JPH01156930A - 放射標識した複合体の製造 - Google Patents
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
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- C07D207/36—Oxygen or sulfur atoms
- C07D207/40—2,5-Pyrrolidine-diones
- C07D207/404—2,5-Pyrrolidine-diones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms, e.g. succinimide
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
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-
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発更■背景
本発明は、能率的な前標識技術を使用する放射標識した
複合体、特に抗体もしくは抗体フラグメント複合体の製
造方法に関する。この方法は、テクネチウム、レニウム
および銅、特にＴｃ−９９ｍ、Ｒｅ−１８６およびＣｕ
−６７での標識に特に有効である。上記方法に使用する
ための標識剤も提供される。
複合体、特に抗体もしくは抗体フラグメント複合体の製
造方法に関する。この方法は、テクネチウム、レニウム
および銅、特にＴｃ−９９ｍ、Ｒｅ−１８６およびＣｕ
−６７での標識に特に有効である。上記方法に使用する
ための標識剤も提供される。
テクネチウム−９９ｍは外部ガンマシンチグラフィーの
ための魅力的な物理的性質、例えば１４１ＫｅＶ放出お
よび６時間半減期を有し、そして低コストおよび容易な
入手性の利益を有するガンマ線放出ラジオアイソトープ
である。Ｔｃ−９９ｍの化学はいくらか複雑であるが、
Ｔｃ−標識複合体を製造するための既存の方法はこの分
野において問題のすべてを解決しない。特にタンパク、
特に抗体または抗体フラグメントをＴｃ−９９ｍで標識
する方法は困難に満ちている。
ための魅力的な物理的性質、例えば１４１ＫｅＶ放出お
よび６時間半減期を有し、そして低コストおよび容易な
入手性の利益を有するガンマ線放出ラジオアイソトープ
である。Ｔｃ−９９ｍの化学はいくらか複雑であるが、
Ｔｃ−標識複合体を製造するための既存の方法はこの分
野において問題のすべてを解決しない。特にタンパク、
特に抗体または抗体フラグメントをＴｃ−９９ｍで標識
する方法は困難に満ちている。
還元したＴｃ−９９ｍによるタンパクの直接標識が報告
されている。一般にそのような方法は、分子中のジスル
フィド結合の還元によるタンパク中の遊離チオール基の
生成に依存し、そしてＴｃイオンは発生器でつくった過
テクネチウム酸イオンＴ ｃ Ｏｓ−の還元によって製
造される。過テクネチウム酸塩の還元から生ずる特定の
原子価状態およびイオン種は多くの場合よく確立され、
それらは安定剤の存在または不存在と、および／または
還元剤の性格に依存する。
されている。一般にそのような方法は、分子中のジスル
フィド結合の還元によるタンパク中の遊離チオール基の
生成に依存し、そしてＴｃイオンは発生器でつくった過
テクネチウム酸イオンＴ ｃ Ｏｓ−の還元によって製
造される。過テクネチウム酸塩の還元から生ずる特定の
原子価状態およびイオン種は多くの場合よく確立され、
それらは安定剤の存在または不存在と、および／または
還元剤の性格に依存する。
種々のキレータがタンパクへ複合され、そして複合体が
場合により還元剤および／またはテクネチウムの還元形
のための他の安定剤の存在下過テクネチウム酸塩と反応
された。タンパクとエチレンジアミンテトラ酢酸（ＥＤ
ＴＡ）、 ジエチレントリアミンペンタ酢酸（ＤＴＰＡ
）および種々のジアミン／ジオール化合物の複合体の標
識化が開示された。 既知の標識方法の主な欠点は、抗
体／キレータ−複合体の標識は、一般に過テクネチウム
酸塩のための還元剤、最も普通には第１スズイオンの過
剰と抗体との接触を含むことである。
場合により還元剤および／またはテクネチウムの還元形
のための他の安定剤の存在下過テクネチウム酸塩と反応
された。タンパクとエチレンジアミンテトラ酢酸（ＥＤ
ＴＡ）、 ジエチレントリアミンペンタ酢酸（ＤＴＰＡ
）および種々のジアミン／ジオール化合物の複合体の標
識化が開示された。 既知の標識方法の主な欠点は、抗
体／キレータ−複合体の標識は、一般に過テクネチウム
酸塩のための還元剤、最も普通には第１スズイオンの過
剰と抗体との接触を含むことである。
これはしばしば抗体中のジスルフィド結合の少なくとも
一部の還元を発生し、これは免疫反応性を含む分子の一
体性のいくらかの損失を生ずる。加えて、ジスルフィド
結合のそのような開裂によって生成したチオール基は還
元された過テクネチウム酸と競合し、所望のキレート複
合体の形ではないいくらかの標識化を生ずる。そのよう
なチオール結合テクネチウムはキレ−化したテクネチウ
ムより体内の他の器官へより容易に失われ、および／ま
たはより非効率的に排泄されることができる。
一部の還元を発生し、これは免疫反応性を含む分子の一
体性のいくらかの損失を生ずる。加えて、ジスルフィド
結合のそのような開裂によって生成したチオール基は還
元された過テクネチウム酸と競合し、所望のキレート複
合体の形ではないいくらかの標識化を生ずる。そのよう
なチオール結合テクネチウムはキレ−化したテクネチウ
ムより体内の他の器官へより容易に失われ、および／ま
たはより非効率的に排泄されることができる。
後で抗体、もっと−船釣にはテクネチウム標識を結合し
ようと望む他の化合物上のある基と反応のための官能基
を有するキレータ中へ還元した過テクネチウム酸を導入
する標識方法は、あらかじめつくったキレータ−／抗体
複合体を標識する現在の方法をこえる著しい利益を持つ
であろう。
ようと望む他の化合物上のある基と反応のための官能基
を有するキレータ中へ還元した過テクネチウム酸を導入
する標識方法は、あらかじめつくったキレータ−／抗体
複合体を標識する現在の方法をこえる著しい利益を持つ
であろう。
周期律表においてテクネチウムの直下に見られるレニウ
ムは同じ外殻電子配列を持ち、そのため非常に類似の化
学的性質、そして特に類似化合物の挙動を持つことが期
待される。実際に、レニウム化合物は還元およびキレー
ト化に関してはテクネチウム化合物と同様に挙動するが
、しかしそれらは−層酸化され易いため取扱いにより大
きな注意を必要とする。
ムは同じ外殻電子配列を持ち、そのため非常に類似の化
学的性質、そして特に類似化合物の挙動を持つことが期
待される。実際に、レニウム化合物は還元およびキレー
ト化に関してはテクネチウム化合物と同様に挙動するが
、しかしそれらは−層酸化され易いため取扱いにより大
きな注意を必要とする。
ラジオアイソトープＲｅ−１８６は造影および治療の両
方に魅力的である。それは約３６７日の半減期と、高い
ＬＥＴベータ放出（１，０７ＭｅＶ）と、・そして便利
なガンマ放射エネルギー（０，’１３７ＭｅＶ）を持っ
ている。テクネチウムと同様に、レニウムは過レニウム
酸塩からつくられ、そして３元されたレニウムイオンは
タンパクへ非特異的に結合する。従って還元した過レニ
ウム酸塩が活性化したキレータ−によって最初にキレー
ト化され、そして次に他の化合物、例えば抗体のような
タンパク分子へ複合化されるタンパクのＲｅ−１８６標
識方法は、非特異的標識および／または還元系によるタ
ンパクの破壊を避けるために有利であろう。
方に魅力的である。それは約３６７日の半減期と、高い
