JPH0160451B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は短時間で生理食塩液又は水に懸濁する
肺表面活性物質製剤に関する。 肺表面活性物質は呼吸窮迫症候群の治療薬とし
て近年開発されたものである。この物質は主成分
が脂質、特にリン脂質からなり、経気道的に虚脱
した肺胞内に注入して用いる薬物である。従つて
用法上及び主成分が水に不溶であるため、肺表面
活性物質製剤の剤型としては無菌の懸濁液が採用
され、更に長期保存下における品質の安定性の維
持を企図して用時に生理食塩液又は水に懸濁して
用いる無菌の粉末製剤とするのが通常である。し
かしながら、肺表面活性物質の単独粉末製剤はた
だ単に生理食塩液又は水を加えて振つただけでは
数時間をかけても均一な懸濁液の調製は不可能で
ある。また、製剤容器の外部から超音波を照射す
る方法ではその調製に30〜40分もの長時間を要
し、緊急時の使用に応ずることができない。この
ため単独粉末製剤を緊急時に用いる場合には、製
剤容器を開封し、投込式超音波発生装置を用いて
懸濁液の調製を行う必要があつた。ところがこの
方法では製剤の無菌状態を保持するために無菌室
等の特別の施設の中以外では行うことができない
という制約がある。 一方、水に不溶又は難溶性主薬の懸濁化のため
の製剤手段としては、懸濁化剤、例えばカルボキ
シメチルセルロースナトリウム等のセルロース
類、ポリソルベート80もしくはポリエチレングリ
コール1500等の界面活性剤又はポリビニルピロリ
ドンもしくはポリビニルアルコール等の合成高分
子化合物などを添加する方法が繁用されている。
しかしながら、これらの懸濁化剤は肺表面活性物
質製剤においては懸濁化効果を全く示さないこと
が判明した。他の懸濁化剤としては白糖等が使用
されている。しかしながら、白糖を添加した肺表
面活性物質製剤は上述の懸濁化剤を用いた場合に
比べ、比較的短時間で懸濁はするが、白糖自体の
吸湿性が高く、得られた製剤の乾燥が困難で良好
な固結状態を得ることができず、従つて製剤の長
期保存下における安定性の面から難点がある。 本発明者らはかかる事情に鑑み鋭意研究を行つ
たところ、糖アルコール又は乳糖を添加すること
により、肺表面活性物質がそれの本来の主作用で
ある肺胞内表面張力低下能の劣化を伴うことなく
短時間で生理食塩液に懸濁し、しかも肺細胞に対
する毒性も低いこと及び得られる製剤の固結状態
も良好であることを知り本発明を完成した。 本発明によれば肺表面活性物質に糖アルコール
又は乳糖を配合してなる肺表面活性物質製剤が提
供される。 本発明製剤の主薬たる肺表面活性物質としては
公知の肺表面活性物質TA−546（特開昭55−
160721号公報）、肺表面活性薬組成物（特開昭57
−99524号公報）及び表面活性物質（特開昭58−
45299号公報）並びにサーフアクタント（特願昭
58−38189号）及びジパルミトイルホスフアチジ
ルコリンを主成分とするその他の肺表面活性物質
などがあげられる。糖アルコールとしてはマンニ
トール、キシリトール又はソルビトールなどがあ
げられるが、マンニトールが好適である。糖アル
コール及び乳糖ともに市販の製品を使用すること
ができる。重量配合比は肺表面活性物質１に対し
て糖アルコール又は乳糖を0.4〜2.0、好適には0.8
〜1.5に設定する。糖アルコール又は乳糖の重量
配合比は2.0以上であつてもよいがあまり過量に
用いると肺細胞に対する毒性が発現する傾向が認
められた。 本発明製剤は上記所定量の肺表面活性物質と糖
アルコール又は乳糖とを水又はエタノール―水混
合液（混合容量比１：４〜９）に40℃下で均一に
懸濁及び溶解し、得られる懸濁液をバイアル瓶又
はアンプル瓶等の密封容器内に秤量分取し、凍結
乾燥法により内容液を乾燥固結させたのち当該容
器を密封することにより製造できる。あるいは上
記所定量の肺表面活性物質と糖アルコール又は乳
糖との粉末を均一に混合又は練合し、これを充分
に乾燥させたのち粉末充填法により密封容器内に
秤量分取し、ついで当該容器を密封することによ
つても製造できる。凍結乾燥法にあつては、内容
液を−20゜〜−80℃で凍結させ、これを真空下12
〜96時間で乾燥させることによつて行う。なお、
本発明製剤は無菌製剤に調製する必要上、使用す
る肺表面活性物質並びに糖アルコール及び乳糖は
予め滅菌処理を施し、更に製造工程における一連
の操作は無菌条件下で行う。 上述のようにして製造された本発明製剤の懸濁
性を具体例を持つて以下説明する。 懸濁性の試験は同一組成からなる被検製剤各10
本の容器内に開封することなく生理食塩液２mlを
