JPH01287086A - ピリドベンゾオキサジン類 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、抗菌性化合物およびその製造中間体に関する
ものである。

征」ｕＬ依 オフロキサシン（（±）−９−フルオロ−３−メチル−
１０−（４−メチル−１−ピペラジニル）−７−オキソ
−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄｅ
ｌ　［１，４］ベンゾオキサジン−６−カルボン酸：特
開昭５７−４８９Ｂ６号公報参照）は優れた合成抗菌剤
として知られている。

解決しようとする４題点 オフロキサシンは、その構造において３位が不斉炭素で
あり、通常の製法ではラセミ体（（±）体比旋光度［α
］、　Ｏ’　）として得られている。

本発明者は、このものの光学活性体を取得し、３５体（
（−）体）体が　（±）体の約２倍の抗菌活性を有する
とともに　（＋）体に比べて毒性が小さく、３Ｈ体（（
＋）体）は約１／１０〜１／１００の抗菌活性であるに
もかかわらず　（±）体と同程度の毒性を有すること、
および各光学活性体は水溶性がよく注射剤としても利用
可能であることを見出し、更にこの光学活性体の製造に
有用な中間体を見出し本発明を完成した。

間　尭を解決するための手段 １−基 本発明は、式■で表わされる化合物 式■で表わされる化合物 式■で表わされる化合物 式■で表わされる化合物 に関する。

式中のｘｌおよび×２はフッ素、塩素等のハロゲン原子
を意味するが、特に両方がフッ素の化合物が好ましい、
ＲＩおよびＲ２はそれぞれ、メチル、エチル、プロピル
等の低級アルキルを意味し、特にメチルが好ましい、Ｒ
５は、置換スルホニル基、例えば、バラトルエンスルホ
ニル、ベンゼンスルホニル、メタンスルホニルを、アル
コキシカルボニル基、例えば第三級ブトキシカルボニル
を、またはアラルキルオキシカルボニル基、例えばベン
ジルオキシカルボニル、バラメトキシベンジルオキシカ
ルボニルを意味し、置換スルホニル基、中でもバラトル
エンスルホニル基が好ましい。Ｒ４は低級アルキル基を
、Ｒｓは水素原子または低級アルキル基を意味する。ｎ
は１〜３の整数を意味するが通常は１または２が適当で
ある。

本発明の化合物は最終頁に示す反応式で例示される方法
で製造することができる。

反応式の化学構造式中、Ｒ，、Ｆ１２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ
，、Ｘ、、Ｘ２およびｎは前記と同じ意味を有し、Ｘ、
はヒドロキシル、ハロゲン、アルコキシル（活性エステ
ル残基）、酸無水物残基等のカルボキシル基およびその
反応性誘導体残基を意味する。

すなわち、３−低級アルキルー７．８−ジハロゲノ−１
，４−ベンゾオキサジン話導体ＩＩと環状アミノ酸また
はその反応性誘導体ＩＩＩをアミド結合形成反応、例え
ば、酸クロリド法、活性エステル法、酸無水物法、ＤＣ
Ｃ法、により縮合させると化合物■が生成する。最も普
通には×３が塩素である酸クロリドＩＩＩを有機溶媒中
で化合物Ｉ＋と室温で攪拌して反応させればよい。生成
物は一般的な方法で単離、精製することができる。

この反応において、環状アミノ酸またはその反応性誘導
体ＩＩＩの二種の異性体の一方、すなわち、５体または
８体を用いるとＩＶの化合物のジアステレオマーの混合
物を分離するのが容易である。すなわち、ＳまたはＲ−
プロリン、ＳまたはＲ−ピペコリン酸の誘導体等が適当
であり、最も好ましい化合物ＩＩ＋の例としては、（Ｓ
）−Ｎ−ベンゼンスルホニルプロリンおよび（Ｓ）−Ｎ
−パラトルエンスルホニルプロリンがある。ジアステレ
オマー■の混合物は、分別結晶もしくはシリカゲル等を
担体とするクロマトグラフィーまたはそれらの組合せに
よって分離することができる。

