JPH0137393B2 - - Google Patents

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JPH0137393B2
JPH0137393B2 JP58226488A JP22648883A JPH0137393B2 JP H0137393 B2 JPH0137393 B2 JP H0137393B2 JP 58226488 A JP58226488 A JP 58226488A JP 22648883 A JP22648883 A JP 22648883A JP H0137393 B2 JPH0137393 B2 JP H0137393B2
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JP
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compound
cooh
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carbon atoms
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JP58226488A
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Yoshitaka Ooishi
Michiko Nagahara
Yoshitaka Takehisa
Motoyuki Yajima
Shigeki Kurokawa
Norio Kajikawa
Akira Ito
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Kaken Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Kaken Pharmaceutical Co Ltd
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Description

【発明の詳細な説明】
本発明は式（）： （式中、Ｒは炭素数２〜10の非環状アルキル基
または炭素数２〜19の非環状アルケニル基であ
り、それらはハロゲン原子で置換されていてもよ
い）で示されるローダニン誘導体またはその非毒
性塩およびそれらの製造法に関する。 食生活の欧米化に伴い近年糖尿病患者が激増
し、その治療対策は急務である。糖尿病治療薬と
しては従来よりインシユリンや血糖降下剤が広く
用いられているが、糖尿病は単なる糖代謝異常の
みならず種々の合併症を随伴する疾患であるた
め、前記の薬物のみでは不充分である。合併症の
うち主たるものは脳血管や冠動脈の血管障害であ
り、糖尿病の死因の約50％はこれら血管障害によ
るものである（後藤由夫ら：総合臨床、22巻、
779〜785頁（1973））。かかる血管障害の成因には
血小板が重要な役割を担つている。つまり、糖尿
病状態では血小板機能が亢進しており、血栓症を
ひきおこすと供に動脈硬化の原因となつている
（H.ヘスら：ダイアベトロジア（Diabetologia）、
７巻、308〜315頁（1971））。そのため叙上のごと
き血管障害の治療には血小板凝集抑制剤が有用で
ある。本発明の化合物は強力な血小板凝集抑制活
性を有しており、最も頻用されている抗血小板凝
集薬であるペルサンチン（一般名：ジピリダモー
ル）の約10倍強い活性を示す。 一方、網膜症や白内障のごとき眼疾患も重大な
糖尿病合併症であり、高齢者盲目の最大の原因と
なつている。その発症には網膜血管などの血管障
害、すなわち細小血管症（ミクロアンジオパシ
ー）が重要であるが、それとともにある種の糖代
謝異常が関係している（K.H.ガベイ：アドバン
ス・イン・メタボリツク・デイスオーダーズ
（Adv.Metab.Disord.）、２巻(2)、424頁（1973））。
つまり、糖尿病状態ではソルビトールのごときポ