個々に注入し、ついで当該製剤容器をイワキKM
シエーカーＶ―Ｓ型振盪器（イワキ(株)社製）に装
着し、１分あたり300ストロークで振盪し１分毎
に各容器内製剤の懸濁状態をルーペを通して肉眼
で観察することにより行つた。１分あたり300ス
トロークでの振盪は手で振盪する１分あたりのス
トローク数に相当するものである。懸濁性の判定
は５人で行い、懸濁したか否かの判断は容器内に
小塊を全く認めず、製剤が生理食塩液中に均一に
分散し白色のやや粘稠性の懸濁液が形成されたか
否かで行つた。結果は第１表に示すとおりであつ
た。懸濁性は各人が各分毎における懸濁した本数
の全本数に対する百分率を求め、得られた当該百
分率の５人による平均値で表示した。１本あたり
における糖アルコール又は乳糖の重量配合比は肺
表面活性物質120mgを１としこれに対する重量比
で表わした。なお同表には肺表面活性物質と繁用
されている懸濁化剤とからなる製剤及び肺表面活
性物質単独製剤の懸濁性を比較のため併記した。
これらの製剤は糖アルコール又は乳糖をそれらの
懸濁化剤に変更した以外は上述の本発明製剤の製
造法とほぼ同様の方法で製造した。懸濁化剤の配
合比は注射剤においてそれらの懸濁化剤が通常使
用されている量及び本発明製剤における糖アルコ
ール又は乳糖の配合比と同量に設定した。肺表面
活性物質としては特開昭58−45299号公報記載の
ものを使用した。

【表】 第１表から明らかなように、繁用されている懸
濁化剤を添加した製剤は白糖の場合を除き20分以
上振盪しても生理食塩液に懸濁しないのに対し、
本発明製剤は約３分以内で懸濁することが認めら
れる。従つて、本発明製剤は手で振盪するだけで
短時間で生理食塩液の懸濁液を調製でき、その調
製に際し単独製剤におけるような制約を受けない
ことから医療現場のニーズにかなう製剤というこ
とができる。 以下本発明を実施例をもつて更に説明する。 実施例 １ 肺表面活性物質120mg及びマンニトール48mgを
20ml容量のバイアル瓶内に、無菌下で正確に秤量
採取し、これに８mlの無菌水を添加し超音波発生
装置を用いて均一な懸濁液とした。この懸濁液を
−40℃で凍結させて真空下で36時間かけて固結さ
せた。固結後無菌状態下でバイアル瓶を圧栓巻締
法で密封した。同様の操作を繰り返し行い、製剤
10本を製造した。また同じ操作により、マンニト
ールを120mg、180mg及び240mg含有する製剤をそ
れぞれ10本製造した。得られた製剤の懸濁性は前
述の第１表に示したとおりであつた。 実施例 ２ 肺表面活性物質120mg及びキシリトール60mgを
20ml容量のバイアル瓶内に無菌下で正確に秤量採
取し、これに７mlのエタノール―水混合液（容量
比１：９）を加えスターラーを用いて加温下に均
一な懸濁液になるまで撹拌した。得られた懸濁液
を−40℃で凍結させて真空下で30時間かけて固結
させ、ついで無菌条件下でバイアル瓶を圧栓巻締
法で密封した。同じ操作を繰り返し、製剤10本を
製造した。また、キシリトール60mgを144mg及び
180mgに変更した製剤各10本を上述と同様にして
製造した。得られた製剤の懸濁性は前述第１表に
示したとおりであつた。 実施例 ３ ソルビトール80mg及び肺表面活性物質120mgを
20ml容量のバイアル瓶内に無菌下で正確に秤量採
取し、以下実施例２と同様に操作して製剤10本を
製造した。またソルビトール80mgを144mg及び240
mgに変更した製剤各10本も同様にして製造した。
得られた製剤の懸濁性は前述第１表に示したとお
りであつた。 実施例 ４ 肺表面活性物質120mg及び乳糖60mgを20ml容量
のバイアル瓶内に無菌下で正確に秤量採取し、こ
れに８mlのエタノール―水混合液（容量比１：
７）を加え、スターラーを用いて加温下に均一な
懸濁液になるまで撹拌した。この懸濁液を−50℃
で凍結させて真空下で24時間かけて固結させた。
固結後バイアル瓶を無菌条件下で圧栓巻締法によ
り密封した。同様の操作を繰り返し行い、製剤10
本を製造した。また乳糖60mgを96mg、144mg及び
180mgに変更した製剤各々10本ずつも同様にして
製造した。得られた製剤の懸濁性は前述第１表に
示したとおりであつた。 実施例 ５ 正確に秤量した肺表面活性物質6.75gにエタノ
ール―水混合液（容量比１：９）350mlを加えて
撹拌し、これに正確に秤量したマンニトール
6.75gを添加し、40℃で約45分間均一な懸濁液に
なるまで撹拌した。この懸濁液を室温まで放冷し
たのち、水を加えて全量を450mlとし、更に５分
間静かに撹拌した。得られた液を４mlずつピペツ
トで正確に量り、10ml容量のバイアル瓶100本に