分離されたジアステレオマーＶは、加水分解（通常は塩
基性条件下）することにより　３Ｓ−７，８−ジハロゲ
ノ−３−低級アルキルー１，４−ベンゾオキサジン■に
導くことができ、このものは公知の反応でエトキシメチ
レンマロン酸ジ低級アルキルエステルと反応させて３Ｓ
−（７，８−ジハロゲノ−３−低級アルキルー２．３−
ジヒドロ−４８−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル
）メチレンマロン酸ジアルキルエステル■となし、これ
をポリリン酸またはそのエステルと加熱反応させて３Ｓ
−９，１０−ジハロゲノ−３−低級アルキルー７−オキ
ソー２．３−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド［１゜２．３−ｄ
ｅｌ　［１，４］ベンゾオキサジン−６−カルボン酸ま
たはそのエステル■に４封、要すれば加水分解後さらに
これをＮ−低級アルキルビベラジンと反応させて１〇−
置換体Ｉを製造することができる。

また、化合物■または化合物■を三フッ化ホウ素または
三フッ化ホウ素錯体と加熱縮合させてキレート化合物■
となし、これをＮ−低級アルキルビベラジンと反応させ
て１〇−置換体Ｉを製造することもできる（特開昭５７
−４６９８６号、同５８−２９７８９号、同５８−４３
９７７号、同５８−７２５１１’８号公報参照）。

また、化合物■は次に例示する方法によっても製造でき
る。すなわち、（±）　−９，１０−ジフルオロ−３−
ヒドロキシメチル−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７
１１−ピリド［１、２、３−ｄｅｌ　［１、４］ベンゾ
オキサジン−６−カルボン酸エチルを３．５−ジニトロ
安息香酸クロリドなどで処理して（±）−３−（３，５
−ジニトロベンゾイルオキシ）メチル体に導く。これを
適当な方法、例えば高速液体クロマトグラフィー（）Ｉ
ＰＬに）を用いて二種の光学活性体に分割する。

得、られた光学活性体を炭酸水素ナトリウム等で処理し
、ベンゾイル部分を選択的に加水分解してヒドロキシメ
チル体を製す。これをヨード化試薬を用いて３−ヨード
メチル体となし、ｎ−トリブチルスタンナン等で還元し
て３−メチル体を製す。このものは単離精製することな
く酸性条件で加水分解すれば、３−メチル体の６−カル
ボン酸とすることができる。これを、Ｎ−アルキルピペ
ラジンと加熱攪拌するなどの処理で反応させると１Ｏ−
（４−アルキル−１−ピペラジニル）体Ｉを得ることが
できる。

最終物質として得られた光学活性体の３３体ｌおよび３
８体の抗菌活性をオフロキサシンと比較して表に示す。

なお、試験方法は、日本化学療法学会指定の標準法に準
じた。

（Ｓ）−Ｎ−ｐ−トルエンスルホニルプロリン６１．９
ｇと塩化チオニルより製造した酸クロリドの乾燥ジクロ
ルメタン（３５０ｍｌ）溶液を、（±）−７，８−ジフ
ルオロ−３−メチル−２，３−ジヒドロ−４８−（１，
４］ベンゾオキサジン３２．８ｇおよびピリジン２８ｍ
１の乾燥ジクロルメタン（３００ｍｌ）溶液に、室温攪
拌下徐々に滴下した後、室温でさらに４時間攪拌した。

反応液を１０零塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液お
よび飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥した。

ジクロルメタンを留去して得た油状残渣を酢酸エチル２
００ｍ１に溶解し、攪拌しつつｎ−ヘキサン７５０ｍ１
を少量ずつ滴下すると直ちに結晶（化合物ｒＶ　：Ｘｌ
−Ｘｌ−Ｆ％Ｒ＋−ＣＨａ、Ｒｓ−１）−トルエンスル
ホニルｎ＝１の（−）体）が析出する。析出晶を濾去し
、濾液を減圧乾固し、残漬をシリカゲル５００ｇのカラ
ムクロマト４に付し、ベンゼン−酢酸エチル（５０：１
〜２５　：　１）にて溶出し、油状物を得た。この油状
物をエタノール５００ｍｌに溶解し、室温下−昼夜放置
すると結晶が析出する。エタノールを留去して得た結晶
に、ジエチルエーテル及びｎ−ヘキサンを加えた後濾取
し、減圧乾燥すると３５−（＋）−７．８−ジフルオロ
−３−メチル−４−　［（Ｓ）　−Ｎ−ｐ−　トルエン
スルホニルプロリル］−２．３−ジヒドロ−４）１−　
［１　、４］ベンゾオキサジン（化合物ＩＶ　：　Ｘｌ
−Ｘｌ−Ｆ，Ｒ１＝Ｃｌｈ、Ｒ３−ｐ−トルエンスルホ
ニル、ｎ−１の（＋）体）　３３．、４ｇが得られた。

