JPH01301699A - 難治性の感染症の治療用ペプチド - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は難治性感染症、特にエイズを治療る、ための方
法及び組成物に関る、。

〔従来の技術とその問題点〕

ヒトの免疫不全ウィルス（ＨＩＶと称る、）による感染
に対して保護る、だめのワクチンを開発る、ことが困難
なことがわかった。更に、肝炎ウィルスへの曝露に続く
ような受動投与される抗体、または狂犬病ウィルスに対
る、ような感染後のワクチン投与は、これらのウィルス
疾患に感染された個人のウィルス疾患の治癒または制御
に有用であったが、エイズ患者の治療は本質的に日和見
感染または宿主の弱くなった免疫系に由来る、疾患のそ
の他の症状の治療に制限されていた。

ＨＩＶに対る、ワクチンを開発る、のに伴う問題の一つ
はウィルスが非常に多形性であり、しばしば複製の数ザ
イクルで表面抗原を変えると報告されたことである。

ＨＩＶに感染された患者にワクチン投与る、ことに関る
、重大な問題は、ウィルスがＴ−細胞の集団を感染る、
時にウィルスが細胞のゲノム中に組込み潜伏して残るこ
とがあることである。しかしながら、日和見感染または
ワクチンによるようなＴ−細胞の刺激の際に、ウィルス
は複製を開始し感染Ｔ−細胞の死滅をもたらすようであ
る。それ故、ＨＩＶの弱毒化株またはＨＩＶからの外膜
タンパクが感染患者に投与されて抗体を誘導る、場合に
は、感染Ｔ−細胞は刺激され、前に潜伏したウィルスの
複製及び感染Ｔ−細胞の死滅をもたらし得る。

抗ＨＩＶ抗体は感染されていない個人の疾患を防止し且
つ感染された個人の疾患を制御る、のに有用であり得る
が、ワクチンにより誘導された抗体誘導を伴う感染され
たヘルパーニー細胞の刺激により生起される潜在的なウ
ィルスの複製は安全で有効なワクチンの開発に対して更
なる妨害を与える。

レトロウィルスの種々の抗原がサクシンガー（Ｓａｘｉ
ｎｇｅｒ）ら著、５ｃｉｅｎｃｅ　（１９８５年）２２
７巻、１０３６−１１１１１３８頁に記載されている。

また、ガロ（Ｇａ　］　ｌｏ）ら著、同文献（１９８４
年）２２４巻、５００頁、サラガドハーン（Ｓａｒａｇ
ａｄｈａｒｎ）ら著、同文献２２４巻、５０Ｇ頁、バー
レーシノウシ（Ｂａｒｒｅ−３ｉｎｏｕｓｓｉ）ら著、
同文献、（１９８３年）２２０巻、８６８頁、モンタグ
ニア（Ｍｏｎｔａｇｎｉｅｒ）ら著、”ｔｌｕｍａｎ　
Ｔ−Ｃｅｌｌ　Ｌｅｕｋｅｍｉａ／Ｌｙｍｐｈｏｍａ　
Ｖｉｒｕｓ”ガＤ　　（Ｇａｌｌｏ）ら、エセックス（
ＥＳＳｅＸ）、グｏス（Ｇｒｏｓｓ）ＩＭ、（コールド
・スプリング・バーバー・ラボラトリイ（Ｃｏｌｄ　Ｓ
ｐｒｉｎｇ　Ｈａｒｂｏｒ　Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ）、
コールド・スプリング・ハーバ−、ニューヨーク）、１
９８４年、３６３頁を参照のこと、これらはｐ１３゜ｐ
１８．ｐ２５．ｐ３６５ｇｐ４３．ｐ５５２ｇｐ６５８
ｇｐＨＯ等（ここで番号は報告者により異なることがあ
る）を含むが、これらに限定されない。

ＬＡＶの完全なヌクレオチド配列がバインーホブソン（
Ｗａ　１ｎ−Ｈｏｂｓｏｎ）ら著、Ｃｅ１ｌ　（１９８
５年）４０巻９頁に報告されている。ＩＩＴＬＶ　−Ｉ
ＩＩの完全な配列がミュージング（Ｍｕｅｓｉｎｇ）ら
著、Ｎａｔｕｒｅ　（１９８５年）、３１３巻、４５０
頁に報告され、一方ＡＲＶの完全な配列がサンチェッー
ペスカドル（Ｓａｎｃｈｅｚ−Ｐｅｓｃａｄｏｒ）ら著
、５ｃｉｅｎｃｅ　（１９８５年）２２７巻、４８４頁
に報告されている。三つのウィルスは全て実質的なヌク
レオチド相同性を示し、形態学、細胞病理学、最適逆転
写酵素活性に関る、要件及び少くとも幾つかの（１Ｇ） 抗原の性質に関して類似しており（レビイ（Ｌｅｖｙ）
ら著、５ｃｉｅｎｃｅ（１９８４年）２２５巻、８４０
頁、シュプバッチ（Ｓｈｕｐｂａｃｈ）ら著、５ｃｉｅ
ｎｃｅ　（１９８４年）２２４巻、５０３頁）、それ故
現在ＨＩ　Ｖと通常称される同じウィルスの単離体が考
えられるべきである。またチヤツプ（Ｃｈａｎｇ）ら著
、５ｃｉｅｎｃｅ（１９８５年）２２８巻、９３頁を参
照のこと。

チヤツプ（Ｃｈａｎｇ）ら著、Ｎａｔｕｒｅ　（１９８
５年）３１５巻、１５１−１５４頁、チヤツプら著、５
ｃｉｅｎｃｅ（１９８５年）２２８巻、９３〜９６頁及
びバリン（Ｂａｒｉｎ）ら著、５ｃｉｅｎｃｅ　（１９
８５年）２２８巻、１０９４〜１０９６頁に報告されて
いるように、幾つかのペプチドがＨＩＶ抗体を結合る、
と報告されている。ケネディ（Ｋｅｎｎｅｄｙ）らは５
ｃｉｅｎｃｅ（１９８６年）２３１巻、１５５６〜１５
５９頁に於いて合成ペプチドにより誘導された抗血清が
ウィルスを認識る、こと及び抗ウイルス抗体がペプチド
を結合る、ことを報告している（また、エイズの理解の
進歩を概説る、のに向けられる□ｈｅｍ、Ｅｎｇ。

