JPWO2003095425A1 - Cyanopyrrolidine derivatives - Google Patents

Abstract

Formula (1) [wherein W is an acyl group derived from a natural amino acid, wherein W1 is an alkanoyl group having 1 to 5 carbon atoms, an optionally substituted arylcarbonyl group, or 1 to 5 carbon atoms. W2 represents a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms, or a formula (wherein W3 and W4 are a hydrogen atom or alkyl having 1 to 5 carbon atoms, respectively). X represents an oxygen atom or a sulfur atom, Y represents a formula —CR5R6- (wherein R5 and R6 are the same or different and represent a hydrogen atom, a halogen atom, or the like). Or a formula -CR7R8-CR9R10- (wherein R7, R8, R9 and R10 are the same or different and represent a hydrogen atom, a halogen atom, etc.), and Z is a hydrogen atom, substituted Alkyl group having 1 to 10 carbon atoms Or Y and Z together with the adjacent nitrogen atom together form an optionally substituted cyclic amino group having 2 to 10 carbon atoms] or a pharmaceutically acceptable derivative thereof Salt.

Description

［式中、式中、Ｗは天然のアミノ酸に由来したアシル基、式

（式中、Ｗ^１は炭素数１〜５のアルカノイル基、置換されてもよいアリールカルボニル基又は炭素数１〜５のアルキル基示し、Ｗ^２は水素原子又は炭素数１〜５のアルキル基を示す。）で表される基、又は式

（式中、Ｗ^３及びＷ^４は同一又は異なって水素原子又は炭素数１〜５のアルキル基を示す。）で表される基を示し、
Ｘは酸素原子又は硫黄原子を示し、
Ｙは式−ＣＲ^５Ｒ^６−［式中、Ｒ^５及びＲ^６は同一又は異なって水素原子；ハロゲン原子；ハロゲン原子、水酸基、炭素数１〜５のヒドロキシアルキル基、カルボキシル基、メルカプト基、炭素数１〜５のアルキルチオ基、グアニジル基、置換されてもよいフェニル基、イミダゾリル基、インドリル基、−ＮＨＲ^１１（式中、Ｒ^１１は水素原子、置換されてもよいフェニル基、置換されてもよいピリジル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基若しくはベンジルオキシカルボニル基を示す。）、−ＣＯＮＨＲ^１２｛式中、Ｒ^１２は水素原子又は−（ＣＨ_２）_ｍ−Ｒ^１３（式中、ｍは整数１〜５を示し、Ｒ^１３は水素原子、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基若しくはベンジルオキシカルボニル基を示す。）を示す。｝並びに−ＯＲ^１４（式中、Ｒ^１４は炭素数１〜５の鎖状アルキル基若しくはベンジル基を示す。）からなる群より選ばれる一つ以上の基で置換されてもよい炭素数１〜１０のアルキル基；若しくはハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、アミノ基、アミノカルボニル基及び炭素数１〜５の鎖状アルコキシ基からなる群より選ばれる一つ以上の基で置換されてもよい炭素数２〜１０のアルケニル基を示す。］を示すか、
又は式−ＣＲ^７Ｒ^８−ＣＲ^９Ｒ^１０−（式中、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９及びＲ^１０は同一又は異なって水素原子；ハロゲン原子；ハロゲン原子、水酸基、炭素数１〜５のヒドロキシアルキル基、カルボキシル基、メルカプト基、炭素数１〜５のアルキルチオ基、グアニジル基、置換されてもよいフェニル基、イミダゾリル基、インドリル基、−ＮＨＲ^１１（式中、Ｒ^１１は水素原子、置換されてもよいフェニル基、置換されてもよいピリジル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基若しくはベンジルオキシカルボニル基を示す。）、−ＣＯＮＨＲ^１２｛式中、Ｒ^１２は水素原子又は−（ＣＨ_２）_ｍ−Ｒ^１３（式中、ｍは整数１〜５を示し、Ｒ^１３は水素原子、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基若しくはベンジルオキシカルボニル基を示す。）を示す。｝並びに−ＯＲ^１４（式中、Ｒ^１４は炭素数１〜５の鎖状アルキル基若しくはベンジル基を示す。）からなる群より選ばれる一つ以上の基で置換されてもよい炭素数１〜１０のアルキル基を示すか、又はＲ^７とＲ^９が隣接する炭素原子と一緒になって、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、アミノ基、アミノカルボニル基、炭素数１〜５の鎖状アルキル基及び炭素数１〜５の鎖状アルコキシ基からなる群より選ばれる一つ以上の基で置換されてもよい炭素数３〜８のシクロアルキル基；ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、アミノ基、アミノカルボニル基、炭素数１〜５の鎖状アルキル基及び炭素数１〜５の鎖状アルコキシ基からなる群より選ばれる一つ以上の基で置換されてもよい炭素数４〜８のシクロアルケニル基；ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、アミノ基、アミノカルボニル基、炭素数１〜５の鎖状アルキル基及び炭素数１〜５の鎖状アルコキシ基からなる群より選ばれる一つ以上の基で置換されてもよい炭素数５〜１０のビシクロアルキル基；又はハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、アミノ基、アミノカルボニル基、炭素数１〜５の鎖状アルキル基及び炭素数１〜５の鎖状アルコキシ基からなる群より選ばれる一つ以上の基で置換されてもよい炭素数５〜１０のビシクロアルケニル基を形成する。）を示し、
Ｚは水素原子；又はハロゲン原子、水酸基、炭素数１〜５のヒドロキシアルキル基、カルボキシル基、メルカプト基、炭素数１〜５のアルキルチオ基、グアニジル基、置換されてもよいフェニル基、イミダゾリル基、インドリル基、−ＮＨＲ^１１（式中、Ｒ^１１は水素原子、置換されてもよいフェニル基、置換されてもよいピリジル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基若しくはベンジルオキシカルボニル基を示す）、−ＣＯＮＨＲ^１２｛式中、Ｒ^１２は水素原子又は−（ＣＨ_２）_ｍ−Ｒ^１３（式中ｍは整数１〜５を示し、Ｒ^１３は水素原子、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基若しくはベンジルオキシカルボニル基を示す。）を示す。｝並びに−ＯＲ^１４（式中、Ｒ^１４は炭素数１〜５の鎖状アルキル基若しくはベンジル基を示す。）からなる群より選ばれる一つ以上の基で置換されてもよい炭素数１〜１０のアルキル基を示すか、
又はＹ及びＺが隣接する窒素原子とともに一緒になって、ハロゲン原子、水酸基、アミノ基、炭素数１〜５の鎖状アルキル基及び−ＯＲ^１５（式中、Ｒ^１５は炭素数１〜５の鎖状アルキル基、アミノカルボニルメチル基若しくはベンジル基を示す。）からなる群より選ばれる一つ以上の基で置換されてもよい炭素数２〜１０の環状アミノ基を形成する。］で表されるシアノピロリジン誘導体又はその薬学的に許容される塩である化合物を提供する。
本発明の他の態様によると、本発明は、式（１）においてＸが酸素原子であるシアノピロリジン誘導体又はその薬学的に許容される塩である化合物を提供する。
本発明の他の態様によると、本発明は、式（１）においてＹが−ＣＨ_２−であるシアノピロリジン誘導体又はその薬学的に許容される塩である化合物を提供する。
本発明の他の態様によると、本発明は、式（１）においてＹが−ＣＨ_２−であり、Ｚが水酸基及び炭素数１〜５のヒドロキシアルキル基からなる群より選ばれる一つ以上で置換されてよい、炭素数４〜１０の分岐鎖状又は環状アルキル基であるシアノピロリジン誘導体又はその薬学的に許容される塩である化合物を提供する。
本発明の他の態様によると、本発明は、式（１）においてＹが−ＣＨ_２−であり、Ｚがｔｅｒｔ−ブチル基、（１−ヒドロキシメチル）シクロペンチル基又は（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル）エチル基であるシアノピロリジン誘導体又はその薬学的に許容される塩である化合物を提供する。
本発明の他の態様によると、本発明は、式（１）においてＹが−ＣＲ^５Ｒ^６−（式中、Ｒ^５が水素である）であり、Ｚが水素原子であるシアノピロリジン誘導体又はその薬学的に許容される塩である化合物を提供する。
本発明の他の態様によると、本発明は、式（１）においてＹが−ＣＲ^５Ｒ^６−（式中、Ｒ^５が水素であり、Ｒ^６が炭素数３〜６の分岐鎖状又は環状アルキル基である）であり、Ｚが水素原子であるシアノピロリジン誘導体又はその薬学的に許容される塩である化合物を提供する。
本発明の他の態様によると、本発明は、式（１）においてＹが−ＣＨ［ＣＨ（ＣＨ_３）_２］−、−ＣＨ［Ｃ（ＣＨ_３）_３］−又は−ＣＨ［ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＨ_３］−であり、Ｚが水素原子であるシアノピロリジン誘導体又はその薬学的に許容される塩である化合物を提供する。
本発明の他の態様によると、前記本発明化合物又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬を提供する。
本発明の他の態様によると、ジペプチジルペプチダーゼＩＶを阻害することで改善しうる疾患又は状態を予防または治療するための前記医薬を提供する。
本発明の他の態様によると、前記ジペプチジルペプチダーゼＩＶを阻害することで改善しうる疾患又は状態が糖尿病である前記医薬を提供する。
本発明の他の態様によると、前記ジペプチジルペプチダーゼＩＶを阻害することで改善しうる疾患又は状態が免疫疾患である前記医薬を提供する。
発明を実施するための最良の形態
本発明において、鎖状とは、直鎖状又は分岐鎖状を意味する。
天然のアミノ酸に由来したアシル基としては、例えばアラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、シスチン、グルタミン、グルタミン酸、グリシン（即ちアミノアセチル基）、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リシン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、トレオニン、チロシン、バリンなどに由来したアシル基を挙げることができる。
ハロゲン原子とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子を示す。
炭素数１〜５のアルコキシ基とは、直鎖状、分岐鎖状又は環状のアルコキシ基を意味し、例えばメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、シクロプロピルメトキシ基、ペンチルオキシ基、イソペンチルオキシ基などを挙げることができる。
炭素数１〜５のアルカノイル基とは、直鎖状又は分岐鎖状のアルカノイル基を意味し、例えばホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル基、バレリル基、イソバレリル基、ピバロイル基などを挙げることができる。
置換されてもよいアリールカルボニル基とは、置換又は無置換のアリールカルボニル基を意味し、例えばベンゾイル基、１−ナフトイル基、２−ナフトイル基などアリールカルボニル基の他、これらのアリール基の水素原子をハロゲン原子、水酸基、炭素数１〜５のアルキル基、炭素数１〜５のアルコキシ基からなる群より選ばれる一つ以上の基で置換したアリールカルボニル基、例えばｏ−トルオイル基を挙げることができる。
炭素数１〜５のアルキル基とは、直鎖状、分岐鎖状又は環状のアルキル基を意味し、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、シクロプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、シクロブチル基、シクロプロピルメチル基、ペンチル基、イソペンチル基、シクロペンチル基、シクロブチルメチル基、１−エチルプロピル基などを挙げることができる。
置換されてもよい炭素数１〜１０のアルキル基とは、置換又は無置換の直鎖状、分岐鎖状又は環状の炭素数１〜１０のアルキル基を意味し、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、ノニル基、デシル基、炭素数３〜１０のシクロアルキル基（例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロブチルメチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基など）、炭素数４〜８のシクロアルケニル基（例えば、シクロブテニル基、シクロペンテニル基、シクロヘキセニル基、シクロヘプテニル基、シクロオクテニル基など）、炭素数５〜１０のビシクロアルキル基（例えば、ビシクロペンチル基、ビシクロヘキシル基、ビシクロヘプチル基、ビシクロオクチル基、ビシクロノニル基、ビシクロデシル基など）、炭素数５〜１０のビシクロアルケニル基（例えば、ビシクロペンテニル基、ビシクロヘキセニル基、ビシクロヘプテニル基、ビシクロオクテニル基、ビシクロノネル基、ビシクロデセル基など）、架橋環式炭化水素（例えば、アダマンチル基、ボルニル基、ノルボルニル基、ピナニル基、ツヨイル基、カルイル基、カルファニル基など）などのアルキル基の他、これらのアルキル基の水素原子をハロゲン原子、水酸基、炭素数１〜５のヒドロキシアルキル基、カルボキシル基、メルカプト基、炭素数１〜５のアルキルチオ基、グアニジル基、置換されてもよいフェニル基、イミダゾリル基、インドリル基、−ＮＨＲ^１１（式中Ｒ^１１は水素原子、置換されてもよいフェニル基、置換されてもよいピリジル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基若しくはベンジルオキシカルボニル基を示す）、−ＣＯＮＨＲ^１２｛式中Ｒ^１２は水素原子又は−（ＣＨ_２）_ｍ−Ｒ^１３（式中ｍは整数１〜５を示し、Ｒ^１３は水素原子、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基若しくはベンジルオキシカルボニル基を示す）を示す｝並びに−ＯＲ^１４（式中Ｒ^１４は炭素数１〜５の直鎖状又は分岐鎖状アルキル基若しくはベンジル基を示す）からなる群より選ばれる一つ以上の基で置換したアルキル基を挙げることができる。
置換されてもよいフェニル基の置換されたフェニル基とは、例えば、水酸基及び直鎖状又は分岐鎖状の炭素数１〜５のアルコキシ基からなる群より選ばれる一つ以上の基で置換されたフェニル基（例えば、４−ヒドロキシフェニル基、３，４−ジメトキシフェニル基など）を挙げることができる。
置換されてもよいピリジル基（例えば、ピリジン−２−イル基など）の置換されたピリジル基とは、例えば、シアノ基、ニトロ基、ハロゲン原子及びアミノカルボニル基からなる群より選ばれる一つ以上の基で置換されたピリジル基（例えば、５−シアノピリジン−２−イル基、５−ニトロピリジン−２−イル基、５−クロロピリジン−２−イル基、５−アミノカルボニルピリジン−２−イル基など）を挙げることができる。
炭素数１〜５のヒドロキシアルキル基とは、ヒドロキシメチル基、１−ヒドロキシエチル基、２−ヒドロキシエチル基、１−ヒドロキシプロピル基、２−ヒドロキシプロピル基、３−ヒドロキシプロピル基、１−（ヒドロキシメチル）エチル基、１−ヒドロキシ−１−メチルエチル基、４−ヒドロキシブチル基、５−ヒドロキシペンチル基などがあげられる。
炭素数１〜５のアルキルチオ基とは、メチルチオ基、エチルチオ基、プロピルチオ基、イソプロピルチオ基、ブチルチオ基、ｔｅｒｔ−ブチルチオ基、ペンチルチオ基などがあげられる。
置換されてもよい炭素数２〜１０のアルケニル基とは、置換又は無置換の直鎖状、分岐鎖状又は環状の炭素数２〜１０のアルケニル基を意味し、例えばビニル基、アリル基、プロペニル基、イソプロペニル基、ブテニル基、イソブテニル基、ペンテニル基、ヘキセニル基、ヘプテニル基、オクテニル基、シクロペンテニル基、シクロヘキセニル基などのアルケニル基の他、これらアルケニル基の水素原子をハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、アミノ基、アミノカルボニル基及び直鎖状又は分岐鎖状の炭素数１〜５のアルコキシ基からなる群より選ばれる一つ以上の基で置換したアルケニル基を挙げることができる。
置換されてもよい炭素数３〜８のシクロアルキル基とは、置換又は無置換のシクロアルキル基を意味し、例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基などのシクロアルキル基の他、これらシクロアルキル基の水素原子をハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、アミノ基、アミノカルボニル基、直鎖状又は分岐鎖状の炭素数１〜５のアルキル基及び直鎖状又は分岐鎖状の炭素数１〜５のアルコキシ基からなる群より選ばれる一つ以上の基で置換したシクロアルキル基を挙げることができる。
置換されてもよい炭素数４〜８のシクロアルケニル基とは、置換又は無置換のシクロアルケニル基を意味し、例えば、シクロブテニル基、シクロペンテニル基、シクロヘキセニル基、シクロヘプテニル基、シクロオクテニル基などのシクロアルケニル基の他、これらシクロアルケニル基の水素原子をハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、アミノ基、アミノカルボニル基、直鎖状又は分岐鎖状の炭素数１〜５のアルキル基及び直鎖状又は分岐鎖状の炭素数１〜５のアルコキシ基からなる群より選ばれる一つ以上の基で置換したシクロアルケニル基を挙げることができる。
置換されてもよい炭素数５〜１０のビシクロアルキル基とは、置換又は無置換のビシクロアルキル基を意味し、例えば、ビシクロペンチル基、ビシクロヘキシル基、ビシクロヘプチル基、ビシクロオクチル基、ビシクロノニル基、ビシクロデシル基などのビシクロアルキル基の他、これらビシクロアルキル基の水素原子をハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、アミノ基、アミノカルボニル基、直鎖状又は分岐鎖状の炭素数１〜５のアルキル基及び直鎖状又は分岐鎖状の炭素数１〜５のアルコキシ基からなる群より選ばれる一つ以上の基で置換したビシクロアルキル基を挙げることができる。
置換されてもよい炭素数５〜１０のビシクロアルケニル基とは、置換又は無置換のビシクロアルケニル基を意味し、例えば、ビシクロペンテニル基、ビシクロヘキセニル基、ビシクロヘプテニル基、ビシクロオクテニル基、ビシクロノネル基、ビシクロデセル基などのビシクロアルケニル基の他、これらビシクロアルケニル基の水素原子をハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、アミノ基、アミノカルボニル基、直鎖状又は分岐鎖状の炭素数１〜５のアルキル基及び直鎖状又は分岐鎖状の炭素数１〜５のアルコキシ基からなる群より選ばれる一つ以上の基で置換したビシクロアルケニル基を挙げることができる。
置換されてもよい炭素数２〜１０の環状アミノ基とは、環内に一つ以上の窒素原子を有し、また一つ以上の酸素原子、硫黄原子が存在してもよい置換又は無置換の環状アミノ基を意味し、例えばアジリジル基、アゼチジル基、ピロリジル基、イミダゾリジル基、オキサゾリジル基、チアゾリジル基、ピペリジル基、モルホリル基、アザビシクロヘプチル基、アザビシクロオクチル基などの環状アミノ基の他、これら環状アミノ基にベンゼン環又はピリジン環が縮合した環状アミノ基や環状アミノ基（環状アミノ基に縮合したベンゼン環又はピリジン環も含む）の水素原子をハロゲン原子、水酸基、アミノ基、直鎖状又は分岐鎖状の炭素数１〜５のアルキル基及び−ＯＲ^１５（式中Ｒ^１５は直鎖状又は分岐鎖状の炭素数１〜５のアルキル基、アミノカルボニルメチル基若しくはベンジル基を示す）からなる群より選ばれる一つ以上の基で置換した環状アミノ基を挙げることができる。
また、薬学的に許容される塩とは、例えば硫酸、塩酸、臭化水素酸、燐酸などの鉱酸との塩、酢酸、シュウ酸、乳酸、酒石酸、フマール酸、マレイン酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸などの有機酸との塩を挙げることができる。
本発明化合物の好ましい態様を示す。
式（１）において、Ｙが−ＣＨ_２−であるとき、Ｚは、水酸基、炭素数１〜５のアルコキシル基、炭素数１〜５のヒドロキシアルキル基、置換されてもよいフェニル基及び−ＮＨＲ^１１（式中Ｒ^１１は置換されてもよいピリジル基である）からなる群の一つ以上で置換されてよい、炭素数１〜１０のアルキル基が好ましい。この場合、Ｚは、好ましくは、水酸基、炭素数１〜５のヒドロキシアルキル基及び炭素数１〜５のアルコキシル基からなる群の一つ以上で置換されてよい、炭素数４〜１０の分岐鎖状若しくは環状アルキル基であり、より好ましくは、水酸基及び炭素数１〜５のヒドロキシアルキル基からなる群の一つ以上で置換されてよい、炭素数４〜１０の分岐鎖状アルキル基、炭素数４〜１０のシクロアルキル基若しくはアダマンチル基であり、さらに好ましくは、ｔｅｒｔ−ブチル基、（１−ヒドロキシメチル）シクロペンチル基又は（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル）エチル基である。
式（１）において、Ｙが、式−ＣＲ^５Ｒ^６−（式中、Ｒ^５が水素であり、Ｒ^６が置換されてもよい炭素数１〜１０のアルキル基または式−ＣＲ^７Ｒ^８−ＣＲ^９Ｒ^１０−（式中、Ｒ^８とＲ^１０は水素であり、Ｒ^７とＲ^９が隣接する炭素原子と一緒になって炭素数３〜８のシクロアルキル基を形成する）であるとき、ＺはＨ又はＣＨ_３が好ましい。
この場合、好ましくは、Ｙが、式−ＣＲ^５Ｒ^６−｛式中、Ｒ^５が水素であり、Ｒ^６が水酸基及び−ＯＲ^１４（式中Ｒ^１４は炭素数１〜５の直鎖状又は分岐鎖状のアルキル基若しくはベンジル基を示す）からなる群から選択される一つ以上で置換されてもよい炭素数３〜６の分岐鎖状又は環状アルキル基である）であるとき、Ｚが水素原子であり、より好ましくは、Ｙが、−ＣＲ^５Ｒ^６−（式中、Ｒ^５が水素であり、Ｒ^６が炭素数３〜６の分岐鎖状又は環状アルキル基である）であるとき、Ｚが水素原子であり、さらにより好ましくは、Ｙが−ＣＨ［ＣＨ（ＣＨ_３）_２］−、−ＣＨ［Ｃ（ＣＨ_３）_３］−又は−ＣＨ［ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＨ_３］−であるとき、Ｚが水素原子である。
式（１）において、Ｙ及びＺが隣接する窒素原子とともに一緒になって形成する置換されてもよい炭素数２〜１０の環状アミノ基を形成する場合の好ましい例としては、ピロリジル基、ピペリジル基又はこれらの基にベンゼン環が縮合した環状アミノ基であり、好ましい置換基としては水酸基及び−ＯＲ^１５（式中Ｒ^１５は上記で定義した通りである）があげられる。
本発明化合物は、Ｗの存在により窒素原子の塩基性が減弱され、窒素原子の塩基性由来の化合物不安定性が改善されている。また、Ｗの存在により本発明化合物自体のジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害活性は大幅に減弱しているものの、生体内で酵素等によりＷ部分が脱離しジペプチジルペプチダーゼＩＶ活性を強力に阻害する。即ち、一般的な表現を用いると本発明化合物はプロドラッグという範疇に属する。また、Ｗの導入により経口吸収性の改善や薬物活性の持続等の効果があり、投与量や投与回数の低減化が可能となる。
本発明化合物は、生体内でジペプチジルペプチダーゼＩＶを抑制することができ、よって、インスリン作用を亢進し糖代謝を改善することができ、また、ニューロペプチドＹの代謝抑制、Ｔ細胞の活性化抑制、癌細胞の内皮への接着抑制、ＨＩＶウィルスのリンパ球への進入防止に寄与することができる。
したがって、本発明は、ジペプチジルペプチダーゼＩＶを阻害することで改善しうる疾患又は状態、例えば、糖尿病（特に２型）、免疫疾患、関節炎、肥満、骨粗しょう症、耐糖性損傷の状態、良性の前立腺肥大、皮膚病などを予防または治療するための上記医薬を提供する。
免疫疾患のための医薬としては、組織移植における免疫抑制剤；例えば、炎症腸病、多発硬化症、慢性関節リウマチ（ＲＡ）の様な様々な自己免疫症でのサイトカイン放出抑制剤、Ｔ−細胞へのＨＩＶの侵入防止による、ＡＩＤＳの予防及び治療に有用な薬剤、転移防止、特に乳及び前立腺腫瘍の肺への転移を防止する薬剤などがあげられる。
本発明の医薬は、全身的又は局所的に経口又は直腸内、皮下、筋肉内、静脈内、経皮等の非経口投与することができる。
本発明の化合物を医薬として用いるためには、固体組成物、液体組成物、及びその他の組成物のいずれの形態でもよく、必要に応じて最適のものが選択される。本発明の医薬は、本発明の化合物に薬学的に許容されるキャリヤーを配合して製造することができる。具体的には、常用の賦形剤、増量剤、結合剤、崩壊剤、被覆剤、糖衣剤、ｐＨ調整剤、溶解剤、又は水性若しくは非水性溶媒などを添加し、常用の製剤技術によって、錠剤、丸剤、カプセル剤、顆粒剤、粉剤、散剤、液剤、乳剤、懸濁剤、注射剤、などに調製することができる。賦形剤、増量剤としては、たとえば、乳糖、ステアリン酸マグネシウム、デンプン、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アラビアゴム、オリーブ油、ゴマ油、カカオバター、エチレングリコールなどやその他常用されるものをあげることができる。
また、本発明化合物は、α、β若しくはγ−シクロデキストリン又はメチル化シクロデキストリン等と包接化合物を形成させて製剤化することができる。
本発明化合物の投与量は、疾患、症状、体重、年齢、性別、投与経路等により異なるが、成人に対し、経口投与の場合、好ましくは約１〜約１０００ｍｇ／人／日であり、より好ましくは約１０〜約２００ｍｇ／人／日であり、これを１日１回又は数回に分けて投与することができる。
式（１）の化合物は、以下の一般的製造法によって製造することができる。
［一般的製造法］