ＬＥＴベータ放出（１，０７ＭｅＶ）と、・そして便利
なガンマ放射エネルギー（０，’１３７ＭｅＶ）を持っ
ている。テクネチウムと同様に、レニウムは過レニウム
酸塩からつくられ、そして３元されたレニウムイオンは
タンパクへ非特異的に結合する。従って還元した過レニ
ウム酸塩が活性化したキレータ−によって最初にキレー
ト化され、そして次に他の化合物、例えば抗体のような
タンパク分子へ複合化されるタンパクのＲｅ−１８６標
識方法は、非特異的標識および／または還元系によるタ
ンパクの破壊を避けるために有利であろう。
銅イオンもイオウ−窒素キレータ−によってしっかりと
キレート化される。Ｃｕ−６７は造影および治療のため
の魅力ある他の放射性核種である。
キレート化される。Ｃｕ−６７は造影および治療のため
の魅力ある他の放射性核種である。
それは約２．６日の半減期と、ベータ放出（０，５７Ｑ
Ｍ ｅ Ｖ ）およびガンマ放出（０，１８５ＭｅＶ
）を持っているが、ベータエネルギーは比較的低い。
Ｍ ｅ Ｖ ）およびガンマ放出（０，１８５ＭｅＶ
）を持っているが、ベータエネルギーは比較的低い。
Ｃｕ−６７は比較的高価であり、そして容易に入手でき
ないが、そのような条件は需要が開発されるにつれて変
わり得る。それは安定なキレートを形成し、標識が節単
で速く、そして還元剤を必要としないという利益を持っ
ている。もしＣｕ （ＩＩ）イオンをアミンおよび特に
チオール含有化合物へ結合しようと望むならば、非特異
的結合が問題となり得る。そのような場合、キレータ−
をＣｕ−６７であらかじめ標識し、次にキレータ−をタ
ンパクと反応させて複合化を実現するのが望ましいであ
ろう。
ないが、そのような条件は需要が開発されるにつれて変
わり得る。それは安定なキレートを形成し、標識が節単
で速く、そして還元剤を必要としないという利益を持っ
ている。もしＣｕ （ＩＩ）イオンをアミンおよび特に
チオール含有化合物へ結合しようと望むならば、非特異
的結合が問題となり得る。そのような場合、キレータ−
をＣｕ−６７であらかじめ標識し、次にキレータ−をタ
ンパクと反応させて複合化を実現するのが望ましいであ
ろう。
銅に似たキレート化挙動を有する他の放射性核種、例え
ば水銀および鉛も、前標識技術を用いてより大きい特異
性をもってアミンおよびチオール含有化合物へ結合し得
るであろう。Ｈｇ−１９７は約１．５日の半減期を持ち
、そしてガンマ線を７８〜２６８ＫｅＶのエネルギー範
囲で放出するので、それをガンマシンチグラフィーに適
したものとする。Ｂ ｉ−２１２は約１時間の半減期と
６．（１９ＭｅＶのエネルギーを持つアルファ放出核種
であり、それを生体内治療のため多大な関心あるものと
する。それは約１０．６時間の半減期をもって２３９Ｋ
ｅＶのガンマ線の放出を伴ってＰｂ−２１２前駆体から
その場で生成する。このためＢ１−２１２療法のための
抗体複合体はＰｂ−２１２標識複合体であり、ここでは
これを指示するため鉛／ビスマスもしくはＰｂ／Ｂｉと
略記される。
ば水銀および鉛も、前標識技術を用いてより大きい特異
性をもってアミンおよびチオール含有化合物へ結合し得
るであろう。Ｈｇ−１９７は約１．５日の半減期を持ち
、そしてガンマ線を７８〜２６８ＫｅＶのエネルギー範
囲で放出するので、それをガンマシンチグラフィーに適
したものとする。Ｂ ｉ−２１２は約１時間の半減期と
６．（１９ＭｅＶのエネルギーを持つアルファ放出核種
であり、それを生体内治療のため多大な関心あるものと
する。それは約１０．６時間の半減期をもって２３９Ｋ
ｅＶのガンマ線の放出を伴ってＰｂ−２１２前駆体から
その場で生成する。このためＢ１−２１２療法のための
抗体複合体はＰｂ−２１２標識複合体であり、ここでは
これを指示するため鉛／ビスマスもしくはＰｂ／Ｂｉと
略記される。
特異的に標識した複合体を形成するようにその後アミン
またはチオール含有化合物と反応し得るキレートの効率
的な前標識のための方法および試薬は、現在ある種の放
射性核種の生体内造影および治療のための使用を妨げて
いる需要を満たし、そして問題を解決するであろう。
またはチオール含有化合物と反応し得るキレートの効率
的な前標識のための方法および試薬は、現在ある種の放
射性核種の生体内造影および治療のための使用を妨げて
いる需要を満たし、そして問題を解決するであろう。
本光匪■旦煎
本発明の一目的はテクネチウム、レニウム、銅、水銀ま
たは鉛／ビスマスのラジオアイソトープが後で標識され
た複合体を形成するようにアミンまたはチオール基と反
応し得るキレータ−のビス−チオセミカルバゾン官能へ
結合される、放射標識された複合体を製造するための一
般的方法を提供することである。
たは鉛／ビスマスのラジオアイソトープが後で標識され
た複合体を形成するようにアミンまたはチオール基と反
応し得るキレータ−のビス−チオセミカルバゾン官能へ
結合される、放射標識された複合体を製造するための一
般的方法を提供することである。
本発明の他の一目的は、前記方法に使用するためテクネ
チウム、レニウム、銅、水銀および鉛／ビスマス標識剤
を提供することである。
チウム、レニウム、銅、水銀および鉛／ビスマス標識剤
を提供することである。
本発明のさらに他の一目的は、前記方法に従って標識さ
れたテクネチウム標識もしくは抗体フラグメントを使用
する、腫瘍の造影および／または処置の改良方法を提供
することである。
れたテクネチウム標識もしくは抗体フラグメントを使用
する、腫瘍の造影および／または処置の改良方法を提供
することである。
本発明のなお他の一目的は、前記方法に従って標識され
たレニウム、銅、水銀または鉛／ビスマス標識された抗
体もしくは抗体フラグメントを使用する、腫瘍の造影お
よび／または処置方法を提供することである。
たレニウム、銅、水銀または鉛／ビスマス標識された抗
体もしくは抗体フラグメントを使用する、腫瘍の造影お
よび／または処置方法を提供することである。
明細書および特許請求の範囲をさらに考究する時、本発
明の他の目的および利益は当業者に明らかになるであろ
う。
明の他の目的および利益は当業者に明らかになるであろ
う。
本光皿■■叉
これらの目的は、
（ａ）１．２−、１．３−または１，４−ジカルボニル
化合物のビス−チオセミカルバゾンの活性エステル誘導
体もしくはチオール誘導体を、実質上活性エステルもし
くはチオール反応性官能に影響することなく放射標識さ
れたビスーチオセミカルバゾンキレートを形成するよう
に、過テクネチウム酸塩、過レニウム酸塩、銅、水銀ま
たは鉛／ビスマスイオンと接触させるステップ、および （ｂ）放射標識したビス−チオセミカルバゾンキレート
を（ｉ）活性エステル誘導体の場合アミンと、または（
ｉｉ ）チオール反応性誘導体の場合チオールと、放射
標識された複合体を形成するように反応させるステップ
を含む、放射標識した複合体の製造方法を提供すること
によって達成することができる。
化合物のビス−チオセミカルバゾンの活性エステル誘導
体もしくはチオール誘導体を、実質上活性エステルもし
くはチオール反応性官能に影響することなく放射標識さ
れたビスーチオセミカルバゾンキレートを形成するよう
に、過テクネチウム酸塩、過レニウム酸塩、銅、水銀ま
たは鉛／ビスマスイオンと接触させるステップ、および （ｂ）放射標識したビス−チオセミカルバゾンキレート
を（ｉ）活性エステル誘導体の場合アミンと、または（
ｉｉ ）チオール反応性誘導体の場合チオールと、放射
標識された複合体を形成するように反応させるステップ
を含む、放射標識した複合体の製造方法を提供すること
によって達成することができる。
本発明はさらに、ラジオアイソトープのためのキレータ
−、アミンもしくはチオールを標識するための標識剤、
それに使用するキットおよび注射剤、および本発明の組