Ｎｅｗｓ　（１９８７年）７巻、６５頁を参照ノコト）
。

Ｔ−細胞制限及び免疫系の理解が生じた異常な進歩及び
速度を示す総説文献がベルゾフスキイ（Ｂｅｒｚｏｆｓ
ｋｙ）著、Ｔｈｅ　Ｙｅａｒ　ｉｎ　Ｉｍｍｕｎｏｌｏ
ｇｙ　（１９８６年）２巻、２８〜３８頁、シュワルツ
（Ｓｕｈｗａｒｔｚ）著、Ａｎｎ、Ｒｅｖ、Ｉｍｍｕｎ
ｏｌ、　（１９８５年）３巻、２３７〜２６１頁、ジャ
ストリ　（Ｓｈａｓｔｒｉ）ら著、Ｊ、Ｂｘｐ、Ｍｅｄ
、　　（１９８６年）１６４巻、８８２〜８９６頁に示
されている。また、ジャストリら著、上記文献、（１９
８５年）、１６２巻、３３２〜３４５頁、ウナニ５つ（
ｔｌｎａｎｕｅ）及び７レン（Ａｌｌｅｎ）著、５ｃｉ
ｅｎｃｅ　（１９８７年）２３６巻、５５１〜５５７頁
、ギイレット　（Ｇｕｉｌｌｅｔ）ら著、５ｃｉｅｎｃ
ｅ　（１９８７年）、２３５巻、８６５〜８７０頁を参
照のこと。

〔発明の要約〕

ＨＩＶ感染に感受性の宿主を治療る、ための方法及び組
成物が提案される。これらの組成物はＨＩＶ　Ｂ−細胞
エピトープと交差反応性の約５０個以下のアミノ酸の第
一領域、及び注目のヒトのハブロタイブにより制限され
Ｔ−細胞刺激を与える免疫ドミナント配列を含む第二領
域を有る、少なくとも１個のペプチド化合物を含む。

上記の方法は、本発明のペプチド化合物を、抗体を誘導
る、のに充分な量で宿主に投与る、ことを含む。

〔具体的な説明〕

新規なペプチド化合物及びＨＩＶに感受性の宿主の治療
に於けるそれらの用途が提供される。このペプチド化合
物はＨＩＶに対る、抗体の生成を誘導し、その間ヘルパ
ーニー細胞の小集団のみを刺激る、。このペプチド化合
物は少なくとも二つの領域、すなわちＩＩＩＶ　Ｂ−細
胞エピトープ及び免疫ドミナント配列（ｉｍｍｕｎｏｄ
ａｍｉｎａｎｔ）を有る、。このペプチド化合物は２個
の異なるペプチドの配列を含んでもよく、組換え技術ま
たは化学合成により調製されてもよく、ここで旧Ｖ　Ｂ
−細胞エピトープは天然ペプチドのフラグメント、全合
成ペプチドまたはこれらの組合せであり得る第二のペプ
チドに結合された天然ＨＩＶペプチドのフラグメントで
ある。

エピトープに関して、エピトープは、レセプタ−１特に
免疫グロブリン、組織適合性抗原及びＴ細胞レセプクー
による認識の基本要素または最小単位であり、ここでレ
セプクー認識に必須なアミノ酸は配列中で隣接していて
もよく、そして／または隣接していなくてもよい。

普通、本発明に使用されるペプチドは少なくとも１０個
のアミノ酸、通常少なくとも１２個のアミノ酸、更に通
常少なくとも１５個のアミノ酸で５、　［１００個より
少ないアミノ酸を有る、。望ましくは、ペプチド化合物
は１０００個より少ないアミノ酸、通常５００個より少
ないアミノ酸、更に通常２５０個より少ないアミノ酸、
好ましくは約１００個より少ないアミノ酸、更に好まし
くは約７５個より少ないアミノ酸、一般には約１２個〜
６０個のアミノ酸を有る、。ペプチドはグリコジル化さ
れてもよく、またはグリコジル化されなくてもよい。

ＨＩＶ　Ｂ−細胞エピトープ配列は免疫ドミナント配列
に結合されて新規なペプチドを生成し、ペプチド中各領
域は全分子の約８０％より少なく、免疫ドミナント配列
は約１０〜８０％であり、ＨＩＶエピトープ配列は約２
０〜８０％である。ペプチド化合物は複数の領域の組合
せであってもよい。かくしてペプチド化合物は複数のＢ
−細胞エピトープを含んでもよく、及び／または複数の
免疫ドミナント配列を含んでもよい。

通常、異なるＨＩＶ　Ｂ−細胞エピトープ配列の数は、
１〜２０、更に通常約１〜１０、便利には約１〜６の範
囲である。個々のエピトープの性質に応じて、エピトー
プは介在配列なしで頭−尾で融合されてもよく、または
約１〜３０個のアミノ酸、通常は約１〜２０個のアミノ
酸の架橋基により分離されてもよい。

架橋基は如何なる便利な配列であってもよく、通常はエ
ピトープ配列の適当な結合との干渉を避は且つ宿主に有
害であり得るエピトープに対る、望ましくない免疫応答
を形成る、ことを避けるように選択される。

また、ペプチドは少なくとも１個の免疫ドミナント配列
を含み、通常４個以下、更に通常３個以下の免疫ドミナ
ント配列を有る、。免疫ドミナント配列を算定る、際に
、約３６個以下のアミノ酸、通常約３０個以下のアミノ
酸の隣接る、アミノ酸の配列が意図される。免疫ドミナ
ント配列は特定のハブロタイブに関し特異的であっても
よく、複数のハブロタイブに結合る、特定の配列を含ん
でもよく、または同種もしくは異種のハブロタイブに結
合る、多数の配列を有してもよい。約１２個のアミン配
は移殖抗原りレフ）　（ｃｌｅｆｔ）　を占めることか
ら、結合配列は重なってもよく、または比較的短いペプ
チド配列でクンデムであってもよい。

かくして、複数のハブロタイブに結合る、延長配列を含
む免疫ドミナント配列を選択る、ことにより、ヒトのへ
テロ接合性により集団の大きな部分に活性を与え得る。

通常、ペプチドは３個以下、更に通常２個以下の異なる
免疫ドミナント領域、特に異なるハブロタイブまたはハ
ブロタイブの群により制限される点で異なる免疫ドミナ
ント領域を有る、。

ＨＩＶ　Ｂ−細胞エピトープ領域は、免疫ドミナント配
列領域に直接に、または通常約５０個以下のアミノ酸、
更に通常約３０個以下のアミノ酸を有る、架橋を介して
、結合し得る。この様にして単一の融合タンパク質を得
ることができ、ここで１個以上の免疫ドミナント領域が
１個以上のＨＩＶ　Ｂ−細胞エピトープ配列に融合され
る。

