JPH01500730A

JPH01500730A - 生物学的材料移植片

Info

Publication number: JPH01500730A
Application number: JP62505273A
Authority: JP
Inventors: ゴロム，ガーション; レヴィ，ロバート・ジェイ
Original assignee: ザ・チャイルドレンズ・メディカル・センター・コーポレーション
Priority date: 1986-08-20
Filing date: 1987-08-20
Publication date: 1989-03-16
Also published as: EP0277995A1; IL83592A0; EP0277995A4; WO1988001155A1

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】生物学的材料移植片本発明は生物学的材料移植片の石灰化の防止に関する。

生物学的材料移植片、例えばヒト患者に用いるバイオプロテーゼ心臓弁は、しばしば、ヒトまたは動物の組織から形成される。これらの移植片は一般に、移植後の生物学的分解と免疫反応とを防止するためにグルタルアルデヒドによって前処理される。グルタルアルデヒド処理した移植片に伴う一つの問題は、疾患経過に伴うリン酸カルシウム無機塩の沈積として定義される病理学的石灰化である。病理学的石灰化はバイオプロテーゼ心臓弁不全の主な原因である。

一般に、本発明は使用環境でのカルシウムイオンに実質的に反発するほど充分な、すなわち移植片にその機能を損傷するほどにカルシウムイオンが付着するのを防止するために充分な正電荷を移植片に与える化合物を共有結合した生物学的材料移植片に関する。

少なくとも１個の遊離塩基性官能基（例えば、アミノ基）を有して移植片に正電荷を与える；化合物は少なくとも６個のアミノ基を有する：化合物は６００以上の分子量を有する；化合物は例えばポリタミン、ポリリジンまたはポリアルギニンのようなポリペプチドである；移植片を天然組織またはコラーゲンから製造し、移植片のアミノ基と共有結合を形成するような安定剤（例えばグルタルアルデヒド）で安定化する。ここで用いる「天然組織」なる用語はヒトまたは動物に由来する組織を意味する。

本発明によると、移植片に正電荷を与えることによって石灰化は阻止される。正電荷は正に荷電したカルシウムイオンに反発する、正電荷が存在しない場合、カルシウムイオンは移植片に付着し、石灰化の核形成部位として作用する。化合物を移植片に共有結合させると、化合物は移植片に付着した状態になるので、長期間石灰化は最少になる。移植片の天然に存在する塩デヒドで処理した移植片と共に用いる場合には、特に有利である：このような消耗が通常石灰化の原因であると仮定される。

化合物は容易に使用でき、無害である。

本発明の他の特徴と利点は、本発明の好ましい実施態様の次の説明と特許請求の範囲から明らかであろう。

次に、本発明の好ましい実施態様の構造、製造法および使用法を説明する。

一１好ましい生物学的材料移植片をコラーゲンから製造するか、または例えばブタ大動脈弁もしくはウシ心腹のような天然組織から形成して、移植片のアミノ基の幾つかと反応するグルタルアルデヒドによって安定化する。生物学的材料の移植片の例としては心臓弁、血管移植片、胸部移植片、股関節部１０テーゼ（補てつ）、翳プロテーゼ、心臓内パッチ、および生物学的に溶解する表面を有する人工心臓装置がある。

生物学的材料の移植片は、移植前に、複数のアミノ基を有する化合物に共有結合させるのが好ましい、このような化合物を下記の方法によって移植片と反応させると、アミノ基の少なくとも１つは移植片と共有結合する。化合物が２個より多いアミノ基を有する場合には、幾つかのアミノ基は移植片と結合せずに、遊離の状態である。化合物が２個のアミノ基を有する場合には、一般にアミノ基の１個のみが移植片と結合して、化合物１分子につき１個のアミノ基で遊離で残る。遊離の未反応アミノ基は塩基性である。すなわち生理的ｐＨにおいて正に帯電している。帯電アミノ基によって移植片に与えられた正電荷は移植片の石灰化を阻止する。

化合物は６００より大きい、好ましくは２０００より大きい分子量を有し、少なくとも６個のアミノ基を有する、無毒性で水溶性の有機ポリマーであることが好ましい、このようなポリマー分子は移植片を通して各分子に付随する正電荷を分散させるのに効果的である。

このようなポリマーの例には、プロタミン（約８０％のアルギニン残基を含み、各残基は遊離アミノ基を有する）、ポリリジン（各リシン残基は遊離アミノ基を有する）、ポリアルギニン、ポリミキシンおよびポリオルニチンまたはこれらの薬剤学的に受容される塩（例えば、硫酸塩、塩化物または硝酸塩）がある。

１−遷一般に、本発明の生物学的材料移植片は慣習的に製造された生物学的材料移植片を例えば（ＨＥＰＥＳ）のような、化合物を組織に浸透させるような、適当な水性緩衝液中で化合物と接触させることによって製造する。Ｉ！！衝液のｐＨは７．０〜８．０の間である０次に移植片をグルタルアルデヒドの緩衝化溶液と接触させる。化合物と生物学的材料移植片との間の共有結合を安定化するために、移植片をグルタルアルデヒド処理後にホウ水素化ナトリウムによって還元することができる。

この化合物はグルタルアルデヒドを介して移植片と共有結合し、グルタルアルデヒドは化合物のアミノ基と移植片のアミノ基の両方と反応すると考えられる。従って、グルタルアルデヒドは組織を安定化すると共に、化合物を移植片に付着させる架橋剤として役立つ。