成物および方法を使用する生体内でヒトに使用するため
の造影および治療方法を提供する。
−、アミンもしくはチオールを標識するための標識剤、
それに使用するキットおよび注射剤、および本発明の組
成物および方法を使用する生体内でヒトに使用するため
の造影および治療方法を提供する。
註狙星脱凱
本発明の標識剤は、還元した過テクネチウム酸塩もしく
は過レニウム酸塩を結合するため、または銅、水銀もし
くは鉛／ビスマスイオンを結合するためのキレート化官
能として、ビス−チオセミカルバゾンを含んでいる。該
ビス−チオセミカルバゾンは、接近してケトンもしくは
アルデヒドカルボニルを持っている１、２−、１．３−
または１８４−ジカルボニル化合物、好ましくは１，２
−または１．４−ジカルボニル化合物、さらに好ましく
は１゜２−ジカルボニル化合物、最も好ましくは１，２
−ケトアルデヒド（置換グリオキザール）をチオセミカ
ルバジド、または好ましくはＮ−アルキルチオセミカル
バジド、最も好ましくはＮ−メチルチオセミカルバジド
と反応させることによって形成される。ジカルボニル化
合物は、後でアミンへ結合のため活性エステルへ結合の
ため活性化エステルへ変換することができるカルボキシ
ル基を持つか、またはそれは後でチオール含有化合物へ
結合のためチオール反応性基を含んでいるであろう。
は過レニウム酸塩を結合するため、または銅、水銀もし
くは鉛／ビスマスイオンを結合するためのキレート化官
能として、ビス−チオセミカルバゾンを含んでいる。該
ビス−チオセミカルバゾンは、接近してケトンもしくは
アルデヒドカルボニルを持っている１、２−、１．３−
または１８４−ジカルボニル化合物、好ましくは１，２
−または１．４−ジカルボニル化合物、さらに好ましく
は１゜２−ジカルボニル化合物、最も好ましくは１，２
−ケトアルデヒド（置換グリオキザール）をチオセミカ
ルバジド、または好ましくはＮ−アルキルチオセミカル
バジド、最も好ましくはＮ−メチルチオセミカルバジド
と反応させることによって形成される。ジカルボニル化
合物は、後でアミンへ結合のため活性エステルへ結合の
ため活性化エステルへ変換することができるカルボキシ
ル基を持つか、またはそれは後でチオール含有化合物へ
結合のためチオール反応性基を含んでいるであろう。
適当なジカルボニル化合物は、ビス−チオセミカルバゾ
ンが還元した過テクネチウム酸塩もしくは過レニウム酸
塩と、または銅、水銀もしくは鉛／ビスマスイオンと安
定なキレートを形成するのに十分に接近して二つのケト
ンもしくはアルデヒドカルボニルを持っているであろう
。“°還元した過テクネチウム酸塩”または“還元した
過レニウム酸塩パとは、過テクネチウム酸塩または過レ
ニウム酸塩の還元によって生成し、そしてビス−チオセ
ミカルバゾンによってキレート化されたテクネチウムも
しくはレニウムイオンの種を意味する。
ンが還元した過テクネチウム酸塩もしくは過レニウム酸
塩と、または銅、水銀もしくは鉛／ビスマスイオンと安
定なキレートを形成するのに十分に接近して二つのケト
ンもしくはアルデヒドカルボニルを持っているであろう
。“°還元した過テクネチウム酸塩”または“還元した
過レニウム酸塩パとは、過テクネチウム酸塩または過レ
ニウム酸塩の還元によって生成し、そしてビス−チオセ
ミカルバゾンによってキレート化されたテクネチウムも
しくはレニウムイオンの種を意味する。
還元した過テクネチウム酸塩はそのようなキレート中Ｔ
ｃ（ＩＩＩ）および／またはＴｃ（ＩＶ）および／また
はＴｃ（Ｖ）の形にあり、そして還元した過レニウム酸
塩はＲｅ （ＩＩ［）および／またはＲｅ（ＩＶ）およ
び／またはＲｅ（Ｖ）の形にあるものと一般に考えられ
るが、しかし低次酸化状態および／多酸化状態を排除す
るものでなく、本発明の範囲内である。銅は通常Ｃｕ
（ＩＩ）の形であるが、しかしＣｕ （Ｉ）および／ま
たはＣｕ （ＩＩＩ）を排除するものではない。水銀は
通常Ｈｇ （Ｉ）および／またはＨｇ （ＩＩ）の形で
あろう。鉛／ビスマスは通常ｐｂ （ｎ）またはＰｂ（
ＩＶ）の形であろう。
ｃ（ＩＩＩ）および／またはＴｃ（ＩＶ）および／また
はＴｃ（Ｖ）の形にあり、そして還元した過レニウム酸
塩はＲｅ （ＩＩ［）および／またはＲｅ（ＩＶ）およ
び／またはＲｅ（Ｖ）の形にあるものと一般に考えられ
るが、しかし低次酸化状態および／多酸化状態を排除す
るものでなく、本発明の範囲内である。銅は通常Ｃｕ
（ＩＩ）の形であるが、しかしＣｕ （Ｉ）および／ま
たはＣｕ （ＩＩＩ）を排除するものではない。水銀は
通常Ｈｇ （Ｉ）および／またはＨｇ （ＩＩ）の形で
あろう。鉛／ビスマスは通常ｐｂ （ｎ）またはＰｂ（
ＩＶ）の形であろう。
ジカルボニル化合物は、一般に隣接炭素原子上の、また
は１個、２個またはそれ以上の原子によって隔てられた
接近したカルボニル基を有するジケトン、ジアルデヒド
またはケトアルデヒドであることができる。一般に１，
２−および１，３−ジカルボニル化合物のビス−チオセ
ミカルバゾンが還元した過テクネチウム酸もしくは過レ
ニウム酸イオンと、そして銅、水銀および鉛／ビスマス
イオンと最も安定なキレートをつくるが、しかしもしそ
れらの幾何配置が固定しており、そしてキレート化原子
が例えば縮合もしくは架橋環上に接近して保持されれば
もっと大きいキレート環も安定であり得る。１，３−ジ
カルボニル化合物は、置換基、例えばジアルキル、エチ
レンもしくはイミン結合によって二つのカルボニル基の
間の２位を一般にブロックされるか、または非エノール
化される。
は１個、２個またはそれ以上の原子によって隔てられた
接近したカルボニル基を有するジケトン、ジアルデヒド
またはケトアルデヒドであることができる。一般に１，
２−および１，３−ジカルボニル化合物のビス−チオセ
ミカルバゾンが還元した過テクネチウム酸もしくは過レ
ニウム酸イオンと、そして銅、水銀および鉛／ビスマス
イオンと最も安定なキレートをつくるが、しかしもしそ
れらの幾何配置が固定しており、そしてキレート化原子
が例えば縮合もしくは架橋環上に接近して保持されれば
もっと大きいキレート環も安定であり得る。１，３−ジ
カルボニル化合物は、置換基、例えばジアルキル、エチ
レンもしくはイミン結合によって二つのカルボニル基の
間の２位を一般にブロックされるか、または非エノール
化される。
同様に、１，４−ジカルボニル化合物は、もしカルボニ
ルの一方が二つのカルボニル間の炭素へエノール化すれ
ば１個のチオセミカルバジドど反応してピラジンを形成
することができるので、そのようなエノール化は架橋環
系の架橋頭へ接近によりブロックまたは防止しなければ
ならない。
ルの一方が二つのカルボニル間の炭素へエノール化すれ
ば１個のチオセミカルバジドど反応してピラジンを形成
することができるので、そのようなエノール化は架橋環
系の架橋頭へ接近によりブロックまたは防止しなければ
ならない。
１．２−ジカルボニル化合物は、糖化学者に良く知られ
た反応であるオサゾンタイプの反応において、チオセミ
カルバジドとの反応の途中でヒドロキシカルボニル化合
物からのその場で発生させることが認められるであろう
。この反応において、チオセミカルバゾンの生成は隣接
するヒドロキシのカルボニルへの酸化を促進し、それは
次にビス−チオセミカルバゾン類縁体を形成するように
第２のチオセミカルバジドと反応する。隣接するヒドロ
キシカルボニル化合物の１，２−ジオンへのＣｕ （Ｉ
Ｉ）酸化を使用することができる。
た反応であるオサゾンタイプの反応において、チオセミ
カルバジドとの反応の途中でヒドロキシカルボニル化合
物からのその場で発生させることが認められるであろう
。この反応において、チオセミカルバゾンの生成は隣接
するヒドロキシのカルボニルへの酸化を促進し、それは