融合タンパク質を有る、のではなくむしろ、ＨＩＶ　Ｂ
−細胞エピトープを含むペプチドに免疫ドミナント領域
をリンクる、ことにより免疫ドミナント領域とＨＩＶＢ
−細胞エピトープ配列とを結合してもよい。リンクは種
々の形態をとることができ、リンクの特定の様式は重要
ではない。すなわち、ペプチドの末端またその他の部位
に存在すべきシスティンを用いることができ、ここで注
目のＢ−細胞エピトープをマレイミド基で官能化る、こ
とができる。システィン変性された免疫ドミナント配列
をＨＩＶエピトープと組合せることにより、チオエーテ
ルリンクを得ることができる。適当ならば、カルボジイ
ミドを用いるか、あるいは活性エステル、例えばｐ−ニ
トロフェニルエステルを生成して免疫ドミナント配列に
存在る、カルホキシル基が活性化されてもよく、ここで
ペプチドに存在る、利用可能なアミン基はブロックされ
る。ペプチドを注目のＨＩＶ　Ｂ−細胞エピトープと反
応させてペプチド結合を形成した後、ブロック基が除去
されてもよい。また、フィーザー・アンド拳フィーザー
（Ｆｉｅｓｅｒ　ａｒ＋＋ｊ　Ｆｉｅｓｅｒ）著、”Ｒ
ｅａｇｅｎｔｓｆｏｒ　Ｏｒｇａｎｉｃ　５ｙｎｔｈｅ
ｓｉｓＩ＋３巻くウィリイーインターサイエンス（ｌｌ
ｌｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ）出版、ニュー
ヨーク、１９７２年）に記載されているようなその他の
技術が使用し得る。

抗体生成を刺激る、ため、Ｔ−細胞刺激を与える注目の
ヒトの一種以上のハブロタイブにより制限された免疫ド
ミナント領域に結合されたＢ−細胞エピトープが使用さ
れる。普通、Ｂ−細胞エピトープ配列領域は約６個から
のアミノ酸、通常少なくとも１０個のアミノ酸、更に通
常少なくとも１５個のアミノ酸から約５０個のアミノ酸
、更に通常約３０個のアミノ酸まで変化る、。普通、Ｈ
ＩＶ　Ｂ−細胞エピトープ配列は約５［Ｄ未満、通常約
３ｋＤ未満であり、その結果それらは通常ハブテン性（
ｂａｐｔｅｎｉｃ）と考えられる。

Ｂ−細胞エピトープはＨＩＶのいずれのエピトープであ
ってもよく、特にエンベロープまたはその他の表面タン
パク質のエピトープ、望ましくは中和エピトープである
。本明細書中に使用される中和エピトープは、抗体によ
り結合される時にウィルスの中和、即ちウィルスの感染
力の損失をもたらすエピトープを意味る、。（ＣＤ４タ
ンパク質へのウィルス結合を妨害る、抗体はウィルス感
染力を中和る、。）ＨＩＶＢ−細胞エピトープ配列はク
ラス■移殖抗原により制限されるＨＩＶ免疫ドミナント
配列を避けるように選ばれる。ペプチド中、クラス■移
殖抗原に制限される免疫ドミナント配列の存在は、ヒト
のＴ−細胞の培養物をペプチドに曝露しインターロイキ
ン−２（ＩＬ−２と称る、）生成につき分析る、ことに
より測定し得る。

工Ｌ−２が生成される場合には、ペプチドはこのような
免疫ドミナント配列を含み、本発明の化合物に使用る、
には望ましくない。

また、同種または異種のＨＩＶ株の複数の株特異的（ｓ
ｔｒａｉｎ−ｓｐｅｃｉｆ　ｉｃ）に交差反応性のエピ
トープを使用る、ことができる。Ｂ細胞の異なるサブセ
ットが異なるエピトープの部位に対して特異的である場
合には、複数のＢ−細胞が刺激されるであろう。ＨＩＶ
コート抗原は迅速な突然変異を受けるので、複数の旧Ｖ
Ｂ−細胞エピトープの使用が特に有利である。かくして
、ワクチンの調製に際し、ＨＩＶの異なる株のエピトー
プが与えられてもよく、その結果具なる株の全てを認識
る、Ｂ−細胞が単一の製剤により同時に刺激される。

Ｂ−細胞エピトープ配列の選択に於いて、ウィルスに結
合る、抗体を誘導る、配列であればいずれも使使用し得
る。幾つかのＨＩＶタンパク質配列配列献に記載されて
おり、ここで特定のアミノ酸配列が感染宿主中に生成さ
れた抗−ＨＩＶ抗体により認識されると言われ、ＨＩＶ
に対る、宿主の保護のための抗体の生成に有用である。

開裂されてｇｐ　１２０を生成る、ｇｉｌｌ　１６０か
らのタンパク質フラグメント、外膜糖タンパク質、及び
ｇｐ　４１．　ｇｆ１１２０をＨＩＶ粒子に固定る、膜
貫通タンパク質が特に重要である。バリン（［１ａｒｉ
ｎ）らは、３ｃｉｅｎｃｅ（１９８５年）２２８巻、１
０９４〜１０９６頁に於いてｇｐ　１６０及びｇｐ　１
２０はエイズ患者に於いて抗体により最も一貫して認識
される抗原であることを記載している。

その他の幾つかの文献は外膜タンパク質の特定の部分、
特にｇｐ　１６０及び天然のウィルスを認識る、抗体を
誘導る、、その開裂生成物を記載している。

特に、ケネディ（Ｋｅｎｎｅｄｙ）らはｇｐ１６０の残
基７３５〜７５２のアミノ酸に相当る、合成タンパク質
を使用る、ことを記載している。ラスキイ　（Ｌａｓｋ
ｙ）らは、Ｃｅ１ｌ　（１９８７年）５０巻、９７５頁
に於いて、ｇｐ１２０の残基３９７〜４３９の使用を記
載している。更に、コアタンパク質、ｐ１７は脂質膜の
近くにあるようである。ＨＧＩ”３０と称されるポリペ
プチド（ｇｐ１？配列の殆どを含む３０個のアミノ酸の
タンパク質）は生体内の中和抗体を誘導る、ようである
（バウム（３ａｕｍ）著、Ｃｈｅｍ、Ｅｎｇ、　Ｎｅｗ
ｓ　（１９８７年）６５巻、２７〜３４．３４頁を参照
のこと）。好ましい態様に於いて、ＨＩＬＢ−細胞エピ
トープはｇｐ１６０の残基７３５〜７５２またはｇｐ１
２０の残基３９７〜４３９中の少なくとも５個の隣接る
、アミノ酸を含む。

