JPH01501625A - Pharmaceutical compositions on organic acid anhydride and prodrug substrates - Google Patents
Pharmaceutical compositions on organic acid anhydride and prodrug substratesInfo
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。 (57) [Summary] This bulletin contains application data before electronic filing, so abstract data is not recorded.
Description
【発明の詳細な説明】 有機酸無水物およびプロドラッグ基材上の医薬組成物本発明は、新しい有機酸無 水物およびプロドラッグ基材上の医薬組成物に関する。[Detailed description of the invention] Pharmaceutical Compositions on Organic Acid Anhydrides and Prodrug Substrates The present invention provides novel organic acid anhydride and prodrug substrates. The present invention relates to pharmaceutical compositions on aqueous and prodrug substrates.
プロドラッグは、それ自体では薬理活性を示さないが、身体に吸収された場合に 活性化合物がその治療機能を発揮できるように活性化合物を放出する化合物であ る。このようなプロドラッグは一方では、体内の目標のところに達する前に遊離 の活性化合物が化学的変化を受けて、活性を失うことになるのを防止し、他方で は、体内において薬剤の適切かつ適時の吸収および適切かつ適時の放出を可能に するように薬剤の物理化学的性質を変性するのに特に重要である。Prodrugs do not exhibit pharmacological activity on their own, but when absorbed into the body A compound that releases an active compound so that it can perform its therapeutic function. Ru. On the one hand, such prodrugs are released before reaching their target site in the body. prevents the active compounds from undergoing chemical changes that would result in them losing their activity; allows for proper and timely absorption and proper and timely release of drugs in the body. It is particularly important for modifying the physicochemical properties of drugs to make them more effective.
数多くの既存薬剤は、有機酸官能基を含有する。この酸官能基は、一般に薬剤の 吸収に関する問題を生じ、この薬剤の吸収はこのような薬剤の極性および酸性度 によるであろう。Many existing drugs contain organic acid functional groups. This acid functionality is commonly used in drugs. The absorption of this drug may be affected by the polarity and acidity of such drugs. It probably depends.
これらの問題の解決に対して、薬理的に活性の有機酸のエステルまたはアミドの 形のプロドラッグを主に利用する多くの提案がある。これらの場合には、活性有 機酸は、エステルまたはアミド基の加水分解によって体内に遊離されなければな らない。To solve these problems, the use of esters or amides of pharmacologically active organic acids. There are many proposals that primarily utilize prodrugs of the form. In these cases, active Organic acids must be liberated into the body by hydrolysis of ester or amide groups. No.
これらの既知のエステルおよびアミドプロドラッグの欠点は、これらの活性遊離 酸への加水分解が生体内において徐々に起こるのみであシ、薬剤がそのプロドラ ッグの吸収後に直ちに利用できないことになる点にある。この遅い加水分解の理 由は、これらのエステルおよびアミドプロドラッグの加水分解には酵素のエステ ラーゼの作用を要することである。A disadvantage of these known ester and amide prodrugs is that their active free Hydrolysis to acid occurs only gradually in the body, and the drug The problem is that it cannot be used immediately after absorption of the material. The reason for this slow hydrolysis The reason is that the hydrolysis of these ester and amide prodrugs requires enzymatic esters. This requires the action of lase.
ここで、本発明の目的はプロドラッグとして作用でき、遊離活性有機酸への加水 分解が酵素の作用によらない新しい有機酸無水物を提供することである。Here, the object of the present invention is to provide hydration to free active organic acids which can act as prodrugs. The object of the present invention is to provide a new organic acid anhydride whose decomposition does not depend on the action of enzymes.
本発明は、有機酸無水物が式１ 〔式中、１１は抗炎症、抗ｌＩａ、 ＡＣＥ阻止、殺生物、細胞増殖抑制、利尿 、下痢止めまたは頭脳緊張活性を有する有機酸の残基あるいはステロイド酸の残 基であシ、そしてＲ２はＲ１と異なシ、かつ式２（式中、Ｒ３、Ｒ′およびＲ５ は同一または異な多せして水素または任意にアルキル、アリール、アルコキシ、 アリールオキシ、アルコキシカルボニルまたはアリールオキシカルボニルによっ て置換され、かつ１種またはそれ以上のへテロ原子を任意に含有するＣ１”’− ０２０−アルキル、０１〜Ｃ２０−アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケ ニル、アリール、アルキルアリール、アルアルキル基である）の基、またはステ ロイド断片あるいはアミノ酸またはペプチド部分の何れかを表わす〕 の混合酸無水物およびその医薬的に計容し得る塩であることを特徴とする新しい 有機酸無水物を志向している。The present invention provides that the organic acid anhydride has the formula 1 [Wherein, 11 is anti-inflammatory, anti-IIa, ACE inhibition, biocide, cell proliferation inhibition, diuretic , residues of organic acids or steroid acids with anti-diarrheal or cerebral tonic activity. is a group different from R1, and R2 is a group different from R1, and R2 is a group different from R1, and R2 is are the same or different multiples of hydrogen or optionally alkyl, aryl, alkoxy, By aryloxy, alkoxycarbonyl or aryloxycarbonyl C1”’- substituted with and optionally containing one or more heteroatoms 020-alkyl, 01-C20-alkenyl, cycloalkyl, cycloalke (nyl, aryl, alkylaryl, aralkyl) group, or Represents either a roid fragment or an amino acid or peptide moiety] A new mixed acid anhydride and a pharmaceutically acceptable salt thereof We are aiming for organic acid anhydrides.
式１のこれらの混合酸無水物は、薬理的に活性化合物への混合酸無水物の加水分 解が酵素の作用に無関係で、それによって与えられ九Ｒ１基について適当なＲ２ 基を選ぶことによって生体内加水分解性の程度の調節を可能にする、プロドラッ グにとって特に有利な性質を有する。薬剤に変換される無水物形に固有のものは 、低下した極性および酸性度および増大した親油性である。一方、これによって 、経口摂取の場合に胃腸系の刺激が減少し、他方混合酸無水物の経皮および経粘 膜吸収を有するような皮膚による吸収能力が増大する。These mixed anhydrides of formula 1 are suitable for hydrolysis of mixed anhydrides to pharmacologically active compounds. The solution is independent of the action of the enzyme and is thereby given by the appropriate R2 for the nine R1 groups. Prodrugs that allow the degree of in vivo hydrolysis to be controlled by selecting the group. It has particularly advantageous properties for Specific to the anhydrous form that is converted into a drug is , decreased polarity and acidity and increased lipophilicity. On the other hand, this , the irritation of the gastrointestinal system is reduced when taken orally, while the transdermal and transmucosal effects of mixed acid anhydrides The absorption capacity by the skin is increased as it has membrane absorption.
前記のように、プロドラッグは、混合無水物の適切な選択によって得ることがで き、このプロドラッグは体内に吸収され、しかも薬理的に活性な有機酸に加水分 解された場合に所望の薬理活性を示すが、水中および体液中の加水分解の程度、 親油性、味、臭および色、添加剤との混合性および加工性のようなプロドラッグ の物理化学的性質は、薬剤の性質、投与経路および対象によって体系的に調節で きる。医薬の実施において、これは重要な利点を生じる。As mentioned above, prodrugs can be obtained by appropriate selection of mixed anhydrides. This prodrug is absorbed into the body and hydrolyzed to a pharmacologically active organic acid. exhibits the desired pharmacological activity when dissolved, but the degree of hydrolysis in water and body fluids, Prodrugs such as lipophilicity, taste, odor and color, miscibility with additives and processability The physicochemical properties of the drug can be systematically modulated depending on the nature of the drug, the route of administration, and the subject. Wear. In pharmaceutical practice, this results in important advantages.