リオールが異常に蓄積され、浸透圧の上昇と水分
貯留をひきおこし、眼の組織障害の原因となる。
このためポリオールを合成するアルドース還元酵
素を阻害すれば、叙上のごとき眼疾患の予防や治
療が可能である（R.G.ジユジルミツシユら：ニ
ユーイングランド・ジヤーナル・オブ・メデイス
ン（New Eng.J.Med.）、308巻、119〜125頁
（1983）；J.H.キノシタら：メタボリズム
（Metabolism）、28巻(1)、462〜469頁（1979））。 本発明の化合物は血小板凝集抑制効果とともに
強力なアルドース還元酵素阻害活性を有し、毒性
も極めて低い、優れた糖尿病合併症治療薬であ
る。 本発明の新規なローダニン誘導体のうち好適な
ものをその構造式とともに第１表に示す。
【表】
【表】
【表】
〔血小板凝集抑制作用〕
本発明の新規なローダニン誘導体は強力な血小
板凝集抑制活性を有し、循環器疾患のごとき糖尿
病合併症の予防や治療に有用である。 実験室レベルでの実験では後記第２表に示すよ
うに化合物No.６，７，８，10，11および13はトロ
ンビンによるウサギ洗浄血小板の凝集を２〜４×
10-5モル濃度（以下、Ｍという）で50％抑制し
た。またその他の化合物にもこれら６種の化合物
に比して弱いながらも血小板凝集抑制活性が認め
られた。これら６種の化合物の効果を、よく用い
られている血小板凝集抑制剤のペルサンチンと比
較したところ、約10倍強い活性を示した。つぎに
実験方法の詳細を示す。 〈実験方法の詳細〉 家兎（白色在来種）の耳血管より採血し、ベン
ジガーらの方法（N.L.ベンジガー、P.W.マジエ
ラス：メソツド・エンザイモロジー（Methods
Enzymol.）、31巻、149〜155頁（1974））にした
がつて洗浄血小板を調製した。血小板は最終濃度
が６×108細胞／mlとなるように15mMトリス−
塩酸緩衝液で希釈し、供試化合物を添加して37℃
で２分間インキユベーシヨンした。ついでトロン
ビン（最終濃度0.2ユニツト／ml、持田製薬(株)製）
を加えて刺激し、凝集反応をアグリゴメーター
（ブリストン社製）で観察して供試化合物の凝集
抑制活性を求めた。結果を50％抑制濃度（IC50
（Ｍ））で表わし、第２表に示す。
【表】
〔アルドース還元酵素阻害作用〕
本発明のローダニン誘導体は血小板凝集抑制活
性のみならずアルドース還元酵素阻害活性を有し
ており、ポリオールの異常蓄積に起因する神経障
害や糖尿病性網膜症および白内障の予防または治
療に有用である。たとえば、実験室レベルの実験
でラツト水晶体からえたアルドース還元酵素に対
する阻害活性を調べたところ、後記第３表に示す
ようにすべての化合物において10-8〜10-6Mで50
％阻害がみられた。つぎに実験方法の詳細を示
す。 〈実験方法の詳細〉 ハイマンらの方法（S.ハイマン、J.H.キノシ
タ：ジヤーナル・オブ・バイオロジカルケミスト
リー（J.Biol.Chem.）、240巻、877〜882頁
（1965））にしたがつた。ウイスター系雄性ラツト
を断頭屠殺後、水晶体を摘出し、0.1Mリン酸緩
衝液（PH6.8，1mMメルカプトエタノールおよび
1mMニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリ
ン酸（NADP）含有）でホモジナイズした。つ
いで10000×ｇで15分間遠心分離し、その上清を
粗酵素液として調整した。 別に0.104mMのNADPH（還元型NADP）およ
び10mMのDL−グリセルアルデヒドを含む0.1M
リン酸緩衝液（PH6.2）を調整し、この溶液に本
発明のローダニン誘導体の各種の濃度溶液を15μ
添加し、つぎにあらかじめ調整した粗酵素液
25μを加えて反応を開始した。340nmにおける
吸光度の減少をユニオン技研製の高感度自記分光
光度計SM−401を用いて測定した。結果をIC50で
表わし、第３表に示す。
【表】
〔急性毒性〕
本発明の化合物No.７，10，11，12および13につ