Ｂ−細胞エピトープ配列は通常ＨＩ　Ｖタンパク質のフ
ラグメントと同じアミノ酸配列を有る、。

しかしながら、１〜３個、通常１〜２個、更に通常１個
の突然変異を有る、配列（その配列は旧ＶＢ−細胞エピ
トープ配列と交差反応性である）もまた使用し得る。交
差反応性は、ペプチド配列により誘導された抗体がＨＩ
Ｖエピトープを認識しそれに結合る、こと及びその逆も
同じであることを意味る、。本明細書中に使用される゛
突然変異パまたは゛病変″という用語は、配列中の一つ
のアミノ酸の欠失、挿入、または置換を意味る、。交差
反応性の突然変異した配列は、後述る、ような保存型置
換を用いて生成し得る。通常、突然変異配列を使用る、
ことに利点はなく、その結果間ＶＢ＝細胞エピトープ配
列は特定の株のＨＩＶタンパク質のフラグメントと同じ
である。そのフラグメントは保存領域からのものである
ことが望ましい。

ＨＩＶフラグメント配列は、蛋白質に対る、免疫応答を
誘発る、ため、グリコジル化されてもよく、またはグリ
コジル化されなくてもよい。（バウム著、上記文献３３
頁を参照のこと）。

第二領域は免疫ドミナント領域であり、これは一つまた
は複数のハブロタイブに結合し得る天然の連続る、配列
または天然タンパク質の非連続領域を含んでもよく、こ
こで夫々の領域は１個以上のハブロタイブに結合し得る
。即ち、免疫ドミナント配列は単一のアグレトープ（ａ
ｇｒｅｔｏｐｅ）または複数のアグレトープを含んでも
よく、ここで異なるアグレトープは共通アミノ酸を使用
してもよく、また使用しなくてもよい。アグレトープは
重複していてもよく、連続していてもよく、またはアミ
ノ酸配例により分離されてもよい。あるいは、免疫ドミ
ナント領域を合成して天然タンパク質の中で既知の類似
性を有しない配列を得てもよい。

免疫ドミナント配列は、ヒトのクラス■移殖抗原及びＴ
−細胞レセプターエピトープにより制限されるであろう
一種以上のアグレトープを含み、Ｔ細胞レセプターエピ
トープはヘルパーＴ−細胞のザブセット（こより言忍識
される。（゛′言忍識される″とは、クラスＩＩＨＬＡ
の・・・移殖抗原のクレットを含む・・・環境中に結合
されることを意図る、。）免疫ドミナント配列の選択は
広く変化る、ことができ、多数の考慮事項従って選択さ
れる。タンパク質を異るハブロタイブの大集団に使用し
ようとる、場合には、多数のハブロタイブにより制限さ
れる配列を選択る、ことが望ましい。かくして、多制限
される（即ち、複数の異なるハブロタイブに結合る、）
一つ以上の免疫ドミナント配列が選ばれる。

通常、免疫ドミナント配列領域は、通常ＨＩＶタンパク
質の免疫ドミナント配列とは異なる異種（即ち非ＨＩＶ
）の配列である。しかしながら、免疫ドミナント配列領
域はＨＩＶタンパク質の免疫ドミナント配列または天然
配列以外の配列によりＨＩＶ　Ｂ−細胞エピトープに結
合された、それと交差反応性の配列であってもよい。望
ましくは、主題の免疫ドミナント配列はＨＩＶタンパク
質により刺激された同じＴ−細胞サブセットの刺激を通
常起こさない。免疫ドミナント配列が天然タンパり質で
ある場合には、免疫ドミナント配列は少なくとも５個の
アミノ酸であり且つ通常タンパク質の約７５％以下を含
む。通常、免疫ドミナント配列は５０％以下、更に通常
約２５％以下、好ましくは約１０％以下の異種タンパク
質配列を含む。

普通、免疫主体配列は、約５個のアミノ酸、通常少なく
とも８個のアミノ酸、更に通常少なくとも１０個のアミ
ノ酸から、約５０個以下のアミノ酸、通常約３０個以下
、好ましくは１８個以下のアミノ酸まで変化る、。更に
、それはヒトの移殖抗原により制限され１つ以上のヒト
のＴ−細胞サブセットを刺激し得ることを特徴とる、。

移殖抗原に結合る、アミノ酸配列は、゛アグレトープ″
と称される。アクレトープは１個または限られた数の移
殖抗原に特異的に結合る、認識の単一の単位である。ア
クレトープは、しばしば分離された個々のアミノ酸残基
を含む一組のアクレトープのアミノ酸残基により形成さ
れる。通常、アグレトープに関与される約７個以下のア
ミノ酸、更に通常アグレトープを形成る、約５個以下の
アミノ酸、通常少なくとも２個のアミノ酸、更に通常少
なくとも約３個のアミノ酸がある。アミノ酸は縦列のも
のであってもよく、または１〜４個のアミノ酸、通常２
〜４個のアミノ酸により分離されていてもよい。

アグレトープの残基間に点在された少なくとも３個のア
ミノ酸は、それ自体で、または１個以上のアグレトープ
の残基と連係してＴ−細胞レセプクーエビトープの認識
配列を与え得る。Ｔ−細胞レセプクーエピトープのアミ
ノ酸は、どのＴ−細胞レセプターが免疫ドミナントペプ
チドと移殖抗原との複合体に結合る、かを特定る、。

抗体生成に関与る、ヒトの移殖抗原（ｌ（ＬＡと称る、
）はクラス■である。フィグエロア（Ｆｉｇｕｅｒｏａ
）及びフレイン（Ｋｌｅｉｎ）著、Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇ
ｙ　Ｔｏｄａｙ。

（１９８６年）７巻、７８〜８１頁及びその中に引用さ
れた文献を参照のこと。ヒトのクラスＨ抗原はＤＰ。

ＤＱ及びＤＲに分類される。異なる移殖抗原はＴ−細胞
の異なるクラスを刺激る、という点で異なる役割を果し
得る。ヒラヤマ（ｌ（ｉｒａｙａｍａ）らの上記の文献
及びその中に引用される文献は、ヘルパーニー細胞（Ｃ
Ｄ４＋）がＤＲにより制限されることを示唆る、。その
関係を用いれば、ヘルパー細胞はＤＲ制限されるアグレ
トープを含むことにより刺激るであろう。