（式中、Ｗ^１、Ｗ^２、Ｘ、Ｙ、Ｚ、は、前記に同じである。Ａはハロゲン原子等の脱離基を示す。）
この方法は、アミノ基にオキシカルボニル基を導入し、更に脱離基であるＡをＷ^１に変換する方法である。
例えばオキシカルボニル基は、適当な塩基の存在下クロロぎ酸１−クロロアルキルを用いて導入することができる。塩基の例としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等のアミン類、炭酸カリウム等の無機塩基があげられる。反応溶媒としては、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジオキサン、トルエン、酢酸エチル等があげられる。反応は−５０〜５０℃で行うことができる。
脱離基であるＡをＷ^１に変換する例としては、Ａが塩素原子の場合にカルボン酸のナトリウム塩を用いてアシルオキシ基を導入する方法があげられる。この際、反応を促進させるヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウム等を用いることができる。反応溶媒としては、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジオキサン、トルエン、酢酸エチル等があげられる。反応は−５０〜５０℃で行うことができる。

（式中、Ｗ^１、Ｗ^２、Ｘ、Ｙ、Ｚは、前記に同じである。）
この方法は、アミノ基にオキシカルボニル基を導入する方法である。
例えば、炭酸１−アシロキシアルキルｐ−ニトロフェニルを用いると１−アシロキシアルコキシカルボニル基を導入することができる。この際、適当な塩基を用いることができる。塩基の例としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等のアミン類、炭酸カリウム等の無機塩基があげられる。反応溶媒としては、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジオキサン、トルエン、酢酸エチル等があげられる。反応は−５０〜５０℃で行うことができる。

（式中、Ｘ、Ｙ、Ｚは、前記に同じである。Ｗ^５は天然のアミノ酸に由来し且つアミノ基が保護されたアシル基を示し、Ｗ^６は天然のアミノ酸に由来するアシル基を示す。）
この方法は、天然のアミノ酸に由来し且つアミノ基が保護されたアシル基を導入し、更に脱保護する方法である。例えばアミド化反応は、アシルクロリドやアシルブロミド等のアシルハライドを用い、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、トルエン、酢酸エチル等の反応に関与しない溶媒中で行うことができる。この際、塩基を用いて行うことができ、塩基の例としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等のアミン類、２−エチルヘキサン酸ナトリウム、２−エチルヘキサン酸カリウム等の有機酸塩、炭酸カリウム等の無機塩基があげられる。これらの反応は、−５０〜１００℃で行うことができる。
またアミド化反応の別の例として、例えば、１−ベンゾトリアゾリルエステルやスクシンイミジルエステル等の活性エステルを用いて行うことができる。反応溶媒としては、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジオキサン、トルエン、酢酸エチル等があげられる。反応は−５０〜５０℃で行うことができる。
また、例えば、カルボン酸と脱水縮合剤を用いてアミド化することができる。脱水縮合剤には例えば、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド・塩酸塩、ジシクロヘキシルカルボジイミド、ジフェニルホスホリルアジド、カルボニルジイミダゾール等があげられ、必要に応じて１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、ヒドロキシスクシンイミド等の活性化剤を用いることができる。反応溶媒としては、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジオキサン、トルエン、酢酸エチル等があげられる。この際、塩基を用いて行うことができ、塩基の例としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等のアミン類、炭酸カリウム等の無機塩基があげられる。反応は−５０〜５０℃で行うことができる。
また、例えば、カルボン酸とクロル炭酸エステル等から得られる混合酸無水物を用いてアミド化することができる。これらの反応の溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、トルエン、酢酸エチル等の反応に関与しない溶媒があげられる。この際、塩基を用いて行うことができ、塩基の例としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等のアミン類、炭酸カリウム等の無機塩基があげられる。これらの反応は、−５０〜５０℃で行うことができる。
また、アミノ基の保護基を脱保護する方法としては、ＰＲＯＴＥＣＴＩＶＥ ＧＲＯＵＰＳ ＩＮ ＯＲＧＡＮＩＣ ＳＹＮＴＨＥＳＩＳ，ＴＨＥＯＤＯＲＡ Ｗ．ＧＲＥＥＮＥ ａｎｄ ＰＥＴＥＲ Ｇ．Ｍ．ＷＵ ＴＳ著に記載の方法を用いることができる。
例えば保護基がｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、トリチル基、ｏ−ニトロベンゼンスルフェニル基等の酸で脱保護される基である化合物は、塩酸、硫酸、トリフルオロ酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸等の酸を用い、脱保護することができる。この際、脱保護は、酸を有機溶媒又は水で希釈又は溶解して行うことができ、反応は−５０〜５０℃で行うことができる。有機溶媒としては、例えばエタノール、メタノール、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン等があげられる。
更に例えば、保護基がベンジルオキシカルボニル基等の加水素分解反応により脱保護される基である化合物は、パラジウム等の金属触媒を用いた加水素分解反応により脱保護することができる。溶媒としては、エタノール、メタノール、テトラヒドロフラン、酢酸エチル等の反応に関与しない溶媒中を用いることができる。反応は０〜１００℃で行うことができる。また、この反応に水素ガスを用いることもできるし、ぎ酸−ぎ酸アンモニウムを例とする試薬の組み合わせで行うこともできる。
更に例えば、保護基が塩基で脱保護されるフルオレニルオキシカルボニル基等の保護基である化合物は、ジエチルアミン、ピペリジン、アンモニア、水酸化ナトリウム、炭酸カリウム等の塩基を用いて脱保護することができる。これらの塩基は、単独で、あるいは溶媒に希釈、溶解又は懸濁して用いることができる。この際、溶媒としては水、エタノール、メタノール、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン等を用いることができる。反応は０〜１００℃で行うことができる。
更に例えば、保護基がアリルオキシカルボニル基等の金属触媒により脱保護される基である化合物は、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム等を触媒又は試薬として用いることにより脱保護することができる。この際、ジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン等の反応に関与しない溶媒中で行うことができる。反応は０〜１００℃で行うことができる。

（式中、Ｗ^３、Ｗ^４、Ｘ、Ｙ、Ｚは、前記に同じである。）
この方法は、アミノ基にＷ^３−ＣＯ−ＣＨ＝Ｃ（Ｗ^４）−（式中、Ｗ^３及びＷ^４はそれぞれ水素原子又は炭素数１〜５のアルキル基）を導入する方法である。
例えば、アセチルアセトンなどのβ−ジケトンとアミン体との脱水縮合反応で合成することができる。この際、塩基や酸を用いて行うことができる。塩基の例としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等のアミン類、炭酸カリウム等の無機塩基があげられる。酸の例としては、塩酸、酢酸、硫酸、トリフルオロ酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸等があげられる。これらの反応の溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、トルエン、酢酸エチル等の反応に関与しない溶媒があげられる。これらの反応は、０〜５０℃で行うことができる。

（式中、Ｘ、Ｙ、Ｚは、前記に同じである。Ｒａは、シアノ基、アミノカルボニル基又はアルコキシカルボニル基を示し、Ｒｂは、アミノ基の保護基を示す。Ｒ^１は、フッ素原子又は水酸基を示す。）
この脱保護については、反応例３に示した方法を用いることができる。

（式中、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ^１、Ｒａは、前記に同じである。Ｒｃは、ハロゲン原子、スルホニルオキシ基等の脱離基、又は脱離基に変換しうる基を示す。）
例えばＲｃが塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、メタンスルホニルオキシ基、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基等の脱離基である化合物は、エチルアミン、イソプロピルアミン、ｔｅｒｔ−ブチルアミン、ベンジルアミン、置換ベンジルアミン、フェネチルアミン、置換フェネチルアミン、２−（置換ピリジルアミノ）エチルアミン等の１級アミン類（Ｚ−ＮＨ_２）を用い、置換反応を行うことができる。この際、これらアミン類を過剰に用いるか、別に塩基を添加してもよい。添加する塩基の例としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等のアミン類又は炭酸カリウム等の無機塩基があげられる。また、場合により反応を促進するために、ヨウ化ナトリウム等を添加することができる。反応溶媒としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム等の反応に関与しない溶媒があげられる。反応は０〜１００℃で行うことができる。
またＲｃが脱離基に変換しうる基として例えば水酸基があげられるが、この場合クロル化、ブロム化、ヨード化、メタンスルホニル化、ｐ−トルエンスルホニル化等を行った後、上記反応を行うことができる。クロル化反応の例としては、四塩化炭素とトリフェニルホスフィンを用いる方法、塩化チオニルやオキシ塩化リンを用いる方法、トシルクロリド等を用い脱離基とした後塩化リチウム等で置換する方法等があげられる。これらの反応は、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の反応に関与しない溶媒を用いることができる。これらの反応は、−５０〜１００℃で行うことができる。ブロム化反応の例としては、四臭化炭素とトリフェニルホスフィンを用いる方法があげられる。この反応は、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の反応に関与しない溶媒を用い、−５０〜５０℃で行うことができる。ヨード化反応の例としては、ヨウ素、トリフェニルホスフィン及びイミダゾールを用いる方法があげられる。この反応は、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の反応に関与しない溶媒を用いることができる。これらの反応は、−５０〜１００℃で行うことができる。メタンスルホニル化、ｐ−トルエンスルホニル化は、それぞれメタンスルホニルクロリド、ｐ−トルエンスルホニルクロリド等を用いて行うことができる。この際、適当な塩基を添加しても良い。添加する塩基の例としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等のアミン類又は炭酸カリウム等の無機塩基があげられる。反応溶媒としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン等の反応に関与しない溶媒があげられ、反応は−５０〜５０℃で行うことができる。

（式中、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ^１、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃは、前記に同じである。）
例えばＲｃが塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、メタンスルホニルオキシ基、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基等の脱離基である化合物は、Ｚ−ＮＨ−Ｒｂ（式中、Ｚ、Ｒｂは前記に同じである。）で表される化合物を用い置換反応を行うことができる。この際、塩基として水素化ナトリウム、ｔｅｒｔ−ブトキシカリウム、ｎ−ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド等を用いることができる。溶媒としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジオキサン等を用いることができる。反応は−５０〜５０℃で行うことができる。
またＲｃが脱離基に変換しうる基として例えば水酸基があげられるが、この場合、反応式６で説明したようなクロル化、ブロム化、ヨード化、メタンスルホニル化、ｐ−トルエンスルホニル化等を行った後、上記反応を行うことができる。

（式中、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ^１、Ｒａは、前記に同じである。Ｒｄはハロゲン原子、スルホニルオキシ基等の脱離基を示す。）
Ｚ−Ｒｄを用いる場合は、原料のアミノ基に、Ｚ−Ｒｄを作用させて目的物を得ることができる。例えば、Ｒｄが塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、メタンスルホニルオキシ基、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基等の場合は、原料のアミノ体と適当な塩基存在下で反応を行うことができる。添加する塩基の例としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等のアミン類又は炭酸カリウム等の無機塩基があげられる。反応溶媒としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジオキサン等があげられる。反応は０〜１００℃で行うことができる。
また、Ｚ＝Ｏ（アルデヒド体又はケトン体）を用いる場合は、原料の１級アミノ基とともに適当な還元法を用いた条件下で反応を行うことができる。用いる還元法としては、例えば水素化ホウ素ナトリウム、水素化シアノホウ素ナトリウムなどの還元剤や、パラジウムなどを用いた水素添加があげられる。用いる溶媒としては、エタノール、メタノール、テトラヒドロフラン、ジオキサン、水等の反応に関与しない溶媒を用いることができる。反応は−２０〜１００℃で行うことができる。

（式中、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ^１、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｄは、前記に同じである。）
原料の保護されたアミノ基に、Ｚ−Ｒｄを作用させて目的物を得ることができる。この際適当な塩基を添加して反応を行うが、塩基の例として水素化ナトリウム、ｔｅｒｔ−ブトキシカリウム、ｎ−ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド等があげられる。反応溶媒としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジオキサン等があげられる。反応は−５０〜５０℃で行うことができる。

