアルデ
ヒド3.0ｇとトリエチルアミン2.8mlおよび硫酸マ
グネシウム5.0ｇを加え、室温で３時間撹拌する。
反応液を過し、液を減圧下に濃縮乾固する。
残留物をメタノール25mlに溶解し、氷冷下に水素
化ホウ素ナトリウム700mgを加え、同温度で１時
間撹拌する。反応液に水300mlを加え、約200mlま
で減圧濃縮する。濃縮液をPH２に調節後、酢酸エ
チルで洗浄する。水層をPH4.5に調節し、約50ml
まで減圧濃縮する。濃縮液を活性炭（武田薬品工
業製）のカラムクロマト（250ml）に付し、水洗
後、水―メタノールのグラジエントで溶出する。
溶出画分を減圧濃縮後、凍結乾燥してＮ―（４―
カルボキシベンジル）バリダミン2.0ｇを得る。元素分析：C₁₅H₂₁NO₆・H₂O 計算値（％）：C54.70；H7.04；N4.25 実験値（％）：C54.51；H7.13；N4.26 〔α〕²⁵ _D＋55.0゜（ｃ＝１，H₂O）実施例 14 Ｎ―（Ｄ―グルコ―２，３，４，５，６―ペン
タヒドロキシヘキシル）バリダミンバリダミン2.65ｇおよびグルコース4.1ｇをジ
メチルホルムアミド30mlに懸濁し、37℃で63時間
撹拌する。反応液にアセトン350mlを加え、生じ
た沈澱を取する。これを水150mlに溶解し、氷
冷下に水素化ホウ素ナトリウム1.2ｇを少量ずつ
加える。同温度で２時間撹拌後酢酸を加えてPH４
に調節し、ダウエツクス50W×８（H⁺型、150ml）
のカラムに吸着させる。カラムを水洗後、0.5N
アンモニア水で溶出する。溶出画分を減圧濃縮
後、残留物をダウエツクス１×２（OH^-型）（ダ
ウ・アンド・ケミカル社製）のカラムクロマト
（750ml）に付し、水で溶出する。溶出画分を減圧
濃縮後、凍結乾燥してＮ―（Ｄ―グルコ―２，
３，４，５，６―ペンタヒドロキシヘキシル）バ
リダミンを得る。収量3.1ｇ元素分析：C₁₃H₂₇NO₉・H₂O 計算値（％）：C43.45；H8.13；N3.90 実験値（％）：C43.69；H8.22；N3.94 〔α〕²⁵ _D＋41.6゜（ｃ＝１，H₂O）実施例 15 Ｎ―（Ｄ―キシロ―２，３，４，５―テトラヒ
ドロキシペンチル）バリダミンバリダミン2.65ｇおよびＤ―キシロース3.5ｇ
をジメチルホルムアミド30mlに懸濁し、40℃で42
時間撹拌する。反応液にアセトン300mlを加え、
生じた沈澱を過し、アセトンで洗浄後乾燥す
る。これを水150mlに溶解し、氷冷下に水素化ホ
ウ素ナトリウム1.2ｇを少量ずつ加えた後、同温
度で５時間撹拌する。反応液を酢酸酸性とし、ダ
ウエツクス50W×８（H⁺型、150ml）のカラムに
吸着させる。カラムを水洗後、0.5Nアンモニア
水で溶出し、溶出画分を減圧濃縮する。残留物を
ダウエツクス１×２（OH^-型）（ダウ・アンド・
ケミカル社製）のカラムクロマト（270ml）に付
し、水で溶出する。溶出画分を減圧濃縮後、凍結
乾燥してＮ―（Ｄ―キシロ―２，３，４，５―テ
トラヒドロキシペンチル）バリダミンを得る。収
量2.5ｇ元素分析：C₁₂H₂₅NO₈・H₂O 計算値（％）：C43.76；H8.26；N4.25 実験値（％）：C43.86；H8.16；N4.12 〔α〕²⁵ _D＋44.4゜（ｃ＝１，H₂O）実施例 16 Ｎ―（Ｌ―キシロ―２，３，４，５―テトラヒ