加水分解性の程度は、式２のＲ３、Ｒ４およびＲ５基の１個またはそれ以上を水 素原子と規定することによって調節できる。Ｒ３、Ｒ４およびＲ５がすべて水素 を示す場合、加水分解は迅速に進行する。水素原子が一層多く置換されると、加 水分解速度は一層減少する。The degree of hydrolyzability is determined by the addition of one or more of the R3, R4 and R5 groups of formula 2 to water. It can be adjusted by defining it as an elementary atom. R3, R4 and R5 are all hydrogen , hydrolysis proceeds rapidly. As more hydrogen atoms are replaced, the addition The water splitting rate is further reduced.
親油性の程度は Ｒ３、Ｒ４およびＲ５の１個またはそれ以上の鎖長を適切に選 択することによって調節できる。親油性は鎖長が増大すると増大する。The degree of lipophilicity is determined by appropriately selecting the chain length of one or more of R3, R4 and R5. It can be adjusted by selecting. Lipophilicity increases with increasing chain length.
Ｒ２をステロイド断片またはアミノ酸あるいはペプチド断片として規定すること によって、極めて特異な性質を得ることができる。例えば Ｒ２基は細胞膜を経 て活性有機酸を輸送するために担体機能を果たすことができる。Defining R2 as a steroid fragment or an amino acid or peptide fragment This allows us to obtain extremely unique properties. For example, the R2 group passes through the cell membrane. can serve as a carrier for transporting active organic acids.
前記のように、式１のＲ１は抗炎症、抗癲澗、ＡＣＥ阻止、殺生物、細胞増殖抑 制、利尿、下痢止めまたは頭脳緊張活性を有する有機酸の残基またはステロイド 酸の残基であシ得る。As mentioned above, R1 in formula 1 has anti-inflammatory, anti-epileptic, ACE-inhibiting, biocidal, and cytostatic properties. Residues of organic acids or steroids that have antidiarrheal, diuretic, antidiarrheal, or brain tone activity Can be removed with acid residues.
抗炎症活性を有する遊離有機酸の残基Ｒ１の例としては、トルメチン、ゾメピラ ク（ＺＯｍｅｐｉｒａＣ）、チアゾロフェン＠ （ｔｉａｐｒｏｆｅｎｉｃ ａ ｃｉｄ ）、スリンダク、ニフルミン酸（ｎｉｆｌｕｍｉｃ ａｃｉｄ ）、イ ブプロフェン、メフェナム酸、ケトプロフェン、インドメタシン、フルルビプロ フェン、フェノプロフェン、フエンクロ７二ナク、ナゾロキセン、フェンシフエ ン、ジクロフェナク、エトドラク、シンメタシン、アセチルサリチル酸およびペ ニシラミンがある。しかしながら、この詳述は、限定的でないが、また他の非ス テロイド系抗炎症有機酸残基も使用できる。１１として、イブプロフェン、ケト プロ７エン、フルルビプロ７エン、シクロフエナク、ナゾロキセン、エトドラク 、スリンダクおよびインドメタシン、の残基は特に好ましい。Examples of residues R1 of free organic acids with anti-inflammatory activity include tolmetin, zomepyra ZOmepiraC, thiazolofen@(tiaprofenic a) cid), sulindac, niflumic acid, Buprofen, mefenamic acid, ketoprofen, indomethacin, flurbipro Fen, fenoprofen, fencro 72nac, nazoloxene, fensihue diclofenac, etodolac, synmethacin, acetylsalicylic acid and There is nisillamine. However, this detailed description also includes, but is not limited to, other Theroid anti-inflammatory organic acid residues can also be used. 11, Ibuprofen, Keto Pro7en, Flurbipro7en, Cyclofenac, Nazoloxene, Etodolac , sulindac and indomethacin are particularly preferred.
抗癲澗有機酸の残基の例は、一般式３ （式中、Ｒ６およびＲ７は同一または異なって脂肪族基を表わす） によって定義される。Ｒ１はパルプロ酸の残基であシ、式３のＲ６およびＲ７は 両者共ｎ−プロピルが好ましい。An example of a residue of an anti-epileptic organic acid is the general formula 3 (In the formula, R6 and R7 are the same or different and represent an aliphatic group) defined by R1 is a residue of palproic acid, and R6 and R7 in formula 3 are In both cases, n-propyl is preferred.
本明細書および請求の範囲において用いる「ＡＣＥ阻止活性」の用語は「アンジ オテンシン変換酵素阻止活性」を表わす。この活性はレニン−アンジオテンシン 系、さらにとシわけアンジオテンシンを変換する酵素の阻止にある。このような ＡＣＥ阻止活性を示す化合物は抗高血圧性を有する。As used herein and in the claims, the term "ACE inhibitory activity" refers to "ACE inhibitory activity". otensin-converting enzyme inhibitory activity. This activity is renin-angiotensin A further distinction lies in the inhibition of the enzyme that converts angiotensin. like this Compounds that exhibit ACE-blocking activity have antihypertensive properties.
ＡＣＥ阻止活性を有する有機酸の残基の例は、一般式％式％） 〔式中、Ｒ８は水素、アルキルカルボニルまたはアリールカルボニルであり、Ｒ ’は水素、アルキルまたはアミノアルキルであシ、ＲＩＯはアルキルまたはアリ ールによって任意に置換されたアルキルまたはＣ５〜Ｃ８−シクロアルキルであ シ、Ｒ１１はアルキルまたはアリールであるかまたはＲＩＯおよびＲ１１は一緒 になって、アルキルまたはアリールによって任意に置換されたＣ３〜Ｃ６−フル キレンまたハＣ３〜Ｃ，−フルケニレンを形成してもよく、０３〜Ｃ６−フルキ レンまたはＣ２〜Ｃ６−アルケニレンは場合によシ飽和または不飽和キノリンあ るいはインキノリン基の１部であ［、Ｒ１２は水素またはアルキルであｐ、Ｒ１ ３は水素、アルキルまたはＲ”−Ｃ（０）−であシ、かつＲ１４はアルキルまた はアルアルキルである〕 によって定義される。An example of a residue of an organic acid having ACE inhibiting activity is the general formula %) [In the formula, R8 is hydrogen, alkylcarbonyl or arylcarbonyl, and R ’ is hydrogen, alkyl or aminoalkyl; RIO is alkyl or ali alkyl or C5-C8-cycloalkyl optionally substituted by R11 is alkyl or aryl, or RIO and R11 are together C3-C6-fluor optionally substituted by alkyl or aryl Kylene may also form C3~C,-flukenylene, and 03~C6-flukenylene. or C2-C6-alkenylene may optionally be saturated or unsaturated quinoline. or is a part of an inquinoline group [, R12 is hydrogen or alkyl p, R1 3 is hydrogen, alkyl or R''-C(0)-, and R14 is alkyl or is aralkyl] defined by
この好ましい代表は、式４（但し Ｒｅはｔｅｒｔ−ブチルカルボニルであり、 Ｒ’はメチルであシ Ｒ１０およびＲ１１は一緒になってプロピレン基を形成し 、かつＲ１１は水素である）を有する残基である。この残基は、チオール官能基 の水素原子がｔａｒｔ−ブチルカルボニル保護基によって置換されたカプトプリ ルの残基である。A preferred representative of this is formula 4 (where Re is tert-butylcarbonyl; R' is methyl R10 and R11 together form a propylene group , and R11 is hydrogen). This residue is a thiol functional group captopuri in which the hydrogen atom of is replaced by a tart-butylcarbonyl protecting group It is a residue of
他の好ましい残基Ｒ１は、式４（但し、Ｒ８はｔｅｒｔ−ブチルカルボニルであ シ Ｒ９がメチルであシ、Ｒ１゜はシクロペンチルであシ、そしてＲ１１および Ｒ１１１は両者共水素である）を有する。この残基社、チオール官能基の水素原 子がｔｅｒｔ−ブチルカルボニル保護基によって置換された一〆ゾリルの残基で ある。Other preferred residues R1 are of formula 4 (wherein R8 is tert-butylcarbonyl). R9 is methyl, R1゜ is cyclopentyl, and R11 and R111 are both hydrogen). This residue company, hydrogen atoms of thiol functional group The child is a monozolyl residue substituted with a tert-butylcarbonyl protecting group. be.