｛式中、Ｒｅは、Ｃ（＝Ｘ）−Ｙ−ＮＨ−Ｚ、又は−Ｃ（＝Ｘ）−Ｙ−Ｎ（Ｒｂ）−Ｚ、又は−Ｃ（＝Ｘ）−Ｙ−Ｒｃ、又はＲｂを表す。また、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒｂ及びＲｃは、前記に同じである。｝
アミノカルボニル基を、一般的な脱水反応によりシアノ基に変換して製造することができる。この例として、無水トリフルオロ酢酸を用いる方法があげられる。用いる溶媒としては、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の反応に関与しない溶媒があげられる。この際、場合によってはトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム等の塩基を加えることができる。反応は−５０〜５０℃で行うことができる。
また、別の例としてオキシ塩化リンを用いる方法があげられる。この際、溶媒としてジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ピリジン等を単独又は２種類以上混合して用いることができる。またこの反応は、イミダゾール等を添加しても良い。この反応は、−５０〜５０℃で行うことができる。
また、別の例としては塩化シアヌルとＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを用いる方法があげられる。この際、溶媒としてジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ピリジン等を単独又は２種類以上混合することもできる。この反応は、−５０〜５０℃で行うことができる。

（式中、Ｒｅ、Ｒａは、前記に同じである。）
水酸基をフッ素原子に変換する方法である。フッ素化の方法としては、ジエチルアミノ硫黄トリフルオリドやジメチル硫黄トリフルオリド等を用いる方法があげられる。これらの反応は、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、トルエン等の反応に関与しない溶媒を用い、−７８℃から室温で反応を開始し、室温から５０℃で継続して反応を行うことにより達成される。
また他のフッ素化の例としては、水酸基を脱離基に変換した後にフルオロ基に変換する方法があげられる。脱離基への変換は、反応式６の説明にある方法と同様の方法で行うことができる。脱離基に変換した後のフルオロ基に変換する方法には、テトラブチルアンモニウムフルオリドやセシウムフルオリド等を反応させる方法があげられる。これらの反応は、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、水等の反応に関与しない溶媒を用いることができ、−５０〜１００℃で行うことができる。

（式中、Ｒ^１、Ｒｅ、Ｒａは、前記に同じである。）
１−Ｈ−ピロリジン誘導体、又はその塩を用い、縮合反応によりアミド体、チオアミド体又はカルバメート体を製造することができる。例えばアミド化反応は、アシルクロリドやアシルブロミド等のアシルハライドを用い、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、トルエン、酢酸エチル等の反応に関与しない溶媒中で行うことができる。この際、塩基を用いて行うことができ、塩基の例としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等のアミン類、２−エチルヘキサン酸ナトリウム、２−エチルヘキサン酸カリウム等の有機酸塩、炭酸カリウム等の無機塩基があげられる。これらの反応は、−５０〜１００℃で行うことができる。
またアミド化反応の別の例として、例えば、１−ベンゾトリアゾリルエステルやスクシンイミジルエステル等の活性エステルを用いて行うことができる。反応溶媒としては、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジオキサン、トルエン、酢酸エチル等があげられる。反応は−５０〜５０℃で行うことができる。
また、例えば、カルボン酸と脱水縮合剤を用いてアミド化することができる。脱水縮合剤には例えば、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド・塩酸塩、ジシクロヘキシルカルボジイミド、ジフェニルホスホリルアジド、カルボニルジイミダゾール等があげられ、必要に応じて１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、ヒドロキシスクシンイミド等の活性化剤を用いることができる。反応溶媒としては、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジオキサン、トルエン、酢酸エチル等があげられる。この際、塩基を用いて行うことができ、塩基の例としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等のアミン類、２−エチルヘキサン酸ナトリウム、２−エチルヘキサン酸カリウム等の有機酸塩、炭酸カリウム等の無機塩基があげられる。反応は−５０〜５０℃で行うことができる。
また、例えば、カルボン酸とクロル炭酸エステル等から得られる混合酸無水物を用いてアミド化することができる。これらの反応の溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、トルエン、酢酸エチル等の反応に関与しない溶媒があげられる。この際、塩基を用いて行うことができ、塩基の例としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等のアミン類、２−エチルヘキサン酸ナトリウム、２−エチルヘキサン酸カリウム等の有機酸塩、炭酸カリウム等の無機塩基があげられる。これらの反応は、−５０〜５０℃で行うことができる。
また、アミノ基の保護は、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボキシレート、ベンジルオキシカルボニルクロリド、フルオレニルメトキシカルボニルクロリド等を用い、適当な塩基存在下で行うことができる。塩基の例としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等のアミン類又は炭酸カリウム等の無機塩基があげられる。これらの反応の溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、トルエン、酢酸エチル、水等の反応に関与しない溶媒があげられる。これらの反応は、−５０〜５０℃で行うことができる。

（式中、Ｒ^１、Ｒｅは、前記に同じである。Ｒｆは、水素原子又は低級アルキル基、ベンジル基、アリル基等を表す。）
カルボキシル基又はその塩、あるいはそのエステルをアミノカルボニル基に変換する方法である。ＣＯＯＲｆがカルボキシル基又はその塩である化合物を原料とした場合、一般的なアミド化の条件でアンモニアを用い合成することができる。アミド化の例として、カルボキシル基又はその塩をチオニルクロリド、オキシ塩化リン、オキサリルクロリド等を用いて酸クロリドに変換した後、アンモニアと縮合する方法があげられる。これらの反応の溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、トルエン、酢酸エチル等の反応に関与しない溶媒があげられる。これらの反応は、−５０〜５０℃で行うことができる。
また、別の例として脱水縮合剤とアンモニアを用いたアミド化があげられる。例えば、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩、ジシクロヘキシルカルボジイミド、ジフェニルホスホリルアジド、カルボニルジイミダゾール等の縮合剤を用いた反応であり、必要に応じて１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、ヒドロキシスクシンイミド等の活性化剤を加えることができる。これらの反応の溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、トルエン、酢酸エチル、アセトニトリル等の反応に関与しない溶媒があげられる。これらの反応は、−５０〜５０℃で行うことができる。
また、例えば、カルボン酸とクロル炭酸エステル等から得られる混合酸無水物とアンモニアを用いてアミド化することができる。これらの反応の溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、トルエン、酢酸エチル等の反応に関与しない溶媒があげられる。これらの反応は、−５０〜５０℃で行うことができる。
ＣＯＯＲｆがエステルである化合物からアミノカルボニル基への変換は、直接アンモニアを作用させて行うこともできるし、一度カルボン酸又はその塩に変換した後に上記の方法でアミノカルボニル基に変換することもできる。エステルからカルボン酸又はその塩に変換する方法としては、ＰＲＯＴＥＣＴＩＶＥ ＧＲＯＵＰＳ ＩＮ ＯＲＧＡＮＩＣ ＳＹＮＴＨＥＳＩＳ，ＴＨＥＯＤＯＲＡ Ｗ．ＧＲＥＥＮＥ ａｎｄ ＰＥＴＥＲ Ｇ．Ｍ．ＷＵ ＴＳ著に記載の方法を用いることができる。直接アンモニアで変換する反応は、アンモニアガス又はアンモニア水を用い、水、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、トルエン等の溶媒中又は無溶媒で、０〜１００℃の温度範囲で行うことができる。また場合によりアンモニアの揮発を防ぐために密封系で行うこともできる。