Ｔ−細胞レセプターエピトープを定める配列は、Ｔ−細
胞の一つ以上の特定のサブセットまたは集団を活性化る
、ように選び得る。望ましくは、使用される特定のＴ−
細胞レセプターエピトープは、宿主が曝露されたかもし
れないＨＩＶの株のクラス■移殖抗原により制限される
免疫ドミナント配列と実質的な交差反応性を示さず、通
常はＨＩＶ菌株のこのような免疫ドミナント配列と交差
反応性ではない。通常、免疫ドミナント配列はクラス■
ハブロタイブにより制限されるＨＩＶ免疫ドミナント配
列と約３０％未満の相同体を共有る、。

好ましくは、Ｔ−細胞レセプターエピトープは宿主によ
り以前遭遇されなかったようなものである。この様にし
て、エピトープを認識る、Ｔ−細胞は先のレセプターへ
の曝露により拡大された数よりむしろ少ない％のＴ細胞
集団として存在る、。

Ｔ−細胞は少数で存在る、ので、その小さい集団の細胞
のいずれかが感染されることは統計上−層少ないようで
ある。何となれば、通常エイズに於いてさえもＴ−細胞
のわずかに約１０％のみが感染されると報告されている
からである。更に、Ｔ−細胞が以前に刺激されなかった
場合には、その集団がエイズ感染された宿主中により一
層多く存在る、ようである。

宿主が以前に遭遇したＴ細胞レセプターエピトープ、特
に感染された宿主中の旧ＶＴ−細胞レセプターエピトー
プを含有る、ワクチンを使用る、場合には、ウィルス複
製及び細胞死滅へと導くＴ−細胞の刺激により応答性Ｔ
−細胞集団が排除されたかもしれない。かくして、存在
る、であろうＴ−細胞の小さい集団を刺激る、ようにＴ
−細胞レセプターエピトープが選ばれることが好ましい
。

この様にして、ウィルスの複製を避けつつ抗体を刺激る
、可能性は高められる。

異なるハブロタイブにより制限される複数の免疫ドミナ
ント配列が本発明のペプチド化合物中に存在し得る。し
かしながら、夫々の免疫ドミナント配列中に同じか、ま
たは類似のＴ−細胞レセプターエピトープを有る、こと
が好ましい。複数のＴ−細胞レセプターエピトープの使
用は、刺激されたＴ−細胞の数が増加る、につれて、統
計上感染Ｔ−細胞を刺激る、可能性が増大る、という点
で不利である。多くの場合、殆どの宿主はへテロ接合性
であることから、１つ以上の移殖抗原対立遺伝子が関与
る、ことを所望る、場合には、二つの移殖抗原が実質的
に類似のコンセンサス配列を有しない限り少なくとも二
つの免疫ドミナント配天然免疫ドミナント配列が使用さ
れてもよく、この場合Ｔ−細胞レしプクーエピトープは
任意に選択される。あるいは、この領域は宿主が遭遇し
たことがないような無害性のＴ−細胞レセプターエピト
ープと関連したエピトープ部位を有る、ように選ばれて
もよい。例えば、ファージ、水生植物、または動物及び
宿主が遭遇したことがなさそうなその他の源からのタン
パク質の免疫ドミナント配例が使用し得る。抗体誘導に
普通使用される外来タンパク質はキーホールリンペット
ヘモシアニン、ウシＴ−グロブリン、ＢＣＧ、卵白アル
ブミン等を含む。

また免疫ドミナント配列は、宿主中に存在る、１個以上
の移殖抗原に対る、免疫ドミナント配列の親和性を高め
るために突然変異された天然免疫配列のアグレトープを
有してもよい。また、この配列は宿主のハブロタイブに
特異的に結合る、ように設計された全合成配列であって
もよい。宿主移殖抗原に対して高められた結合親和性の
ため、強化された免疫応答が得られる。

ペプチドの免疫ドミナント配列は、移殖抗原配列古及び
移殖抗原により制限される免疫原に関して定義される。

移殖抗原の配列は、移殖抗原により制限される抗原の該
免疫ドミナント配列間の相同性を比較る、ことにより決
定でき、ここで移殖抗原の多形領域は比較の中に含まれ
てもよく、また含まれなくてもよい。（免疫ドミナント
配列の検討に関しては、例えば、ベルゾフスキイ著、上
記文献（１，９８６年）及びその中で引用された文献を
参照のこと。ン 移殖抗原は多形領域有しており、ここで個々の対立遺伝
子は特定の宿主と関連している。普通、宿主は二倍体で
ありへテロ接合性であり、その結果夫々の宿主は二つの
ハブロタイブを有し、これは、同じ遺伝子座からの特定
の移殖抗原タイプには二つの異なるコピーがある（宿主
がその特定の遺伝子座でホモ接合性である場合を除く）
ことを意味る、。

免疫ドミナント配列の相同性はＦＡＳＴＰアルゴリズム
（ａｌｇｏｒｉｔｈｍ）を用いて比較し得るが、相同性
の比較を与えるその他のアルゴリズムが使用されてもよ
い。例えばＦＡＳＴＰの説明に関して、リプマン（Ｌｉ
ｐｍａｎ）及びピアソン（Ｐｅａｓｏｎ）著、５ｃｉｅ
ｎｃｅ（１９８５年）、２２７巻、１４３５〜１４４１
頁を参照のこと。

免疫ドミナント配列は、約３０％以上の相同性をもつべ
きであり、所望の相同性を与えるためには配列中のアミ
ノ酸の数を基準として合計２０％まで、通常約１５％以
下の欠失または挿入であるべきである。即ち、最良の相
同性を与えるた杓には、まず非保存型置換を考慮し、つ
いで欠失及び挿入を考慮る、。望ましくは、相同性は保
存型置換よりもむしろ同一性を含む。通常、アミノ酸が
挿入または欠失に関与る、アミノ酸は合計２個以下であ
り、通常、挿入または欠失、通常は欠失、が関与る、の
は約１個以下である。