いて急性毒性試験を行なつた結果、後記第４表に
示すようにマウスでのLD50値（経口）は3.5〜5.0
ｇ／Kg体重と極めて高用量であつた。このことか
ら、本発明の化合物がきわめて毒性の低い薬物で
あることが証明された。つぎに実験方法の詳細を
示す。 〈実験方法の詳細〉 供試化合物を10％アラビアゴムに懸濁し、１群
４匹の雄性ddY系マウス（５週令）に強制的に経
口投与した。ついで２週間にわたり死亡率を観察
した。結果を第４表に示す。
〔３−カルボキシメチル−５−（２，２−ジメチルプロピリデン）ローダニン（化合物No.３）〕
ローダニン酢酸1.5ｇ（0.008モル）を無水
DMF20mlに溶解し、K2CO32.2ｇ（0.016モル）を
室温で加えたのち、２，２−ジメチルプロパナー
ル１ｇ（0.012モル）を60℃で滴下した。さらに
60℃で30分撹拌したのち、反応液を水に注ぎ、希
塩酸でPH４としたのち、酢酸エチルで抽出した。
抽出物をシリカゲルカラムで精製し、さらに酢酸
エチル−エタノールから再結晶して淡黄針晶1.3
ｇ（収率：63％）をえた。 つぎにえられた化合物の特性値を示す。 mp：160〜163℃（酢酸エチル−エタノール） IR（cm-1）：3300〜3100（COOH）、1730（環Ｃ＝
Ｏ） MS（20eV、Direct）ｍ／ｅ：259（M+）、241
（M+−H2O）、213（M+−COOH） NMR（ppm）：1.17（9H，ｓ，Ｃ（CH3）3）、4.69
（2H，ｓ，Ｎ−CH2）、6.88（1H，ｓ，−CH＝）、
9.81（1H，bs，COOH） EA：C10H13O3NS2（MW＝259.348）として 計算値（％）：C46.31 H5.05 N5.40 実測値（％）：C46.50 H5.21 N5.53 実施例 ２ 〔３−カルボキシメチル−５−（２，４−ヘキ
サジエニリデン）ローダニン（化合物No.11）〕 ローダニン酢酸４ｇ（0.021モル）を酢酸30ml
に溶解し、つぎにヘキサ−２，４−ジエナール２
ｇ（0.021モル）と酢酸ナトリウム3.8ｇ（0.046モ
ル）を加え、５時間ゆるやかに還流し、撹拌し
た。えられた黒色の反応液を半量程度まで減圧濃
縮したのち、水に注ぐと沈殿が生成した。酢酸エ
チルで抽出後、抽出物を塩化メチレン−酢酸エチ
ルから再結晶し黄色プリズム4.1ｇ（収率：73％）
をえた。 つぎにえられた化合物の特性値を示す。 mp：214〜216℃（分解）（塩化メチレン−酢酸
エチル） IR（cm-1）：3050〜3200（COOH）、1730（環Ｃ＝
Ｏ） MS（20eV，Direct）ｍ／ｅ：269（M+）、251
（M+−OH）、223（M+−COOH） NMR（ppm）：1.17（3H，ｄ，CH3）、4.40（2H，
ｓ，−NCH2−）、5.60〜6.70（4H、ｍ、−CH＝CH
−CH＝CH−）、7.01（1H，ｄ、
〔３−カルボキシメチル−５−プロピリデローダニン（化合物No.１）〕
ヘキサ−２，４−ジエナールにかえてプロピオ
アルデヒドを用いたほかは実施例２と同様にして
目的化合物をえた（収率：67％）。 つぎにえられた化合物の特性値を示す。 mp：138〜140℃ IR（cm-1）：3150（COOH）、1720（環Ｃ＝Ｏ） MS（20eV，Direct）ｍ／ｅ：231（M+）、213
（M+−OH）、185（M+−COOH） NMR（ppm）：6.05（3H，ｔ，CH3）、2.15（2H，
ｍ，CH3CＨ 2−）、4.38（2H，ｓ，NCH2）、6.59
（1H，ｔ，−CH＝）、8.05（1H，bs，COOH） EA：C8H9NO3S2（MW＝231.294）として 計算値（％）：C41.54 H3.92 N6.06 実測値（％）：C41.68 H3.99 N6.28 実施例 ４ 〔３−カルボキシメチル−５−（４−クロロブ
チリデン）ローダニン（化合物No.21）〕 ヘキサ−２，４−ジエナールにかえて４−クロ
ロブチルアルデヒドを用いたほかは実施例２と同