（式中、Ｒ^１、Ｒａ、Ｒｂは、前記に同じである。）
アミノ基の保護基であるＲｂを、例えば反応式３の説明の方法で脱保護することができる。得られたアミンは、塩基として又は適当な酸の塩として取り出すことができる。適当な酸とは例えば、塩酸、硫酸、トリフルオロ酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、酢酸等である。
さらに、参考例、実施例、試験例により本発明を説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。
参考例１
（２Ｓ，４Ｓ）−１−［（２Ｓ，３Ｓ）−２−アミノ−３−メチルペンタノイル］−２−シアノ−４−フルオロピロリジン塩酸塩の合成
（１）（２Ｓ，４Ｓ）−２−（アミノカルボニル）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−フルオロピロリジンの合成
（２Ｓ，４Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボン酸（４．５ｇ）をアセトニトリル（５０ｍＬ）に溶解し、氷冷下１−ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物（３．６ｇ）、１−（３，３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（４．５ｇ）を加え、ゆっくり昇温し、室温で１晩攪拌した。反応溶液を再び氷冷後、２５％アンモニア水（５ｍＬ）を加え、氷冷で３０分、室温で３０分攪拌した。反応液にアセトニトリル（５０ｍＬ）を加えた後、不溶物を濾別した。濾液を減圧下濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィ（展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝４：１〜１：５）で精製した。選られた残渣にヘキサンを加え、無色粉末として表題化合物（４．２ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ ｐｏｓ．）ｍ／ｚ：２５５（［Ｍ＋Ｎａ］^＋）、（ＥＳＩ ｎｅｇ．）ｍ／ｚ：２３１（［Ｍ−Ｈ］⁻）
（２）（２Ｓ，４Ｓ）−２−（アミノカルボニル）−４−フルオロピロリジン塩酸塩の合成
（２Ｓ，４Ｓ）−２−（アミノカルボニル）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−フルオロピロリジン（４．２ｇ）を４Ｍ塩酸−ジオキサン（４５ｍＬ）に懸濁し、室温で２時間攪拌した後、反応液を減圧下濃縮した。残渣にトルエン（５０ｍＬ）を加え、再び減圧下濃縮を行い、これを３回繰り返し、無色粉末として表題化合物（３．１ｇ）を得た。この中間体は精製せずに次の反応に用いた。
（３）（２Ｓ，４Ｓ）−２−（アミノカルボニル）−１−［（２Ｓ，３Ｓ）−２−（フルオレニルメトキシカルボニルアミノ）−３−メチルペンタノイル］−４−フルオロピロリジンの合成
（２Ｓ，４Ｓ）−２−（アミノカルボニル）−４−フルオロピロリジン塩酸塩（２．４ｇ）、（２Ｓ，３Ｓ）−２−（フルオレニルメトキシカルボニルアミノ）−３−メチルペンタン酸（５．１ｇ）をテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶解し、氷冷下１−ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物（２．６ｇ）、１−（３，３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（３．３ｇ）、ジイソプロピルエチルアミン（２．５ｍＬ）を加え、ゆっくり昇温し、室温で１晩攪拌した。溶液を減圧下濃縮し、得られた残渣に水を加え、生じた粉末を濾取した。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィ（展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝４：１〜１：４）で精製し、淡黄色アモルファスとして表題化合物（６．９ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ ｐｏｓ．）ｍ／ｚ：４９０（［Ｍ＋Ｎａ］^＋）
（４）（２Ｓ，４Ｓ）−２−シアノ−１−［（２Ｓ，３Ｓ）−２−（フルオレニルメトキシカルボニルアミノ）−３−メチルペンタノイル］−４−フルオロピロリジンの合成
（２Ｓ，４Ｓ）−２−（アミノカルボニル）−１−［（２Ｓ，３Ｓ）−２−（フルオレニルメトキシカルボニルアミノ）−３−メチルペンタノイル］−４−フルオロピロリジン（６．９ｇ）をテトラヒドロフラン（７０ｍＬ）に溶解し、氷冷下無水トリフルオロ酢酸（４．０ｍＬ）を加え、氷冷下１．５時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝８：１〜３：２）で精製し、淡黄色アモルファスとして表題化合物（６．２ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ ｐｏｓ．）ｍ／ｚ：４７２（［Ｍ＋Ｎａ］^＋）
（５）（２Ｓ，４Ｓ）−１−［（２Ｓ，３Ｓ）−２−アミノ−３−メチルペンタノイル］−２−シアノ−４−フルオロピロリジン塩酸塩の合成
（２Ｓ，４Ｓ）−２−シアノ−１−［（２Ｓ，３Ｓ）−２−（フルオレニルメトキシカルボニルアミノ）−３−メチルペンタノイル］−４−フルオロピロリジン（６．２ｇ）を１，２−ジクロロエタン（９０ｍＬ）に溶解し、氷冷下ジエチルアミン（１０ｍＬ）を加え、氷冷で３０分、室温で５時間攪拌した。溶液を減圧下濃縮し、残渣をジエチルエーテル（１００ｍＬ）、テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）、クロロホルム（５０ｍＬ）に溶解し、氷冷下４Ｍ塩酸−ジオキサン（４．０ｍＬ）加えた。生じた塩を濾取しジエチルエーテルで洗浄した。得られた粉末をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（展開溶媒；クロロホルム：メタノール：２５％アンモニア水＝４０：１：０．１〜２５：１：０．１）で精製し、（２Ｓ，４Ｓ）−１−［（２Ｓ，３Ｓ）−２−アミノ−３−メチルペンタノイル］−２−シアノ−４−フルオロピロリジンを得た。これをクロロホルムに溶解し、氷冷下４Ｍ塩酸−ジオキサン（４．０ｍＬ）加え、生じた塩を濾取しクロロホルムで洗浄した。減圧下乾燥し、無色粉末として表題化合物（２．９ｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ ｐｏｓ．）ｍ／ｚ：２２８（［Ｍ＋Ｈ］^＋）、２５０（［Ｍ＋Ｎａ］^＋）、（ＥＳＩ ｎｅｇ．）ｍ／ｚ：２６２（［Ｍ＋ＣＬ］⁻）
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，５００ＭＨｚ）δ８．５９（３Ｈ，ｂｒ ｓ），５．５４（１Ｈ，ｂｒ ｄ，Ｊ＝５２．１Ｈｚ），５．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ），４．０７−３．７７（３Ｈ，ｍ），２．５５−２．３４（２Ｈ，ｍ），１．８８（１Ｈ，ｍ），１．６１（１Ｈ，ｍ），１．１７（１Ｈ，ｍ），０．９４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），０．８８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）
ＭＳ（ＥＳＩ ｐｏｓ．）ｍ／ｚ：２２８（［Ｍ＋Ｈ］^＋）、２５０（［Ｍ＋Ｎａ］^＋）、（ＥＳＩ ｎｅｇ．）ｍ／ｚ：２６２（［Ｍ＋ＣＬ］⁻）
参考例２
（２Ｓ，４Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−アミノ−３−メチルブタノイル］−２−シアノ−４−フルオロピロリジン塩酸塩の合成
（１）（２Ｓ，４Ｓ）−２−（アミノカルボニル）−１−［（２Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタノイル］−４−フルオロピロリジンの合成
参考例１（３）と同様の方法で、（２Ｓ，４Ｓ）−２−（アミノカルボニル）−４−フルオロピロリジン塩酸塩（２．３３ｇ）と（２Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタン酸（３．００ｇ）より、無色アモルファスとして表題化合物（４．２２ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ ｐｏｓ．）ｍ／ｚ：３５４（［Ｍ＋Ｎａ］^＋）、（ＥＳＩ ｎｅｇ．）ｍ／ｚ：３３０（［Ｍ−Ｈ］⁻）
（２）（２Ｓ，４Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタノイル］−２−シアノ−４−フルオロピロリジンの合成
（２Ｓ，４Ｓ）−２−（アミノカルボニル）−１−［（２Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタノイル］−４−フルオロピロリジン（４．０３ｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１６ｍＬ）に溶解し、塩化シアヌル（１．３５ｇ）を加えて、室温で１時間攪拌した。反応液を水にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、乾燥剤を濾別し減圧下濃縮し、無色固体として表題化合物（３．４９ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ ｐｏｓ．）ｍ／ｚ：３３６（［Ｍ＋Ｎａ］^＋）、（ＥＳＩ ｎｅｇ．）ｍ／ｚ：３１２（［Ｍ−Ｈ］⁻）
（３）（２Ｓ，４Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−アミノ−３−メチルブタノイル］−２−シアノ−４−フルオロピロリジン塩酸塩の合成
（２Ｓ，４Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタノイル］−２−シアノ−４−フルオロピロリジン（１．７０ｇ）をメタノール（１１ｍＬ）に溶解し氷冷した。４Ｍ塩酸水溶液（１１ｍＬ）を加え、室温に昇温し１晩攪拌した。メタノールを減圧濃縮し、得られた水溶液を酢酸エチルで洗浄した。水相に４Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１２ｍＬ）と塩化ナトリウムを加え酢酸エチルで抽出し、有機相を飽和食塩水で洗浄した。得られた有機相を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、乾燥剤を濾別し減圧下濃縮し、無色固体として、（２Ｓ，４Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−アミノ−３−メチルブタノイル］−２−シアノ−４−フルオロピロリジン（０．８０ｇ）を得た。この一部（０．６０ｇ）をメタノールに溶解し、４Ｍ塩酸（酢酸エチル溶液、０．７７ｍＬ）のジイソプロピルエーテル（２２ｍＬ）溶液に、氷冷下で加えた。溶液を１時間室温攪拌し析出不溶物を濾取して、無色粉末として表題化合物（０．７５ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ ｐｏｓ．）ｍ／ｚ：２１４（［Ｍ＋Ｈ］^＋）、２３６（［Ｍ＋Ｎａ］^＋）、（ＥＳＩ ｎｅｇ．）ｍ／ｚ：２４８（［Ｍ＋ＣＬ］⁻）
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，５００ＭＨｚ）δ８．５７（３Ｈ，ｂｒ ｓ），５．５５（１Ｈ，ｂｒ ｄ，Ｊ＝５１．８Ｈｚ），５．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），４．０８−３．９０（２Ｈ，ｍ），３．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．５５−２．３４（２Ｈ，ｍ），２．１２（１Ｈ，ｍ），１．０１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），０．９８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ）
参考例３
（２Ｓ，４Ｓ）−２−シアノ−１−［２−［（５−ニトロピリジン−２−イル）−アミノ］エチルアミノ］アセチル−４−フルオロピロリジンマレイン酸塩の合成
（１）（２Ｓ，４Ｓ）−２−（アミノカルボニル）−１−ブロモアセチル−４−フルオロピロリジンの合成
参考例１（２）で得られた（２Ｓ，４Ｓ）−２−アミノカルボニル−４−フルオロピロリジン塩酸塩（６５０ｍｇ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に懸濁し、氷冷下２−エチルヘキサン酸カリウム（１．６ｇ）を加え１時間攪拌した。氷冷下ブロモアセチルブロミド（０．３７ｍＬ）を加え、氷冷で３０分、室温で１時間攪拌した。反応液にクロロホルム−メタノール（１０：１、５０ｍＬ）を加え、室温で１５分攪拌した。析出した塩を濾別し、濾液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（展開溶媒；クロロホルム：メタノール＝４０：１〜２５：１）で精製し、無色アモルファスとして表題化合物（５７０ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ ｐｏｓ．）ｍ／ｚ：２７５（［Ｍ＋Ｎａ］^＋）、２７７（［Ｍ＋Ｎａ］^＋）
（２）（２Ｓ，４Ｓ）−１−ブロモアセチル−２−シアノ−４−フルオロピロリジンの合成
（２Ｓ，４Ｓ）−２−（アミノカルボニル）−１−ブロモアセチル−４−フルオロピロリジン（５６０ｍｇ）をテトラヒドロフラン（６ｍＬ）に溶解し、氷冷下無水トリフルオロ酢酸（０．６２ｍＬ）を加え、氷冷下１時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（展開溶媒；クロロホルム：メタノール＝５０：１〜３０：１）で精製し、無色固体として表題化合物（５４０ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ ｐｏｓ．）ｍ／ｚ：２５７（［Ｍ＋Ｎａ］^＋）、２５９（［Ｍ＋Ｎａ］^＋）
（３）（２Ｓ，４Ｓ）−２−シアノ−１−［２−［（５−ニトロピリジン−２−イル）アミノ］エチルアミノ］アセチル−４−フルオロピロリジンマレイン酸塩の合成
２−（２−アミノエチルアミノ）−５−ニトロピリジン（５８０ｍｇ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解し、氷冷下（２Ｓ，４Ｓ）−１−ブロモアセチル−２−シアノ−４−フルオロピロリジン（２５０ｍｇ）のテトラヒドロフラン（２．５ｍＬ）溶液を加え、ゆっくり昇温し、室温で１晩攪拌した。溶液を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（展開溶媒；クロロホルム：メタノール＝５０：１〜２５：１）で精製し、（２Ｓ，４Ｓ）−２−シアノ−１−［２−［（５−ニトロピリジン−２−イル）アミノ］エチルアミノ］アセチル−４−フルオロピロリジンを得た。これをエタノール（１ｍＬ）に溶解し、マレイン酸（５２ｍｇ）のエタノール（１ｍＬ）溶液を加えた。反応液にジエチルエーテルを加え、上清を捨て、沈殿物をジエチルエーテルで洗浄した。残渣を減圧下乾燥し、黄色粉末として表題化合物（１６０ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ ｐｏｓ．）ｍ／ｚ：３３７（［Ｍ＋Ｈ］^＋）、３５９（［Ｍ＋Ｎａ］^＋）、（ＥＳＩ ｎｅｇ．）ｍ／ｚ：３３５（［Ｍ−Ｈ］⁻）
参考例４
（２Ｓ，４Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）アセチル−２−シアノ−４−フルオロピロリジン塩酸塩の合成
ｔｅｒｔ−ブチルアミン（０．４７ｇ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解し、氷冷下（２Ｓ，４Ｓ）−１−ブロモアセチル−２−シアノ−４−フルオロピロリジン（０．３０ｇ）のテトラヒドロフラン（３ｍＬ）溶液を加え、ゆっくり昇温し、室温で１晩攪拌した。溶液を減圧下濃縮し、得られた残渣に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、乾燥剤を濾別し減圧下濃縮した。得られた残渣をジエチルエーテルに懸濁し不溶物を濾取し、無色粉末として（２Ｓ，４Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）アセチル−２−シアノ−４−フルオロピロリジン（０．２６ｇ）を得た。この一部（０．２５ｇ）を、氷冷した４Ｍ塩酸（酢酸エチル溶液、０．３ｍＬ）のジエチルエーテル溶液に加え、室温で１時間攪拌した。不溶物を濾取して無色粉末として表題化合物（０．２８ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ ｐｏｓ．）ｍ／ｚ：２２８（［Ｍ＋Ｈ］^＋）、２５０（［Ｍ＋Ｎａ］^＋）、（ＥＳＩ ｎｅｇ．）ｍ／ｚ：２２６（［Ｍ−Ｈ］⁻）、２６２（［Ｍ＋ＣＬ］⁻）
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，５００ＭＨｚ）δ９．１０（２Ｈ，ｂｒ ｓ），５．５６（１Ｈ，ｂｒ ｄ，Ｊ＝５２．９Ｈｚ），５．０９−５．０６（１Ｈ，ｍ），４．１６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２４．４，１２．５Ｈｚ），４．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ），３．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ），３．８６（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝３９．９，１２．５，３．３Ｈｚ），２．５４−２．４０（２Ｈ，ｍ），１．３３（９Ｈ，ｓ）
参考例５
（２Ｓ，４Ｓ）−２−シアノ−４−フルオロ−１−［（２−ヒドロキシ−１，１ジメチル）エチルアミノ］アセチルピロリジン塩酸塩の合成
参考例４と同様の方法で、２−アミノ−２−メチル−１−プロパノール（０．７１ｇ）と（２Ｓ，４Ｓ）−１−ブロモアセチル−２−シアノ−４−フルオロピロリジン（０．５４ｇ）より、（２Ｓ，４Ｓ）−２−シアノ−４−フルオロ−１−［（２−ヒドロキシ−１，１ジメチル）エチルアミノ］アセチルピロリジン及びこの塩酸塩である表題化合物（０．６２ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ ｐｏｓ．）ｍ／ｚ：２４４（［Ｍ＋Ｈ］^＋）、２６６（［Ｍ＋Ｎａ］^＋）、（ＥＳＩ ｎｅｇ．）ｍ／ｚ：２４２（［Ｍ−Ｈ］⁻）、２７８（［Ｍ＋ＣＬ］⁻）
実施例１
（２Ｓ，４Ｓ）−１−［（２Ｓ，３Ｓ）−２−［（１−アセトキシエトキシカルボニル）アミノ］−３−メチルペンタノイル］−２−シアノ−４−フルオロピロリジンの合成
（２Ｓ，４Ｓ）−１−［（２Ｓ，３Ｓ）−２−アミノ−３−メチルペンタノイル］−２−シアノ−４−フルオロピロリジン（２．０ｇ）をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶解し、ドライアイス−アセトンで−２０℃に冷却した。ジイソプロピルエチルアミン（１．５３ｍＬ）を加え、次いでクロロぎ酸１−クロロエチル（０．９５ｍＬ）を１５分かけて滴下した。この溶液を−２０〜−５℃で１時間攪拌した。反応液を飽和食塩水（５０ｍＬ）にあけ、酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。有機層を６Ｍ塩酸水溶液（１ｍＬ）と飽和食塩水（５０ｍＬ）の混合水溶液で洗浄した後、飽和食塩水（５０ｍＬ）で２回洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、乾燥剤を濾別し減圧下濃縮した。残渣をアセトン（３０ｍＬ）に溶解し、ヨウ化ナトリウム（１．３２ｇ）と酢酸ナトリウム（１．０８ｇ）を加え、室温で４時間攪拌した。アセトンを留去し、残渣を水（１００ｍＬ）と酢酸エチル（１００ｍＬ）に溶解した。有機層を１％亜硫酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）と飽和食塩水（５０ｍＬ×２）で順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、乾燥剤を濾別し減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝３：４〜１：１）で精製し、淡黄色アモルファス粉末として表題化合物（０．２４ｇ）を、ジアステレオマー混合物（ＮＭＲより比率約３：２）として得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：３８０（［Ｍ＋Ｎａ］＋）、（ＥＳ−）ｍ／ｚ：３５６（［Ｍ−１］−）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ６．７６ ａｎｄ ６．７４（１Ｈ，ｑ ｅａｃｈ，Ｊ＝５．４Ｈｚ ｅａｃｈ），５．４６（１Ｈ，ｂｒ ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），５．４３（１Ｈ，ｂｒ ｄ，Ｊ＝５１．８Ｈｚ），５．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ），４．２２−３．９２（３Ｈ，ｍ），２．６６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ），２．５０−２．２２（１Ｈ，ｍ），２．０６ ａｎｄ ２．０３（３Ｈ，ｓ ｅａｃｈ），１．８４（１Ｈ，ｍ），１．６３（１Ｈ，ｍ），１．４６ ａｎｄ １．４４（３Ｈ，ｄ ｅａｃｈ，Ｊ＝５．４Ｈｚ ｅａｃｈ），１．２０（１Ｈ，ｍ），１．０１ ａｎｄ １．００（３Ｈ，ｄ ｅａｃｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ ｅａｃｈ），０．９４ ａｎｄ ０．９３（３Ｈ，ｔ ｅａｃｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ ｅａｃｈ）
実施例２
（２Ｓ，４Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−［（１−アセトキシエトキシカルボニル）アミノ］−３−メチルブタノイル］−２−シアノ−４−フルオロピロリジンの合成
（２Ｓ，４Ｓ）−１−［（２Ｓ，３Ｓ）−２−アミノ−３−メチルペンタノイル］−２−シアノ−４−フルオロピロリジンの代わりとして（２Ｓ，４Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−アミノ−３−メチルブタノイル］−２−シアノ−４−フルオロピロリジンを用い、実施例１と同様の方法により表題化合物を得た。
実施例３
（２Ｓ，４Ｓ）−１−［Ｎ−（１−アセトキシエトキシカルボニル）−Ｎ−［２−［（５−ニトロピリジン−２−イル）−アミノ］エチル］アミノ］アセチル−２−シアノ−４−フルオロピロリジンの合成
（２Ｓ，４Ｓ）−１−［（２Ｓ，３Ｓ）−２−アミノ−３−メチルペンタノイル］−２−シアノ−４−フルオロピロリジンの代わりに（２Ｓ，４Ｓ）−２−シアノ−１−［２−［（５−ニトロピリジン−２−イル）−アミノ］エチルアミノ］アセチル−４−フルオロピロリジンを用い、実施例１と同様の方法により表題化合物を得た。
実施例４
（２Ｓ，４Ｓ）−１−［Ｎ−（１−アセトキシエトキシカルボニル）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）アミノ］アセチル−２−シアノ−４−フルオロピロリジンの合成
（２Ｓ，４Ｓ）−１−［（２Ｓ，３Ｓ）−２−アミノ−３−メチルペンタノイル］−２−シアノ−４−フルオロピロリジンの代わりに（２Ｓ，４Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）アセチル−２−シアノ−４−フルオロピロリジンを用い、実施例１と同様の方法により表題化合物を得た。
実施例５
（２Ｓ，４Ｓ）−１−［Ｎ−（１−アセトキシエトキシカルボニル）−Ｎ−［（２−ヒドロキシ−１，１ジメチル）エチル］アミノ］アセチル−２−シアノ−４−フルオロピロリジン
（２Ｓ，４Ｓ）−１−［（２Ｓ，３Ｓ）−２−アミノ−３−メチルペンタノイル］−２−シアノ−４−フルオロピロリジンの代わりに（２Ｓ，４Ｓ）−２−シアノ−４−フルオロ−１−［（２−ヒドロキシ−１，１ジメチル）エチルアミノ］アセチルピロリジンを用い、実施例１と同様の方法により表題化合物を得た。
試験例１［ジペプチジルペプチダーゼＩＶ活性阻害実験］
ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＰＩＶ）活性阻害実験はＤｉａｂｅｔｅｓ、４７、７６４−７６９、１９９８に掲載された方法に従って行った。ジペプチジルペプチダーゼＩＶを含む血漿は、健常人ボランティアから血液を採取し、遠心分離により調製した。酵素反応は９６穴平底プレートを用い、２５ｍＭ ＨＥＰＥＳ、１４０ｍＭ ＮａＣｌ、１％ＢＳＡ、ｐＨ７．８から成る緩衝液中で行った。１００μＭ Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−４−メチルクマリル−７−アミド（ペプチド研究所製）溶液 ２５μｌ、１３３ｍＭ塩化マグネシウム溶液７．５μｌ、検体化合物５μｌを混合し、次いで上記緩衝液で１／１００倍に希釈した血漿１２．５μｌを加えた。室温で２時間反応させた後、２５％酢酸水溶液５０μｌを添加し反応を止めた。遊離した７−アミノ−４−メチルクマリン量を蛍光プレートリーダー（１４２０ ＡＲＶＯＴＭ Ｍｕｌｔｉｌａｂｅｌ Ｃｏｕｎｔｅｒ；Ｗａｌｌａｃ社製）を用いて３９０ｎｍで励起させたときの４６０ｎｍの蛍光強度を測定した。溶媒添加して反応時間を０分としたときの蛍光強度をブランク値とし、各測定値からブランク値を差し引いたものを特異的蛍光強度とした。得られた特異的蛍光強度から、下式によりジペプチジルペプチダーゼＩＶ活性阻害率（％）を求めた。被検化合物は１０００倍高濃度のジメチルスルフォキシド溶液を調製し、上記緩衝液で希釈して使用した。各濃度の阻害率から５０％阻害を示す化合物濃度（ＩＣ_５０値）を算出した。その結果、参考例１の化合物はＩＣ_５０が０．６ｎＭと優れたＤＰＰＩＶ阻害活性を示した。
阻害率（％）＝Ａ÷Ｂ×１００
（Ａ＝溶媒添加における蛍光強度−検体化合物添加における蛍光強度）
（Ｂ＝溶媒添加における蛍光強度）。
試験例２［Ｚｕｃｋｅｒ ｆａｔｔｙラットでの経口糖負荷試験（ＯＧＴＴ）におけるジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害物質の作用］
Ｚｕｃｋｅｒ ｆａｔｔｙラットでのＯＧＴＴはＤｉａｂｅｔｏｌｏｇｉａ、４２、１３２４−１３３１、１９９９に掲載された方法を参考にして行った。試験には１０週齢の雄性Ｚｕｃｋｅｒ ｆａｔｔｙラット（日本チャールス・リバー社）を１６時間絶食後に使用した。水の摂取は使用直前まで自由摂取とし、以後試験終了時まで絶水させた。試験開始前にヘパリン処理した採血管（Ｄｒｕｍｍｏｎｄ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ社製）で眼底静脈から採血した。被験化合物は溶液として経口投与した。糖を日本薬局方注射用水で溶解し、被験化合物及び注射用水投与から１５分後又は３０分後に、糖として１ｇ／ｋｇ体重又は２ｇ／ｋｇ体重の用量で経口投与した。糖投与から１５、３０及び６０分後に眼底静脈から採血した。血液試料は直ちにヘパリン（清水製薬社製）と混合後、３０００ｒｐｍ、１５分間、４℃で遠心分離し、血漿を回収して直ちに凍結した。
凍結試料の血糖値（ｍｇ／ｄｌ）はグルコースＣＩＩテストワコー（和光純薬工業社製）で測定し、糖投与から６０分後までの各採血時間の血糖値から曲線下面積（ｍｉｎ・ｍｇ／ｄｌ）を算出した。（ただし、０分の血糖値として試験開始前の採血で得られた試料の血糖値を代用した。）
実施例の化合物は血糖値の上昇を抑制した。
産業上の利用の可能性
本発明により安定で優れたジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＰＩＶ）阻害活性を有する化合物の提供が可能となり、本発明化合物は、糖尿病、免疫疾患等の予防または治療薬として有用である。 Technical field
The present invention relates to a novel cyanopyrrolidine derivative.
Background art
Dipeptidyl peptidase IV (DPPIV) is a kind of serine protease that hydrolyzes a dipeptide from a peptide chain having proline or alanine second from the N-terminus. DPPIV is widely distributed in tissues such as kidney and liver and in plasma, and is involved in the metabolism of various physiologically active peptides.
Recently, it has been clarified that DPPIV acts on the metabolism of glucagon-like peptide-1 (GLP-1). That is, DPPIV inactivates GLP-1 by hydrolyzing the N-terminal His-Ala dipeptide of GLP-1, and the inactivated form acts as an antagonist of GLP-1 receptor.
As physiological functions of GLP-1, an insulin secretion promoting action from the pancreas, a gastric emptying time extending action, and an eating suppression action are known. Therefore, inhibiting DPPIV is expected to increase GLP-1 action, enhance insulin action and improve glucose metabolism, and is useful for the treatment of type 2 diabetes.
DPPIV is also known to be involved in the metabolism of neuropeptide Y, a neuropeptide, activation of T cells, immunocompetent cells, adhesion of cancer cells to the endothelium, and entry of HIV viruses into lymphocytes. Yes. Therefore, inhibition of DPPIV is considered useful for the treatment of immune diseases and the like.
In addition, high levels of DPPIV expression have been found in human skin fibroblasts of patients with psoriasis, rheumatoid arthritis and lichen planus, and high DPPIV activity has been found in patients with benign prostatic hypertrophy. ing. Therefore, inhibition of DPPIV is expected to be effective for skin diseases and benign prostatic hypertrophy.
So far, as DPPIV inhibitory compounds, compounds in which the 2-position of pyrrolidine is substituted with phosphorus (J. Med. Chem. 37, 3969-3976, 1994), compounds substituted with boron (Biochemistry 32, 8723-8931, 1993). Further, a compound in which the 2-position of pyrrolidine is substituted with a cyano group (Arch. Biochem. Biophys. 323, 148-152, 1995; Bioorg. Med. Chem. Lett. 6, 1163-1116, 1996; Biochemistry 38, 11597- 11603, 1999) is known, but there is no report of an inhibitor having a fluorine atom at the 4-position as a 2-cyanopyrrolidine derivative.
Disclosure of the invention
An object of the present invention is to provide a novel cyanopyrrolidine derivative that exhibits excellent DPPIV inhibitory activity in vivo and has physical properties necessary for a pharmaceutical such as stability.
As a result of intensive studies to achieve the above-mentioned object, the present inventors have found that certain cyanopyrrolidine derivatives exhibit excellent DPPIV inhibitory activity in vivo and have physical properties necessary for pharmaceutical products such as stability. And the present invention has been completed.
According to one aspect of the present invention, the present invention provides a compound of formula (1)

[Wherein W is an acyl group derived from a natural amino acid,

(Where¹Represents an alkanoyl group having 1 to 5 carbon atoms, an arylcarbonyl group which may be substituted, or an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms;²Represents a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms. ) Or a group represented by