本発明によって処理したコラーゲンスポンジを、次のように製造した。

コラーゲンスポンジ■型を小片（ＩＸ５ｃ、）に切断し、硫酸プロタミン〔シグマ　ケミカフ１社（Ｓ　ｉｇｍａ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｃｏ、）ミズーリ州セントルイスから入手可能、カタログＮｏ、Ｐ４３８０）　１０％とヘペス緩衝液（ｐＨ＝７．５）（シグマ　ケミカル社から入手可能、カタログＮ　ｏ　、　Ｈ３３７５）　５　ｍｌとを含む溶液１ｏｌｌ中に２４時間浸せきした０次に分析等級グルタルアルデヒドを０．２％濃度になるまで加え、生成した溶液を９６時間インキュベートし、その後スポンジを緩衝液を含まなくなるまで洗浄し、ホウ水素化ナト良肚汲本発明の生物学的材料移植片は通常の外科的方法によって手術によって移植することができる０石灰化は次のように阻止されると考えられる。

生物学的材料移植片は一般にコラーゲン■型から実質的に構成される。コラーゲンＩ型はアミノ酸残基１０００につき３０〜３５のリジンとヒドロキシリジン残基を有する；これらの残基は塩基性で正に荷電したアミノ基を有する。コラーゲンＩ型はまた酸性で負に荷電したカルボキシレート基を有する。

生物学的材料をグルタルアルデヒドで処理して移植片を安定化すると、グルタルアルデヒドは主として、コラーゲンのリジンおよびヒドロキシリジン残基のアミノ基と反応する。その結果、反応後に移植片の塩基性アミノ基数は少なくなる。

カルボキシレート基数は変化しないので、移植片はグルタルアルデヒド処理後にそれに付随した負の電荷を多く有するようになる。

負の電荷が増加すると、Ｃａ”が移植片に引きつけられやすくなる。イオンにとって最も大きい親和性部位はカルボキシレート基である。

移植片への化合物の結合はグルタルアルデヒド処理中に消耗されるアミノ基を補償する。アミノ基は組織の酸性基を効果的に中和して、カルボキシレート基をＣａ＋２に引きつけられ難くする。さらに、正に荷電した基はカルシウムイオンに反発するので、イオンと組織との相互作用が防止される。

他の実施態様は特許請求の範囲中に含まれる。例えば、化合物を生物学的材料移植片の製造に用いる、例えばシリコーンゴム、ポリウレタンエラストマーおよびヒドロゲルのような合成ポリマーに結合させることができる。ポリマーは化合物と共有結合しうる適当な官能基を含まなければならない。

移植片をグルタルアルデヒドで処理する期間後またはこの期間中に、化合物を移植片と接触させることもできる。

化合物は例えば１，２−シクロヘキサンジオン、ホルムアルデヒド、ＤＭＡおよびＣＮ　Ｂ　ｒ　にれらの全ては（Ｐ　Ｉ　ＥＲ，ＣＥ）から入手可能〕のような標準架橋剤を介して移植片に結合させることができる。

国際調査報告一一一拳一＆鉤“′“１１　ｗＣ〒７ｍｇｇブ１６２６５ｓ

Claims

【特許請求の範囲】

（１）使用環境においてカルシウムイオンを実質的に寄せつけないほど充分な正電荷を移植片に与える化合物と共有結合した生物学的材料移植片。
（２）前記化合物が前記移植片と結合したときに、前記正電荷を前記移植片に与える遊離塩基性官能基を少なくとも１個有する請求の範囲第１項記載の生物学的材料移植片。
（３）前記官能基がアミノ基である請求の範囲第２項記載の生物学的材料移植片。
（４）前記化合物が少なくとも６個のアミノ基を有する請求の範囲第１項記載の生物学的材料移植片。
（５）前記化合物が約６００より大きい分子量を有する請求の範囲第１項記載の生物学的材料移植片。
（６）前記化合物がプロクミン、ポリリジンまたはポリアルギニン、弐たはこれらの薬剤学的に受容される塩である請求の範囲第１項記載の生物学的材料移植片。
（７）前記化合物がポリペプチドである請求の範囲第１項記載の生物学的材料移植片。
（８）前記移植片のアミノ基と共有結合を形成する安定剤によって、前記移植片を安定化する請求の範囲第１項記載の生物学的材料移植片。
（９）前記安定剤がグルタルアルデヒドである請求の範囲第８項記載の生物学的材料移植片。
（１０）前記移植片が天然組織またはコラーゲンである請求の範囲第８項記載の生物学的材料移植片。
（１１）塩基性化合物を供給し、前記化合物の充分な量を前記移植片と共有結合させて、前記移植片に正電荷を与える段階を含む生物学的材料移植片の石灰化の防止方法。
（１２）前記移植片をグルタルアルデヒドで処理する段階をさらに含む請求の範囲第１１項記載の方法。
（１３）前記化合物がプロクミン、ポリリジン、またはポリアルギニン、またはこれらの薬剤学的に受容できる塩である請求の範囲第１１項記載の方法。
（１４）前記化合物がポリペプチドである請求の範囲第１１項記載の方法。
（１５）前記化合物が約６００以上の分子量を有する請求の範囲第１１項記載の方法。
（１６）前記移植片が天然組織またはコラーゲンから成る請求の範囲第１１項記載の方法。
（１７）前記化合物が少なくとも２個のアミノ基を有する請求の範囲第１１項記載の方法。
（１８）前記化合物が少なくとも６個のアミノ差を存する請求の範囲第１０個記載の方法。