次にビス−チオセミカルバゾン類縁体を形成するように
第２のチオセミカルバジドと反応する。隣接するヒドロ
キシカルボニル化合物の１，２−ジオンへのＣｕ （Ｉ
Ｉ）酸化を使用することができる。
ここで使用する“安定なキレ−ドパなる語は、抗体へ複
合化した後、３７°Ｃにおいて２４時間ヒト血清中でイ
ンキュベーション後少なくとも約８０％、好ましくは少
なくとも約９０％、さらに好ましくは少なくとも約９５
％の範囲でキレート化されたＴｃ、Ｒｅ、Ｃｕ、Ｈｇま
たはＰ ｂ ／ Ｂ ｉを保持するキレートを意味する
。通常そのようなキレートにおいては、二つのチオセミ
カルバゾン基の各自が金属イオンと少なくとも門歯キレ
ートを形成するように二つの配位電子対を寄与する。
合化した後、３７°Ｃにおいて２４時間ヒト血清中でイ
ンキュベーション後少なくとも約８０％、好ましくは少
なくとも約９０％、さらに好ましくは少なくとも約９５
％の範囲でキレート化されたＴｃ、Ｒｅ、Ｃｕ、Ｈｇま
たはＰ ｂ ／ Ｂ ｉを保持するキレートを意味する
。通常そのようなキレートにおいては、二つのチオセミ
カルバゾン基の各自が金属イオンと少なくとも門歯キレ
ートを形成するように二つの配位電子対を寄与する。
放射性金属イオンの損失は、例えばガンマ検出器を用い
るサイズ排除ＨＰＬＣにより、低分子量放射性種の形成
の程度を観察することによって便利に検出されることが
認められるであろう。確認テストとして、放射性金属標
識抗体複合体を動物へ注射し、注射後２４時間で血液を
取り出し、そして血漿を複合体の抗体に対する結合した
抗原を含有しているアフィニティ力ラムを通することは
、カラム上に約８０％以上、好ましくは約９０％。
るサイズ排除ＨＰＬＣにより、低分子量放射性種の形成
の程度を観察することによって便利に検出されることが
認められるであろう。確認テストとして、放射性金属標
識抗体複合体を動物へ注射し、注射後２４時間で血液を
取り出し、そして血漿を複合体の抗体に対する結合した
抗原を含有しているアフィニティ力ラムを通することは
、カラム上に約８０％以上、好ましくは約９０％。
もっと好ましくは少なくとも約９５％の放射能の保持を
示さなければならない。
示さなければならない。
他の定性的安定度テストは、エチレンジアミンテトラ酢
酸（ＥＤＴＡ）のような多山キレータ−の大過剰で挑戦
する時の該キレートのキレート交換への抵抗である。好
ましくは、サイズ排除カラムを使用するＨＰＬＣ分析に
より低分子量放射性Ｔｃ、Ｒｅ、Ｃｕ、ＨｇまたはＰｂ
／Ｂｉの実質上無検出によって決定されるような、ｐＨ
７，４（大体生理的ｐＨ）における１（１０倍モル過剰
、好ましくは１（１００倍モル過剰のＥＤＴＡと室温で
約０．５時間インキュベートした時、標識した抗体から
の放射性金属の損失が実質上存在しない。
酸（ＥＤＴＡ）のような多山キレータ−の大過剰で挑戦
する時の該キレートのキレート交換への抵抗である。好
ましくは、サイズ排除カラムを使用するＨＰＬＣ分析に
より低分子量放射性Ｔｃ、Ｒｅ、Ｃｕ、ＨｇまたはＰｂ
／Ｂｉの実質上無検出によって決定されるような、ｐＨ
７，４（大体生理的ｐＨ）における１（１０倍モル過剰
、好ましくは１（１００倍モル過剰のＥＤＴＡと室温で
約０．５時間インキュベートした時、標識した抗体から
の放射性金属の損失が実質上存在しない。
ジカルボニル化合物はその上に、限定なしで他の鎖、脂
肪族および／または芳香族ホモサイクリックまたは複素
環、または非妨害置換基を持つことができる。アルキル
、アリール、シクロアルキル、ポリオキシアルキル、複
素環もしくは他の基、またはそれらの組み合わせをジカ
ルボニル化合物中へ組み込むことができる。標識したキ
レ−クーを抗体／フラグメントまたは他のタンパクへ複
合化するために使用する場合は、複合化反応は、通常タ
ンパクの必須の構造または官能特徴を変性または他のよ
うに損傷しない条件下で、水溶液中で実施されるであろ
う。このためキレートは好ましくは水性媒体中に可溶で
ある。
肪族および／または芳香族ホモサイクリックまたは複素
環、または非妨害置換基を持つことができる。アルキル
、アリール、シクロアルキル、ポリオキシアルキル、複
素環もしくは他の基、またはそれらの組み合わせをジカ
ルボニル化合物中へ組み込むことができる。標識したキ
レ−クーを抗体／フラグメントまたは他のタンパクへ複
合化するために使用する場合は、複合化反応は、通常タ
ンパクの必須の構造または官能特徴を変性または他のよ
うに損傷しない条件下で、水溶液中で実施されるであろ
う。このためキレートは好ましくは水性媒体中に可溶で
ある。
一般に、■、２−ジカルボニル化合物がビスチオセミカ
ルバゾンキレートをつくるために好ましい。
ルバゾンキレートをつくるために好ましい。
１．２−ジカルボニル化合物の一つの好ましいサブクラ
スは、アミンへ複合化するためのカルボキシル官能か、
またはチオール含有化合物へ複合化のためチオール反応
性誘導体を含有する他の部分へ結合した置換グリオキザ
ール、すなわち１．２−ケトアルデヒドを含んでいる。
スは、アミンへ複合化するためのカルボキシル官能か、
またはチオール含有化合物へ複合化のためチオール反応
性誘導体を含有する他の部分へ結合した置換グリオキザ
ール、すなわち１．２−ケトアルデヒドを含んでいる。
実例の一つはｐ−カルボキシエチルフェニルグリオキザ
ール（ＣＥＰＧ ） 、 ）１（１０ＣＣＨｚＣＨｚＣ
６Ｈ４ＣＯＣＨＯである。フェニル環および／またはエ
チレン鎖は、該部分が放射性金属標識または複合化に使
用される官能の保存を妨害しない限り、置換または未置
換の、直鎖もしくは分枝または他に修飾した他の環およ
び／または鎖によって置き換えることができる。キレー
トとそしてそれへ複合化される化合物の間の悪い立体相
互作用を減らすため、少なくとも１個そして好ましくは
少なくとも数個の原子によってジカルボニル官能をエス
テルもしくはチオール反応性基から離すことが一般に有
用であるが、しかし必須ではない。このため例えばグリ
オキザールまたは他のジカルボニル官能は、環および／
または鎖のような中間スペーサ一部分を介してカルボキ
シルもしくはチオール反応性基へ結合されるであろう。
ール（ＣＥＰＧ ） 、 ）１（１０ＣＣＨｚＣＨｚＣ
６Ｈ４ＣＯＣＨＯである。フェニル環および／またはエ
チレン鎖は、該部分が放射性金属標識または複合化に使
用される官能の保存を妨害しない限り、置換または未置
換の、直鎖もしくは分枝または他に修飾した他の環およ
び／または鎖によって置き換えることができる。キレー
トとそしてそれへ複合化される化合物の間の悪い立体相
互作用を減らすため、少なくとも１個そして好ましくは
少なくとも数個の原子によってジカルボニル官能をエス
テルもしくはチオール反応性基から離すことが一般に有
用であるが、しかし必須ではない。このため例えばグリ
オキザールまたは他のジカルボニル官能は、環および／
または鎖のような中間スペーサ一部分を介してカルボキ
シルもしくはチオール反応性基へ結合されるであろう。
しばしばこのスペーサー中へ親水性または親油性基を導
入するのが有利であろう。親水性基は、それへキレート
が複合化される分子上の基によって生成したキレートの
遮蔽を促進し、それによってキレートした金属イオンが
他のキレートへ移動またはキレートから除去され、再酸
化されるのを保護することができる。キレータ−上の親
水性および／または親油性置換基はまた、抗体もしくは
抗体フラグメントのようなそれへ結合すべき化合物への
標識化したキレータ−の複合化の容易性、それにその抗
体複合体の生体内分布、消失および排泄に影響し得るが
、そのような効果の詳細は容易に予知できないであろう
。
入するのが有利であろう。親水性基は、それへキレート
が複合化される分子上の基によって生成したキレートの