他の特に有利な残基Ｒ１は、式５（但し、Ｒ９は４−７ミノデチルのメチルであ ｌ、ＨＩＯおよびＲ１１は一緒になってプロピレン基を形成し Ｈｌｇは水素で あシ、Ｒ１３はＲ”−Ｃ（０）−であり、かつＲ１４はフェニルエチルである） を有する。Ｒ１３がＲ”−Ｃ（０）−の意味を有するこのような無水物は、それ ぞれエナラプリル（ｅｎａｌａ−ｐｒｉｌ ）およびリシノゾリル（１ｙｓｉｎ ｏｐｒｉｌ ）の二無水物と考えることができよう。エナラプリルおよびリシノ グリルの残基においては逆に１１３はエチル基である。Other particularly advantageous residues R1 are of the formula 5 (where R9 is 4-7 minodetyl methyl). l, HIO and R11 together form a propylene group, and Hlg is hydrogen. (R13 is R''-C(0)-, and R14 is phenylethyl) has. Such anhydrides in which R13 has the meaning R''-C(0)- are enalapril (enala-pril) and lisinozolyl (1ysin), respectively. It can be thought of as the dianhydride of opril. enalapril and ricino Conversely, in the grille residue, 113 is an ethyl group.
後者の場合、生体内で加水分解されるエステル官能基が存在し、前記の欠点を生 じる。これらの欠点は、エステル官能基を無水物官能基によって置換することに よって回避できるであろう。混合二無水物の両無水物官能基は同一または異なる 。In the latter case, there is an ester functionality that is hydrolyzed in vivo, leading to the aforementioned drawbacks. Jiru. These drawbacks arise from replacing the ester functionality by an anhydride functionality. Therefore, it can be avoided. Both anhydride functional groups in mixed dianhydrides are the same or different .
殺生物活性を有する有機酸のＢｌ残基の例としては、ピペミジン醗（ｐｉｐｅｍ ｉｄｉｎｉｃ ａｃｌ ）、オキソリン酸（ｏｘｏｌｉｎｊｃ ａｃｉｄ ）、 フルメキン（ｆｌｕｍｅｑｕｉｎ ）、ナリジクス酸およびジノキサジン（ｃｉ ｎｏｘａｃｉｎ ）の残基を挙げることができるが、オキソリン酸、フルメキン およびジノキサジンの残基が好ましい。Examples of Bl residues of organic acids with biocidal activity include pipemidine idinic acl), oxolinic acid (oxolinjc acid), flumequin, nalidixic acid and dinoxazine (ci (noxacin), oxolinic acid, flumequin and dinoxazine residues are preferred.
細胞増殖抑制活性を有する有機酸のＲ１残基の例としてはクロラムプシルの残基 およびビンブラスチンの遊離酸の残基があるが、前者か好ましい。An example of the R1 residue of an organic acid having cell proliferation inhibitory activity is the residue of chlorampsyl. and a residue of the free acid of vinblastine, with the former being preferred.
利尿活性を有する有機酸の残基の例としてはチェニル酸（ｔｉｅｎｉｌｉｃ ａ ｃｉｄ ）、エタクリン酸およびフロセミドの残基があるか、後者の残基が好ま しい。An example of an organic acid residue having diuretic activity is chenilic acid (a). cid), ethacrynic acid and furosemide residues, or the latter residues are preferred. Yes.
下痢止め活性を有する有機酸の残基の例として、ロペラミド（ｌｏｐｅｒａｍｉ ｄｅ ）の遊離酸の残基およびジフェノキシレートの遊離酸の残基がある。ロペ ラミドの遊離酸の残基は、この混合酸無水物において特に適している。An example of an organic acid residue having antidiarrheal activity is loperamide (loperamide). de) free acid residues and diphenoxylate free acid residues. lope The residue of the ramid free acid is particularly suitable in this mixed acid anhydride.
頭脳緊張活性を有する有機酸の残基の代表としては、ピラセタムの遊離酸の残基 およびピンカミンの遊離酸の残基があり、前者の残基が好ましい。A representative example of organic acid residues that have brain tension activity is the free acid residue of piracetam. and the residue of the free acid of pinkamine, with the former residue being preferred.
最後に、ステロイド酸の残基の例は、ケノジオール（ｃｈｅｎｏｄｉｏｌ ） 、ウルソデオキシコール酸およびカンレ、ノン酸の残基である。ウルソデオキシ コール酸の残基は、特に好ましい。Finally, an example of a steroid acid residue is chenodiol. , ursodeoxycholic acid and canle, which are residues of non-acid. Ursodeoxy Particularly preferred are residues of cholic acid.
Ｂ１およびＲ２基の両者が薬理的に活性有機酸の残基全表わす場合に、混合酸無 水物の特別の形が生じる。When both B1 and R2 groups represent all residues of a pharmacologically active organic acid, A special shape of water objects arises.
混合酸無水物の生体内加水分解によって、２種の活性化合物が放出され、２種の 薬剤の作用を組み合せできる。このことによって２種の別個の活性化合物を、任 意に各々プロドラッグの形で含有する、従来の組み合せ製剤にまさる種々の利点 が与えられる。In-vivo hydrolysis of mixed acid anhydrides releases two active compounds; The effects of drugs can be combined. This allows two separate active compounds to be used at any given time. Various advantages over conventional combination formulations, each containing the other in the form of a prodrug. is given.
本発明による混合酸無水物の製造は、類似の化合物についてそれ自体既知の方式 で行われる。しかしながら、混合無水物中に、無水物官能基の他にまた遊離アミ ン、アルコールまたはチオール官能基が存在する場合、ここに問題が生じるであ ろう。このような遊離アミン、アルコールおよびチオール官能基は、無水物官能 基と共存しないことが多く、従って、保護基によってマスクされなければならな い。このような保護基は、生体内で容易に除去されなければならない。第１級お よび第２級アミンは、塩形成、好ましくは塩酸塩形成によって、あるいは、アミ ン基の水素原子または各水素原子を適切な保護基によって置換することによって 保護できるであろう。アルコールの保護は、アルコール官能基を適切な保護基に 変換することによって行うことができる。また、チオール官能基は、チオール基 の水素原子をアルキルカルボニルまたはアリールカルボニルによって置換するこ とによって保護できる。The production of the mixed acid anhydrides according to the invention takes place in a manner known per se for similar compounds. It will be held in However, in mixed anhydrides, in addition to the anhydride functionality, there are also free amino acids. Problems may arise here if alcohol, alcohol or thiol functionality is present. Dew. Such free amine, alcohol and thiol functional groups are combined with anhydride functional groups. groups and therefore must be masked by protecting groups. stomach. Such protecting groups must be easily removed in vivo. 1st grade and secondary amines by salt formation, preferably hydrochloride formation; by replacing the hydrogen atom or each hydrogen atom of the group with an appropriate protecting group. It could be protected. Alcohol protection is achieved by attaching the alcohol functional group to an appropriate protecting group. This can be done by converting. In addition, the thiol functional group is a thiol group. replacing hydrogen atoms with alkylcarbonyl or arylcarbonyl It can be protected by
本発明の混合酸無水物は、Ｒ１およびＲ２基の両者において不斉炭素原子を含有 してもよい。従って、混合酸無水物は、ある種のジアステレオマー形または種々 のジアステレオマー形の混合物として存在し得る。本発明による化合物の製造用 出発原料として、ラセミ化合物またはジアステレオマーが使用できる。望まれる ジアステレオマー形を有する生成物は、特別の不斉合成によって製造できる。他 方、ジステレオマー生成物の混合物を得る場合、これらはクロマトグラフィーま たは分別晶出のような従来の方法によって分離できる。The mixed acid anhydride of the present invention contains asymmetric carbon atoms in both R1 and R2 groups. You may. Therefore, mixed acid anhydrides can be either in certain diastereomeric forms or in different forms. may exist as a mixture of diastereomeric forms. For the production of compounds according to the invention Racemates or diastereomers can be used as starting materials. desired Products with diastereomeric forms can be prepared by special asymmetric synthesis. other On the other hand, if a mixture of distereomeric products is obtained, these can be chromatographically or or by conventional methods such as fractional crystallization.