分注し、−40℃で凍結させて真空下で36時間かけ
て内容液を乾燥固結させた。固結後バイアル瓶を
圧栓巻締法により密封した。なお上述の操作はす
べて無菌条件下で行つた。このようにして得られ
た製剤の肺表面活性物質及びマンニトールの１本
あたりにおける含量はそれぞれ60±３mg及び60±
２mgであつた。得られた製剤100本から５本を無
作為に選択して懸濁性の試験を行つたところ５本
ずべてが生理食塩液１mlに３分以内で懸濁した。 実施例 ６ 正確に秤量した乳糖15.80gをエタノール―水混
合液（容量比１：８）700mlに溶解し、この溶液
に正確に秤量した肺表面活性物質12.80gを添加
し、40℃で30分間撹拌したのち室温まで放冷し
た。得られた液に水を加えて正確に800mlとし、
これを５分間静かに撹拌したのちこの混合液を
7.5mlずつ正確に量り容量20mlのバイアル瓶100本
に分注した。バイアル瓶内の内容液を−45℃で凍
結させ、48時間かけて真空下で固結させたのち密
封した。なおすべての操作は無菌条件下で行つ
た。得られた製剤の１本あたりにおける肺表面活
性物質の含量は120±５mg、乳糖の含量は148±６
mgであつた。製剤100本から５本を無作為に選択
して懸濁性の試験を行つたところ５本すべてが生
理食塩液２mlに３分以内で懸濁した。 実施例１から実施例６における肺表面活性物質
としては特開昭58−45299号公報記載のものを使
用した。 実施例 ７ 特開昭55−160721号公報記載の肺表面活性物質
TA―546を1.10g及び乳糖1.10gをそれぞれ正確に
秤量し、これを60mlの水に添加して超音波発生装
置を用いて均一な懸濁液とした。この液に６mlの
水を加え５分間撹拌したのち20ml容量のバイアル
瓶10本に６mlずつピペツトを用いて正確に分注し
た。ついで内容液を−20℃で凍結させ、これを真
空下12時間かけて乾燥固結させたのち密封した。
１本あたりにおけるTA―546の含量は100±３
mg、乳糖の含量は100±２mgであつた。得られた
10本の製剤から３本を無作為に選択して懸濁性の
試験を行つたところ３本とも生理食塩液２mlに３
分以内で懸濁した。なお操作は無菌下で行つた。 実施例 ８ 特開昭57−99524号公報記載の肺表面活性薬組
成物110mg及びマンニトール130mgを20ml容量のバ
イアル瓶内に正確に秤量採取し、これにエタノー
ル―水混合液（容量比１：５）８mlを加え超音波
発生装置を用いて均一な懸濁液とした。ついで内
容液を−60℃で凍結させ、60時間かけて乾燥固結
した。同様な操作を２回繰り返し、製剤３本を製
造した。得られた製剤の懸濁性を試験したとこ
ろ、生理食塩液2.5mlに３分以内で懸濁した。 実施例 ９ 特開昭59−164724号公報に記載されたサーフア
クタント1.44g及び乳糖0.62gをそれぞれ正確に秤
量し、これをエタノール―水混合液（１：９）80
mlに添加し、20℃で30分間撹拌し均一な懸濁液と
した。この液に水５mlを加え更に５分間撹拌した
のちピペツドを用いて７mlずつ20ml容量のバイア
ル瓶10本に正確に分注した。ついで内容液を−35
℃で凍結させ、72時間かけて真空乾燥して固結さ
せたのちバイアル瓶を密封した。なお操作すべて
無菌条件下で行つた。得られた製剤の１本あたり
におけるサーフアクタントの含量は119±３mg、
乳糖の含量は51±２mgであつた。３本を無作為に
選択して懸濁性の試験を行つたところ、３本すべ
てが生理食塩液２mlに３分以内で懸濁した。 実施例 10 特開昭58−45299号公報記載の表面活性物質120
mg及びマンニトール200mgを正確に瑪瑙乳鉢にと
り、これにエタノール―水混合液（容量比１：
４）５mlを数回に分けて滴下しながら30分間練り
合わせた。ついでこれを０℃で24時間脱水剤の存
在下で24時間真空乾燥した。得られた乾燥粉末
310mgに生理食塩液２mlを加え300ストロークで振
盪したところ３分後に均一な懸濁液となつた。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 肺表面活性物質に糖アルコール又は乳糖を配
   合してなることを特徴とする肺表面活性物質製
   剤。 ２ 肺表面活性物質と糖アルコール又は乳糖との
   重量配合比が１：0.4〜2.0である特許請求の範囲
   １記載の肺表面活性物質製剤。 ３ 糖アルコールがマンニトールである特許請求
   の範囲２記載の肺表面活性物質製剤。 ４ 糖アルコールがキシリトールである特許請求
   の範囲２記載の肺表面活性物質製剤。 ５ 糖アルコールがソルビトールである特許請求
   の範囲２記載の肺表面活性物質製剤。