(Where³And W⁴Are the same or different and each represents a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms. )
X represents an oxygen atom or a sulfur atom,
Y is the formula -CR⁵R⁶-[Wherein R⁵And R⁶Are the same or different and are a hydrogen atom; a halogen atom; a halogen atom, a hydroxyl group, a hydroxyalkyl group having 1 to 5 carbon atoms, a carboxyl group, a mercapto group, an alkylthio group having 1 to 5 carbon atoms, a guanidyl group, and an optionally substituted phenyl. Group, imidazolyl group, indolyl group, -NHR¹¹(Wherein R¹¹Represents a hydrogen atom, an optionally substituted phenyl group, an optionally substituted pyridyl group, a tert-butoxycarbonyl group or a benzyloxycarbonyl group. ), -CONHR¹²{Where R is¹²Is a hydrogen atom or-(CH₂)_m-R¹³(In the formula, m represents an integer of 1 to 5, R¹³Represents a hydrogen atom, a methoxycarbonyl group, an ethoxycarbonyl group or a benzyloxycarbonyl group. ). } And -OR¹⁴(Wherein R¹⁴Represents a chain alkyl group having 1 to 5 carbon atoms or a benzyl group. ) An alkyl group having 1 to 10 carbon atoms which may be substituted with one or more groups selected from the group consisting of: a halogen atom, a hydroxyl group, a carboxyl group, an amino group, an aminocarbonyl group and a chain having 1 to 5 carbon atoms An alkenyl group having 2 to 10 carbon atoms which may be substituted with one or more groups selected from the group consisting of a group of alkoxy groups. ] Or
Or the formula -CR⁷R⁸-CR⁹R¹⁰-(Wherein R⁷, R⁸, R⁹And R¹⁰Are the same or different and are a hydrogen atom; a halogen atom; a halogen atom, a hydroxyl group, a hydroxyalkyl group having 1 to 5 carbon atoms, a carboxyl group, a mercapto group, an alkylthio group having 1 to 5 carbon atoms, a guanidyl group, and an optionally substituted phenyl. Group, imidazolyl group, indolyl group, -NHR¹¹(Wherein R¹¹Represents a hydrogen atom, an optionally substituted phenyl group, an optionally substituted pyridyl group, a tert-butoxycarbonyl group or a benzyloxycarbonyl group. ), -CONHR¹²{Where R is¹²Is a hydrogen atom or-(CH₂)_m-R¹³(In the formula, m represents an integer of 1 to 5, R¹³Represents a hydrogen atom, a methoxycarbonyl group, an ethoxycarbonyl group or a benzyloxycarbonyl group. ). } And -OR¹⁴(Wherein R¹⁴Represents a chain alkyl group having 1 to 5 carbon atoms or a benzyl group. ) Represents an alkyl group having 1 to 10 carbon atoms which may be substituted with one or more groups selected from the group consisting of⁷And R⁹A group consisting of a halogen atom, a hydroxyl group, a carboxyl group, an amino group, an aminocarbonyl group, a chain alkyl group having 1 to 5 carbon atoms, and a chain alkoxy group having 1 to 5 carbon atoms, together with adjacent carbon atoms A cycloalkyl group having 3 to 8 carbon atoms which may be substituted with one or more groups selected from a halogen atom, a hydroxyl group, a carboxyl group, an amino group, an aminocarbonyl group, a chain alkyl group having 1 to 5 carbon atoms, and A cycloalkenyl group having 4 to 8 carbon atoms which may be substituted with one or more groups selected from the group consisting of chain alkoxy groups having 1 to 5 carbon atoms; halogen atom, hydroxyl group, carboxyl group, amino group, aminocarbonyl 5-10 carbon atoms which may be substituted with one or more groups selected from the group consisting of a group, a chain alkyl group having 1 to 5 carbon atoms and a chain alkoxy group having 1 to 5 carbon atoms Or one or more selected from the group consisting of a halogen atom, a hydroxyl group, a carboxyl group, an amino group, an aminocarbonyl group, a chain alkyl group having 1 to 5 carbon atoms, and a chain alkoxy group having 1 to 5 carbon atoms. A bicycloalkenyl group having 5 to 10 carbon atoms which may be substituted with a group. )
Z is a hydrogen atom; or a halogen atom, a hydroxyl group, a hydroxyalkyl group having 1 to 5 carbon atoms, a carboxyl group, a mercapto group, an alkylthio group having 1 to 5 carbon atoms, a guanidyl group, an optionally substituted phenyl group, an imidazolyl group, Indolyl group, -NHR¹¹(Wherein R¹¹Represents a hydrogen atom, an optionally substituted phenyl group, an optionally substituted pyridyl group, a tert-butoxycarbonyl group or a benzyloxycarbonyl group), -CONHR¹²{Where R is¹²Is a hydrogen atom or-(CH₂)_m-R¹³(In the formula, m represents an integer of 1 to 5, R¹³Represents a hydrogen atom, a methoxycarbonyl group, an ethoxycarbonyl group or a benzyloxycarbonyl group. ). } And -OR¹⁴(Wherein R¹⁴Represents a chain alkyl group having 1 to 5 carbon atoms or a benzyl group. Or an alkyl group having 1 to 10 carbon atoms that may be substituted with one or more groups selected from the group consisting of
Or Y and Z together with the adjacent nitrogen atom, a halogen atom, a hydroxyl group, an amino group, a chain alkyl group having 1 to 5 carbon atoms, and -OR¹⁵(Wherein R¹⁵Represents a chain alkyl group having 1 to 5 carbon atoms, an aminocarbonylmethyl group or a benzyl group. A cyclic amino group having 2 to 10 carbon atoms which may be substituted with one or more groups selected from the group consisting of: And a pharmaceutically acceptable salt thereof.
According to another aspect of the present invention, the present invention provides a compound which is a cyanopyrrolidine derivative represented by formula (1) wherein X is an oxygen atom, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
According to another aspect of the present invention, the present invention provides that in formula (1) Y is —CH₂A compound which is a cyanopyrrolidine derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof is provided.
According to another aspect of the present invention, the present invention provides that in formula (1) Y is —CH₂A cyanopyrrolidine derivative, which is a branched or cyclic alkyl group having 4 to 10 carbon atoms, which may be substituted with one or more selected from the group consisting of a hydroxyl group and a hydroxyalkyl group having 1 to 5 carbon atoms Or a compound that is a pharmaceutically acceptable salt thereof.
According to another aspect of the present invention, the present invention provides that in formula (1) Y is —CH₂A cyanopyrrolidine derivative in which Z is tert-butyl, (1-hydroxymethyl) cyclopentyl or (2-hydroxy-1,1-dimethyl) ethyl, or a pharmaceutically acceptable salt thereof. I will provide a.
According to another aspect of the present invention, the present invention provides that in formula (1) Y is -CR⁵R⁶-(Wherein R⁵Is a cyanopyrrolidine derivative, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein Z is a hydrogen atom.
According to another aspect of the present invention, the present invention provides that in formula (1) Y is -CR⁵R⁶-(Wherein R⁵Is hydrogen and R⁶Is a branched or cyclic alkyl group having 3 to 6 carbon atoms), and Z is a hydrogen atom, a cyanopyrrolidine derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
According to another aspect of the present invention, the present invention provides a compound of formula (1) wherein Y is -CH [CH (CH₃)₂]-, -CH [C (CH₃)₃]-Or -CH [CH (CH₃) CH₂CH₃], And a compound wherein Z is a hydrogen atom, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
According to another aspect of the present invention, there is provided a medicament comprising the compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
According to another aspect of the present invention, there is provided the medicament for preventing or treating a disease or condition that can be ameliorated by inhibiting dipeptidyl peptidase IV.
According to another aspect of the present invention, there is provided the medicament, wherein the disease or condition that can be ameliorated by inhibiting the dipeptidyl peptidase IV is diabetes.
According to another aspect of the present invention, there is provided the medicament, wherein the disease or condition that can be ameliorated by inhibiting the dipeptidyl peptidase IV is an immune disease.
BEST MODE FOR CARRYING OUT THE INVENTION
In the present invention, a chain means a straight chain or a branched chain.
Examples of acyl groups derived from natural amino acids include alanine, arginine, asparagine, aspartic acid, cystine, glutamine, glutamic acid, glycine (ie, aminoacetyl group), histidine, isoleucine, leucine, lysine, methionine, phenylalanine, proline, serine , Acyl groups derived from threonine, tyrosine, valine and the like.
A halogen atom shows a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, or an iodine atom.
The alkoxy group having 1 to 5 carbon atoms means a linear, branched or cyclic alkoxy group, for example, a methoxy group, an ethoxy group, a propoxy group, an isopropoxy group, a butoxy group, an isobutoxy group, or a tert-butoxy group. Group, cyclopropylmethoxy group, pentyloxy group, isopentyloxy group and the like.
The alkanoyl group having 1 to 5 carbon atoms means a linear or branched alkanoyl group, such as formyl group, acetyl group, propionyl group, butyryl group, isobutyryl group, valeryl group, isovaleryl group, pivaloyl group, etc. Can be mentioned.
The arylcarbonyl group which may be substituted means a substituted or unsubstituted arylcarbonyl group. For example, in addition to arylcarbonyl groups such as benzoyl group, 1-naphthoyl group and 2-naphthoyl group, hydrogen atoms of these aryl groups An arylcarbonyl group substituted with one or more groups selected from the group consisting of a halogen atom, a hydroxyl group, an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms and an alkoxy group having 1 to 5 carbon atoms, such as an o-toluoyl group. it can.
The alkyl group having 1 to 5 carbon atoms means a linear, branched or cyclic alkyl group, for example, methyl group, ethyl group, propyl group, isopropyl group, cyclopropyl group, butyl group, isobutyl group, Examples thereof include a sec-butyl group, a tert-butyl group, a cyclobutyl group, a cyclopropylmethyl group, a pentyl group, an isopentyl group, a cyclopentyl group, a cyclobutylmethyl group, and a 1-ethylpropyl group.
The optionally substituted alkyl group having 1 to 10 carbon atoms means a substituted or unsubstituted linear, branched or cyclic alkyl group having 1 to 10 carbon atoms, such as a methyl group or an ethyl group. Propyl group, isopropyl group, butyl group, isobutyl group, sec-butyl group, tert-butyl group, pentyl group, isopentyl group, hexyl group, heptyl group, octyl group, nonyl group, decyl group, 3 to 10 carbon atoms A cycloalkyl group (for example, a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a cyclopentyl group, a cyclobutylmethyl group, a cyclohexyl group, a cycloheptyl group, a cyclooctyl group, etc.), a cycloalkenyl group having 4 to 8 carbon atoms (for example, a cyclobutenyl group, a cyclo Pentenyl group, cyclohexenyl group, cycloheptenyl group, cyclooctenyl group, etc.), having 5 to 10 carbon atoms A cycloalkyl group (e.g., bicyclopentyl group, bicyclohexyl group, bicycloheptyl group, bicyclooctyl group, bicyclononyl group, bicyclodecyl group), bicycloalkenyl group having 5 to 10 carbon atoms (e.g., bicyclopentenyl group, bicyclohexenyl group). Group, bicycloheptenyl group, bicyclooctenyl group, bicyclononel group, bicyclodecel group, etc.), bridged cyclic hydrocarbon (for example, adamantyl group, bornyl group, norbornyl group, pinanyl group, tyoyl group, carbyl group, carphanyl group, etc.) In addition to alkyl groups such as these, hydrogen atoms of these alkyl groups are substituted with halogen atoms, hydroxyl groups, hydroxyalkyl groups having 1 to 5 carbon atoms, carboxyl groups, mercapto groups, alkylthio groups having 1 to 5 carbon atoms, guanidyl groups, A phenyl group which may be Dazoriru group, an indolyl group, -NHR¹¹(Where R¹¹Represents a hydrogen atom, an optionally substituted phenyl group, an optionally substituted pyridyl group, a tert-butoxycarbonyl group or a benzyloxycarbonyl group), -CONHR¹²{Where R is¹²Is a hydrogen atom or-(CH₂)_m-R¹³(In the formula, m represents an integer of 1 to 5, R¹³Represents a hydrogen atom, a methoxycarbonyl group, an ethoxycarbonyl group or a benzyloxycarbonyl group) and -OR¹⁴(Where R¹⁴May be an alkyl group substituted with one or more groups selected from the group consisting of a linear or branched alkyl group having 1 to 5 carbon atoms or a benzyl group.
The substituted phenyl group of the optionally substituted phenyl group is, for example, substituted with one or more groups selected from the group consisting of a hydroxyl group and a linear or branched alkoxy group having 1 to 5 carbon atoms. And phenyl groups (for example, 4-hydroxyphenyl group, 3,4-dimethoxyphenyl group, etc.).
The substituted pyridyl group of an optionally substituted pyridyl group (eg, pyridin-2-yl group) is, for example, one or more selected from the group consisting of a cyano group, a nitro group, a halogen atom and an aminocarbonyl group A pyridyl group substituted with a group of (for example, 5-cyanopyridin-2-yl group, 5-nitropyridin-2-yl group, 5-chloropyridin-2-yl group, 5-aminocarbonylpyridin-2-yl group) Group).
The hydroxyalkyl group having 1 to 5 carbon atoms is hydroxymethyl group, 1-hydroxyethyl group, 2-hydroxyethyl group, 1-hydroxypropyl group, 2-hydroxypropyl group, 3-hydroxypropyl group, 1- (hydroxy Methyl) ethyl group, 1-hydroxy-1-methylethyl group, 4-hydroxybutyl group, 5-hydroxypentyl group and the like.
Examples of the alkylthio group having 1 to 5 carbon atoms include a methylthio group, an ethylthio group, a propylthio group, an isopropylthio group, a butylthio group, a tert-butylthio group, and a pentylthio group.
The alkenyl group having 2 to 10 carbon atoms which may be substituted means a substituted or unsubstituted linear, branched or cyclic alkenyl group having 2 to 10 carbon atoms, such as vinyl group, allyl group, In addition to alkenyl groups such as propenyl group, isopropenyl group, butenyl group, isobutenyl group, pentenyl group, hexenyl group, heptenyl group, octenyl group, cyclopentenyl group, cyclohexenyl group, etc. And an alkenyl group substituted with one or more groups selected from the group consisting of a carboxyl group, an amino group, an aminocarbonyl group, and a linear or branched alkoxy group having 1 to 5 carbon atoms.
The C3-C8 cycloalkyl group which may be substituted means a substituted or unsubstituted cycloalkyl group, for example, cyclopropyl group, cyclobutyl group, cyclopentyl group, cyclohexyl group, cycloheptyl group, cyclooctyl. In addition to a cycloalkyl group such as a group, the hydrogen atom of these cycloalkyl groups can be a halogen atom, a hydroxyl group, a carboxyl group, an amino group, an aminocarbonyl group, a linear or branched alkyl group having 1 to 5 carbon atoms, Examples thereof include a cycloalkyl group substituted with one or more groups selected from the group consisting of linear or branched alkoxy groups having 1 to 5 carbon atoms.
The C4-C8 cycloalkenyl group which may be substituted means a substituted or unsubstituted cycloalkenyl group, for example, a cyclobutenyl group, a cyclopentenyl group, a cyclohexenyl group, a cycloheptenyl group, a cyclooctenyl group or the like. In addition to alkenyl groups, the hydrogen atoms of these cycloalkenyl groups can be halogen atoms, hydroxyl groups, carboxyl groups, amino groups, aminocarbonyl groups, linear or branched alkyl groups having 1 to 5 carbon atoms, and linear or branched. A cycloalkenyl group substituted with one or more groups selected from the group consisting of chain-like alkoxy groups having 1 to 5 carbon atoms can be mentioned.
The C5-C10 bicycloalkyl group which may be substituted means a substituted or unsubstituted bicycloalkyl group, for example, a bicyclopentyl group, a bicyclohexyl group, a bicycloheptyl group, a bicyclooctyl group, a bicyclononyl group. In addition to bicycloalkyl groups such as bicyclodecyl groups, the hydrogen atoms of these bicycloalkyl groups are halogen atoms, hydroxyl groups, carboxyl groups, amino groups, aminocarbonyl groups, linear or branched alkyls having 1 to 5 carbon atoms. And a bicycloalkyl group substituted with one or more groups selected from the group consisting of a group and a linear or branched alkoxy group having 1 to 5 carbon atoms.
The C5-C10 bicycloalkenyl group which may be substituted means a substituted or unsubstituted bicycloalkenyl group, for example, a bicyclopentenyl group, a bicyclohexenyl group, a bicycloheptenyl group, a bicyclooctenyl group, a bicyclononel. Group, bicycloalkenyl group such as bicyclodecel group, etc., hydrogen atom of these bicycloalkenyl groups is halogen atom, hydroxyl group, carboxyl group, amino group, aminocarbonyl group, linear or branched alkyl having 1 to 5 carbon atoms And a bicycloalkenyl group substituted with one or more groups selected from the group consisting of a group and a linear or branched alkoxy group having 1 to 5 carbon atoms.
The C2-C10 cyclic amino group that may be substituted is a substituted or unsubstituted group having one or more nitrogen atoms in the ring and one or more oxygen atoms or sulfur atoms may be present. A cyclic amino group of A hydrogen atom of a cyclic amino group in which a benzene ring or a pyridine ring is condensed with these cyclic amino groups or a cyclic amino group (including a benzene ring or a pyridine ring condensed with a cyclic amino group) is a halogen atom, hydroxyl group, amino group, linear Or a branched alkyl group having 1 to 5 carbon atoms and -OR¹⁵(Where R¹⁵And a cyclic amino group substituted with one or more groups selected from the group consisting of a linear or branched alkyl group having 1 to 5 carbon atoms, an aminocarbonylmethyl group or a benzyl group. .
Examples of the pharmaceutically acceptable salt include salts with mineral acids such as sulfuric acid, hydrochloric acid, hydrobromic acid, phosphoric acid, acetic acid, oxalic acid, lactic acid, tartaric acid, fumaric acid, maleic acid, trifluoroacetic acid, Mention may be made of salts with organic acids such as methanesulfonic acid.
The preferable aspect of this invention compound is shown.
In Formula (1), Y is —CH₂When-, Z is a hydroxyl group, an alkoxyl group having 1 to 5 carbon atoms, a hydroxyalkyl group having 1 to 5 carbon atoms, an optionally substituted phenyl group, and -NHR.¹¹(Where R¹¹Is an optionally substituted pyridyl group) and is preferably an alkyl group having 1 to 10 carbon atoms which may be substituted with one or more of the group consisting of: In this case, Z is preferably a branched chain having 4 to 10 carbon atoms which may be substituted with one or more of the group consisting of a hydroxyl group, a hydroxyalkyl group having 1 to 5 carbon atoms and an alkoxyl group having 1 to 5 carbon atoms. Or a branched alkyl group having 4 to 10 carbon atoms, which may be substituted with one or more of the group consisting of a hydroxyl group and a hydroxyalkyl group having 1 to 5 carbon atoms, It is a 4-10 cycloalkyl group or an adamantyl group, More preferably, they are a tert- butyl group, (1-hydroxymethyl) cyclopentyl group, or (2-hydroxy-1, 1-dimethyl) ethyl group.
In the formula (1), Y represents the formula -CR⁵R⁶-(Wherein R⁵Is hydrogen and R⁶Is an optionally substituted alkyl group having 1 to 10 carbon atoms or the formula -CR⁷R⁸-CR⁹R¹⁰-(Wherein R⁸And R¹⁰Is hydrogen and R⁷And R⁹Z together with adjacent carbon atoms form a cycloalkyl group having 3 to 8 carbon atoms, Z is H or CH₃Is preferred.
In this case, preferably Y is of the formula -CR⁵R⁶-{Wherein R⁵Is hydrogen and R⁶Is a hydroxyl group and -OR¹⁴(Where R¹⁴Represents a straight-chain or branched alkyl group or benzyl group having 1 to 5 carbon atoms), which may be substituted with one or more selected from the group consisting of a branched or cyclic group having 3 to 6 carbon atoms Z is a hydrogen atom, more preferably Y is —CR.⁵R⁶-(Wherein R⁵Is hydrogen and R⁶Is a branched or cyclic alkyl group having 3 to 6 carbon atoms), Z is a hydrogen atom, and even more preferably, Y is —CH [CH (CH₃)₂]-, -CH [C (CH₃)₃]-Or -CH [CH (CH₃) CH₂CH₃] Is-, Z is a hydrogen atom.
In the formula (1), preferred examples when Y and Z together with the adjacent nitrogen atom form an optionally substituted cyclic amino group having 2 to 10 carbon atoms are pyrrolidyl group, piperidyl group Or a cyclic amino group in which a benzene ring is condensed to these groups, and preferred substituents include a hydroxyl group and —OR.¹⁵(Where R¹⁵Is as defined above).
In the compound of the present invention, the basicity of the nitrogen atom is attenuated by the presence of W, and the instability of the compound derived from the basicity of the nitrogen atom is improved. Moreover, although the dipeptidyl peptidase IV inhibitory activity of the compound of the present invention itself is greatly attenuated due to the presence of W, the W moiety is eliminated by an enzyme or the like in the living body and strongly inhibits dipeptidyl peptidase IV activity. That is, using general expressions, the compounds of the present invention belong to the category of prodrugs. In addition, the introduction of W has effects such as improvement of oral absorbability and sustained drug activity, and the dose and the number of administrations can be reduced.
The compound of the present invention can inhibit dipeptidyl peptidase IV in vivo, and thus can enhance insulin action and improve sugar metabolism, and also inhibits neuropeptide Y metabolism and T cell activation. It can contribute to inhibition of adhesion of cancer cells to the endothelium and prevention of HIV virus entry into lymphocytes.
Accordingly, the present invention relates to diseases or conditions that can be ameliorated by inhibiting dipeptidyl peptidase IV, such as diabetes (especially type 2), immune diseases, arthritis, obesity, osteoporosis, glucose-resistant damage conditions, benign Provided is the above medicament for preventing or treating prostate enlargement, skin disease and the like.
Examples of drugs for immune diseases include immunosuppressants in tissue transplantation; for example, cytokine release inhibitors in various autoimmune diseases such as inflammatory bowel disease, multiple sclerosis, rheumatoid arthritis (RA), T-cells Drugs useful for the prevention and treatment of AIDS by preventing HIV entry into the body, and metastasis prevention, particularly drugs that prevent metastasis of breast and prostate tumors to the lung.
The medicament of the present invention can be systemically or locally administered orally or parenterally such as rectal, subcutaneous, intramuscular, intravenous and transdermal.
In order to use the compound of the present invention as a pharmaceutical, any form of a solid composition, a liquid composition, and other compositions may be used, and the optimum one is selected as necessary. The medicament of the present invention can be produced by blending the compound of the present invention with a pharmaceutically acceptable carrier. Specifically, conventional excipients, extenders, binders, disintegrants, coating agents, sugar coatings, pH adjusters, solubilizers, aqueous or non-aqueous solvents, etc. are added, and by conventional formulation techniques, It can be prepared into tablets, pills, capsules, granules, powders, powders, solutions, emulsions, suspensions, injections, and the like. Examples of excipients and extenders include lactose, magnesium stearate, starch, talc, gelatin, agar, pectin, gum arabic, olive oil, sesame oil, cocoa butter, ethylene glycol, and other commonly used ones. it can.
The compound of the present invention can be formulated by forming an inclusion compound with α, β, γ-cyclodextrin, methylated cyclodextrin or the like.
The dose of the compound of the present invention varies depending on the disease, symptom, body weight, age, sex, route of administration, etc., but is preferably about 1 to about 1000 mg / person / day for adults, more preferably Is about 10 to about 200 mg / person / day, which can be administered once or divided into several times a day.
The compound of the formula (1) can be produced by the following general production method.
[General manufacturing method]