様にして目的化合物をえた（収率：76％）。 つぎにえられた化合物の特性値を示す。 mp：155〜157℃ IR（cm-1）：3180（COOH）、1734（環Ｃ＝Ｏ）、
1635（COOH） MS（20eV，Direct）ｍ／ｅ：279（M+）、261
（M+−OH）、243（M+−HCl）、233（M+−
COOH） NMR（ppm）：1.90（2H、ｍ、ClCH2CＨ 2CH2
−）、 2.32（2H，ｑ，−ＣＨ 2−CH＝）、3.54（2H，ｔ，
ClCH2−）、4.51（2H，ｓ，−NCH2）、6.78（1H，
ｄ，CH2CＨ＝）、8.10（1H，bs，COOH） EA：C9H10NO3S2Cl（MW＝279.766）として 計算値（％）：C38.64 H3.60 N5.01 実測値（％）：C38.51 H3.77 N5.21 実施例 ５ 〔３−カルボキシメチル−５−ウンデシリデン
ローダニン（化合物No.４）〕 ヘキサ−２，４−ジエナールにかえてウンデカ
アルデヒドを用いたほかは実施例２と同様にして
目的化合物をえた（収率：79％）。 つぎにえられた化合物の特性値を示す。 mp：61〜63℃（ｎ−ヘキサン） IR（cm-1）：2590（COOH）、1730（環Ｃ＝Ｏ） MS（20eV，Direct）ｍ／ｅ：343（M+）、204
（M+−CH3（CH2）8） NMR（ppm）：0.82（3H，bd，CH3）、1.20
（16H，bs，CH3CH2（ＣＨ 2）8−）、2.16（2H，bq，
CH3CＨ 2−）、4.49（2H，ｓ，NCH2）、6.72（1H，
ｔ，−CH＝）、8.20（1H，bs，COOH） EA：C16H25NO3S2（MW＝343.510）として 計算値（％）：C55.95 H7.34 N4.08 実測値（％）：C56.16 H7.19 N4.20 実施例 ６ 〔３−カルボキシメチル−５−ｎ−ヘキシリデ
ンローダニン（化合物No.５）〕 ヘキサ−２，４−ジエナールにかえてヘキシル
アルデヒドを用いたほかは実施例２と同様にして
目的化合物をえた（収率：75％）。 つぎにえられた化合物の特性値を示す。 mp：136〜140℃（ｎ−ヘキサン） IR（cm-1）：3430（COOH）、1715（環Ｃ＝Ｏ） MS（20eV，Direct）ｍ／ｅ：273（M+）、227
（M+−COOH）、204（M+−CH3（CH2）4） NMR（ppm）：0.84（3H，bt，CH3）、1.05〜
1.70（6H，ｍ，CH3（ＣＨ 2）3−）、2.18（2H，bq，
−ＣＨ 2−CH＝）、4.56（2H，Ｓ，NOH2）、6.98
（1H，ｔ，−CH＝）、8.70（1H，bs，COOH） EA：C11H15NO3S2（MW＝273.360）として 計算値（％）：C48.33 H5.53 N5.12 実測値（％）：C48.22 H5.60 N5.01 実施例 ７ 〔３−カルボキシメチル−５−アリリデンロ−
ダニン（化合物No.６）〕 ヘキサ−２，４−ジエナールにかえてアクロレ
インを用いたほかは実施例２と同様にして目的化
合物をえた（収率：67％）。 つぎにえられた化合物の特性値を示す。 mp：144〜146℃ IR（cm-1）：3430（COOH）、1735（環Ｃ＝Ｏ） MS（20eV、Direct）ｍ／ｅ：229（M+）、
【式】 NMR（ppm）：4.39（2H，Ｓ，−NCH2−）、5.50
（1H，dd，
【式】）、5.69（1H，dd，
【式】）、6.10（1H，ｍ，H2C＝ＣＨｆ）、 6.98（1H，ｄ，
〔３−カルボキシメチル−５−（２−ブテニリデン）ローダニン（化合物No.７）〕
ヘキサ−２，４−ジエナールにかえて２−ブテ
ンアルデヒドを用いたほかは実施例２と同様にし
て目的化合物をえた（収率：80％）。 つぎにえられた化合物の特性値を示す。 mp：216〜218℃（エタノール−水） IR（cm-1）：3140（COOH）、1737（環Ｃ＝Ｏ）、
1686（COOH） MS（20eV，Direct）ｍ／ｅ：243（M+）、225
（M+−OH）、197（M+−COOH） NMR（ppm）：1.82（3H，ｄ，CH3）、4.45（2H，