遮蔽を促進し、それによってキレートした金属イオンが
他のキレートへ移動またはキレートから除去され、再酸
化されるのを保護することができる。キレータ−上の親
水性および／または親油性置換基はまた、抗体もしくは
抗体フラグメントのようなそれへ結合すべき化合物への
標識化したキレータ−の複合化の容易性、それにその抗
体複合体の生体内分布、消失および排泄に影響し得るが
、そのような効果の詳細は容易に予知できないであろう
。
フェニルグリオキザールサブラクスの一般式はローＲ−
ＣＯＣＨＯであり、そのうちＱは活性化されたエステル
もしくはチオール反応性基であり、Ｒは最も簡単な場合
は単結合であるが、しかし例えば炭素原子１〜３０個を
有し、場合によりペテロ原子、例えば０〜４個の窒素お
よび／または酸素原子を含み、そして場合により非妨害
置換基を有する炭素鎖および／または環の任意の組み合
わせであることができるスペーサーである。オサゾン生
成を受けるヒドロキシカルボニル均等物、すなわちＱ−
Ｒ−ＣＨ（ＯＨ） ＣＨＯおよびＱ−Ｒ−ＣＯ−ＣＨｚ
ＯＨ，それに置換基、例えばアルキル、好ましくは低級
アルキル、了り−ル、アラルキル等をアルデヒド炭素上
の水素の代わりに有するグリオキザールまたは前記ケト
ール／アルドールの均等物は、すべてこの−船釣タイブ
の１．２−ビス−チオセミカルバゾンを形成できること
が認められるであろう。
ＣＯＣＨＯであり、そのうちＱは活性化されたエステル
もしくはチオール反応性基であり、Ｒは最も簡単な場合
は単結合であるが、しかし例えば炭素原子１〜３０個を
有し、場合によりペテロ原子、例えば０〜４個の窒素お
よび／または酸素原子を含み、そして場合により非妨害
置換基を有する炭素鎖および／または環の任意の組み合
わせであることができるスペーサーである。オサゾン生
成を受けるヒドロキシカルボニル均等物、すなわちＱ−
Ｒ−ＣＨ（ＯＨ） ＣＨＯおよびＱ−Ｒ−ＣＯ−ＣＨｚ
ＯＨ，それに置換基、例えばアルキル、好ましくは低級
アルキル、了り−ル、アラルキル等をアルデヒド炭素上
の水素の代わりに有するグリオキザールまたは前記ケト
ール／アルドールの均等物は、すべてこの−船釣タイブ
の１．２−ビス−チオセミカルバゾンを形成できること
が認められるであろう。
実例は、Ｑが場合により例えばヒドロキシで置換された
Ｃ（１０Ｓｕ、 Ｃｏｏフタルイミジル（ＣＯＯＰｔｈ
） 。
Ｃ（１０Ｓｕ、 Ｃｏｏフタルイミジル（ＣＯＯＰｔｈ
） 。
Ｃ（１０Ａｒ（Ａｒは例えばＣ６Ｃｌ５． Ｃｈｉ５．
ＣｂＨｚ（ＳＯ３）ｚ＞。
ＣｂＨｚ（ＳＯ３）ｚ＞。
Ｃ０ＮＨＲ’−マレイミド（Ｒ’は例えば（ＣＨｚ）ｍ
、 （ｍ＝２〜２０）等であり、そしてＲが（ＣＨｚ）
ｎ （ｎ＝１〜２０）、または（ＣＨｚ）ｑ Ａｒ
（ｑ＝ ０〜２０、Ａｒは例えば−Ｃ６Ｈ，−である
。）等であるものを含む。好ましい化合物はＱがＣＯＯ
５ｕ、 Ｃ（１０Ｐｔｈ。
、 （ｍ＝２〜２０）等であり、そしてＲが（ＣＨｚ）
ｎ （ｎ＝１〜２０）、または（ＣＨｚ）ｑ Ａｒ
（ｑ＝ ０〜２０、Ａｒは例えば−Ｃ６Ｈ，−である
。）等であるものを含む。好ましい化合物はＱがＣＯＯ
５ｕ、 Ｃ（１０Ｐｔｈ。
Ｃ（１０ＮＨＣＨ２ＣＴ（Ｚ−マレイミドまたはＣ（１
０ＮＨＣＨ２ＣＨ（ＯＲ）ＣＨ２−マレイミドであり、
そしてＲが（ＣＨ２）。〜６Ｃ＆Ｈ４であるものである
。
０ＮＨＣＨ２ＣＨ（ＯＲ）ＣＨ２−マレイミドであり、
そしてＲが（ＣＨ２）。〜６Ｃ＆Ｈ４であるものである
。
ジカルボニル化合物は種々の技術によって合成すること
ができる。多数の既知化合物もキレータ−として使用す
るため使用可能であり、または容易な修飾により適応さ
せることができる。例えば、ＣＥＰＧはＡｒａｎｏ ｅ
ｔａｌ、 ｐｐ、３２−３３＋ Ａｂｓｔｒａｃｔｓ
５ｔｈＩｎｔ１． Ｓｙｍｐ、 Ｒａｄｉｏｐｈａｒｍ
、 Ｃｈｅｍ、、 Ｔｏｋｙｏ、 １９８４ ；Ｉｎｔ
ｌ、 Ｎｕｃｌ、 Ｍｅｄ、 Ｂｉｏｌ、、 １２：４
２５−４３０．１９８５に記載され、そして簡潔な経路
によって製造される既知化合物である。フェニルプロピ
オン酸エチルがフリーデルタラット条件下でアセチルク
ロライドでアシル化され、ｐ−アセチル誘導体（商業的
にも入手し得る）を与える。加水分解後、ケト酢酸のア
セチル基が二酸化セレンでグリオキザールＣＥＰＧへ酸
化され、それはＮ−メチルチオセミカルバジドとの反応
によってビス−Ｎ−メチルチオセミカルバゾンへ変換さ
れる。フェニル環とカルボキシル基の間のエチレン以外
のアルキレン基を持った類縁体は対応するフェニルアル
キルカルボン酸から同じアシル化／酸化シーケンスによ
って容易に製造される。フェニル環とカルボキシル基と
の間に０〜１０炭素原子の鎖長を持ったそのような類縁
体もＡｒａｎｏ ｅｔａｌにより前出文献に、そしてＡ
ｐｐｌ、Ｒａｄｉａｔ、ｌ５ｏｔ、、 ３７：５８７−
５９２．１９８６に開示されている。
ができる。多数の既知化合物もキレータ−として使用す
るため使用可能であり、または容易な修飾により適応さ
せることができる。例えば、ＣＥＰＧはＡｒａｎｏ ｅ
ｔａｌ、 ｐｐ、３２−３３＋ Ａｂｓｔｒａｃｔｓ
５ｔｈＩｎｔ１． Ｓｙｍｐ、 Ｒａｄｉｏｐｈａｒｍ
、 Ｃｈｅｍ、、 Ｔｏｋｙｏ、 １９８４ ；Ｉｎｔ
ｌ、 Ｎｕｃｌ、 Ｍｅｄ、 Ｂｉｏｌ、、 １２：４
２５−４３０．１９８５に記載され、そして簡潔な経路
によって製造される既知化合物である。フェニルプロピ
オン酸エチルがフリーデルタラット条件下でアセチルク
ロライドでアシル化され、ｐ−アセチル誘導体（商業的
にも入手し得る）を与える。加水分解後、ケト酢酸のア
セチル基が二酸化セレンでグリオキザールＣＥＰＧへ酸
化され、それはＮ−メチルチオセミカルバジドとの反応
によってビス−Ｎ−メチルチオセミカルバゾンへ変換さ
れる。フェニル環とカルボキシル基の間のエチレン以外
のアルキレン基を持った類縁体は対応するフェニルアル
キルカルボン酸から同じアシル化／酸化シーケンスによ
って容易に製造される。フェニル環とカルボキシル基と
の間に０〜１０炭素原子の鎖長を持ったそのような類縁
体もＡｒａｎｏ ｅｔａｌにより前出文献に、そしてＡ
ｐｐｌ、Ｒａｄｉａｔ、ｌ５ｏｔ、、 ３７：５８７−
５９２．１９８６に開示されている。
他のタイプのスペーサーは慣用の合成方法によってジカ
ルボニル化合物へ導入することができる。
ルボニル化合物へ導入することができる。
例えば、直鎖または分枝鎖は一端にアルコールをそして
他端にハライドを形成することができ、ハライドはアセ
チライドで置換することができ、それは次にアセチル基
へ変換することができ、他方ヒドロキシはカルボン酸へ
酸化することができ、その後アセチル基は二酸化セレン
でグリオキザールを生成するように酸化することができ
る。ベンゼン環はシクロヘキサン環へ水素化することか
でき、他の炭素環は例えばカルボニル化合物のアル
゛ドールもしくはクライゼン縮合、デイルスーアル
グー環化または種々の他の良く知られた環化反応によっ
て形成することができる。ヘテロ原子を含む複素環また
は鎖は、すべて当業者の熟練のうちである還元的アミノ
化、縮合反応、アルキル化、転位反応等の使用のような
慣用方法によって導入することができる。
他端にハライドを形成することができ、ハライドはアセ
チライドで置換することができ、それは次にアセチル基
へ変換することができ、他方ヒドロキシはカルボン酸へ
酸化することができ、その後アセチル基は二酸化セレン
でグリオキザールを生成するように酸化することができ
る。ベンゼン環はシクロヘキサン環へ水素化することか
でき、他の炭素環は例えばカルボニル化合物のアル
゛ドールもしくはクライゼン縮合、デイルスーアル
グー環化または種々の他の良く知られた環化反応によっ
て形成することができる。ヘテロ原子を含む複素環また
は鎖は、すべて当業者の熟練のうちである還元的アミノ