融点１０７〜１０８℃ ［α］。＋７０．７°（ｃｍ０．９５３，クロロホルム
）ＴＲ　ｖ　出：１６８５，１５１０．１４９０　ｃｍ
−’元素分析値　Ｃ２１Ｈ２□Ｆ２Ｎ２０４５として計
算値Ｃ　５７．７９　　８　５．０８　　Ｎ　６．４２
分析値Ｃ　５８．０５　　Ｈ　５．１４　　Ｎ　６．４
７施例２　　：　Ｓ−（−）−７．８−ジフルオロ−３
−メチル−実施例１で得た（＋）体３２．８ｇをエタノ
ール１ｊＺに溶解しＩＮ水酸化ナトリウム溶液３００ｍ
βを加え、３時間還流した。エタノールを留去して得た
油状残渣をベンゼンで抽出した。抽出液を飽和食塩水で
洗浄後芒硝乾燥し、ベンゼンを留去した。残渣をシリカ
ゲル２００ｇのカラムクロマトグラフィーに付し、ベン
ゼンで溶出するとＳ−　（−）　−７　、８−ジフルオ
ロ−３−メチル−２．３−ジヒドロ−４Ｈ−［１，４］
ベンゾオキサジン（　ＶＩ　：ＸＩ−Ｘｌ−Ｆ，　Ｒ１
−（：Ｒ３）、　１２　、７ｇ　（９１　、４％Ｆ）が
油状物として得られた。

［α］Ｄー’１．６°（ｃ＠２．１７，クロロホルム）
このものを塩酸塩としてＸ線解析することにより、絶対
配置がＳと決定された。

ルエステル 実施例２で得たＳ−（−）−ベンゾオキサジン訪導体１
５、８ｇに、ジエチル　エトキシメチレンマロネート２
４．０ｇを加え、減圧下に１３０〜１４０℃で１時間攪
拌した。冷後、反応液を無水酢酸５０ｒＱｌに溶解し、
水冷攪拌下これに無水酢酸−濃硫酸（２：ビへ）混合液
８０ｍｌを少量ずつ滴加した。室温で１時間攪拌後、浴
温５０〜６０℃で３０分攪拌した。反応液に氷水を加え
た後、粉末の炭酸カリウムを加えて中和しクロロホルム
で抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、
次いで飽和食塩水で洗浄し、芒硝乾燥した。クロロホル
ムを留去し、残漬にジエチルエーテルを加え、結晶を濾
取して標記の化合物（■：Ｘ＋＝Ｘ２ーＦ，Ｒ＋ーＣＴ
ｏ，Ｒｓ−（：２Ｈｓ）２０．０ｇ’を得た。融点２５
７〜２５８℃ ［α］　、　−６８．１°（ｃｍｏ．２５ｏ，酢酸）で
得たエステル体１９．５ｇを酢酸１５０ｍｌに溶解し、
濃塩酸４００ｍｌを加え３時間還流した。冷後析出晶を
濾取し、水、エタノール、ジエチルエーテルで順次洗浄
し乾燥すると、対応するカルボン酸（■＋ｘｌ−ｘ２−
１’、　Ｒ＋”ＣＩＩ＋、Ｒ，−８）　１６．２ｇが得
られた。

融点ン３００℃　［αコ。−６５，６’　（ｃ−０，９
８５、ＤＭＳＯ）実施例４で得たカルボン酸１４．３ｇ
をジエチルエーテル８００ｍ１に懸濁し、三フッ化ホウ
素ジエチルエーテルコンプレックス７０ｍ１を加え、室
温で５時間攪拌した。上澄を傾瀉で除去し、残留物にジ
エチルエーテルを加えて濾取し、ジエチルエーテルで洗
浄後乾燥した。このものをジメチルスルホキシド１００
ｍ１　に溶解し、トリエチルアミン１４．２ｍｌ及びＮ
−メチルピペラジン７．３ｍｌを加え室温で１８時間攪
拌した。溶媒を減圧留去し、残渣にジエチルエーテルを
加え、濾取した黄色粉末を９５９６メタノ一ル４ＱＯｍ
ｌに懸濁し、トリエチルアミン２５ｍ１を加えて２５時
間加熱還流した。溶媒を減圧留去し、残渣を１（ｎ塩酸
５００ｍ１に溶解し、クロロホルムで３回洗浄後４Ｎ水
酸化ナトリウム水溶液でｐＨ１１とし、再びＩＮ塩酸で
ｐ）１７．３に調整してクロロホルム（２１×３）で抽
出、芒硝乾燥した。クロロホルムを留去し得られた結晶
性固体をエタノール−ジエチルエーテルより再結晶し、
オフロキサシンの５−（−）体（Ｉ　：Ｘ＋＝Ｆ、Ｒ＋
−Ｒｚ−Ｃｌ（ｓ）１２．０ｇ’を得た。