ｓ，−NCH2−）、6.05（1H，dd，−CH＝ＣＨ−）、
6.35（1H，ｍ，CH3CＨ＝）、7.18（1H，ｄ，
〔３−カルボキシメチル−５−（４−クロロ−２−ブテニリデン）ローダニン（化合物No.８）〕
ヘキサ−２，４−ジエナールにかえて４−クロ
ロ−２−ブテンアルデヒドを用いたほかは実施例
２と同様にして目的化合物をえた（収率：85％）。 つぎにえられた化合物の特性値を示す。 mp：205〜207℃（カラム精製） IR（cm-1）：3050（COOH）、1739（環Ｃ＝Ｏ）、
1677（COOH） MS（20eV，Direct）ｍ／ｅ：277（M+）、259
（M+−OH）、243（M+−Cl）、231（M+−COOH）、
228（M+−ClCH2） NMR（ppm）：4.20（2H，ｄ，ClCH2−）、4.48
（2H，Ｓ，NCH2−）、6.30〜6.54（2H，ｍ，−
CH＝CH−）、7.26（1H，ｄ，
〔３−カルボキシメチル−５−（３−メチル−２−ブテニリデン）ローダニン（化合物No.９）〕
ヘキサ−２，４−ジエナールにかえて３−メチ
ル−２−ブテンアルデヒドを用いたほかは実施例
２と同様にして目的化合物をえた（収率：57％）。 つぎにえられた化合物の特性値を示す。 mp：206〜210℃（分解） IR（cm-1）：3220（COOH）、1737（環Ｃ＝Ｏ）、
1697（COOH） MS（20eV，Direct）ｍ／ｅ：257（M+）、239
（M+−OH）、212（M+−COOH） NMR（ppm）：1.88（6H，ｓ，CH3−×２）、
4.48（2H，ｓ，−NCH2）、5.82（1H，ｄ，
（CH3）2C＝ＣＨ−）、7.30（1H，ｄ，
〔３−カルボキシメチル−５−（２−ヘキセニリデン）ローダニン（化合物No.10）〕
ヘキサ−２，４−ジエナールにかえて２−ヘキ
センアルデヒドを用いたほかは実施例２と同様に
して目的化合物をえた（収率：71％）。 つぎにえられた化合物の特性値を示す。 mp：188〜190℃ IR（cm-1）：3100（COOH）、1724（環Ｃ＝Ｏ） MS（20eV、Direct）ｍ／ｅ：271（M+）、253
（M+−OH）、225（M+−COOH） NMR（ppm）：0.85（3H，ｔ，CH3）、1.40（2H，
ｍ，CH3CＨ 2−）、2.14（2H，ｑ，CH3CH2CＨ 2
−）、4.49（2H，ｓ，−NCH2−）、5.98（1H，ｍ，
olefinic proton）、6.36（1H，ｍ，olefinic
proton）、7.10（1H，ｄ，
〔３−カルボキシメチル−５−（３，７−ジメチル−２，６−オクタジエニリデン）ローダニン（化合物No.12）〕
ヘキサ−２，４−ジエナールにかえて３，７−
ジメチル−２，６−オクタジエニルアルデヒドを
用いたほかは実施例２と同様にして目的化合物を
えた（収率：65％）。 つぎにえられた化合物の特性値を示す。 mp：95〜98℃ IR（cm-1）：3400（COOH） MS（20eV、Direct）ｍ／ｅ：325（M+）、282
（M+−（CH3）2−CH）、257（M+−（CH3）2CH＝
CHCH2） NMR（ppm）：1.55（3H，bs、末端CH3）、1.58
（3H，bs、末端CH3）、1.85（4H，ｍ，−CH2CH2
−）、1.92（3H，ｓ，
【式】）、4.85（2H，ｓ， NCH2）、4.98（1H，ｍ，（CH3）2C＝ＣＨ−）、
5.88（0.5H，bd，
【式】）、6.01 （0.5H，bd，
【式】）、7.38（0.5H， bd，
【式】）、7.50（0.5H，bd，
〔３−カルボキシメチル−５−（３，７，11，15−テトラメチル−２，６，10，14−ヘキサデカテトラエニリデン）ローダニン（化合物No.13）〕
ヘキサ−２，４−ジエナールにかえて３，７，
11，15−テトラメチル−２，６，10，14−ヘキサ
デカテトラエニルアルデヒドを用いたほかは実施
例２と同様にして目的化合物をえた（収率：54