(Where¹, W², X, Y, Z are the same as described above. A represents a leaving group such as a halogen atom. )
In this method, an oxycarbonyl group is introduced into an amino group, and A which is a leaving group is converted to W.¹It is a method to convert to.
For example, an oxycarbonyl group can be introduced using 1-chloroalkyl chloroformate in the presence of a suitable base. Examples of the base include amines such as triethylamine and diisopropylethylamine, and inorganic bases such as potassium carbonate. Examples of the reaction solvent include dichloromethane, chloroform, 1,2-dichloroethane, N, N-dimethylformamide, tetrahydrofuran, dioxane, toluene, ethyl acetate and the like. The reaction can be carried out at -50 to 50 ° C.
A which is a leaving group is changed to W¹As an example of conversion to, there is a method of introducing an acyloxy group using a sodium salt of a carboxylic acid when A is a chlorine atom. At this time, sodium iodide, potassium iodide or the like for promoting the reaction can be used. Examples of the reaction solvent include dichloromethane, chloroform, 1,2-dichloroethane, N, N-dimethylformamide, tetrahydrofuran, dioxane, toluene, ethyl acetate and the like. The reaction can be carried out at -50 to 50 ° C.

(Where¹, W², X, Y and Z are the same as described above. )
This method is a method of introducing an oxycarbonyl group into an amino group.
For example, when 1-acyloxyalkyl p-nitrophenyl carbonate is used, a 1-acyloxyalkoxycarbonyl group can be introduced. At this time, an appropriate base can be used. Examples of the base include amines such as triethylamine and diisopropylethylamine, and inorganic bases such as potassium carbonate. Examples of the reaction solvent include dichloromethane, chloroform, 1,2-dichloroethane, N, N-dimethylformamide, tetrahydrofuran, dioxane, toluene, ethyl acetate and the like. The reaction can be carried out at -50 to 50 ° C.

(Wherein X, Y and Z are the same as defined above. W⁵Represents an acyl group derived from a natural amino acid and having a protected amino group;⁶Represents an acyl group derived from a natural amino acid. )
This method is a method in which an acyl group derived from a natural amino acid and having an amino group protected is introduced and further deprotected. For example, the amidation reaction can be performed using an acyl halide such as acyl chloride or acyl bromide in a solvent not involved in the reaction, such as dichloromethane, chloroform, 1,2-dichloroethane, tetrahydrofuran, dioxane, toluene, and ethyl acetate. In this case, the reaction can be performed using a base. Examples of the base include amines such as triethylamine and diisopropylethylamine, organic acid salts such as sodium 2-ethylhexanoate and potassium 2-ethylhexanoate, and potassium carbonate. Inorganic bases. These reactions can be performed at −50 to 100 ° C.
As another example of the amidation reaction, for example, an active ester such as 1-benzotriazolyl ester or succinimidyl ester can be used. Examples of the reaction solvent include dichloromethane, chloroform, 1,2-dichloroethane, N, N-dimethylformamide, tetrahydrofuran, dioxane, toluene, ethyl acetate and the like. The reaction can be carried out at -50 to 50 ° C.
Further, for example, amidation can be performed using a carboxylic acid and a dehydration condensing agent. Examples of the dehydrating condensing agent include 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide / hydrochloride, dicyclohexylcarbodiimide, diphenylphosphoryl azide, carbonyldiimidazole and the like, and 1-hydroxybenzotriazole, An activator such as hydroxysuccinimide can be used. Examples of the reaction solvent include dichloromethane, chloroform, 1,2-dichloroethane, N, N-dimethylformamide, tetrahydrofuran, dioxane, toluene, ethyl acetate and the like. In this case, the reaction can be carried out using a base. Examples of the base include amines such as triethylamine and diisopropylethylamine, and inorganic bases such as potassium carbonate. The reaction can be carried out at -50 to 50 ° C.
Further, for example, amidation can be performed using a mixed acid anhydride obtained from carboxylic acid and chlorocarbonate. Examples of solvents for these reactions include solvents that do not participate in the reaction, such as tetrahydrofuran, dioxane, dichloromethane, chloroform, N, N-dimethylformamide, toluene, and ethyl acetate. In this case, the reaction can be carried out using a base. Examples of the base include amines such as triethylamine and diisopropylethylamine, and inorganic bases such as potassium carbonate. These reactions can be performed at −50 to 50 ° C.
In addition, as a method for deprotecting an amino-protecting group, PROTECTIVE GROUPS IN ORGANIC SYNTHESIS, THEODORA W., et al. GREEN and PETER G. M.M. The method described by WU TS can be used.
For example, a compound whose protecting group is a group that is deprotected with an acid such as tert-butoxycarbonyl group, trityl group, o-nitrobenzenesulfenyl group is hydrochloric acid, sulfuric acid, trifluoroacetic acid, p-toluenesulfonic acid, methanesulfonic acid Can be deprotected using an acid such as In this case, deprotection can be performed by diluting or dissolving the acid with an organic solvent or water, and the reaction can be performed at -50 to 50 ° C. Examples of the organic solvent include ethanol, methanol, tetrahydrofuran, N, N-dimethylformamide, dichloromethane, chloroform, 1,2-dichloroethane and the like.
Further, for example, a compound in which the protecting group is a group that is deprotected by a hydrogenolysis reaction such as a benzyloxycarbonyl group can be deprotected by a hydrogenolysis reaction using a metal catalyst such as palladium. As the solvent, a solvent that does not participate in the reaction, such as ethanol, methanol, tetrahydrofuran, and ethyl acetate, can be used. The reaction can be carried out at 0 to 100 ° C. In addition, hydrogen gas can be used for this reaction, or a combination of reagents such as formic acid-ammonium formate can be used.
Further, for example, a compound in which the protecting group is a protecting group such as a fluorenyloxycarbonyl group deprotected with a base may be deprotected using a base such as diethylamine, piperidine, ammonia, sodium hydroxide, potassium carbonate, etc. it can. These bases can be used alone or diluted, dissolved or suspended in a solvent. In this case, water, ethanol, methanol, tetrahydrofuran, N, N-dimethylformamide, dichloromethane, chloroform, 1,2-dichloroethane or the like can be used as the solvent. The reaction can be carried out at 0 to 100 ° C.
Further, for example, a compound in which the protecting group is a group that is deprotected by a metal catalyst such as an allyloxycarbonyl group can be deprotected by using tetrakis (triphenylphosphine) palladium or the like as a catalyst or reagent. In this case, the reaction can be performed in a solvent that does not participate in the reaction, such as dichloromethane, chloroform, and tetrahydrofuran. The reaction can be carried out at 0 to 100 ° C.

(Where³, W⁴, X, Y and Z are the same as described above. )
This method involves the addition of W to the amino group.³-CO-CH = C (W⁴)-(W³And W⁴Are each a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms).
For example, it can be synthesized by a dehydration condensation reaction between a β-diketone such as acetylacetone and an amine. In this case, the reaction can be performed using a base or an acid. Examples of the base include amines such as triethylamine and diisopropylethylamine, and inorganic bases such as potassium carbonate. Examples of the acid include hydrochloric acid, acetic acid, sulfuric acid, trifluoroacetic acid, p-toluenesulfonic acid, methanesulfonic acid and the like. Examples of solvents for these reactions include solvents that do not participate in the reaction, such as tetrahydrofuran, dioxane, dichloromethane, chloroform, N, N-dimethylformamide, toluene, and ethyl acetate. These reactions can be performed at 0 to 50 ° C.

(In the formula, X, Y and Z are the same as defined above. Ra represents a cyano group, an aminocarbonyl group or an alkoxycarbonyl group, and Rb represents an amino group-protecting group.¹Represents a fluorine atom or a hydroxyl group. )
For this deprotection, the method shown in Reaction Example 3 can be used.

(Where X, Y, Z, R¹, Ra is the same as described above. Rc represents a leaving group such as a halogen atom or a sulfonyloxy group, or a group that can be converted to a leaving group. )
For example, compounds in which Rc is a leaving group such as chlorine atom, bromine atom, iodine atom, methanesulfonyloxy group, p-toluenesulfonyloxy group are ethylamine, isopropylamine, tert-butylamine, benzylamine, substituted benzylamine, phenethylamine Primary amines such as substituted phenethylamine and 2- (substituted pyridylamino) ethylamine (Z-NH₂) Can be used to carry out a substitution reaction. At this time, these amines may be used in excess or a base may be added separately. Examples of the base to be added include amines such as triethylamine and diisopropylethylamine, and inorganic bases such as potassium carbonate. Moreover, in order to accelerate | stimulate reaction, sodium iodide etc. can be added. Examples of the reaction solvent include N, N-dimethylformamide, tetrahydrofuran, dioxane, dichloromethane, chloroform, and other solvents that do not participate in the reaction. The reaction can be carried out at 0 to 100 ° C.
Further, examples of the group that can convert Rc into a leaving group include a hydroxyl group. In this case, the above reaction is carried out after chlorination, bromination, iodination, methanesulfonylation, p-toluenesulfonylation and the like. Can do. Examples of the chlorination reaction include a method using carbon tetrachloride and triphenylphosphine, a method using thionyl chloride and phosphorus oxychloride, a method using a tosyl chloride or the like and then replacing with lithium chloride or the like. It is done. In these reactions, a solvent that does not participate in the reaction, such as tetrahydrofuran, dioxane, dichloromethane, chloroform, N, N-dimethylformamide, can be used. These reactions can be performed at −50 to 100 ° C. An example of the bromination reaction is a method using carbon tetrabromide and triphenylphosphine. This reaction can be performed at −50 to 50 ° C. using a solvent not involved in the reaction such as tetrahydrofuran, dioxane, dichloromethane, chloroform, N, N-dimethylformamide and the like. Examples of the iodination reaction include a method using iodine, triphenylphosphine and imidazole. In this reaction, a solvent that does not participate in the reaction, such as tetrahydrofuran, dioxane, dichloromethane, chloroform, N, N-dimethylformamide, or the like can be used. These reactions can be performed at −50 to 100 ° C. Methanesulfonylation and p-toluenesulfonylation can be carried out using methanesulfonyl chloride, p-toluenesulfonyl chloride and the like, respectively. At this time, an appropriate base may be added. Examples of the base to be added include amines such as triethylamine and diisopropylethylamine, and inorganic bases such as potassium carbonate. Examples of the reaction solvent include N, N-dimethylformamide, tetrahydrofuran, dioxane, dichloromethane, chloroform, 1,2-dichloroethane and the like, which are not involved in the reaction, and the reaction can be carried out at -50 to 50 ° C.

(Where X, Y, Z, R¹, Ra, Rb and Rc are the same as described above. )
For example, a compound in which Rc is a leaving group such as a chlorine atom, a bromine atom, an iodine atom, a methanesulfonyloxy group, and a p-toluenesulfonyloxy group is represented by Z-NH-Rb (wherein Z and Rb are the same as defined above). A substitution reaction can be performed using a compound represented by: At this time, sodium hydride, tert-butoxy potassium, n-butyl lithium, lithium diisopropylamide, or the like can be used as a base. As the solvent, N, N-dimethylformamide, tetrahydrofuran, dioxane or the like can be used. The reaction can be carried out at -50 to 50 ° C.
Further, examples of the group that can convert Rc into a leaving group include a hydroxyl group. In this case, chlorination, bromination, iodination, methanesulfonylation, p-toluenesulfonylation and the like as described in Reaction Scheme 6 can be performed. After performing, the above reaction can be performed.

(Where X, Y, Z, R¹, Ra is the same as described above. Rd represents a leaving group such as a halogen atom or a sulfonyloxy group. )
When Z-Rd is used, the target product can be obtained by allowing Z-Rd to act on the amino group of the raw material. For example, when Rd is a chlorine atom, a bromine atom, an iodine atom, a methanesulfonyloxy group, a p-toluenesulfonyloxy group, etc., the reaction can be carried out with the starting amino compound in the presence of a suitable base. Examples of the base to be added include amines such as triethylamine and diisopropylethylamine, and inorganic bases such as potassium carbonate. Examples of the reaction solvent include N, N-dimethylformamide, tetrahydrofuran, dioxane and the like. The reaction can be carried out at 0 to 100 ° C.
Moreover, when using Z = O (an aldehyde body or a ketone body), it can react on the conditions using a suitable reduction method with the primary amino group of a raw material. Examples of the reduction method to be used include hydrogenation using a reducing agent such as sodium borohydride and sodium cyanoborohydride, and palladium. As the solvent to be used, a solvent that does not participate in the reaction, such as ethanol, methanol, tetrahydrofuran, dioxane, and water, can be used. The reaction can be carried out at -20 to 100 ° C.

(Where X, Y, Z, R¹, Ra, Rb and Rd are the same as described above. )
The target product can be obtained by allowing Z-Rd to act on the protected amino group of the raw material. At this time, a suitable base is added to carry out the reaction. Examples of the base include sodium hydride, tert-butoxypotassium, n-butyllithium, lithium diisopropylamide and the like. Examples of the reaction solvent include N, N-dimethylformamide, tetrahydrofuran, dioxane and the like. The reaction can be carried out at -50 to 50 ° C.

{In the formula, Re is C (= X) -Y-NH-Z, or -C (= X) -YN (Rb) -Z, or -C (= X) -Y-Rc, or Rb. Represents. X, Y, Z, Rb and Rc are the same as described above. }
An aminocarbonyl group can be produced by converting it to a cyano group by a general dehydration reaction. An example of this is a method using trifluoroacetic anhydride. Examples of the solvent to be used include solvents that do not participate in the reaction, such as dichloromethane, chloroform, 1,2-dichloroethane, tetrahydrofuran, dioxane, N, N-dimethylformamide and the like. In this case, a base such as triethylamine, diisopropylethylamine, sodium hydrogen carbonate, potassium carbonate or the like can be added in some cases. The reaction can be carried out at -50 to 50 ° C.
Another example is a method using phosphorus oxychloride. At this time, dichloromethane, chloroform, 1,2-dichloroethane, tetrahydrofuran, dioxane, pyridine and the like can be used alone or in admixture of two or more as a solvent. In this reaction, imidazole or the like may be added. This reaction can be performed at -50-50 degreeC.
Another example is a method using cyanuric chloride and N, N-dimethylformamide. At this time, dichloromethane, chloroform, 1,2-dichloroethane, tetrahydrofuran, dioxane, pyridine and the like may be used alone or in combination of two or more as a solvent. This reaction can be performed at -50-50 degreeC.

(In the formula, Re and Ra are the same as described above.)
This is a method of converting a hydroxyl group into a fluorine atom. Examples of the fluorination method include a method using diethylaminosulfur trifluoride, dimethylsulfur trifluoride and the like. These reactions use a solvent that does not participate in the reaction, such as tetrahydrofuran, dioxane, dichloromethane, chloroform, 1,2-dichloroethane, toluene, etc., and start the reaction from −78 ° C. to room temperature and continue at room temperature to 50 ° C. Is achieved.
Another example of fluorination is a method in which a hydroxyl group is converted to a leaving group and then converted to a fluoro group. The conversion to the leaving group can be performed by a method similar to the method described in Reaction Scheme 6. Examples of the method of converting to a fluoro group after conversion to a leaving group include a method of reacting tetrabutylammonium fluoride, cesium fluoride, or the like. These reactions can be performed at −50 to 100 ° C. using a solvent that does not participate in the reaction, such as tetrahydrofuran, dioxane, dichloromethane, chloroform, N, N-dimethylformamide, and water.