化、縮合反応、アルキル化、転位反応等の使用のような
慣用方法によって導入することができる。
１．２−ケトールおよび１．２−アルドールは種々の慣
用反応、例えばアシロインおよびベンゾイン縮合、糖化
学において使用されるホモログ化反応例えばキリアニー
フィッシャータイプ合成等によって容易に製造される。
用反応、例えばアシロインおよびベンゾイン縮合、糖化
学において使用されるホモログ化反応例えばキリアニー
フィッシャータイプ合成等によって容易に製造される。
例えばエポキサイドのハロゲン化水素開環およびハロヒ
ドリンの酸化、またはケトンまたはアルデヒドの酸触媒
ハロゲン化によって製造されるアルファーハロケトンま
たはアルデヒドの加水分解は所望の中間体を与える。
ドリンの酸化、またはケトンまたはアルデヒドの酸触媒
ハロゲン化によって製造されるアルファーハロケトンま
たはアルデヒドの加水分解は所望の中間体を与える。
糖自体はチオセミカルバジドのオサゾン反応の前または
後で、活性エステルまたはチオール反応性官能を遠隔位
置へ導入するように官能化することができる。
後で、活性エステルまたはチオール反応性官能を遠隔位
置へ導入するように官能化することができる。
適当な活性化エステルは、置換もしくは未置換スクシン
イミジル（Ｓｕ） 、 フタルイミジル（Ｐｔｈ）また
は炭素環もしくは複素環アリール（Ａｒ） 、好ましく
はフェニルエステルを含むがしかしそれらに限定されず
、そしてそれらはＴｃ−またはＲｅ−標識の場合過テク
ネチウム酸塩または過レニウム酸塩を還元するために使
用される条件に対して実質上安定であり、そしてキレー
タ−のビス−チオセミカルバゾン部分を標識するが、し
かし過剰な加水分解なしにアミン基、特にタンパク分子
、特に抗体または抗体フラグメントのリジン残基上のペ
ンダントアミン基へ容易に結合するのに十分に反応性で
あるという性質を持っている。ここで使用する還元およ
び標識条件に対して“実質的に安定゛′とは、キレータ
−のＴｃ、Ｒｅ、Ｃｕ、ＨｇまたはＰ ｂ ／ Ｂ ｉ
標識後エステルの少なくとも約８０％、好ましくは少な
くとも約９０％、もっと好ましくは少なくとも約９５％
が未変化であることを意味する。ここで使用する“容易
に複合化°”とは、複合化反応が実質上完了である、す
なわち約３時間以内、好ましくは約２時間以内、もっと
好ましくは約１時間以内に約９０％またはそれ以上完了
であることを意味する。複合体の収率は反応が実質上完
了した時１（１０％である必要はなく、単にそれ以上の
反応が起こらないことを理解すべきである。また、複合
化反応は標識の崩壊を減らし、そして標識が複合化され
る化合物例えば抗体の負荷およびその免疫反応性の保持
を最適化するため、完了前例えばグリシンで停止するこ
とができる。
イミジル（Ｓｕ） 、 フタルイミジル（Ｐｔｈ）また
は炭素環もしくは複素環アリール（Ａｒ） 、好ましく
はフェニルエステルを含むがしかしそれらに限定されず
、そしてそれらはＴｃ−またはＲｅ−標識の場合過テク
ネチウム酸塩または過レニウム酸塩を還元するために使
用される条件に対して実質上安定であり、そしてキレー
タ−のビス−チオセミカルバゾン部分を標識するが、し
かし過剰な加水分解なしにアミン基、特にタンパク分子
、特に抗体または抗体フラグメントのリジン残基上のペ
ンダントアミン基へ容易に結合するのに十分に反応性で
あるという性質を持っている。ここで使用する還元およ
び標識条件に対して“実質的に安定゛′とは、キレータ
−のＴｃ、Ｒｅ、Ｃｕ、ＨｇまたはＰ ｂ ／ Ｂ ｉ
標識後エステルの少なくとも約８０％、好ましくは少な
くとも約９０％、もっと好ましくは少なくとも約９５％
が未変化であることを意味する。ここで使用する“容易
に複合化°”とは、複合化反応が実質上完了である、す
なわち約３時間以内、好ましくは約２時間以内、もっと
好ましくは約１時間以内に約９０％またはそれ以上完了
であることを意味する。複合体の収率は反応が実質上完
了した時１（１０％である必要はなく、単にそれ以上の
反応が起こらないことを理解すべきである。また、複合
化反応は標識の崩壊を減らし、そして標識が複合化され
る化合物例えば抗体の負荷およびその免疫反応性の保持
を最適化するため、完了前例えばグリシンで停止するこ
とができる。
ここで使用する“過剰な加水分解なしに′”とは、複合
化反応の副生物としてエステルの約３０％以下、好まし
くは約２０％以下そしてもっと好ましくは約５〜１０％
以下の加水分解を意味する。
化反応の副生物としてエステルの約３０％以下、好まし
くは約２０％以下そしてもっと好ましくは約５〜１０％
以下の加水分解を意味する。
好ましいエステルは一つまたはそれ以上の可溶化基例え
ばスルホネートで置換しまたは置換されないスクシンイ
ミジルおよびフタルイミジルエステルである。アリール
エステルは、それらのアミン基によるアシル化の速度を
増加させるため、−般にその上に電子吸引基、例えば１
個または好ましくは数個のスルホネート基、ハロゲン原
子例えばＦ、ＣＩ、Ｂｒ等を持っているであろう。
ばスルホネートで置換しまたは置換されないスクシンイ
ミジルおよびフタルイミジルエステルである。アリール
エステルは、それらのアミン基によるアシル化の速度を
増加させるため、−般にその上に電子吸引基、例えば１
個または好ましくは数個のスルホネート基、ハロゲン原
子例えばＦ、ＣＩ、Ｂｒ等を持っているであろう。
一般に、そのようなエステルは、適当な縮合剤例えばジ
シクロへキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）またはその類
縁体の存在下、対応する酸からアルコールまたはフェノ
ールとの反応によって製造される。そのような縮合剤お
よびそれらの使用条件は慣用であり、そして当業者には
良く知られている。後の議論において、活性化エステル
基はスクシンイミジルエステル（ＣＯＯ３ｕ）として例
証されるが、しかし放射性金属標識に対する必要な安定
性およびアミン複合化へ向かっての反応性を持っている
任意の他のエステルも本発明において使用するのに適し
ていることを理解すべきである。
シクロへキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）またはその類
縁体の存在下、対応する酸からアルコールまたはフェノ
ールとの反応によって製造される。そのような縮合剤お
よびそれらの使用条件は慣用であり、そして当業者には
良く知られている。後の議論において、活性化エステル
基はスクシンイミジルエステル（ＣＯＯ３ｕ）として例
証されるが、しかし放射性金属標識に対する必要な安定
性およびアミン複合化へ向かっての反応性を持っている
任意の他のエステルも本発明において使用するのに適し
ていることを理解すべきである。
適当なチオール官能はＴｃ、Ｃｕ、ＨｇまたはＰｂ／Ｂ
ｉ標識条件に対して実質上安定であるが、しかし遊離ス
ルフヒドリル基と容易に反応するものである。再び還元
および標識条件に対して“実質上安定°°とは、チオー
ル反応性の少なくとも約８０％、好ましくは少なくとも
約９０％、さらに好ましくは少なくとも約９５％がキレ
ータ−の放射標識後そのチオールとの反応能力を保持し
ていることを意味する。ここで使用する“容易に反応″
゛とは、チオール含有化合物との複合反応が約３時間以
内、好ましくは約２時間以内、さらに好ましくは約１時
間に完了することを意味する。（再びそれ以上反応が起
こらない点で収率１（１０％以下でもよく、そして反応
は免疫反応性の負荷および保持を最適化し、そして放射
能崩壊を減らすため完了前例えばシスティンの添加によ
って停止することができる。） 好ましくは官能は置換または未置換マレイミド。
ｉ標識条件に対して実質上安定であるが、しかし遊離ス