下記の表は保存型置換を示し、表中同じ行のアミノ酸は
同じ行の他のアミノ酸と置換されてもよい。

アミノ酸 脂肪族 非極性 Ｇ、Ａ、（Ｐ） Ｖ、Ｌ、１ 極性 中性 Ｃ，Ｍ、Ｓ、Ｔ Ｎ、Ｑ 酸性 り、Ｅ 塩基性 に、Ｌ、（Ｈ） 芳香族 Ｆ、Ｗ、Ｙ、（Ｈ） プロリン（Ｐ）は均等物と考えることができるが、通常
は同じ行のその他のアミノ酸と置換されない。同様に、
ヒスチジン（Ｈ）は同じ行のその他のアミノ酸と置換さ
れ得るが、通常は均等物と考えられない。更に、幾つか
の場合、酸性、塩基性及び極性アミノ酸（Ｎ、Ｑ）は相
同性を決定る、際に互いに置換されてもよい。

通常、少なくとも２つの免疫ドミナント配列がアグレト
ープのためのコンセンサス配列の決定に関与し、更に通
常３個及び約８個以下の配列が充分であり、通常３〜６
個の配列が充分である。免疫ドミナント配列は幾つかの
方法で同定し得る。

特に、移殖抗原により制限されるタンパク質は幾つかの
配列に分けられ、これらは合成されてもよく、ついで分
析に使用され、ここで特別な移殖抗原を含む細胞及び移
植抗原により制限さる特定の抗原に対し特異的であるＴ
−細胞が一緒にされる。

（例えば、１９８７年６月２５日に出願された米国特許
出願第０６６、８１２号、４０頁３３行〜４１頁９行を
参照のこと。この出願は分析に関し、引用により本明細
書に組み人まれる。）ＩＬ−２の分泌量を測定る、こと
により、免疫ドミナントである配列を特定し得る。通常
、単一の免疫ドミナント配列があるが、幾つかの抗原に
於いては１個より多くあり得る。しかしながら、１個よ
り多い場合には、特定の移殖抗原に対る、結合親和性を
最適にる、ためコンセンザス配列を特定る、のに際し両
方の配列が使用し得る。

本発明の組成物は１個のペプチドまたはペプチドの混合
物であってもよく、通常はペプチドの混合物である。一
般に、ペプチドの数は約２０個を越えず、更に通常は約
１２個を越えず、好ましくは約８個を越えず、最も好ま
しくは約６個を越えない。通常、混合物は注目の集団中
に最もしばしば見られる移殖抗原に向けられる。即ち、
特定の移殖抗原は、ワクチンペプチドに反映され得る成
る人の集団中に一層しばしばあり得る。

主題のペプチドは任意の便利な方法により調製し得る。

通常、化学合成または組換え技術のいずれかが使用され
る。合成法は公知であり、手動または市販の装置で行な
い得るメリフィールド法を含む。

既知の技術に基いて、主題の組成物をコードる、遺伝子
が合成し得る。オリゴデオキシヌクレオチド−本領を合
成る、ための技術が良く確立され、鎖は２００個以上の
塩基から得ることができる。鎖を適当に重複る、ことに
より、大きな合成配列が調製し得る。また、人手し得る
抗原の配列を突然変異る、場合には、試験管内突然変異
誘発、合成配列の制限及び挿入等の如き種々の技術が突
然変異を正確に導入る、のに有用である。突然変異を行
うる特定の方法は本発明に重要ではない。

遺伝子が一旦得られると、それは形質発現の常法に従っ
て使用し得る。かなりの数の形質発現ベクターが市販さ
れ、また文献で知られており、これらは本質的に有利に
使用し得る。ベクターで形質転換された宿主は、宿主ゲ
ノム中に安定な染色体外の維持または組込みを与え得る
。便宜な形質発現宿主は、大腸菌（Ｂ、　ｃｏｌ　ｉ、
　Ｌ枯草菌（Ｂ、５ｕｂｔｉｌｉｓ）、バチルスφリケ
ニホルミス（Ｂ、　Ｉｉｃｈｅｎｉｆｏｒｍｉｓ）、サ
ツカロミセス属、例えばセレビジアエ（ｃｅｒｅｖｉｓ
ｉａｅ）、クリュイベロミセス属（Ｋｌｕｙｖｅｒｏ−
ｍｙｃｅｓ）、例えばラクチス（ｌａｃｔｉｓ）を含む
。微生物、特にバクテリア及び菌類、例えば酵母が特に
重要である。

所望により、構成物は既知の分泌…のシグナルリーダー
と連係して調製し得る。シグナルリーダーは酵母のα因
子、α−アミラーゼ、ペニシリナーゼ、表面膜タンパク
質等を含む。ングナルＩＪ−ダーは、そのプロセシング
シグナルと共に、融合前駆体を与えるように遺伝子の５
′末端で結合され、前駆体は突然変異後にシグナルリー
ダー及びプロセシングシグナルを失う。

本発明の組成物は患者に投与る、ため種々の方法で製剤
化されてもよい。それらはヒト宿主に投与る、のに便利
な生理学的に許容し得る媒体中で製剤化されてもよい。

これらの媒体は水、食塩水、リン酸塩緩衝剤入り食塩水
、オイルエマルション等を含む。成る場合には、本発明
のペプチドを錠剤、マイクロカプセル、例えばリポソー
ム中またはリポソームに結合された徐放用マイクロカプ
セル、ゲル、粉末、沈殿、例えばミョウバン、等として
製剤化る、ことが望ましい。成る場合には、カブ−チル
、定常拡散膜、ポンプ等の如き、便利な送出装置を用い
ることにより、宿主に連続注入を与えることが望ましい
。これらの製剤化及び技術は文献で公知である。投与は
注射、例えば胆管内注射、腹膜注射、皮下注射、局所注
射（ｓｕｂｔｏｐｉｃａｌｉｎｊｅｃｔｉｏｎ）、皮肉
パッチ、吸入等によるものであってもよい。

本発明の組成物の量は、特別な目的、即ち予防または治
療、投与の方法、治療期間、反復治療の頻度等に応じて
広く変化る、。かくして、夫々の組組物に関して、最適
使用量は普通経験的に決められるが、同様に製剤化され
たペプチドワクチンとは大巾に異ならない。しかしなが
ら、宿主へのペプチドの投与に関る、幾つかの一般的な
配慮がなされてもよい。ペプチドは一般には宿主ｌ　ｋ
ｇ当り約０．０１〜１０ｆｆの範囲であり、この場合濃
度は一般に約１０■／顎〜１＋＋＋ｇ／艷の範囲である
。安定剤、抗生物質、賦形剤、補助剤、吸着用沈殿剤、
徐放用添加剤の如きその他の添加剤が製剤中に含よい。