混合酸無水物に存在するアミノ酸部分はＳ−配置が好ましい。The amino acid moiety present in the mixed acid anhydride is preferably in the S-configuration.
これ以上の面によシ、本発明は、プロドラッグとして本発明による混合無水物ま たはその医薬的に許容し得る塩を、医薬的に許容し得る担体と組み合せて含有す ることを特徴とする、プロドラッグ型の医薬組成物を志向している。In a further aspect, the present invention provides that the mixed anhydrides or or a pharmaceutically acceptable salt thereof in combination with a pharmaceutically acceptable carrier. The aim is to create a prodrug-type pharmaceutical composition that is characterized by:
このような医薬組成物は、本発明の混合酸無水物に挙けられ几利点を有する。さ らに、このような組成物は、必要な場所に局所的に適用できるであろう。なぜな らは吸収の程度および方式はあるＲ１基についての適当なＲ２基を選ぶことによ って影響されるであろう。Such pharmaceutical compositions have the advantages of the mixed acid anhydrides of the present invention. difference Additionally, such compositions could be applied topically where needed. Why The degree and mode of absorption can be determined by selecting an appropriate R2 group for a certain R1 group. It will be affected.
プロドラッグの吸収および薬理的に活性の有機酸の放出は一層有効に起こるので 、組成物が一層少量のプロドラッグを含有して、このような組成物のコストを低 下し、しかも組成物の容積を低下できるように、プロドラッグとして酸無水物形 で存在する薬剤の一層有効な使用ができる。Absorption of the prodrug and release of the pharmacologically active organic acid occur more efficiently. , the compositions may contain smaller amounts of the prodrug, lowering the cost of such compositions. acid anhydride form as a prodrug so that the volume of the composition can be reduced. This allows for more effective use of existing drugs.
プロドラッグまたはその医薬的に許容し得る塩の他に、本発明の組成物は、また 生理的に許容し得る担体、ビヒクル、付形剤、結合剤、防腐剤、安定剤、香味剤 、浸透促進剤などを含み得る。In addition to prodrugs or pharmaceutically acceptable salts thereof, compositions of the invention also include Physiologically acceptable carriers, vehicles, excipients, binders, preservatives, stabilizers, flavoring agents , penetration enhancers, and the like.
医薬組成物は、経口、直腸、舌下、非経口投与できる。これらは、錠剤、糖剤、 カプセル剤、ｇａｌｕｔｓ 。Pharmaceutical compositions can be administered orally, rectally, sublingually, or parenterally. These include tablets, sugar pills, Capsules, galuts.
坐剤、不活性担体ガスと共にエロゾル製剤、軟責に製剤できた。特に、経皮、経 頬側および経口投与に適当な形態が好ましい。この面で、本発明による組成物は 、ミリスチン醗イングロビル、ラウラカプラムなどの浸透促進剤を含有してもよ い。また技術的助長手段、例えば接着硬責および皮下または皮上香錠が良い。こ のような助長手段によって、血流における薬剤の時間制御可能かつ一層均一な放 出を得ることができる。It can be formulated into suppositories, aerosol formulations, and soft compresses with an inert carrier gas. In particular, transdermal and Forms suitable for buccal and oral administration are preferred. In this respect, the composition according to the invention It may also contain penetration enhancers such as myristicin, inglovir, and lauracapram. stomach. Also suitable are technical aids, such as adhesive tablets and subcutaneous or epidermal pastilles. child A time-controllable and more uniform release of drugs in the bloodstream can be achieved by You can get a lot of money.
下記の態様は、本発明を具体的に説明するために与えられ、しかも、何ら本発明 を限定するとは考えるペイゾプロフエン（２−（４−インジチルフェニル）−デ ロピオン酸）２０＆（９７ミリモル）ｔ−テトラヒドロ７ラン１６０紅に溶解し た。これにトリエチルアミン１３．５ＬｔｔＯ℃において滴下した。塩化グロビ オ二ル８．４４ｍ１をエーテル１００ｊｌＪに溶解し、次いで０℃において６０ 分の時間でイブプロフェン溶液に加えた。完全溶解後、環境温度において、さら に３０分〜６０分攪拌した。このようにして得られた反応混合物を炭酸ナトリウ ムの水冷１０％溶液に注入し、次いでこれによって有機溶液を３回洗浄した。中 性まで冷蒸留水で洗浄後、溶液を乾燥し、次いで減圧蒸発した。The following embodiments are given to specifically illustrate the present invention, and furthermore, the present invention is considered to be limited to peisoprofen (2-(4-inditylphenyl)-de (ropionic acid) 20 & (97 mmol) dissolved in t-tetrahydro7ran 160 red Ta. To this was added dropwise 13.5 L of triethylamine at 0°C. Globin chloride 8.44 ml of oil was dissolved in 100 jlJ of ether and then heated for 60 ml at 0°C. Added to the ibuprofen solution in minutes. After complete dissolution, continue at ambient temperature. The mixture was stirred for 30 to 60 minutes. The reaction mixture thus obtained was diluted with sodium carbonate. The organic solution was then washed three times by injection into a water-cooled 10% solution of the organic solution. During ~ After washing with cold distilled water until dry, the solution was dried and then evaporated under reduced pressure.
クロロホルムを溶離剤として用いて５ｊ０２上でカラムクロマトグラフィーにか けた後、淡黄色油として混合無水物１７．４＃を得た。Column chromatography on 5j02 using chloroform as eluent. After distillation, mixed anhydride 17.4# was obtained as a pale yellow oil.
薄層クロマトグラフィー、赤外および質量分光法は、標記化合物を示す。Thin layer chromatography, infrared and mass spectroscopy indicate the title compound.
ＴＬＣ（Ｓｉ０２） ： Ｒｆ （ＣＨＣＬ３） −Ｑ、６０ ； Ｒｆ （ｘ −チル） −０，６９ 赤外スペクトル： ＩＲ（Ｎａｃｔ） ： ３０４０ 、３０２０ 。TLC (Si02): Rf (CHCL3) -Q, 60; Rf (x -chill) -0,69 Infrared spectrum: IR (Nact): 3040, 3020.
３０１０．２９５０．２８７５ 。3010.2950.2875.
１８２０．１７５０．１５２０゜ １４６０．１０４０ （ｂｒｏａｄ） 、 ８５０ ＋ ８００ｃｍ−１質量スペクト＃ ： （ＦＡ Ｂ、 ｐｏｓ） ： １ｘ＆／Ｚ −２６４＋ ２６３＋２６２．２５２，２１ ９，２０５゜ ２０２．１６１．１４５，１３２゜ １３１．１２９，１０５，９１ 。1820.1750.1520° 1460.1040 (broad), 850 + 800 cm-1 mass spectrum #: (FA B, pos): 1x&/Z -264+263+262.252,21 9,205° 202.161.145,132° 131.129,105,91.
例１に記載の方法と同様に、イブプロフェン２０ＩＩを２ウリン酸１９．５９お よび塩化チオニルから得られた塩化ラウロイルと反応させて、イブプロフェンお よびラウ・リン酸の無水物３０ｇを形成した。クロロホルムを溶離剤として利用 してＳｉＯ□上でカラムクロマドグ″）フィーによってこの無水物を精製した。Similar to the method described in Example 1, ibuprofen 20II was added to diuric acid 19.59 and ibuprofen and lauroyl chloride obtained from thionyl chloride and thionyl chloride. and 30 g of anhydride of lau phosphoric acid were formed. Using chloroform as eluent The anhydride was then purified by column chromatography on SiO□.