ルフヒドリル基と容易に反応するものである。再び還元
および標識条件に対して“実質上安定°°とは、チオー
ル反応性の少なくとも約８０％、好ましくは少なくとも
約９０％、さらに好ましくは少なくとも約９５％がキレ
ータ−の放射標識後そのチオールとの反応能力を保持し
ていることを意味する。ここで使用する“容易に反応″
゛とは、チオール含有化合物との複合反応が約３時間以
内、好ましくは約２時間以内、さらに好ましくは約１時
間に完了することを意味する。（再びそれ以上反応が起
こらない点で収率１（１０％以下でもよく、そして反応
は免疫反応性の負荷および保持を最適化し、そして放射
能崩壊を減らすため完了前例えばシスティンの添加によ
って停止することができる。） 好ましくは官能は置換または未置換マレイミド。
基または類似構造、例えばマレイミド、ファルアミド、
それらの半エステル、またはチオール基とチオエーテル
を形成するように容易に反応する同様に活性化されたエ
チレン性化合物である。カルボニルエステル、アミドま
たはイミド基以外の活性化官能は、それらが放射性金属
標識条件に対しても安定である限り、適当な電子吸引性
、フォスフオニル基、シアノ基等をもった炭素環または
複素環アリールを含むことができる。一般に、ブタジェ
ンのようなジエンに対して良好なジェノフィルである電
子欠乏エチレン性化合物は、エチレン二重結合へのスル
フヒドリル付加へ向かって良いチオール反応性種であり
、そしてビス−チオセミカルバゾンキレータ−へのカッ
プリングのための良い候補であろう。
それらの半エステル、またはチオール基とチオエーテル
を形成するように容易に反応する同様に活性化されたエ
チレン性化合物である。カルボニルエステル、アミドま
たはイミド基以外の活性化官能は、それらが放射性金属
標識条件に対しても安定である限り、適当な電子吸引性
、フォスフオニル基、シアノ基等をもった炭素環または
複素環アリールを含むことができる。一般に、ブタジェ
ンのようなジエンに対して良好なジェノフィルである電
子欠乏エチレン性化合物は、エチレン二重結合へのスル
フヒドリル付加へ向かって良いチオール反応性種であり
、そしてビス−チオセミカルバゾンキレータ−へのカッ
プリングのための良い候補であろう。
例示的誘導体は、
ＣＨ（ＴＳＣ） Ｃ（ＴＳＣ） Ｃ６Ｈ４ＣＨ２ＣＨ２
Ｃ０ＮＨＣＨ２ＣＨ２−マレイミドである。前記化合物
およびその同族体において、ベンゼン環とカルボキシと
の間のエチリデン鎖は０から２０の炭素鎖長で、直鎖ま
たは分枝鎖で、好ましくは１〜６炭素原子で、そして／
またはアミド窒素間のエチリデン鎖は炭素数２ないし２
０゜好ましくは２ないし６のものが好ましい。
Ｃ０ＮＨＣＨ２ＣＨ２−マレイミドである。前記化合物
およびその同族体において、ベンゼン環とカルボキシと
の間のエチリデン鎖は０から２０の炭素鎖長で、直鎖ま
たは分枝鎖で、好ましくは１〜６炭素原子で、そして／
またはアミド窒素間のエチリデン鎖は炭素数２ないし２
０゜好ましくは２ないし６のものが好ましい。
これらチオール反応性基上の置換基は、酸基のキレータ
−への結合、キレータ−の放射性金属イオンとの反応、
または標識したキレータ−のチオール含有分子、特に遊
離スルフヒドリル基を持ったタンパク、そして特に抗体
または抗体フラグメントとの反応を妨害しない任意の基
を含むことができる。そのような置換基は、典型的には
ヒドロキシおよび／またはアルコキシ好ましくは低級ア
ルコキシ、スルホネート、フオスフオネート等ヲ含むこ
とができる。
−への結合、キレータ−の放射性金属イオンとの反応、
または標識したキレータ−のチオール含有分子、特に遊
離スルフヒドリル基を持ったタンパク、そして特に抗体
または抗体フラグメントとの反応を妨害しない任意の基
を含むことができる。そのような置換基は、典型的には
ヒドロキシおよび／またはアルコキシ好ましくは低級ア
ルコキシ、スルホネート、フオスフオネート等ヲ含むこ
とができる。
チオール反応性基は前記した活性化エステルと適当な基
との反応によって導入することができる。
との反応によって導入することができる。
例示のため、Ｃ）ｌ（ＴＳＣ）Ｃ（ＴＳＣ）ＣＪ４ＣＨ
ｚＣＨｚＣＯＯ５ｕ のＨ２ＮＣＨ２ＣＨ２−マレイ
ミドとの反応は、アミド結合誘導体ＣＭ（ＴＳＣ）Ｃ（
ＴＳＣ）Ｃ６ＨｎＣＨｚＣＨｚＣＯＮＨＣＨｚＣＨｚ−
マレイミドを与える。エチリデン鎖長の変更は同族体を
与え、そしてこれは前述の長いジアミンまたは長鎖エス
テルを使用して簡単に実施される。同様にどの活性エス
テルも前述したチオール反応性基のアミン誘導体と反応
させることができる。
ｚＣＨｚＣＯＯ５ｕ のＨ２ＮＣＨ２ＣＨ２−マレイ
ミドとの反応は、アミド結合誘導体ＣＭ（ＴＳＣ）Ｃ（
ＴＳＣ）Ｃ６ＨｎＣＨｚＣＨｚＣＯＮＨＣＨｚＣＨｚ−
マレイミドを与える。エチリデン鎖長の変更は同族体を
与え、そしてこれは前述の長いジアミンまたは長鎖エス
テルを使用して簡単に実施される。同様にどの活性エス
テルも前述したチオール反応性基のアミン誘導体と反応
させることができる。
そのような誘導体は、例えば過剰の直鎖または分枝鎖ハ
ライドとマレイミドまたはその類縁体の塩、例えばカリ
ウムまたはナトリウム塩（マレイミドまたはその類縁体
と例えばＮａＨまたはＫＮＨｚとから製造される）と反
応させ、次いで鎖の他端においてアンモニアまたは１級
アミン、例えば低級アルキルアミン、アニリン等を反応
させることによって得ることができる。代わりに、シバ
イドはハロアルコール、例えば３−ブロモ−１−プロパ
ツール（Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ、か
ら市販）を使用し、ハライドをイミド塩によって置換し
た後、アルコールをトシル化し、そして１級アミンで置
換することができる。なお他の方法は、歪んだ環状エー
テル、例えばエポキサイドまたは１，３−オキサイドと
イミド塩の反応によりイミドへ結合したアルコール官能
を発生させることである。トシル化および１級アミンと
の反応は再び活性エステルとの反応に望まれる官能を与
える。
ライドとマレイミドまたはその類縁体の塩、例えばカリ
ウムまたはナトリウム塩（マレイミドまたはその類縁体
と例えばＮａＨまたはＫＮＨｚとから製造される）と反
応させ、次いで鎖の他端においてアンモニアまたは１級
アミン、例えば低級アルキルアミン、アニリン等を反応
させることによって得ることができる。代わりに、シバ
イドはハロアルコール、例えば３−ブロモ−１−プロパ
ツール（Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ、か
ら市販）を使用し、ハライドをイミド塩によって置換し
た後、アルコールをトシル化し、そして１級アミンで置
換することができる。なお他の方法は、歪んだ環状エー
テル、例えばエポキサイドまたは１，３−オキサイドと
イミド塩の反応によりイミドへ結合したアルコール官能
を発生させることである。トシル化および１級アミンと
の反応は再び活性エステルとの反応に望まれる官能を与
える。
ビス−チオセミカルバゾンとチオール反応性官能との間
のスペーサーは、任意の非妨害的な基、例えばヒドロキ
シ、アルコキシ好ましくは低級アルコキシ、３級アミン
等で置換することができる。
のスペーサーは、任意の非妨害的な基、例えばヒドロキ
シ、アルコキシ好ましくは低級アルコキシ、３級アミン
等で置換することができる。
キレータ−をタンパクまたは他のアミンへエステル基を
含むスペーサーを介して結合することが望ましく、そし
て前述のアルコール官能は、ＤＣＣまたは類似の縮合剤
を使用してエステル結合によりキレータ−のＴＳＣ部分
上のカルボキシへ結合することができる。
含むスペーサーを介して結合することが望ましく、そし