融点　２２６〜２３０℃（分解） ［α　コ　、　　−７６，９°　　（ｃ−０，６５５，
０，０５Ｎ　　Ｎａ０Ｈ）Ｓ−（−）−９，１０−ジフ
ルオロ−３−メチル−６−カルボン酸２８１Ｂをジエチ
ルエーテル３０ｍ１に懸濁し、室温攪拌下、大過剰の三
フッ化ホウ素エチルエーテルコンプレックスを加えて、
４５分間反応させた。

沈殿物を濾取し、ジエチルエーテルで洗浄後減圧乾燥し
てキレート体■を得た。分解点〉３００℃元素分析　Ｃ
ｌ５）１８８Ｆ４ＮＯ４として計算値　Ｃ４７，４６Ｈ
２，４６Ｎ　４．２６分析値　Ｃ４７，８８８２，５９
Ｎ　４．３２ＩＲｖＫＢ’：１７２０，１６４０，１５
６０，１４８５．１２７５．１０３５　ｃｍ−’ａｘ このものの３１０ｍｇをジメチルスルホキシド６ｍｌに
溶解し、トリエチルアミン０．３２ｍ１およびＮ−メチ
ルピペラジン０．１３ｍ１を加え、室温で１７時間攪拌
した後減圧乾固した。残渣をジエチルエーテルで洗浄し
た後、トリエチルアミン０．５ｍｌを含む９５零工タノ
ール２０ｍ１に溶解して８時間加熱還流した。

冷後減圧乾固して得た残漬を、希塩酸（詰）に溶解して
クロロホルムと振り分け、水層をＩＮ水酸化ナトリウム
でｐＨ１１とし、次いでＩＮ塩酸でｐＨ７，４に調整し
た。これをクロロホルム（５０Ｘ３）で抽出して芒硝乾
燥後クロロホルムを留去し、得た粉末をエタノール−ジ
エチルエーテルより再結晶し透明徴針晶の目的物１１２
０ｍｇを得た。

融点２２５〜２２７℃（分解） ［ＣＥＩＩ）　　−７６，９＠（ｃ＝Ｑ＝３８５．　Ｑ
、Ｑ５Ｎ　Ｎａ１ｌ（）元素分析値　Ｃｌ８Ｈ２゜ＦＮ
３０４・％ＨＪとして計算値：　Ｃ５８，３７＋１．５
．７２　　Ｎ　　１１．３５分析値Ｉ　Ｃ５８，１７）
１　５．５１Ｓ　　８　１１．２７施例７：ベンゾイル
オキシ体の製造 （±）−９，１０−ジフルオロ−３−ヒドロキシメチル
−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド［１、
２、３−ｄｅ］［１，４］ベンゾオキサジン−６−カル
ボン酸エチル１ｇおよびピリジン５００ｍｇを無水テト
ラヒドロフラン（Ｔ）ＩＦ）　１００ｍ１に懸濁させ、
３．５−ジニトロベンゾイルクロリド１．６ｇを加えて
９０℃で還流させた。懸濁液は一旦溶解した後無色沈殿
が析出する。１．５時間反応させ、冷後沈殿物を濾取し
、メタノールとエーテルで洗浄後乾燥して、無色粉末の
（±）　−９，１０−ジフルオロ−３−（３，５−ジニ
トロベンゾイルオキシ）メチル−７−オキソ−２，３−
ジヒドロ−７Ｈ−ピリド［１、２、３−ｄｅ］　［１、
４］ベンゾオキサジン−６−カルボン酸エチルエステル
１．２ｇを得た。融点２４０〜２４２℃ＮＭＲ（ＣＤＣ
ｌ３１５％ＦＤＭＳＯ−ｄａ）　　　δ（ｐｐｍ）　；
１．３０（３Ｈ，ｔ、Ｊ−７，０Ｈｚ、−ＣＨｚ　Ｃ旦
、）４．２６（２Ｈ，ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、−Ｃ其２　
Ｃ）１３）４．４〜５．４　（５Ｈ，ｍ） ７．７６（ＬＨ，ｄｄ、Ｊ−１１，０Ｈｚ、７．ＯＨｚ
、Ｃａ−Ｈ）８．８　（ｌ）Ｉ、ｓ、Ｃｓ−旦） ９．０　（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝３．０Ｈｚ、芳香環プロトン
）９．２（１８，ｔ、Ｊ−３，０）１ｚ、芳香環プロト
ン）・・施例８：′字分割 実施例７で得たジニトロベンゾイルオキシ体６ｍｇを、
蒸留して精製したジメチルホルムアミド（１）ＭＦ）約
０．６ｍｌに溶解し、ミリポアフィルタ−にて濾過した
後カラムに注入し、ＨＰＬＣを行なった。