薄層りｏｗトゲラフイー： ＴＬＣ（８ｊ０２）： Ｒｆ （ＣＨＣＬ３）−０ ，６０； Ｒｆ （エーテル） −０，７６赤外スペクトル： ＩＲ（ＮａＣ２ ） ： ３１０ Ｄ 、 ３０５０ 。Thin layer ow spiny fly: TLC (8j02): Rf (CHCL3)-0 ,60; Rf (ether) -0,76 Infrared spectrum: IR (NaC2 ): 310 D, 3050.
３０２０．２９５０．２９２５ 。3020.2950.2925.
２８５０．１８２０．１７５０ 。2850.1820.1750.
１４６０．１０４１０４Ｏ” 質量スペク°） ” ＭＳ （ＦＡＢ＊ ｐｏｓ） ： Ｖｚ ”＝ ２８４ ＃ ２５６ｗ１６１．１４５，１３１．１１９゜ １１８．１１７．Ｉｎ２，１０２゜ ９１．７７．７１．６９ 例 ３ イブプロフェンおよびシス−９−オクタデセン酸（オレイン酸）の無水物 例１に記載の方法と同様に、イブプロフェン２０Ｉ！を、オレイン！！２２７． ５１？および塩化チオニルから得られた塩化オレオリルと反応させて、イブプロ フェンおよびオレイン酸の無水物３８ｇを形成した。クロロホルム會溶離剤とし て用いて５１０２上でカラムクロマトグラフィーによってこの無水物を精製した 。1460.104104O” Mass spec °)” MS (FAB*pos): Vz” = 284 ＃ 256w161.145,131.119゜ 118.117. In2, 102° 91.77.71.69 Example 3 Ibuprofen and cis-9-octadecenoic acid (oleic acid) anhydride Similar to the method described in Example 1, Ibuprofen 20I! Oh, Olein! ! 227. 51? and oleoryl chloride obtained from thionyl chloride to produce ibupropylene. 38 g of phene and oleic anhydride were formed. Chloroform as an eluent The anhydride was purified by column chromatography on 5102 using .
薄層クロマドグ２フィー：ＴＬＣ（Ｓコ０２）： Ｒｆ （Ｃ）ｉｃＬ３）−０ −６９；Ｒｆ（エーテル） −０，７６ 赤外スペクトル：ＩＲ（ＮａＣり ： ３０５０ 、３００ Ｄ 。Thin layer chroma dog 2 fee: TLC (Sco02): Rf (C)icL3)-0 -69; Rf (ether) -0,76 Infrared spectrum: IR (NaCl: 3050, 300D.
２９２０．２８５０．１８２０ 。2920.2850.1820.
１７５０．１４６０．１０４０ｃｍ−”質量スペクトル： ＭＳ （ＦＡＢ、 Ｉ）Ｏ５） ： ｍ／ｚ −３３８。1750.1460.1040cm-”Mass spectrum: MS (FAB, I) O5): m/z -338.
３２１．３１０，２８０，２６５゜ ２６３．２４７，２３３，２１９゜ ２０６．２０５，１６１，１４５゜ １２８．１１９，１１８，１１７゜ Ｉｎ５．９７，９１．７８ 例１に記載の方法と同様に、イブプロフェン２０１！を、塩化ベンゾイル１１． ３ｍと反応させて、イブプロフェンおよび安息香酸の無水物１９９を得た。クロ ロホルムを溶離剤として用いて、カラムクロマトグラフィーによってこの混合無 水物を、精製した。321.310,280,265° 263.247,233,219° 206.205,161,145° 128.119,118,117° In5.97,91.78 Similar to the method described in Example 1, Ibuprofen 201! , benzoyl chloride 11. 3m to give ibuprofen and benzoic acid anhydride 199. Black This mixture was purified by column chromatography using loform as eluent. The water was purified.
薄層クロマトグラフィー： ＴＬＣ（Ｓｉｎｇ）： Ｒｆ （ＣＩ（Ｃ２３）− ０−５３＊Ｒｆ （エーテル’） −０，６７ 赤外スペクト＃ ： ＩＲ（ＮａＣＬ） ： ５０５０ 、 ′５０２０ 。Thin layer chromatography: TLC (Sing): Rf (CI(C23)- 0-53*Rf (ether') -0,67 Infrared spectrum #: IR (NaCL): 5050, '5020.
２９５０．２９２５．２８２０ 。2950.2925.2820.
１８００．１７３０，１６００゜ １４５０．１２１０，１０４０゜ １０２０．１０００．７００α−工 賃量スペクトｓｒ ： ＭＳ （ＦＡＢ、 ｐｏｓ） ： Ｑ／Ｚ ＝ ２２９ ＋２１７’、２０５，１８８，１６２゜ １６１ ．１．４５，１３１ ．１２８゜１１９．１１８，１１７，１０５゜ ９１ 、．７８ 、７７ 、６３ ジクロフエナク（（２−（２，６−ジクロロ−アニリノ）フェニル〕酢１り ５ ０１１９（０，１８ミリモル）を乾燥テトラヒドロフラン２継に溶解した。これ に−１５℃においてトリエチルアミ／２５μＬｔ−滴下した。約５分後、塩化！ ロピオニル６０μｔを滴下し、それによって直ちに白色沈殿を形成した。次いで 、反応７２スコを環境温度にし、次にさらに３０分攪拌しも溶液をろ過し次いで 蒸発した。こうしてジクロフエナクおよびプロピオ／酸の無水物６０ダを淡黄色 液体の形で得、これは迅速に固体になった。1800.1730,1600° 1450.1210,1040° 1020.1000.700α-engineering Rent amount spec sr: MS (FAB, pos): Q/Z = 229 +217', 205,188,162° 161. 1.45,131. 128°119.118,117,105° 91,. 78, 77, 63 Diclofenac ((2-(2,6-dichloro-anilino)phenyl) 1 liter vinegar 5 0119 (0.18 mmol) was dissolved in dry tetrahydrofuran 2 parts. this Triethylamine/25 μL was added dropwise at -15°C. After about 5 minutes, chloride! 60 μt of ropionil was added dropwise, which immediately formed a white precipitate. then , the reaction 72 was brought to ambient temperature, then stirred for an additional 30 minutes, the solution was filtered, and then Evaporated. In this way, 60 Da of diclofenac and propio/acid anhydride was added to a pale yellow Obtained in liquid form, which quickly turned into a solid.
赤外スペクトル： ＩＲ（ＮａＣＬ） ’−３５５０、５０５０。Infrared spectrum: IR (NaCL)'-3550, 5050.
３０２０．２９７０．２９５０゜ １８０５．１７３０．１４５０゜ １０４０．７８０，７５０α−１ 質量スペクト＃ ： ＭＳ ＣＦＡＢ、 ｐｏｓ） ： ２８０ 、２７８ 。3020.2970.2950° 1805.1730.1450° 1040.780,750α-1 Mass spectrum #: MS CFAB, pos): 280, 278.
２４４．２１４，１８０，１０２゜ ９１．７７．５７ ＮＭＲスペクトル： ｌＨ，ＮＭＲ（ＣＤＣ２３） ： ７．７−６．３ （７ Ｈ。244.214,180,102° 91.77.57 NMR spectrum: lH, NMR (CDC23): 7.7-6.3 (7 H.
ｍ ） 、 ５．３０ （２Ｈ、ｓ ） 、 ３−８０（ＩＨ）、２．４０（２ ）！、ｍ）。m), 5.30 (2H, s), 3-80 (IH), 2.40 (2 )! , m).
１．１ ６（５Ｈ，ｔ）ｄｐｍ 息香酸１．３４ｇを、バルグロ酸塩化物１．９５＆と反応させて、精製後にパル プロ酸および４−アセトアミド安息香酸の無水物１．６０．９（５４％）ｔ−得 た。1.1 6(5H,t)dpm 1.34 g of zoic acid was reacted with 1.95 g of balguro acid chloride to produce pulp after purification. Proacid and anhydride of 4-acetamidobenzoic acid 1.60.9 (54%) t-obtained Ta.