ＨＩＶに感受性の宿主を治療る、方法は、本発明のペプ
チド化合物を、抗体を誘導る、のに充分な量で宿主に投
与る、ことを含む。投与は通常少なくとも２週間、更に
通常は６週間から１年以上まで離れて１回以上の機会で
繰り返されてもよい。

本性は感染を防止る、のに有用であり、また疾患の治療
法として感染宿主中に抗体生成を誘導る、のにも有用で
ある。

感染宿主の治療用に好ましい様式に於いて、本性は、以
下の工程を含む。また、この方法は感染されていない宿
主をワクチン投与る、のに使用されてもよいが、めんど
うであり予防措置としては有意な利点を与えないことが
ある。好ましい方法に於いて、本発明のペプチド化合物
は、抗体を誘導る、のに充分な量で宿主に投与される。

化合物の投与は約３ケ月から約１年までの期間にわたっ
て約２週間から約８週間の間隔で繰り返される。

その後、異なるペプチド化合物が約３ケ月から約１年ま
での期間にわたって約２週間から約８週間までの間隔で
投与される。連続のペプチド化合物は、治療法に於いて
先に投与されたペプチド化合物により結合されたサブセ
ット以外のＴ−細胞のサブセットに結合る、免疫主体配
列を有る、ことにより治療方法の先に投与されたペプチ
ド化合物と異なる。また、ペプチド化合物は先に投与さ
れた化合物とＨＩＶＢ−細胞エピトープ配列に於いて異
なってもよいが、通常はそうではない。免疫主体配列を
異にる、ペプチド化合物の投与は、宿主の寿命の間にわ
たって続けられてもよい。治療組成物の一部として、複
数のペプチド化合物が投与されてもよい。

以下の実施例は、説明のために示されるものであり、本
発明を何ら限定る、ものではない。

実施例１ メリフィールドらの固相法に従って、合成ペプチドを調
製る、。このペプチド免疫原は、残基７３〜９４、その
ものに相当る、ｌａｍｂｃｌａ　ｃ　Ｉの免疫ドミナン
ト配列、または広いハブロタイブスペクトルからの応答
を与えるために更に残基１２〜２６に結合された免疫ド
ミナント配列のアミノ末端にカルボキシ末端で結合され
た、ケネディらの上記文献に報告されたＨ　Ｉ　Ｖ（７
）ｇｐ　１６０ノ残基７３５〜７５２と同じアミノ酸配
列を有る、。これらの配列は一緒に結合されて直線状の
へ°プチドを形成る、。

エイズ関係コンプレックス（ＡＲＣ）をもつ患者からリ
ンパ球を採取し培養る、。培養リンパ球を二群に分ける
。第一群を、熱失活させたＨＩＶ　１０〜１００■に曝
露る、。第二群を上記のペプチド化合物に曝露る、。三
日後、二つの培養群め上澄媒体を、抗−ＨＩＶ抗体及び
）ＩＩＶの生成について分析る、。熱失活させたＨＩＶ
に曝露された培養リンパ球は抗〜ＨＩＶ抗体及びＨＩＶ
の生成を示す。ペプチド化合物で刺激された培養物は抗
−ＨＩＶ抗体の生成を示し、実質的なＨＩＶ生成を示さ
ない。

この試験は、培養リンパ球の両方の群が刺激されて抗−
ＨＩＶ抗体を生成る、ことを示す。しかしながら、ＨＩ
Ｖタンパク質への曝露と異なり、ペプチド化合物はＨＩ
Ｖの生成を刺激しない。

本発明のペプチド化合物は、ＨＩＶの生成へと導く感染
Ｔ−細胞を刺激る、可能性を最小にしつつ、ＨＩＶに結
合る、抗体の生成を刺激る、。それ故、ペプチドは感染
されていない宿主中で保護抗体を誘導る、のに使用る、
ことができ、しかもまたそれらが感染された宿主中の疾
患の進行を制御る、のに有用な抗体生成を刺激る、のに
使用し得るという利点をもたらす。

本明細書中に言及された刊行物及び特許出願は本発明が
関係る、当業者の技術水準を示すものである。これらの
刊行物及び特許出願の全ては、あたかも夫々の刊行物ま
たは特許出願が詳細に、且つ個々に参考として含まれる
ものと記載されていたかのと同じ程度に本明細に参考と
して含まれる。

以上、本発明は充分に説明されたので、特許請求の範囲
の精神または範囲から逸脱せずに多くの変化及び変更が
本発明になし得ることが当業者に明らかであろう。

手続補正書（方式） 平成１年６月３日 特許庁長官　吉　１）文　毅　殿 １、事件の表示 平成１年特許願第２８７９９号 ２、発明の名称 難治性の感染症の治療用ペプチド ３、補正をる、者 事件との関係　　　特許出願人 名称　イミュロジック　ファーマシューティ力ルコーボ
レイション ４代理人 住所　〒１０５東京都港区虎ノ門−丁目８番１０号静光
虎ノ門ビル　電話５０４−０７２１５　補正命令の日付 ６、補正の対象 （１）願書の「出願人の代表者」の欄 （２）委任状 （３）明細書 ７、補正の内容 （１１（２１別紙の通り （３）明細書の浄書（内容に変更なし）８　添付書類の
目録 （１）訂正願書　　　　　１通 （２）委任状及び訳文　　　　　　　　　各１通（３）
浄書明細書　　　　　　　１通