％）。 つぎにえられた化合物の特性値を示す。 mp：35〜37℃ IR（cm-1）：3450（COOH）、1730（環Ｃ＝Ｏ）、
1720（COOH） MS（20eV，Direct）ｍ／ｅ：461（M+）、416
（M+−COOH）、257（M+−フアルネシル基） NMR（ppm）：1.48（15H，bs，CH3×５）、1.87
（12H，ｍ、（−CH2CH2−）×３）、4.48（2H，bs，
NCH2）、4.84（3H，ｍ，
【式】）、 5.76（1H，bd，
【式】）、7.30 （1H、ｄ、
〔３−カルボキシメチル−５−（４−クロロ−２−ブテニリデン）ローダニンナトリウム塩（化合物No.８のナトリウム塩）〕
実施例９でえた３−カルボキシメチル−５−
（４−クロロ−２−ブテニリデン）ローダニン300
mgを0.1N水酸化ナトリウム水溶液10.8mlに溶解
し、凍結乾燥することにより黄色粉末として定量
的に目的化合物をえた。 つぎにえられた化合物の特性値を示す。 mp：270〜273℃（分解） IR（cm-1）：3130，1735，1682 同様な方法で化合物No.１〜７，No.９〜12のナト
リウム塩がえられた。 実施例 15 〔３−カルボキシメチル−５−（４−クロロ−
２−ブテニリデン）ローダニンカリウム塩（化
合物No.８のカリウム塩）〕 実施例９でえた３−カルボキシメチル−５−
（４−クロロ−２−ブテニリデン）ローダニン300
mgを0.1N水酸化カリウム水溶液10.8mlに溶解し、
凍結乾燥した。淡朱色の粉末として目的化合物が
定量的にえられた。 つぎにえられた化合物の特性値を示す。 mp：280〜287℃（分解） IR（cm-1）：3130，1736，1679 同様な方法で化合物No.１〜７，No.９〜13のカリ
ウム塩がえられた。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 式（）： （式中、Ｒは炭素数２〜10の非環状アルキル基
    または炭素数２〜19の非環状アルケニル基であ
    り、それらはハロゲン原子で置換されていてもよ
    い）で示されるローダニン誘導体またはその非毒
    性塩。 ２ Ｒがエチル基、３−クロロプロピル基、ｔ−
    ブチル基、ｎ−デシル基、ｎ−ペンチル基、ビニ
    ル基、１−プロペニル基、３−クロロ−１−プロ
    ペニル基、２−メチル−１−プロペニル基、１−
    ペンテニル基、１，３−ペンタジエニル基、２，
    ６−ジメチル−１，５−ヘプタジエニル基または
    ２，６，10，14−テトラメチル−１，５，９，13
    −ペンタデカテトラエニル基である特許請求の範
    囲第１項記載の誘導体。 ３ 式（）： で示されるローダニン−３−酢酸またはその塩と
    式（）： Ｒ−CHO （） （式中、Ｒは炭素数２〜10の非環状アルキル基
    または炭素数２〜19の非環状アルケニル基であ
    り、それらはハロゲン原子で置換されていてもよ
    い）で示されるアルデヒド化合物とを反応させる
    ことを特徴とする式（）： （式中、Ｒは炭素数２〜10の非環状アルキル基
    または炭素数２〜19の非環状アルケニル基であ
    り、それらはハロゲン原子で置換されていてもよ
    い）で示されるローダニン誘導体またはその非毒
    性塩の製造法。 ４ Ｒがエチル基、３−クロロプロピル基、ｔ−
    ブチル基、ｎ−デシル基、ｎ−ペンチル基、ビニ
    ル基、１−プロペニル基、３−クロロ−１−プロ
    ペニル基、２−メチル−１−プロペニル基、１−
    ペンテニル基、１，３−ペンタジエニル基、２，
    ６−ジメチル−１，５−ヘプタジエニル基または
    ２，６，10，14−テトラメチル−１，５，９，13
    −ペンタデカテトラエニル基である特許請求の範
    囲第３項記載の製造法。
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