赤外スペクトル： ＩＲ（ＮａＣｔ） ： ３３７０ 、３２８０ 。Infrared spectrum: IR (NaCt): 3370, 3280.
３１９０．３１１０，２９６０゜ ２９４０．２８７０，１８１０゜ １７３５．１６００，１５３０゜ １４７０．１２６０．１１６０゜ １０２５．９２０ｃｍ−” 質量スペクトＡ／ ： ＭＳ （ＦＡＢＩ １）０５＋） ： ｍ／ｚ ＝ ３ ０６５３０５．５０４，２８８，２４６゜ ２３５．２２１．２００，１６２゜ １２７．９９，８４，７４ ＮＭＲスペクトル： ｌａ−ＮＭＲ（ＣＤＣＡ３） ： ７．９７ （２Ｈ。3190.3110,2960° 2940.2870,1810° 1735.1600,1530° 1470.1260.1160° 1025.920cm-” Mass spectrum A/: MS (FABI 1)05+): m/z = 3 065305.504,288,246° 235.221.200,162° 127.99,84,74 NMR spectrum: la-NMR (CDCA3): 7.97 (2H.
ｄ ） 、 ７．６７ （２Ｅ 、 ｄ ） ＃ ４．３７（丁Ｈ＃ ｓ ） ＃ ２．６５ （Ｉ Ｅ １ ｍ ）１２−２１ （！＋Ｈ，ｓ）、１．８０（ ８Ｂ。d), 7.67 (2E, d) #4.37 (Ding H#s) #2.65 (IE 1 m) 12-21 (!+H,s), 1.80 ( 8B.
ｒｎ ） ｓ Ｏ−９２（６Ｈ−ｔ ） ｄｐ”例 ７ 例１に記載と同様に、ジクロ７エナク０．５９９’を安息香酸塩化物０．３５ ｇと反応させて、ジクロフエナクおよび安息香酸の無水物０．６６．９ （８３ ％）を得た。rn) s O-92 (6H-t) dp” Example 7 As described in Example 1, 0.599' of dichloro-7enac was mixed with 0.35' of benzoic acid chloride. Diclofenac and benzoic acid anhydride 0.66.9 (83 %) was obtained.
融点：９０６Ｃ〜９８℃ 赤外スペクトル： ＩＲ（ＮａＣ４） ： ３３５０ 、３０６０ 。Melting point: 906C to 98C Infrared spectrum: IR (NaC4): 3350, 3060.
２９５０．２９１０，１７８５゜ １７３０．１６１０．１４９０゜ １４６０．１４５０，１２４０゜ １２１０．１１７０，１０４０゜ １０１５．９９５．７９０．７８０゜ ７５０、 ７０５． ６７０ｃｍ−１ 質ｉ［スヘ／トル： ＭＳ （ＦＡＢ、ｐｏｓ） ！ＩＩＬ／Ｚ ＝ ２７９ 、２７７ 。2950.2910,1785° 1730.1610.1490° 1460.1450,1240° 1210.1170,1040° 1015.995.790.780° 750, 705. 670cm-1 Quality i [Suhe/Toru: MS (FAB, pos)! IIL/Z = 279 , 277.
２４４．２１６，２１４，１７９゜ １５１．１２２，１［１５，８９゜ ７８．７７ 史伝スペクトル： ＩＨ−１復Ｒ（ＣＤＣｌ２） ： ８．１８ （２Ｈ。244.216,214,179° 151.122,1 [15,89° 78.77 History Spectrum: IH-1 FukuR (CDCl2): 8.18 (2H.
ｍ ）、 ７．７０−７．１０ （１０Ｈ、ｍ）。m), 7.70-7.10 (10H, m).
６．４１ （Ｉ Ｈ、ｄ ） 、 ３．７９ （２Ｈ。6.41 (IH, d), 3.79 (2H.
−メトキシ安息香酸０．７７ ＆と反応させて、標記化合物１．０８ｇ（６２％ ）奮得た。- Methoxybenzoic acid 0.77 g to give 1.08 g (62% ) was inspired.
融点＝１０４°Ｃ〜１１０℃。Melting point = 104°C to 110°C.
赤外スペクトル： ＩＲ（ＮａＣ４） ： ３４４０ 、５３２０ 。Infrared spectrum: IR (NaC4): 3440, 5320.
３０６０．３０２０．２９４０゜ ２９１０．１７８０，１７３０゜ １６０５．１４８０，１４５０゜ １４３０．１３１５，１３００゜ １２６０．１２！＋５．１１９０゜ １１７５．１１５０，１０２０゜ ７Ｂ０．７５０．６６５α−１ 質量スペクトル： ＭＳ （ＦＡＢＩＩ）Ｏ５） ： ル′ｚ ＝ ２８０ 。3060.3020.2940° 2910.1780,1730° 1605.1480,1450° 1430.1315,1300° 1260.12! +5.1190° 1175.1150,1020° 7B0.750.665α-1 Mass spectrum: MS (FABII) O5): = 280.
２７８．２１ ４，１８０，１７９゜ １７８．１７７．１６５，１５２゜ １３５．１０５，９１ ．８９，７７゜７４．７３ １但Ｒスペクトル： ＩＨ−ＮＭＲ（ＣＤＣ２３） ： ７．７６〜７．００（ １１Ｈ，ｍ）、６．４０（ＩＨ。278.21 4,180,179° 178.177.165,152° 135.105,91. 89,77°74.73 1 However, R spectrum: IH-NMR (CDC23): 7.76-7.00 ( 11H, m), 6.40 (IH.
ｄ ） 、５．１３７ （２）Ｉ 、ｄ ） 、３．７９（３Ｈ、ｓ ） ｄｐ ｍ 例１に記載と同様に、ジクロフエナク１．２０Ｉ！を１−ナフトエ酸塩化物０． ８６ ｇと反応させて、標記化合物１．１１ＦＣ６２％）ｔ−得た。d), 5.137 (2) I, d), 3.79 (3H, s) dp m As described in Example 1, Diclofenac 1.20I! 1-naphthoic acid chloride 0. 86 g to obtain the title compound (1.11FC62%)t-.
融点：９８℃〜１０４℃。Melting point: 98°C to 104°C.
赤外スペクト＃ ： ＩＲ（ＮａＣｔ） ： ３３１０ 、１７８０ 。Infrared spectrum #: IR (NaCt): 3310, 1780.
１７３０．１６００，１４５０゜ １３６０．１３００，１２４０゜ １０２０．９３０，７７０，７４０ ｃ１ｎ−” 質量スペクトル： ＭＳ （ＦＡＢＩ ｐｏｓ） ： Ｔｊｖｚ ｍ ２８０ ＋２７８．２６３，２４２，２１ ４゜ １８０．１６５，１５５，１２７゜ １１５．１０２．９３，７５，７４゜ ＮＭＲスペクトル： ”Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ６３）： ８．０ ６．９ （１４ Ｈ。1730.1600,1450° 1360.1300,1240° 1020.930,770,740 c1n-” Mass spectrum: MS (FABI pos): Tjvz m 280 +278.263,242,21 4゜ 180.165, 155, 127° 115.102.93,75,74° NMR spectrum: "H-NMR (CDC63): 8.0 6.9 (14 H.
ｍ ） 、６．４１ （Ｉ Ｈ、ａ ） 、 ３．７９例１に記載と同様に、イ ブプロフェン２．００９ ｔ−４−クロロ安息香酸塩化物２．１０Ｉｉと反応さ せて、標記化合物３．１８９ （９５％）を得た。m), 6.41 (IH, a), 3.79 Same as described in Example 1, Buprofen 2.009 Reacted with t-4-chlorobenzoic acid chloride 2.10Ii This gave 3.189 (95%) of the title compound.