カラム：スミパックス０Ａ−４２００（２ｘ　２５ｃｍ
）ｌ媒：ｎ−ヘキサン／ｌ、２−ジクロルエタン／エタ
ノール＝　［ｉ／３／１ 流速：　８ｍｌ　／分 初めに溶出してくるフラクション（（＋）体のフラクシ
ョン）には、若干のラセミ体の原料が混在している（Ｄ
ＭＦに溶解した時に一部加水分解される）ため、前のフ
ラクションのみさらにシリカゲルクロマトグラフィーに
付し、　Ｃ）ＩＣ１＋〜１０＊　ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ５
を溶出溶媒として特製した。

以上の様な精製を繰返すことにより、ジニトロベンゾイ
ルオキシ体６００ｍｇより二種の光学活性体５（−）体
とＲ（＋）体を各々２５０Ｂずつ得た。

Ｒ（＋）体：保持時間５６〜７６分、カラム温度２２℃
融点２３５〜２４０℃、［α］Ｄ＋９０．８°（ｃ−０
，８５２，ＤＭＦ）Ｓ　（−）体：保持時間７８〜９８
分、カラム温度２２℃融点２４４〜２４９℃、［Ｑ　］
　ｏ　−９２，５°（ｃ−０，８８９，ＤＭＦ）実施例
９　：　５−（−）−９，１０−ジフルオロ−３−ヒド
ロキシメチル ’；−（−）ジニトロベンゾイルオキシ体１２０ｍｇを
エタノール１０ｍ１および飽和重曹水４ｍｌに懸濁させ
５０〜６０℃で２時間加熱攪拌する。濃縮後水を加えて
不溶物を濾取し、水、９繋エタノール、エーテルで順次
洗浄し、無色結晶としてＳ−（−）−３−ヒドロキシメ
チル体８８Ｂを得た。融点２３５〜２４０℃元素〜２４
０℃ｌｓｌ（＋５Ｆ２ＮＯ５として計算値　Ｃ５５，３
９Ｈ４，０３Ｎ　４．３１分析値　Ｃ５５，４４Ｉ＋　
４．０１　　Ｎ　４．４９［ａｌ　ｏ　−１２５，９°
（ｃ・０．９１８．ＤＭＦ）同様にしてＲ（＋）ジニト
ロベンゾイルオキシ体からＲ（＋）−３−ヒドロキシメ
チル体を得た。

融点２３１〜２３４℃ ［ａｌ　ｏ　＋　１２５．９°　（Ｃ−０，７１５，Ｄ
ＭＦ）酸エチル Ｓ−（−）−３−ヒドロキシメチル体６３ｍｇを無水Ｄ
ＭＦ　１２ｍ１に懸濁し、７０〜８０℃に加熱攪拌して
溶解させて室温に戻した。得た溶液に、トリフェニルフ
ォスフアイトメチオダイト３４０ｍｇを加え、１．５時
間攪拌した。溶媒を減圧留去後、残漬をクロロホルムに
溶解し、チオ硫酸ナトリウム水溶液、次いで飽和食塩水
で分配した後、クロロホルム層を無水硫酸マグネシウム
で乾燥し溶媒を留去した。残渣にジエチルエーテルを加
えて攪拌し、析出した固体を濾取してジエチルエーテル
で洗浄し、減圧乾燥して白色粉末の標記化合物７８ｍｇ
を得た。