(Wherein R¹, Re, and Ra are the same as described above. )
An amide, thioamide, or carbamate can be produced by a condensation reaction using a 1-H-pyrrolidine derivative or a salt thereof. For example, the amidation reaction can be performed using an acyl halide such as acyl chloride or acyl bromide in a solvent not involved in the reaction, such as dichloromethane, chloroform, 1,2-dichloroethane, tetrahydrofuran, dioxane, toluene, and ethyl acetate. In this case, the reaction can be performed using a base. Examples of the base include amines such as triethylamine and diisopropylethylamine, organic acid salts such as sodium 2-ethylhexanoate and potassium 2-ethylhexanoate, and potassium carbonate. Inorganic bases. These reactions can be performed at −50 to 100 ° C.
As another example of the amidation reaction, for example, an active ester such as 1-benzotriazolyl ester or succinimidyl ester can be used. Examples of the reaction solvent include dichloromethane, chloroform, 1,2-dichloroethane, N, N-dimethylformamide, tetrahydrofuran, dioxane, toluene, ethyl acetate and the like. The reaction can be carried out at -50 to 50 ° C.
Further, for example, amidation can be performed using a carboxylic acid and a dehydration condensing agent. Examples of the dehydrating condensing agent include 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide / hydrochloride, dicyclohexylcarbodiimide, diphenylphosphoryl azide, carbonyldiimidazole and the like, and 1-hydroxybenzotriazole, An activator such as hydroxysuccinimide can be used. Examples of the reaction solvent include dichloromethane, chloroform, 1,2-dichloroethane, N, N-dimethylformamide, tetrahydrofuran, dioxane, toluene, ethyl acetate and the like. In this case, the reaction can be performed using a base. Examples of the base include amines such as triethylamine and diisopropylethylamine, organic acid salts such as sodium 2-ethylhexanoate and potassium 2-ethylhexanoate, and potassium carbonate. Inorganic bases. The reaction can be carried out at -50 to 50 ° C.
Further, for example, amidation can be performed using a mixed acid anhydride obtained from carboxylic acid and chlorocarbonate. Examples of solvents for these reactions include solvents that do not participate in the reaction, such as tetrahydrofuran, dioxane, dichloromethane, chloroform, N, N-dimethylformamide, toluene, and ethyl acetate. In this case, the reaction can be performed using a base. Examples of the base include amines such as triethylamine and diisopropylethylamine, organic acid salts such as sodium 2-ethylhexanoate and potassium 2-ethylhexanoate, and potassium carbonate. Inorganic bases. These reactions can be performed at −50 to 50 ° C.
The amino group can be protected using di-tert-butyldicarboxylate, benzyloxycarbonyl chloride, fluorenylmethoxycarbonyl chloride, etc. in the presence of a suitable base. Examples of the base include amines such as triethylamine and diisopropylethylamine, and inorganic bases such as potassium carbonate. Examples of solvents for these reactions include solvents that do not participate in the reaction, such as tetrahydrofuran, dioxane, dichloromethane, chloroform, N, N-dimethylformamide, toluene, ethyl acetate, and water. These reactions can be performed at −50 to 50 ° C.

(Wherein R¹, Re are the same as described above. Rf represents a hydrogen atom, a lower alkyl group, a benzyl group, an allyl group, or the like. )
In this method, a carboxyl group or a salt thereof, or an ester thereof is converted to an aminocarbonyl group. When a compound in which COORf is a carboxyl group or a salt thereof is used as a raw material, it can be synthesized using ammonia under general amidation conditions. Examples of amidation include a method in which a carboxyl group or a salt thereof is converted to an acid chloride using thionyl chloride, phosphorus oxychloride, oxalyl chloride or the like and then condensed with ammonia. Examples of solvents for these reactions include tetrahydrofuran, dioxane, dichloromethane, chloroform, 1,2-dichloroethane, N, N-dimethylformamide, toluene, ethyl acetate, and other solvents that do not participate in the reaction. These reactions can be performed at −50 to 50 ° C.
Another example is amidation using a dehydrating condensing agent and ammonia. For example, a reaction using a condensing agent such as 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride, dicyclohexylcarbodiimide, diphenylphosphoryl azide, carbonyldiimidazole, and 1-hydroxybenzotriazole, if necessary. An activator such as hydroxysuccinimide can be added. Examples of solvents for these reactions include tetrahydrofuran, dioxane, dichloromethane, chloroform, 1,2-dichloroethane, N, N-dimethylformamide, toluene, ethyl acetate, acetonitrile, and other solvents that do not participate in the reaction. These reactions can be performed at −50 to 50 ° C.
Further, for example, amidation can be performed using a mixed acid anhydride obtained from carboxylic acid and chlorocarbonate and the like and ammonia. Examples of solvents for these reactions include tetrahydrofuran, dioxane, dichloromethane, chloroform, 1,2-dichloroethane, N, N-dimethylformamide, toluene, ethyl acetate, and other solvents that do not participate in the reaction. These reactions can be performed at −50 to 50 ° C.
Conversion from a compound in which COORf is an ester to an aminocarbonyl group can be carried out by direct action of ammonia, or once converted to a carboxylic acid or a salt thereof and then converted to an aminocarbonyl group by the above method. . As a method for converting an ester to a carboxylic acid or a salt thereof, PROTECTIVE GROUPS IN ORGANIC SYNTHESIS, THEODORA W., et al. GREEN and PETER G. M.M. The method described by WU TS can be used. The reaction directly converted with ammonia is carried out using ammonia gas or aqueous ammonia, in a solvent such as water, methanol, ethanol, tetrahydrofuran, dioxane, dichloromethane, chloroform, N, N-dimethylformamide, toluene, or in the absence of solvent. It can be carried out in the temperature range of ° C. In some cases, it can be carried out in a sealed system in order to prevent volatilization of ammonia.

(Wherein R¹, Ra and Rb are the same as described above. )
Rb, which is a protective group for an amino group, can be deprotected by, for example, the method described in Reaction Scheme 3. The resulting amine can be removed as a base or as a suitable acid salt. Suitable acids are, for example, hydrochloric acid, sulfuric acid, trifluoroacetic acid, p-toluenesulfonic acid, methanesulfonic acid, acetic acid and the like.
Furthermore, although this invention is demonstrated by a reference example, an Example, and a test example, this invention is not limited to these Examples.
Reference example 1
Synthesis of (2S, 4S) -1-[(2S, 3S) -2-amino-3-methylpentanoyl] -2-cyano-4-fluoropyrrolidine hydrochloride
(1) Synthesis of (2S, 4S) -2- (aminocarbonyl) -1- (tert-butoxycarbonyl) -4-fluoropyrrolidine
(2S, 4S) -1- (tert-Butoxycarbonyl) -4-fluoropyrrolidine-2-carboxylic acid (4.5 g) was dissolved in acetonitrile (50 mL), and 1-hydroxybenzotriazole monohydrate was added under ice cooling. (3.6 g) and 1- (3,3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide hydrochloride (4.5 g) were added, the temperature was raised slowly, and the mixture was stirred overnight at room temperature. The reaction solution was ice-cooled again, 25% aqueous ammonia (5 mL) was added, and the mixture was stirred for 30 minutes with ice-cooling and 30 minutes at room temperature. Acetonitrile (50 mL) was added to the reaction solution, and the insoluble material was filtered off. The filtrate was concentrated under reduced pressure and purified by silica gel column chromatography (developing solvent; hexane: ethyl acetate = 4: 1 to 1: 5). Hexane was added to the selected residue to obtain the title compound (4.2 g) as a colorless powder.
MS (ESI pos.) M / z: 255 ([M + Na]⁺), (ESI neg.) M / z: 231 ([M−H]⁻)
(2) Synthesis of (2S, 4S) -2- (aminocarbonyl) -4-fluoropyrrolidine hydrochloride
(2S, 4S) -2- (Aminocarbonyl) -1- (tert-butoxycarbonyl) -4-fluoropyrrolidine (4.2 g) was suspended in 4M hydrochloric acid-dioxane (45 mL) and stirred at room temperature for 2 hours. The reaction solution was concentrated under reduced pressure. Toluene (50 mL) was added to the residue, and the mixture was concentrated again under reduced pressure. This was repeated three times to obtain the title compound (3.1 g) as a colorless powder. This intermediate was used in the next reaction without purification.
(3) Synthesis of (2S, 4S) -2- (aminocarbonyl) -1-[(2S, 3S) -2- (fluorenylmethoxycarbonylamino) -3-methylpentanoyl] -4-fluoropyrrolidine
(2S, 4S) -2- (aminocarbonyl) -4-fluoropyrrolidine hydrochloride (2.4 g), (2S, 3S) -2- (fluorenylmethoxycarbonylamino) -3-methylpentanoic acid (5. 1 g) was dissolved in tetrahydrofuran (40 mL) and N, N-dimethylformamide (10 mL), and 1-hydroxybenzotriazole monohydrate (2.6 g), 1- (3,3-dimethylaminopropyl) was added under ice cooling. -3-Ethylcarbodiimide hydrochloride (3.3 g) and diisopropylethylamine (2.5 mL) were added, the temperature was raised slowly, and the mixture was stirred at room temperature overnight. The solution was concentrated under reduced pressure, water was added to the resulting residue, and the resulting powder was collected by filtration. This was purified by silica gel column chromatography (developing solvent; hexane: ethyl acetate = 4: 1 to 1: 4) to obtain the title compound (6.9 g) as a pale yellow amorphous.
MS (ESI pos.) M / z: 490 ([M + Na]⁺)
(4) Synthesis of (2S, 4S) -2-cyano-1-[(2S, 3S) -2- (fluorenylmethoxycarbonylamino) -3-methylpentanoyl] -4-fluoropyrrolidine
(2S, 4S) -2- (aminocarbonyl) -1-[(2S, 3S) -2- (fluorenylmethoxycarbonylamino) -3-methylpentanoyl] -4-fluoropyrrolidine (6.9 g). It melt | dissolved in tetrahydrofuran (70 mL), trifluoroacetic anhydride (4.0 mL) was added under ice-cooling, and it stirred under ice-cooling for 1.5 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography (developing solvent; hexane: ethyl acetate = 8: 1-3: 2) to give the title compound (6.2 g) as a pale yellow amorphous.
MS (ESI pos.) M / z: 472 ([M + Na]⁺)
(5) Synthesis of (2S, 4S) -1-[(2S, 3S) -2-amino-3-methylpentanoyl] -2-cyano-4-fluoropyrrolidine hydrochloride
(2S, 4S) -2-cyano-1-[(2S, 3S) -2- (fluorenylmethoxycarbonylamino) -3-methylpentanoyl] -4-fluoropyrrolidine (6.2 g) -Dissolved in dichloroethane (90 mL), diethylamine (10 mL) was added under ice-cooling, and the mixture was stirred for 30 minutes with ice-cooling and 5 hours at room temperature. The solution was concentrated under reduced pressure, and the residue was dissolved in diethyl ether (100 mL), tetrahydrofuran (50 mL), chloroform (50 mL), and 4M hydrochloric acid-dioxane (4.0 mL) was added under ice cooling. The resulting salt was collected by filtration and washed with diethyl ether. The obtained powder was purified by silica gel column chromatography (developing solvent; chloroform: methanol: 25% aqueous ammonia = 40: 1: 0.1 to 25: 1: 0.1), and (2S, 4S) -1- [ (2S, 3S) -2-Amino-3-methylpentanoyl] -2-cyano-4-fluoropyrrolidine was obtained. This was dissolved in chloroform, 4M hydrochloric acid-dioxane (4.0 mL) was added under ice cooling, and the resulting salt was collected by filtration and washed with chloroform. The title compound (2.9 g) was obtained as a colorless powder by drying under reduced pressure. MS (ESI pos.) M / z: 228 ([M + H]⁺), 250 ([M + Na]⁺), (ESI neg.) M / z: 262 ([M + CL]⁻)
¹H-NMR (DMSO-d₆, 500 MHz) δ 8.59 (3H, br s), 5.54 (1 H, br d, J = 52.1 Hz), 5.06 (1 H, d, J = 9.4 Hz), 4.07-3. 77 (3H, m), 2.55-2.34 (2H, m), 1.88 (1H, m), 1.61 (1H, m), 1.17 (1H, m), 0.94 (3H, d, J = 6.7 Hz), 0.88 (3H, t, J = 7.3 Hz)
MS (ESI pos.) M / z: 228 ([M + H]⁺), 250 ([M + Na]⁺), (ESI neg.) M / z: 262 ([M + CL]⁻)
Reference example 2
Synthesis of (2S, 4S) -1-[(2S) -2-amino-3-methylbutanoyl] -2-cyano-4-fluoropyrrolidine hydrochloride
(1) Synthesis of (2S, 4S) -2- (aminocarbonyl) -1-[(2S) -2- (tert-butoxycarbonylamino) -3-methylbutanoyl] -4-fluoropyrrolidine
In the same manner as in Reference Example 1 (3), (2S, 4S) -2- (aminocarbonyl) -4-fluoropyrrolidine hydrochloride (2.33 g) and (2S) -2- (tert-butoxycarbonylamino) The title compound (4.22 g) was obtained as a colorless amorphous form from -3-methylbutanoic acid (3.00 g).
MS (ESI pos.) M / z: 354 ([M + Na]⁺), (ESI neg.) M / z: 330 ([M−H]⁻)
(2) Synthesis of (2S, 4S) -1-[(2S) -2- (tert-butoxycarbonylamino) -3-methylbutanoyl] -2-cyano-4-fluoropyrrolidine
(2S, 4S) -2- (aminocarbonyl) -1-[(2S) -2- (tert-butoxycarbonylamino) -3-methylbutanoyl] -4-fluoropyrrolidine (4.03 g) was added to N, N -It melt | dissolved in dimethylformamide (16 mL), cyanuric chloride (1.35g) was added, and it stirred at room temperature for 1 hour. The reaction mixture was poured into water and extracted with ethyl acetate. The organic phase was washed with a saturated aqueous sodium chloride solution and dried over anhydrous sodium sulfate, and then the desiccant was filtered off and concentrated under reduced pressure to obtain the title compound (3.49 g) as a colorless solid.
MS (ESI pos.) M / z: 336 ([M + Na]⁺), (ESI neg.) M / z: 312 ([M−H]⁻)
(3) Synthesis of (2S, 4S) -1-[(2S) -2-amino-3-methylbutanoyl] -2-cyano-4-fluoropyrrolidine hydrochloride
Dissolve (2S, 4S) -1-[(2S) -2- (tert-butoxycarbonylamino) -3-methylbutanoyl] -2-cyano-4-fluoropyrrolidine (1.70 g) in methanol (11 mL). And ice-cooled. 4M aqueous hydrochloric acid (11 mL) was added, and the mixture was warmed to room temperature and stirred overnight. Methanol was concentrated under reduced pressure, and the resulting aqueous solution was washed with ethyl acetate. To the aqueous phase was added 4M aqueous sodium hydroxide solution (12 mL) and sodium chloride, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic phase was washed with saturated brine. The obtained organic phase was dried over anhydrous sodium sulfate, and then the desiccant was filtered off and concentrated under reduced pressure to give (2S, 4S) -1-[(2S) -2-amino-3-methylbutane as colorless solid. Noyl] -2-cyano-4-fluoropyrrolidine (0.80 g) was obtained. A part (0.60 g) was dissolved in methanol and added to a solution of 4M hydrochloric acid (ethyl acetate solution, 0.77 mL) in diisopropyl ether (22 mL) under ice-cooling. The solution was stirred at room temperature for 1 hour, and the precipitated insoluble material was collected by filtration to give the title compound (0.75 g) as a colorless powder.
MS (ESI pos.) M / z: 214 ([M + H]⁺), 236 ([M + Na]⁺), (ESI neg.) M / z: 248 ([M + CL]⁻)
¹H-NMR (DMSO-d₆, 500 MHz) δ 8.57 (3H, brs), 5.55 (1H, br d, J = 51.8 Hz), 5.06 (1H, d, J = 9.2 Hz), 4.08-3. 90 (2H, m), 3.83 (1H, d, J = 7.3 Hz), 2.55-2.34 (2H, m), 2.12 (1H, m), 1.01 (3H, d, J = 6.7 Hz), 0.98 (3H, d, J = 6.7 Hz)
Reference example 3
Synthesis of (2S, 4S) -2-cyano-1- [2-[(5-nitropyridin-2-yl) -amino] ethylamino] acetyl-4-fluoropyrrolidine maleate
(1) Synthesis of (2S, 4S) -2- (aminocarbonyl) -1-bromoacetyl-4-fluoropyrrolidine
(2S, 4S) -2-aminocarbonyl-4-fluoropyrrolidine hydrochloride (650 mg) obtained in Reference Example 1 (2) was suspended in tetrahydrofuran (10 mL), and potassium 2-ethylhexanoate (1 .6 g) was added and stirred for 1 hour. Bromoacetyl bromide (0.37 mL) was added under ice cooling, and the mixture was stirred with ice cooling for 30 minutes and at room temperature for 1 hour. Chloroform-methanol (10: 1, 50 mL) was added to the reaction solution, and the mixture was stirred at room temperature for 15 minutes. The precipitated salt was filtered off, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (developing solvent; chloroform: methanol = 40: 1 to 25: 1) to obtain the title compound (570 mg) as a colorless amorphous.
MS (ESI pos.) M / z: 275 ([M + Na]⁺), 277 ([M + Na]⁺)
(2) Synthesis of (2S, 4S) -1-bromoacetyl-2-cyano-4-fluoropyrrolidine
(2S, 4S) -2- (Aminocarbonyl) -1-bromoacetyl-4-fluoropyrrolidine (560 mg) was dissolved in tetrahydrofuran (6 mL), and trifluoroacetic anhydride (0.62 mL) was added under ice-cooling. Stir for 1 hour under cooling. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography (developing solvent; chloroform: methanol = 50: 1 to 30: 1) to obtain the title compound (540 mg) as a colorless solid.
MS (ESI pos.) M / z: 257 ([M + Na]⁺), 259 ([M + Na]⁺)
(3) Synthesis of (2S, 4S) -2-cyano-1- [2-[(5-nitropyridin-2-yl) amino] ethylamino] acetyl-4-fluoropyrrolidine maleate
2- (2-Aminoethylamino) -5-nitropyridine (580 mg) was dissolved in tetrahydrofuran (10 mL), and (2S, 4S) -1-bromoacetyl-2-cyano-4-fluoropyrrolidine (250 mg) was cooled with ice. ) In tetrahydrofuran (2.5 mL) was added, the temperature was raised slowly, and the mixture was stirred overnight at room temperature. The solution was concentrated under reduced pressure, and the resulting residue was purified by silica gel column chromatography (developing solvent; chloroform: methanol = 50: 1 to 25: 1), and (2S, 4S) -2-cyano-1- [2- [(5-Nitropyridin-2-yl) amino] ethylamino] acetyl-4-fluoropyrrolidine was obtained. This was dissolved in ethanol (1 mL), and a solution of maleic acid (52 mg) in ethanol (1 mL) was added. Diethyl ether was added to the reaction solution, the supernatant was discarded, and the precipitate was washed with diethyl ether. The residue was dried under reduced pressure to give the title compound (160 mg) as a yellow powder.
MS (ESI pos.) M / z: 337 ([M + H]⁺), 359 ([M + Na]⁺), (ESI neg.) M / z: 335 ([M−H]⁻)
Reference example 4
Synthesis of (2S, 4S) -1- (tert-butylamino) acetyl-2-cyano-4-fluoropyrrolidine hydrochloride
Tert-butylamine (0.47 g) was dissolved in tetrahydrofuran (10 mL), and a solution of (2S, 4S) -1-bromoacetyl-2-cyano-4-fluoropyrrolidine (0.30 g) in tetrahydrofuran (3 mL) under ice-cooling. The mixture was slowly warmed up and stirred at room temperature overnight. The solution was concentrated under reduced pressure, aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added to the obtained residue, and the mixture was extracted with chloroform. The organic phase was washed with a saturated aqueous sodium chloride solution and dried over anhydrous sodium sulfate, and then the desiccant was filtered off and concentrated under reduced pressure. The obtained residue was suspended in diethyl ether, insoluble matter was collected by filtration, and (2S, 4S) -1- (tert-butylamino) acetyl-2-cyano-4-fluoropyrrolidine (0.26 g) was obtained as a colorless powder. Obtained. A part of this (0.25 g) was added to ice-cooled 4M hydrochloric acid (ethyl acetate solution, 0.3 mL) in diethyl ether and stirred at room temperature for 1 hour. The insoluble material was collected by filtration to give the title compound (0.28 g) as a colorless powder.
MS (ESI pos.) M / z: 228 ([M + H]⁺), 250 ([M + Na]⁺), (ESI neg.) M / z: 226 ([M−H]⁻), 262 ([M + CL]⁻)
¹H-NMR (DMSO-d₆, 500 MHz) δ 9.10 (2H, brs), 5.56 (1H, br d, J = 52.9 Hz), 5.09-5.06 (1H, m), 4.16 (1H, dd, J = 24.4, 12.5 Hz), 4.12 (1 H, d, J = 16.5 Hz), 3.88 (1 H, d, J = 16.5 Hz), 3.86 (1 H, ddd, J = 39.9, 12.5, 3.3 Hz), 2.54-2.40 (2H, m), 1.33 (9H, s)
Reference Example 5
Synthesis of (2S, 4S) -2-cyano-4-fluoro-1-[(2-hydroxy-1,1dimethyl) ethylamino] acetylpyrrolidine hydrochloride
In the same manner as in Reference Example 4, 2-amino-2-methyl-1-propanol (0.71 g) and (2S, 4S) -1-bromoacetyl-2-cyano-4-fluoropyrrolidine (0.54 g) (2S, 4S) -2-cyano-4-fluoro-1-[(2-hydroxy-1,1dimethyl) ethylamino] acetylpyrrolidine and the title compound (0.62 g) which was the hydrochloride were obtained. .
MS (ESI pos.) M / z: 244 ([M + H]⁺), 266 ([M + Na]⁺), (ESI neg.) M / z: 242 ([M−H]⁻), 278 ([M + CL]⁻)
Example 1
Synthesis of (2S, 4S) -1-[(2S, 3S) -2-[(1-acetoxyethoxycarbonyl) amino] -3-methylpentanoyl] -2-cyano-4-fluoropyrrolidine
(2S, 4S) -1-[(2S, 3S) -2-amino-3-methylpentanoyl] -2-cyano-4-fluoropyrrolidine (2.0 g) was dissolved in tetrahydrofuran (20 mL) and dried ice. Cooled to -20 ° C with acetone. Diisopropylethylamine (1.53 mL) was added, and then 1-chloroethyl chloroformate (0.95 mL) was added dropwise over 15 minutes. The solution was stirred at -20 to -5 ° C for 1 hour. The reaction mixture was poured into saturated brine (50 mL) and extracted with ethyl acetate (50 mL). The organic layer was washed with a mixed aqueous solution of 6M aqueous hydrochloric acid (1 mL) and saturated brine (50 mL), and then washed twice with saturated brine (50 mL). The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, and then the desiccant was filtered off and concentrated under reduced pressure. The residue was dissolved in acetone (30 mL), sodium iodide (1.32 g) and sodium acetate (1.08 g) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 4 hours. Acetone was distilled off, and the residue was dissolved in water (100 mL) and ethyl acetate (100 mL). The organic layer was washed sequentially with 1% aqueous sodium bisulfite solution (50 mL) and saturated brine (50 mL × 2). The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, and then the desiccant was filtered off and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (developing solvent; hexane: ethyl acetate = 3: 4 to 1: 1) to give the title compound (0.24 g) as a pale yellow amorphous powder. : Obtained as 2).
MS (ES +) m / z: 380 ([M + Na] +), (ES−) m / z: 356 ([M−1] −)
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 6.76 and 6.74 (1H, qeach, J = 5.4 Hz each), 5.46 (1H, brd, J = 9.2 Hz), 5.43 (1H , Br d, J = 51.8 Hz), 5.01 (1H, d, J = 9.3 Hz), 4.22-3.92 (3H, m), 2.66 (1H, t, J = 15) .6 Hz), 2.50-2.22 (1 H, m), 2.06 and 2.03 (3 H, search), 1.84 (1 H, m), 1.63 (1 H, m), 1 .46 and 1.44 (3H, deach, J = 5.4 Hz each), 1.20 (1H, m), 1.01 and 1.00 (3H, deach, J = 6.8 Hz each), 0.94 and 0.93 (3H, teach, J = 7.4 Hz each)
Example 2
Synthesis of (2S, 4S) -1-[(2S) -2-[(1-acetoxyethoxycarbonyl) amino] -3-methylbutanoyl] -2-cyano-4-fluoropyrrolidine
Instead of (2S, 4S) -1-[(2S, 3S) -2-amino-3-methylpentanoyl] -2-cyano-4-fluoropyrrolidine, (2S, 4S) -1-[(2S)- The title compound was obtained in the same manner as in Example 1 using 2-amino-3-methylbutanoyl] -2-cyano-4-fluoropyrrolidine.
Example 3
(2S, 4S) -1- [N- (1-acetoxyethoxycarbonyl) -N- [2-[(5-nitropyridin-2-yl) -amino] ethyl] amino] acetyl-2-cyano-4- Synthesis of fluoropyrrolidine
(2S, 4S) -1-[(2S, 3S) -2-amino-3-methylpentanoyl] -2-cyano-4-fluoropyrrolidine instead of (2S, 4S) -2-cyano-1- [ The title compound was obtained in the same manner as in Example 1 using 2-[(5-nitropyridin-2-yl) -amino] ethylamino] acetyl-4-fluoropyrrolidine.
Example 4
Synthesis of (2S, 4S) -1- [N- (1-acetoxyethoxycarbonyl) -N- (tert-butyl) amino] acetyl-2-cyano-4-fluoropyrrolidine
Instead of (2S, 4S) -1-[(2S, 3S) -2-amino-3-methylpentanoyl] -2-cyano-4-fluoropyrrolidine, (2S, 4S) -1- (tert-butylamino) ) The title compound was obtained in the same manner as in Example 1 using acetyl-2-cyano-4-fluoropyrrolidine.
Example 5
(2S, 4S) -1- [N- (1-acetoxyethoxycarbonyl) -N-[(2-hydroxy-1,1dimethyl) ethyl] amino] acetyl-2-cyano-4-fluoropyrrolidine
Instead of (2S, 4S) -1-[(2S, 3S) -2-amino-3-methylpentanoyl] -2-cyano-4-fluoropyrrolidine, (2S, 4S) -2-cyano-4-fluoro The title compound was obtained in the same manner as in Example 1 using -1-[(2-hydroxy-1,1dimethyl) ethylamino] acetylpyrrolidine.
Test Example 1 [Dipeptidyl peptidase IV activity inhibition experiment]
The dipeptidyl peptidase IV (DPPIV) activity inhibition experiment was performed according to the method described in Diabetes, 47, 764-769, 1998. Plasma containing dipeptidyl peptidase IV was prepared by collecting blood from healthy volunteers and centrifuging. The enzyme reaction was performed using a 96-well flat bottom plate in a buffer solution consisting of 25 mM HEPES, 140 mM NaCl, 1% BSA, pH 7.8. 100 μM Gly-Pro-4-methylcoumaryl-7-amide (manufactured by Peptide Institute) solution 25 μl, 133 mM magnesium chloride solution 7.5 μl, sample compound 5 μl were mixed, and then plasma 12 diluted 1 / 100-fold with the above buffer solution .5 μl was added. After reacting for 2 hours at room temperature, 50 μl of 25% acetic acid aqueous solution was added to stop the reaction. The amount of 7-amino-4-methylcoumarin released was measured using a fluorescence plate reader (1420 ARVO ™ Multilabel Counter; manufactured by Wallac), and the fluorescence intensity at 460 nm was measured. The fluorescence intensity when the reaction time was 0 minutes after adding the solvent was taken as the blank value, and the value obtained by subtracting the blank value from each measured value was taken as the specific fluorescence intensity. From the obtained specific fluorescence intensity, the dipeptidyl peptidase IV activity inhibition rate (%) was determined by the following equation. As the test compound, a dimethyl sulfoxide solution having a concentration 1000 times higher was prepared and diluted with the above buffer solution. Compound concentration (IC) showing 50% inhibition from the inhibition rate of each concentration₅₀Value). As a result, the compound of Reference Example 1 was IC₅₀Showed an excellent DPPIV inhibitory activity of 0.6 nM.
Inhibition rate (%) = A ÷ B × 100
(A = fluorescence intensity when solvent is added-fluorescence intensity when sample compound is added)
(B = fluorescence intensity upon addition of solvent).
Test Example 2 [Effect of Dipeptidyl Peptidase IV Inhibitor in Oral Glucose Tolerance Test (OGTT) in Zucker Fatty Rat]
OGTT in Zucker fatty rats was performed with reference to the method published in Diabetologia, 42, 1324-1331, 1999. For the test, 10-week-old male Zucker fatty rats (Nippon Charles River) were used after fasting for 16 hours. Water was ingested until just before use, and then stopped until the end of the test. Blood was collected from the fundus vein with a heparinized blood collection tube (Drummond Scientific) before the start of the test. The test compound was orally administered as a solution. Sugar was dissolved in Japanese Pharmacopoeia water for injection, and was orally administered as a sugar at a dose of 1 g / kg body weight or 2 g / kg body weight 15 minutes or 30 minutes after administration of the test compound and water for injection. Blood was collected from the fundus vein at 15, 30 and 60 minutes after administration of sugar. The blood sample was immediately mixed with heparin (manufactured by Shimizu Pharmaceutical Co., Ltd.), centrifuged at 3000 rpm for 15 minutes at 4 ° C., and the plasma was collected and immediately frozen.
The blood glucose level (mg / dl) of the frozen sample was measured with Glucose CII Test Wako (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.), and the area under the curve (min · mg / mg) dl) was calculated. (However, the blood glucose level of the sample obtained by blood collection before the start of the test was substituted as the blood glucose level for 0 minute.)
The compounds of Examples suppressed the increase in blood glucose level.
Industrial applicability
The present invention makes it possible to provide a stable and excellent compound having dipeptidyl peptidase IV (DPPIV) inhibitory activity, and the compound of the present invention is useful as a preventive or therapeutic agent for diabetes, immune diseases and the like.