赤外スペクトｙ ： ＸＲ（ＮａＣｔ） ： ３０９５．５０７０−３０５０． ３０２０，２９５０゜ ２９３０．２８７０．１８０５ 。Infrared spectrum y: XR (NaCt): 3095.5070-3050. 3020, 2950° 2930.2870.1805.
１７３５．１５９０，１２５０゜ １０９０．１０３０，１００５゜ ８ ４ ０ ｃｍ−ユ 質量スペクトｙ ： ＭＳ （！Ｊ、ｐｏｓ） ： Ｑ／Ｚ ＝ ３４５−３４ ３．２９６，２９４，２６８゜ ２６６．１８９，１８８，１６２゜ １６１．１４１，１３９，１１９゜ １１８．１１７，１１６，１１１゜ １０５．９１．７５ 即スペクトル： １Ｈ−１証（ＣＤＣＡ３） ： ８．０〜７．０ （８Ｈ。1735.1590,1250° 1090.1030,1005° 8 4 0 cm-yu Mass spectrum y: MS (!J, pos): Q/Z = 345-34 3.296,294,268° 266.189,188,162° 161.141,139,119゜ 118.117,116,111゜ 105.91.75 Immediate spectrum: 1H-1 certificate (CDCA3): 8.0-7.0 (8H.
ｍ ’） 、３．９３ （Ｉ Ｈ、Ｑ ） 、２．４４（３ａ、ａ）、１−８５ （ＩＨ，ｍ）。m’), 3.93 (IH, Q), 2.44 (3a, a), 1-85 (IH, m).
１．６１ （２Ｅ、ｃｌ）、０．９０（６）！。1.61 (2E, cl), 0.90 (6)! .
イブゾロフェンおよび２．６−ジメトキシ安息香酸の無水物 例１に記載と同様に、イブゾロフェン２．００９を２．６−ジメトキシ−安息香 酸塩化物２．４１９と反応させて、標記化合物２．９５９ （８３％）を得た。Ibuzolofen and 2,6-dimethoxybenzoic acid anhydride Ibuzolofen 2.009 was added to 2.6-dimethoxy-benzoin as described in Example 1. Reaction with acid chloride 2.419 gave the title compound 2.959 (83%).
赤外スペクト＃ ： ＸＲ（ＮａＣＡ） ： ３１００ 、５０５０ 。Infrared spectrum #: XR (NaCA): 3100, 5050.
３００５．２９５０．２８５０゜ ２８４０．１８００，１７４０゜ １６００．１４７５．１４６０゜ １２９５．１２５５，１１１０゜ １０３０ 、１０１０ 、９９５ 、７８０ｌ１１−１ 質量スペクト＃ ： ＭＳ （ＥＸ、ｐｏｓ） ： ｒＱ／ｚ −３４６、２５ ８゜２０６．１８８，１６５，１６１ 。3005.2950.2850゜ 2840.1800,1740° 1600.1475.1460° 1295.1255,1110° 1030, 1010, 995, 780l11-1 Mass spectrum #: MS (EX, pos): rQ/z -346, 25 8°206.188,165,161.
１５０．１４５，１１９．１ｉ８゜ １１７，１０７，９２，９１．７７ ＮＭＲスヘ／ ） ｋ ： ”Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｔ３） ： ７−３０ ７− ００（５Ｈ１ｍ）、６．５（２Ｈ，ｍ）。150.145, 119.1i8゜ 117,107,92,91.77 NMR Suhe/)k:”H-NMR (CDCt3): 7-30 7- 00 (5H1m), 6.5 (2H,m).
３．８２ （６Ｈ、ｓ ａｎｄ Ｉ Ｈ、ｍ ） 。3.82 (6H, s and IH, m).
２．４４（３Ｈ，ａ）、１．８７（１Ｈ。2.44 (3H, a), 1.87 (1H.
ｍ）、１．６１ （２Ｈ，ｄ）、０．８９（６Ｈ、ｄ ） ｄｐｍ 例１に記載と同様に、イブプロフェン２．００ ｇｔ−４−トルイル酸塩化物１ ．９０Ｉ！と反、応させて、標記化合物２．９４ ｇ（９４％）を得た。m), 1.61 (2H, d), 0.89 (6H, d) dpm As described in Example 1, 2.00 gt-4-tolyl acid chloride 1 ibuprofen ．． 90I! 2.94 g (94%) of the title compound was obtained.
赤外スペクト＃ ： １Ｒ（ＮａＣｔ） ： ３０５０ 、３０１０ 。Infrared spectrum #: 1R (NaCt): 3050, 3010.
２９６０．２９３０．２８８０ 。2960.2930.2880.
１８０５．１７３５，１６１０゜ １５１０．１４７０，１４５５゜ １２６０．１２２５，１２１０゜ １１７５．１０３０．１０１０゜ ８７５．８３０．７８０．７５０ ａ「１ 質量スペクトル二Ｍｓ（ＥＩ、ｐｏｓ）：ｒｎ／ｚ−１８８゜１６１．１１９， １０５，９１゜ ７７．６５ ＮＭＲ、＊ベクトル： ”Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＡ３） ： ８−０５ Ａ−７− ０（８Ｈ，ｍ）、３．９３（ｉＨ，ｑ）。1805.1735,1610° 1510.1470,1455° 1260.1225,1210° 1175.1030.1010゜ 875.830.780.750 a"1 Mass spectrum 2 Ms (EI, pos): rn/z-188°161.119, 105,91° 77.65 NMR, *vector: “H-NMR (CDCA3): 8-05 A-7- 0 (8H, m), 3.93 (iH, q).
２−４５ （３Ｈ、ｓ ） 、２．４３ （３Ｈ。2-45 (3H, s), 2.43 (3H.
ｄ）、１．８５（ＩＨ，ｍ） １．６０（２Ｈ，ａ）、０．９０（６Ｈ，ｄ） ｄｐｍ 例１３ イブプロフェンおよび４−ニトロ安息香酸の無水物例１に記載と同様に、イブプ ロフェン２．００ ｇを４−二トロ安息香酸塩化物２．２３ ｇと反応させて、 標記化合物３．０３９ （８８％）を得た。d), 1.85 (IH, m) 1.60 (2H, a), 0.90 (6H, d) dpm Example 13 Ibuprofen and 4-nitrobenzoic acid anhydride As described in Example 1, ibuprofen and 4-nitrobenzoic acid anhydride. 2.00 g of lofen was reacted with 2.23 g of 4-nitrobenzoic acid chloride, 3.039 (88%) of the title compound was obtained.
赤外スペクトル： ＩＲ（ＮａＣｔ） ： ３１１０ 、３０８０ 。Infrared spectrum: IR (NaCt): 3110, 3080.
３０５０．３０２０，２９５０゜ ２９３０．２８４５．１８１０゜ １７３０．１６０５，１５３０゜ １３５０．１２４０．１０３０゜ １０１０．８５０，７１０ｃｍ″″ｌ 質量スペクトル： ＭＳ （ＥＩ、ｐｏｓ） ： ２８２ 、２７２ ｅ２３９ ．１８８，１６１．１５０゜ １４５ 、１１９ 、１１８ 、１１７ 、’１０４．９１．７６ ＮＭＲスペクトル＝ユＨ−ＮＭＲ（Ｃ’ＤＣ２３）： ８．４ Ｄ〜７．９ Ｃ ４Ｈ。3050.3020,2950° 2930.2845.1810° 1730.1605,1530° 1350.1240.1030゜ 1010.850,710cm""l Mass spectrum: MS (EI, pos): 282, 272 e239 ．． 188,161.150° 145, 119, 118, 117, '104.91.76 NMR spectrum = UH-NMR (C'DC23): 8.4D ~ 7.9C 4H.
ｍ） 、 ７．２５ Ａ−７，０（４Ｈ、ｍ） 。m), 7.25 A-7,0 (4H, m).
３．９６ （Ｉ Ｈ、Ｑ ） 、 ２．４３ （５Ｈ。3.96 (IH, Q), 2.43 (5H.