融点２１４〜２１７℃ 元素分析値　Ｃｌ５Ｈ１２Ｆ２ＩＮＯ４として計算値　
Ｃ４１，４０Ｈ２，７８Ｎ　３．２２分析値　Ｃ４１，
１６Ｈ２，５８Ｎ　２．９９同様にして８（＋）体を得
ることができた。

実施例１０の化合物７８ｍｇを無水エタノール１８　ｍ
ｌに懸濁し、６０〜７０℃で加熱攪拌して溶解させ、室
温に戻した。得た溶液に、ｎ−１−リブチルスタンナン
０．２ｍｌを加え、５０〜６０℃で１時間、室温で１時
間攪拌した。溶媒を留去し、残漬をシリカゲル８ｇのカ
ラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルム−メタノ
ール（４０：１）で溶出させ粗メチル体を得た。これを
氷酢酸２ｍｌに溶解し、濃塩酸４ｍｌを加えて４０分間
加熱還流した。反応液を濃縮し、水を加えて析出した結
晶を濾取した。水、エタノールおよびエーテルで洗浄後
減圧乾燥し、標記化合物の結晶２２ｍｇを得た。融点〉
３００℃［ａ　］　ｏ　−８５，６”　　（ｃ−０，９
５０，ＤＭＳＯ）元素分析値　Ｃｌ５Ｈ９Ｆ２ＮＯ４と
して計算値　Ｃ５５，５２８３，２３Ｎ　４．９８分析
値　Ｃ５５，７９８３，２０Ｎ　４．９１同様にして（
＋）体も得た。

［α　コ　、　　＋　　６５．６　°　　（ｃ−０，９
０３，ＤＭＳＯ）Ｓ−（−）　−９，１０−ジフルオロ
−３−メチル−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７１１
−ピリド［１，２，３−ｄｅ］　　［１，４］　ベンゾ
オキキシン−６−カルボン酸２１ＢおよびＮ−メチルピ
ペラジン３０ｍｇを無水ジメチルスルホキシド３ｍｊＺ
に溶解し、１３０〜１４０℃で１時間攪拌した。溶媒を
減圧留去し、残漬にエタノール２ｍｌを加え、析出した
固体を濾取して少量のエタノールおよびエーテルで順次
洗浄した。得られた粉末１４ｍｇを、シリカゲル５ｇの
カラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルム−メタ
ノール−水（７：３＋１）の下層溶液で溶出させてＳ−
（−）−９−フルオロ−３−メチル−ｒｏ−（４−メチ
ル−１−ピペラジニル）−７−オキソ−２，３−ジヒド
ロ−７日−ピリド［１，２，３−ｄｅ］　　［１，４］
　ベンゾオキキシン−６−カルボン酸を得た。又、上記
濾取母液を分取し、薄層クロマトグラフィー（シリカゲ
ル、２０ｘ　２０ｃｍ、　０．５ｍｍ）に付し、クロロ
ホルム−メタノール−水（１５：３：１）の下層溶液で
展開して精製した。両者を合わせ目的物１４Ｂの結晶を
得た。

融点２２０〜２２８℃（分解） 元素分析値　Ｃ＋ａＨ２゜ＦＮ３０４として計算値　Ｃ
５９，８２１（５，５８Ｎ　１１．６３分析値　Ｃ６０
，０１８５，６９Ｎ　１１．５３［ａ］　　Ｄ　−６８
，８°　　（ｃ−０，７１１，０，０５Ｎ−Ｈ５Ｎ−Ｎ
ａ０Ｈ）／ｅ）　；３６１　（Ｍ”） ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３　　δ（ｐｐｍ）：１．６３（３Ｌ
ｄ、Ｃ５−ＣＨ５） ２．３８（３８，ｓ、Ｎ−Ｃ！ｊ３） ２．５４〜２．ｌ１Ｏ（４Ｈ，ｍ、　２Ｘ　ＣＱＪ）３
．４０〜３．４４（４）１．ｍ、２Ｘ　ＣＨ２Ｎ）４．
３５〜４．５２（３Ｈ，ｍ、Ｃ）Ｉ　　ａｎｄ　　（：
）１２）７．７６　（ＩＨ，ｄ、芳香環ｃ、４）８．６
４（１）１．ｓ、Ｃ５−Ｈ） 同様にしてＲ（＋）体を得た。