ドロキシ―１―ヒドロキシメチルペンチル）バ
リダミンバリダミン5.0ｇとＬ―ソルボース11.0ｇをジ
メチルスルホキシド125mlに溶解し、2N塩酸3.75
mlを加えた後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム
6.4ｇを加えて60〜70℃で45時間撹拌する。反応
液を減圧濃縮し、残留物を水300mlに溶解し、ア
ンバーライトCG―50（NH⁺ ₄型・450ml）のカラム
に通過させる。カラムを水洗後、通過液と水洗液
を合わせ、ダウエツクス50W×８（H⁺型、150ml）
のカラムに吸着させる。カラムを水洗後、0.5N
アンモニア水で溶出する。溶出画分を減圧濃縮
後、残留物をダウエツクス１×２（OH^-型）（ダ
ウ・アンド・ケミカル社製）のカラム（270ml）
に加え、水で溶出する。溶出画分を減圧濃縮後、
凍結乾燥してＮ―（Ｌ―キシロ―２，３，４，５
―テトラヒドロキシ―１―ヒドロキシメチルペン
チル）バリダミンを得る。収量1.5ｇ元素分析：C₁₃H₂₇NO₉・1/2H₂O 計算値（％）：C44.56；H8.06；N4.00 実験値（％）：C44.43；H8.25；N3.91 〔α〕²⁵ _D＋65.7゜（ｃ＝１，H₂O）実施例 17 果汁入飲料200mlに対してＮ―（１，３―ジヒ
ドロキシ―２―プロピル）バリダミン100mgを加
えて撹拌溶解し、均一に撹拌混合して果汁入飲料
を得る。実施例 18 常法によるアンズ・ジヤム製造工程（煮熱処
理）終了後、品温が約55℃に低下したときバリダ
ミンをできあがり製品重量に対して1.0％均一に
混和したのち、冷却してアンズ・ジヤム製品を得
る。実施例 19 Ｎ―（β―ヒドロキシフエネチル）バリダミン
塩酸塩 20重量部乳糖 100重量部を均一に混合し、粉末または細粒状として散剤と
する。

Claims

【特許請求の範囲】１一般式〔式中、Ａは水酸基、フエノキシ、チエニル、
フリル、ピリジル、シクロヘキシル、置換されて
いてもよいフエニル基を有しうる炭素数１ないし
10の鎖状炭化水素基を示す。〕で表わされるバリ
ダミン誘導体。２水酸基、フエノキシ、チエニル、フリル、ピ
リジル、シクロヘキシル、置換されていてもよい
フエニルを有しうる炭素数１ないし10の鎖状アル
デヒドまたはケトンとバリダミンとを反応させ、
ついで還元反応に付すことを特徴とする一般式〔式中、Ａは水酸基、フエノキシ、チエニル、
フリル、ピリジル、シクロヘキシル、置換されて
いてもよいフエニルを有しうる炭素数１ないし10
の鎖状炭化水素基を示す。〕で表わされるバリダ
ミン誘導体の製造法。３水酸基、フエノキシ、チエニル、フリル、ピ
リジル、シクロヘキシル、置換されていてもよい
フエニルを有しうる炭素数１ないし10の鎖状炭化
水素ハライドとバリダミンとを反応させることを
特徴とする一般式〔式中、Ａは水酸基、フエノキシ、チエニル、
フリル、ピリジル、シクロヘキシル、置換さてい
てもよいフエニルを有しうる炭素数１ないし10の
鎖状炭化水素基を示す。〕で表わされるバリダミ
ン誘導体の製造法。４一般式〔式中、Ａは水酸基、フエノキシ、チエニル、
フリル、ピリジル、シクロヘキシル、置換さてい
てもよいフエニルを有しうる炭素数１ないし10の
鎖状炭化水素基を示す。〕で表わされるバリダミ
ン誘導体を含有するα―グルコシダーゼ阻害剤。