ｃり、１．８９（ＩＨ，ｍ）、１．６１（２Ｈ、（ｉ ） 、０−８９ （６Ｈ ９ｄ） ｄｐｍ例１４ 例１に記載と同様に、フルルビプロフェン０．４９ ｇを安息香酸塩化物０．３ ５ ＃と反応させて、標記化合物０．６７ ｇ（９６％）を得た。c, 1.89 (IH, m), 1.61 (2H, (i), 0-89 (6H 9d) dpm example 14 As described in Example 1, 0.49 g of flurbiprofen was mixed with 0.3 g of benzoic acid chloride. 5# to obtain 0.67 g (96%) of the title compound.
赤外スペクト＃ ： ＩＲ（ＮａＣＡ） ： ３０６０ 、３０３０−２９８０ ．２９３０．２８７０ 。Infrared spectrum #: IR (NaCA): 3060, 3030-2980 ．． 2930.2870.
１８００．１７２５．１６００゜ １５８０．１５６０．１４８０− １４５０．１４３０．１２６０ 。1800.1725.1600° 1580.1560.1480- 1450.1430.1260.
１２１０．１０３０．１０２０゜ ９９５．７７０．７００＜ＴＩ−” 質量スペクトル： ＭＳ （ＥＩ、ｐｏｓ） ： ｒｒｖＺ −３４８、２２６ ゜１９９．１９８，１９７，１９６゜ １７８，１７０，１５２，１３３゜ １０５．７７ ＮＭＲスペクトル：ユトＮＭＲ（ＣＤＣ２３）： ８−３〜７−２ （１３Ｈ。1210.1030.1020° 995.770.700<TI-” Mass spectrum: MS (EI, pos): rrvZ -348, 226 ゜199.198, 197, 196゜ 178, 170, 152, 133° 105.77 NMR spectrum: Uto NMR (CDC23): 8-3 to 7-2 (13H.
ｍ）、４．０１（ＩＨ，ｑ）、１．６７（５Ｈ、ｄ ） ｄｐｍ 例１５ フルメキンおよび安息香酸の無水物 例１に記載と同様に、フルメキン０．５２９を安息香酸塩化物０．３５ ｇと反 応場せて、標記化合物０．５７９を得た。m), 4.01 (IH, q), 1.67 (5H, d) dpm Example 15 Flumequin and benzoic acid anhydride As described in Example 1, 0.529 flumequin was reacted with 0.35 g of benzoic acid chloride. In response, 0.579 of the title compound was obtained.
赤外スペクト／’ ： ＩＲ（ＮａＣｔ） ： ３０５０ 、２９９０ 。Infrared spectrum/’: IR (NaCt): 3050, 2990.
２９５０．１８００，１７３０゜ １ ６２０ ．１ ４７０．１ ２６０ 。2950.1800,1730° 1 620. 1 470.1 260.
ｉ ｏｓｏ 、ｉ ｏｉ ｏα−１ 質量スペクトル： ＭＳ （ＥＩ、ｐｏｓ） ： ｍ／ｚ ＝ ３６５ 、３２ ０−２９３ ．２６１ ．２４４ ．２２６ 。i oso, i oi oα-1 Mass spectrum: MS (EI, pos): m/z = 365, 32 0-293. 261. 244. 226.
２１７．１９８１ｉ２２，１０５゜ ７７．５１ 隅出スペクト、Ｂ、 ： ｌＨ−よＪＭＲ（ｃＤｃｔ、） ： ８．６８ （Ｉ Ｈ。217.1981i22,105° 77.51 Sumide Spect, B: lH-yo JMR (cDct,): 8.68 (I H.
（１） −８−２６Ｓ７−２３ （６１’ｌ 、ｍ ）。(1) -8-26S7-23 (61'l, m).
４．５９ （Ｉ Ｈ、ｍ ） 、３．３１−３．０３（２Ｈ、ｍ ） 、２．３ ７−２．１ ２ （２Ｈ。4.59 (IH, m), 3.31-3.03 (2H, m), 2.3 7-2.1 2 (2H.
ｍ）＝ １−５４（３Ｈ，ｄ）ｄｐｍ 例１に記載と同様に、バルグロ酸２．４１９？安息香酸塩化物１．６９．９と反 応させて、標記化合物２．６１９（６３係）を得た。m) = 1-54 (3H, d) dpm As described in Example 1, valgroic acid 2.419? Benzoic acid chloride 1.69.9 and anti- Accordingly, the title compound 2.619 (section 63) was obtained.
赤外スペクトル： ＩＲ（ＮａＣＡ） ： ３０６０ ｅ ３０５０ 。Infrared spectrum: IR (NaCA): 3060 e 3050.
２９８０．２９３０．２８７０ 。2980.2930.2870.
１８０５．１７３５，１４６０゜ １４５０．１２３０．１２１０゜ １０３０ 、１０１０ 、９９５ 、７００ｃＩＬ′″ｌ 質量スペクト＃ ： ＭＳ （ＦＡＢ、ｐｏｓ） Ｖｚ −１２７、９９。1805.1735,1460° 1450.1230.1210° 1030, 1010, 995, 700cIL''l Mass spectrum #: MS (FAB, pos) Vz -127, 99.
８４．７７．７Ｂ、６９．５７゜ ５７．５５ ＮＭＲスペクトル： ｌ）１−ＮＭＲ（ＣＤＣ１３） ： ８．０５−７．４６ （５Ｈ，ｍ）、２−６０（ＩＨ，ＩＨｌ）。84.77.7B, 69.57° 57.55 NMR spectrum: l) 1-NMR (CDC13): 8.05-7.46 (5H, m), 2-60 (IH, IHl).
１．８０〜１．２５（８Ｉ（、ｍ）。1.80-1.25 (8I(,m).
０．９２（６Ｈ，ｔ）ｄｐｍ 例１に記載と同様に、ニコチン酸１．１９Ｆをパルプロ酸塩化物１．９５９と反 応させて、標記化合物２．２２ｇ（９２％）を得た。0.92(6H,t)dpm As described in Example 1, nicotinic acid 1.19F was reacted with pulpo acid chloride 1.959. In response, 2.22 g (92%) of the title compound was obtained.
赤外スペクトル： ＩＲ（ＮａＣ２） ： ５０６０ 、３０４０ 。Infrared spectrum: IR (NaC2): 5060, 3040.
２９６０．２９４０．２８８０ 。2960.2940.2880.
１８１０．１７４０，１５９０゜ １４７０．１４２５，１３８０゜ １２７０．１２３５，１１７０゜ １０３０ 、 Ｉ Ｏ１０、９２０、７３０゜７００ｃｍ−１ 質量スペクト＃ ： ＭＳ （ＦＡＢ、ｐＯ８） ： ｒＤ／ｚ −２５０＋ １２７゜１２４．９９，８４．６９，５７゜ ５５．４３，４１゜ ＮＭＲスペクトル： ＩＨ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）： ９−２３ （ｉＨ，ｈｕ ｍｐ）８．８７ （ＩＨ，ｈｕｍｐ）、 ８．３３ （ＩＬｄ）。1810.1740,1590° 1470.1425,1380° 1270.1235,1170° 1030, I O10, 920, 730°700cm-1 Mass spectrum #: MS (FAB, pO8): rD/z -250+ 127°124.99, 84.69, 57° 55.43,41° NMR spectrum: IH-NMR (CDCl2): 9-23 (iH,hu mp) 8.87 (IH, hump), 8.33 (ILd).
、７．５０ （ＩＨ，ｍ）、 ２．６４ （ＩＬｍ）、 １．８４〜１．２２ （８Ｈ，ｍ）、 ０．９２ （６Ｌｔ） ｄｐｍ国際調査報告 国際調査報告 ＥＰ ８７００６６４, 7.50 (IH, m), 2.64 (ILm), 1.84 to 1.22 (8H, m), 0.92 (6Lt) dpm international search report international search report EP 8700664
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