融点２１８〜２２６℃（分解）ＭＳ（ｍ／ｅ）：３６１
（Ｍ＋）［α　コ　、　　＋　　６８．７　°　　（ｃ
−０，５６０，０，０５８−Ｎａ０）１）Ｎ−メチルビ
ペラジンの代りにＮ−エチルピペラジンを用い、実施例
５と同様に処理して標記の化合物を得た。融点２２９〜
２３０℃　（分解）［α］　　−８７，０”　　（Ｃ−
０，５８５，）１２０）Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤＣｌ３）　　
δ（ｐｐｍ）１．１６（３Ｈ，ｔ、Ｊ−７）１ｚ、−（
：Ｉ（２ｃＨ３）１．６３（３Ｈ，ｄ、Ｊ＝７１１ｚ、
ＣＨ，）２．５３　（２Ｎ、ｑ、Ｊ−７ｔｌｚ、−ＣＨ
２ＣＨ３）２．５７〜２．６９（４Ｈ，ｍ、２　　Ｘ　
Ｃ：Ｈ２）３．４０〜３．５３（４Ｈ，ｍ、２　　Ｘ　
ＣＨ２）４．３２〜４．５８（３Ｈ，ｍ、ＣＨａｎｄ　
　ＣＨ２）７．７７（１１−１，ｄ、Ｊ−１２Ｈ７，Ｃ
ａ−Ｈ）８．６７（１８，ｓ、Ｃ５−Ｈ）

Claims (12)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼IV （式中、Ｘ＿１およびＸ＿２はそれぞれハロゲン原子を
   意味する。Ｒ＿１は低級アルキル基を意味する。Ｒ＿３
   は置換スルホニル基、アルコキシカルボニル基またはア
   ラルキルオキシカルボニル基を意味し、ｎは１、２また
   は３を意味する）で表わされる化合物
2. （２）Ｘ＿１およびＸ＿２がフッ素原子であり、Ｒ＿１
   がメチル基であり、Ｒ＿３が置換スルホニル基であり、
   ｎが１である特許請求の範囲第１項の化合物
3. （３）３Ｓ−（＋）−７，８−ジフルオロ−２，３−ジ
   ヒドロ−３−メチル−４−［（Ｓ）−Ｎ−パラトルエン
   スルホニルプロリル］−４Ｈ−［１，４］ベンゾオキサ
   ジンである特許請求の範囲第１項の化合物
4. （４）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼VI （式中、Ｘ＿１およびＸ＿２はそれぞれハロゲン原子を
   意味する。Ｒ＿１は低級アルキル基を意味する。）で表
   わされる化合物
5. （５）Ｘ＿１およびＸ＿２がフッ素原子であり、Ｒ＿１
   がメチル基である特許請求の範囲第４項の化合物
6. （６）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼VII （式中、Ｘ＿１およびＸ＿２はそれぞれハロゲン原子を
   意味する。Ｒ＿１およびＲ＿４はそれぞれ低級アルキル
   基を意味する。）で表わされる化合物
7. （７）Ｘ＿１およびＸ＿２がフッ素原子であり、Ｒ＿１
   がメチル基でありＲ＿４がエチル基である特許請求の範
   囲第６項の化合物
8. （８）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼VIII （式中、Ｘ＿１およびＸ＿２はそれぞれハロゲン原子を
   意味する。Ｒ＿１は低級アルキル基を意味する。Ｒ＿５
   は水素原子または低級アルキル基を意味する。）で表わ
   される化合物
9. （９）Ｘ＿１およびＸ＿２がフッ素原子であり、Ｒ＿１
   がメチル基であり、Ｒ＿５がエチル基である特許請求の
   範囲第８項の化合物
10. （１０）Ｘ＿１およびＸ＿２がフッ素原子であり、Ｒ＿
    １がメチル基であり、Ｒ＿５が水素原子である特許請求
    の範囲第８項の化合物
11. （１１）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼IX （式中、Ｘ＿１およびＸ＿２はそれぞれハロゲン原子を
    意味する。Ｒ＿１は低級アルキル基を意味する。）で表
    わされる化合物
12. （１２）Ｘ＿１およびＸ＿２がフッ素原子であり、Ｒ＿
    １がメチル基である特許請求の範囲第１１項の化合物