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、ＨＩＶＢ−細胞エピトープと交差反応性の少なくと
   も６個のアミノ酸の第一領域、及び 注目のＨＬＡと連係してＴ−細胞を刺激する免疫ドミナ
   ント配列を含む第二領域を含み、但し、該免疫ドミナン
   ト配列がＨＩＶタンパク質フラグメントまたはそれと交
   差反応性の配列を含む場合には、このような配列は天然
   配列以外の配列により上記のＢ−細胞エピトープに結合
   され、免疫ドミナント配列がＨＩＶタンパク質以外の天
   然タンパク質フラグメントを含む場合には、免疫ドミナ
   ント配列は少なくとも約５個のアミノ酸であり且つ該天
   然タンパク質の約７５％以下を含む、ことを特徴とする
   ペプチド化合物。 ２、ＨＬＡがＤＲである請求項１記載のペプチド化合物
   。 ３、前記第一領域が中和エピトープを含んで成る請求項
   １記載のペプチド化合物。 ４、ＨＩＶＢ−細胞エピトープと交差反応性の少なくと
   も６個のアミノ酸の第一領域、及び 注目のＨＬＡと連係してＴ−細胞を刺激するＨＩＶタン
   パク質以外の免疫ドミナント配列を含む第二領域を含み
   、 但し、前記免疫ドミナント配列が天然タンパク質または
   そのフラグメントを含む場合には、該免疫ドミナント配
   列は少なくとも約５個のアミノ酸であり且つ天然タンパ
   ク質の約７５％以下を含む、ことを特徴とするペプチド
   化合物。 ５、前記免疫ドミナント配列が少なくとも一つの突然変
   異を有する天然タンパク質のフラグメントを含み、上記
   の突然変異がＨＬＡに対する該ペプチドの結合を強化す
   る、請求項４記載のペプチド化合物。 ６、前記免疫ドミナント配列がクラスIIＨＬＡにより制
   限されたＨＩＶ免疫ドミナント配列と約３０％未満の相
   同性を共有する、請求項４記載のペプチド化合物。 ７、前記免疫ドミナント配列が天然タンパク質の約５０
   ％以下を含む請求項４記載のペプチド化合物。 ８、前記免疫ドミナント配列が天然産タンパク質の約１
   ０％以下を含む、請求項４記載のペプチド化合物。 ９、前記免疫ドミナント配列がヒトの免疫系により通常
   遭遇されない入手源からのものである、請求項４記載の
   ペプチド化合物。 １０、前記ＨＩＶＢ−細胞エピトープ配列がＨＩＶタン
   パク質の６〜３０個のアミノ酸の配列からなる請求項４
   記載のペプチド化合物。 １１、前記ペプチドが複数のＢ−細胞エピトープを含む
   、請求項４記載のペプチド化合物。 １２、前記ペプチドが複数の免疫ドミナント配列を含む
   、請求項４記載のペプチド化合物。 １３、クラスIIＨＬＡにより制限されるＨＩＶタンパク
   質以外であり且つＴ−細胞刺激を提供する免疫ドミナン
   ト配列、及び ＨＩＶタンパク質の連続するアミノ酸と同じアミノ酸配
   列を有する少なくとも約６個のアミノ酸を含み、そして
   ３個以下の突然変異を有するＢ−細胞エピトープを含む
   、ことを特徴とするペプチド化合物。 １４、前記ＨＩＶタンパク質がｇｐ１６０である、請求
   項１３記載のペプチド化合物。 １５、前記Ｂ−細胞エピトープがｇｐ１６０の残基７３
   ５〜７５２内に位置する少なくとも５個の残基を含む、
   請求項１４記載のペプチド化合物。 １６、前記ＨＩＶタンパク質がｇｐ１２０である、請求
   項１５記載のペプチド化合物。 １７、前記Ｂ−細胞エピトープがｇｐ１２０の残基３９
   ７〜４３９内に位置する少なくとも５個の残基を含む、
   請求項１６記載のペプチド化合物。 １８、前記タンパク質がｐ１７である、請求項１５記載
   のペプチド化合物。 １９、生理学的に好適な媒体中に少なくとも２個の異な
   るペプチド化合物を含み、夫々のペプチド化合物が、 ＨＩＶＢ−細胞エピトープと交差反応性の少なくとも６
   個のアミノ酸の第一領域、及び 注目のＨＬＡと連係してＴ−細胞を刺激するＨＩＶタン
   パク質以外の免疫ドミナント配列を含む第二領域を含み
   、 但し、該免疫ドミナント配列が天然タンパク質またはそ
   のフラグメントを含む場合には該免疫ドミナント配列は
   少なくとも５個のアミノ酸であって且つ天然タンパク質
   の約７５％以下を含み、そして 上記夫々のペプチド化合物がＢ−細胞エピトープ及び／
   または免疫ドミナント配列を異にする、ことを特徴とす
   るＨＩＶに感受性の宿主を治療し得るペプチド組成物。 ２０、ＨＩＶＢ−細胞エピトープと交差反応性の少なく
   とも６個のアミノ酸の第一領域、及び 注目のＨＬＡと連係してＴ−細胞を刺激する免疫ドミナ
   ント配列を含む第二領域を含み、 但し、該免疫ドミナント配列がＨＩＶタンパク質フラグ
   メントまたはそれと交差反応性の配列を含む場合には、
   このような配列は天然配列以外の配列により上記Ｂ−細
   胞エピトープに結合され、免疫ドミナント配列がＨＩＶ
   タンパク質以外の天然タンパク質フラグメントを含む場
   合には、該免疫ドミナント配列は少なくとも約５個のア
   ミノ酸であって且つ天然タンパク質の約７５％以下を含
   むペプチド化合物を、抗体を誘導するのに充分な量でＨ
   ＩＶに感受性の宿主に投与することを含む、ＨＩＶに感
   受性の宿主を治療する方法。 ２１、（ａ）ＨＩＶＢ−細胞エピトープと交差反応性の
   少なくとも６個のアミノ酸の第一領域、及び注目のＨＬ
   Ａと連係してＴ−細胞のサブセットを刺激するＨＩＶタ
   ンパク質以外の免疫ドミナント配列を含む第二領域を含
   み、 但し、該免疫ドミナント配列が天然タンパク質またはそ
   のフラグメントを含む場合には、該免疫ドミナント配列
   は少なくとも約５個のアミノ酸であって且つ天然タンパ
   ク質の約７５％以下を含む、少なくとも１個のペプチド
   化合物を有する第一のペプチド組成物を、抗体を誘導す
   るのに充分な量でＨＩＶにより感染された宿主に投与し
   、ついで（ｂ）上記の投与を約３ヶ月〜約１年の期間に
   わたって約２週間〜約８週間の間隔で繰り返し、少なく
   とも一回繰り返し （ｃ）第一のペプチド組成物により刺激されたサブセッ
   ト以外のＴ−細胞のサブセットを刺激することにより第
   一のペプチド組成物と異なる第二のペプチド組成物を約
   ３ヶ月〜約１年の期間にわたって約２週間〜約８週間の
   間隔で投与する、ことを含んで成るＨＩＶにより感染さ
   れた宿主を治療する方法。 ２２、夫々が異なるＨＩＶ−細胞エピトープ配列と共に
   同じ免疫ドミナント配列を有する複数のペプチド化合物
   が工程ａまたはｃに於いて宿主に同時に投与される請求
   項２１記載の方法。 ２３、ペプチド化合物の少なくとも一つが中和エピトー
   プを含む請求項２２記載の方法。