Claims (12)

Formula (1)

Wherein W is an acyl group derived from a natural amino acid, a formula

(W ¹ represents an alkanoyl group having 1 to 5 carbon atoms, an optionally substituted arylcarbonyl group or an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms, and W ² represents a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms. Or a group represented by the formula:

(Wherein W ³ and W ⁴ are the same or different and each represents a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms),
X represents an oxygen atom or a sulfur atom,
Y is a formula —CR ⁵ R ⁶ — [wherein R ⁵ and R ⁶ are the same or different and represent a hydrogen atom; a halogen atom; a halogen atom, a hydroxyl group, a hydroxyalkyl group having 1 to 5 carbon atoms, a carboxyl group, a mercapto group, An alkylthio group having 1 to 5 carbon atoms, a guanidyl group, an optionally substituted phenyl group, an imidazolyl group, an indolyl group, —NHR ¹¹ (wherein R ¹¹ is a hydrogen atom, an optionally substituted phenyl group, And may be a pyridyl group, a tert-butoxycarbonyl group or a benzyloxycarbonyl group.), —CONHR ¹² {wherein R ¹² is a hydrogen atom or — (CH ₂ ) _m —R ¹³ (wherein m is an integer 1) And R ¹³ represents a hydrogen atom, a methoxycarbonyl group, an ethoxycarbonyl group or a benzyloxycarbonyl group. -OR ¹⁴ (wherein R ¹⁴ represents a chain alkyl group having 1 to 5 carbon atoms or a benzyl group), and may be substituted with one or more groups selected from the group consisting of 1 to 10 carbon atoms. Or an alkyl group having a carbon number of 2 which may be substituted with one or more groups selected from the group consisting of a halogen atom, a hydroxyl group, a carboxyl group, an amino group, an aminocarbonyl group and a chain alkoxy group having 1 to 5 carbon atoms -10 alkenyl groups. ] Or
Or the formula —CR ⁷ R ⁸ —CR ⁹ R ¹⁰ — (wherein R ⁷ , R ⁸ , R ⁹ and R ¹⁰ are the same or different, a hydrogen atom; a halogen atom; a halogen atom, a hydroxyl group, and a carbon number of 1 to 5) A hydroxyalkyl group, a carboxyl group, a mercapto group, an alkylthio group having 1 to 5 carbon atoms, a guanidyl group, an optionally substituted phenyl group, an imidazolyl group, an indolyl group, —NHR ¹¹ (wherein R ¹¹ is a hydrogen atom, substituted) A phenyl group which may be substituted, a pyridyl group which may be substituted, a tert-butoxycarbonyl group or a benzyloxycarbonyl group.), -CONHR ¹² {wherein R ¹² is a hydrogen atom or-(CH ₂ ) _m -R. ¹³ (wherein, m represents an integer 1 to ^{5, R 13} is a hydrogen atom, a methoxycarbonyl group, an ethoxycarbonyl group or a benzyloxycarbonyl Ca Shows the Boniru group.} And -OR 14 ^(wherein illustrating a), R ¹⁴ is substituted with one or more groups selected from the group consisting of indicating a chain alkyl group or benzyl group having 1 to 5 carbon atoms.) Represents an alkyl group having 1 to 10 carbon atoms, or R ⁷ and R ⁹ together with adjacent carbon atoms, a halogen atom, a hydroxyl group, a carboxyl group, an amino group, an aminocarbonyl group, a carbon number A cycloalkyl group having 3 to 8 carbon atoms which may be substituted with one or more groups selected from the group consisting of a chain alkyl group having 1 to 5 and a chain alkoxy group having 1 to 5 carbon atoms; a halogen atom, a hydroxyl group , A carboxyl group, an amino group, an aminocarbonyl group, a chain alkyl group having 1 to 5 carbon atoms, and a carbon that may be substituted with one or more groups selected from the group consisting of a chain alkoxy group having 1 to 5 carbon atoms Number 4-8 A chloroalkenyl group; one or more selected from the group consisting of a halogen atom, a hydroxyl group, a carboxyl group, an amino group, an aminocarbonyl group, a chain alkyl group having 1 to 5 carbon atoms, and a chain alkoxy group having 1 to 5 carbon atoms A bicycloalkyl group having 5 to 10 carbon atoms which may be substituted with a group; or a halogen atom, a hydroxyl group, a carboxyl group, an amino group, an aminocarbonyl group, a chain alkyl group having 1 to 5 carbon atoms, and a carbon atom having 1 to 5 carbon atoms A C5-C10 bicycloalkenyl group that may be substituted with one or more groups selected from the group consisting of chain alkoxy groups).
Z is a hydrogen atom; or a halogen atom, a hydroxyl group, a hydroxyalkyl group having 1 to 5 carbon atoms, a carboxyl group, a mercapto group, an alkylthio group having 1 to 5 carbon atoms, a guanidyl group, an optionally substituted phenyl group, an imidazolyl group, Indolyl group, -NHR ¹¹ (wherein R ¹¹ represents a hydrogen atom, an optionally substituted phenyl group, an optionally substituted pyridyl group, a tert-butoxycarbonyl group or a benzyloxycarbonyl group), -CONHR ¹² {In the formula, R ¹² represents a hydrogen atom or — (CH ₂ ) _m —R ¹³ (wherein m represents an integer of 1 to 5, R ¹³ represents a hydrogen atom, a methoxycarbonyl group, an ethoxycarbonyl group, or a benzyloxycarbonyl group. Is shown.) } And —OR ¹⁴ (wherein R ¹⁴ represents a chain alkyl group having 1 to 5 carbon atoms or a benzyl group) and 1 to 1 carbon atoms which may be substituted with one or more groups selected from the group consisting of Representing 10 alkyl groups,
Or Y and Z together with the adjacent nitrogen atom, a halogen atom, a hydroxyl group, an amino group, a chain alkyl group having 1 to 5 carbon atoms, and -OR ¹⁵ (wherein R ¹⁵ has 1 to 5 carbon atoms) A cyclic alkyl group, an aminocarbonylmethyl group, or a benzyl group.) To form a cyclic amino group having 2 to 10 carbon atoms that may be substituted with one or more groups selected from the group consisting of: Or a pharmaceutically acceptable salt thereof. The cyanopyrrolidine derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to claim 1, wherein X in the formula (1) is an oxygen atom. Cyanopyrrolidine derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to claim 1 or 2 _- Y is -CH 2 in the formula (1). In formula (1), Z is a branched or cyclic alkyl group having 4 to 10 carbon atoms, which may be substituted with one or more selected from the group consisting of a hydroxyl group and a hydroxyalkyl group having 1 carbon atom. 4. The cyanopyrrolidine derivative according to any one of 3 or a pharmaceutically acceptable salt thereof. The cyanopyrrolidine derivative according to any one of claims 1 to 3, wherein in the formula (1), Z is a tert-butyl group, a (1-hydroxymethyl) cyclopentyl group or a (2-hydroxy-1,1-dimethyl) ethyl group. Or a pharmaceutically acceptable salt thereof. Y is -CR 5 R ⁶ in the formula (1) - ^(. Wherein, R ⁵ is hydrogen) and, Z is cyano pyrrolidines derivative or a pharmaceutically acceptable according to claim 1 is a hydrogen atom Salt. In Formula (1), Y is —CR ⁵ R ⁶ — (wherein R ⁵ is hydrogen and R ⁶ is a branched or cyclic alkyl group having 3 to ⁶ carbon atoms), and Z is hydrogen. The cyanopyrrolidine derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to claim 1, which is an atom. In Formula (1), Y is —CH [CH (CH ₃ ) ₂ ] —, —CH [C (CH ₃ ) ₃ ] —, or —CH [CH (CH ₃ ) CH ₂ CH ₃ ] —, and Z is The cyanopyrrolidine derivative or pharmaceutically acceptable salt thereof according to claim 1, which is a hydrogen atom. The pharmaceutical which contains the cyanopyrrolidine derivative of any one of Claims 1-8, or its pharmaceutically acceptable salt as an active ingredient. The medicament according to claim 9, for preventing or treating a disease or condition that can be improved by inhibiting dipeptidyl peptidase IV. The medicament according to claim 10, wherein the disease or condition that can be ameliorated by inhibiting dipeptidyl peptidase IV is diabetes. The medicament according to claim 10, wherein the disease or condition that can be ameliorated by inhibiting dipeptidyl peptidase IV is an immune disease.