て前述のアルコール官能は、ＤＣＣまたは類似の縮合剤
を使用してエステル結合によりキレータ−のＴＳＣ部分
上のカルボキシへ結合することができる。
代わりに、チオール反応性基は、中間体の直接アルキル
化、縮合、還元的アミノ化、または当業者に周知の他の
慣用反応によって導入することができる。加水分解後カ
ルボキレートを生成するためシアナイドで置換すること
ができる任意の中間体は、チオール反応性誘導体を形成
するためチオール反応性部分のマレイミド塩またはアミ
ド誘導体によって置換することができる。他の合成アプ
ローチは当業者に自明であろう。
化、縮合、還元的アミノ化、または当業者に周知の他の
慣用反応によって導入することができる。加水分解後カ
ルボキレートを生成するためシアナイドで置換すること
ができる任意の中間体は、チオール反応性誘導体を形成
するためチオール反応性部分のマレイミド塩またはアミ
ド誘導体によって置換することができる。他の合成アプ
ローチは当業者に自明であろう。
１．２−ジカルボニルのビス−チオセミカルバゾンの活
性エステルまたはチオール反応性誘導体への他の魅力的
合成経路は、容易に入手し得る市販の試薬を使用して予
見することができる。４−（マレイミジルメチル）シク
ロヘキサンカルボン酸のＮ−ヒドロキシスクシンイミド
エステルおよびＮ−ヒドロキシスルホスクシンイミドエ
ステル（ＳＭＣＣおよびＳＭＣＣ−５ＯＪａ）および３
−マレイミジル安息香酸の対応するエステル（ＭＢＣお
よびＭＢＳ−５Ｏ３Ｎａ）は、Ｄ−グルクロン酸ナトリ
ウム、グルクロンアミド、グルコースペンタアセテート
、グルコビラノースペンタベンゾエートと同様に原料試
薬として市販されている（すべてＡｌｄｒｉｃｈ Ｃｈ
ｅｍｉｃａｌＣｏ、 ）。これらは１．２−ジカルボニ
ル誘導体サブクラスへのいくつかの便利のエントリーを
示唆する。
性エステルまたはチオール反応性誘導体への他の魅力的
合成経路は、容易に入手し得る市販の試薬を使用して予
見することができる。４−（マレイミジルメチル）シク
ロヘキサンカルボン酸のＮ−ヒドロキシスクシンイミド
エステルおよびＮ−ヒドロキシスルホスクシンイミドエ
ステル（ＳＭＣＣおよびＳＭＣＣ−５ＯＪａ）および３
−マレイミジル安息香酸の対応するエステル（ＭＢＣお
よびＭＢＳ−５Ｏ３Ｎａ）は、Ｄ−グルクロン酸ナトリ
ウム、グルクロンアミド、グルコースペンタアセテート
、グルコビラノースペンタベンゾエートと同様に原料試
薬として市販されている（すべてＡｌｄｒｉｃｈ Ｃｈ
ｅｍｉｃａｌＣｏ、 ）。これらは１．２−ジカルボニ
ル誘導体サブクラスへのいくつかの便利のエントリーを
示唆する。
例えば、グルクロンアミドのそのテトラエーテルへの変
換、例えばジヒドロビランとの反応によるテトラヒドロ
ピラニル（ＴＨＰ）エーテル、または例えばアセトンと
の反応によるアセトンビスケタールは、水素化物、例え
ば水素化リチウムアルミニウム（ＬＡＨ）による還元、
得られたアミンとＳＭＣＣ，ＭＢＳまたはそれらのスル
ホネート類縁体との反応、ＴＨＰエーテルまたはケター
ルの加水分解、Ｃｕ （ＩＴ）酸化、およびビスーＴＳ
Ｃ形成により、６−アミノ−３，４，５−トリヒドロキ
シヘキサン−１，２−ジオン−ビス−Ｎ−メチルチオセ
ミカルバゾンの６−マレイミジルメチルを与える。グル
クロン酸のＣｕ （ＩＩ）酸化、ビスーＴＳＣ形成およ
び５ｕＯＨによるエステル化は、後の複合体形成に対し
て大きい水溶性を有するこのヒドロキシル化ビス−チオ
セミカルバゾンの活性エステル誘導体を与えることが認
められるであろう。この経路の他の変更は当業者に明ら
かであろう。
換、例えばジヒドロビランとの反応によるテトラヒドロ
ピラニル（ＴＨＰ）エーテル、または例えばアセトンと
の反応によるアセトンビスケタールは、水素化物、例え
ば水素化リチウムアルミニウム（ＬＡＨ）による還元、
得られたアミンとＳＭＣＣ，ＭＢＳまたはそれらのスル
ホネート類縁体との反応、ＴＨＰエーテルまたはケター
ルの加水分解、Ｃｕ （ＩＴ）酸化、およびビスーＴＳ
Ｃ形成により、６−アミノ−３，４，５−トリヒドロキ
シヘキサン−１，２−ジオン−ビス−Ｎ−メチルチオセ
ミカルバゾンの６−マレイミジルメチルを与える。グル
クロン酸のＣｕ （ＩＩ）酸化、ビスーＴＳＣ形成およ
び５ｕＯＨによるエステル化は、後の複合体形成に対し
て大きい水溶性を有するこのヒドロキシル化ビス−チオ
セミカルバゾンの活性エステル誘導体を与えることが認
められるであろう。この経路の他の変更は当業者に明ら
かであろう。
キレータ−のテクネチウム標識は一般に慣用方法によっ
て実施される。過テクネチウム酸塩は、最も普通にはＮ
ａＴｃ（１４の形で通常食塩水溶液中に市販の発生器か
ら得られる。他の形の過テクネチウム酸塩も、新しい形
の発生器の供給者によって指示された、または当業者に
自明な操作の変更をなして使用することができる。
て実施される。過テクネチウム酸塩は、最も普通にはＮ
ａＴｃ（１４の形で通常食塩水溶液中に市販の発生器か
ら得られる。他の形の過テクネチウム酸塩も、新しい形
の発生器の供給者によって指示された、または当業者に
自明な操作の変更をなして使用することができる。
還元は、種々の慣用の還元剤、好ましくは一般に水溶液
である第一スズイオンにより、場合によりキレータ−の
溶解度を改良するために必要であれば有機溶媒を添加し
て実施される。他の適当な還元剤は、例えばジチオナイ
ト、ボロハイドライド、第一鉄イオン等を含む。
である第一スズイオンにより、場合によりキレータ−の
溶解度を改良するために必要であれば有機溶媒を添加し
て実施される。他の適当な還元剤は、例えばジチオナイ
ト、ボロハイドライド、第一鉄イオン等を含む。
過テクネチウム酸塩は、約４〜７．好ましくは５〜６１
通常５．５のｐＨに緩衝した食塩水、例えば０．９％（
生理）食塩水巾約０．２〜１０ ｍ Ｃｉ ／ｍ！の活
性において一般に使用される。適当な緩衝液は例えば酢
酸塩、クエン酸塩、リン酸塩等を含む。
通常５．５のｐＨに緩衝した食塩水、例えば０．９％（
生理）食塩水巾約０．２〜１０ ｍ Ｃｉ ／ｍ！の活
性において一般に使用される。適当な緩衝液は例えば酢
酸塩、クエン酸塩、リン酸塩等を含む。
第一スズイオンを使用する時、それは通常完全な還元お
よび過テクネチウム酸塩の使用を保証するため過剰に加
えられる。第一スズイオン濃度は一般に１０−’ 〜１
０−３Ｎであり、そしてそれは５ｎＣ１ｚ１０．１Ｎ
ＨＣＩの形で通常添加される。
よび過テクネチウム酸塩の使用を保証するため過剰に加
えられる。第一スズイオン濃度は一般に１０−’ 〜１
０−３Ｎであり、そしてそれは５ｎＣ１ｚ１０．１Ｎ
ＨＣＩの形で通常添加される。
キレータ−は還元反応混合物中に、還元剤および過テク
ネチウム酸塩の両方に関して一般に過剰に、例えば約１
：５〜１：２５０．好ましくは１：１０〜１：５０．
もっと好ましくは１：２５のＳｕ：キレータ−モル比で
存在する。
ネチウム酸塩の両方に関して一般に過剰に、例えば約１
：５〜１：２５０．好ましくは１：１０〜１：５０．
もっと好ましくは１：２５のＳｕ：キレータ−モル比で
存在する。
還元は不活性ガス雰囲気中、例えば窒素、アルゴン等の
もとて通常実施される。反応温度は一般に室温、例えば
１８〜２５°Ｃに保たれ、そして反応は実質的な完了の
ため通常０．５〜３時間を要する。反応は前に述べた理
由で完了前に停止してもよいことを再び注意すべきであ
る。
もとて通常実施される。反応温度は一般に室温、例えば
１８〜２５°Ｃに保たれ、そして反応は実質的な完了の
ため通常０．５〜３時間を要する。反応は前に述べた理
由で完了前に停止してもよいことを再び注意すべきであ
る。
キレータ−の溶解度を改良するため有機溶媒を使用する
のであれば、それは好ましくは、極性不活性溶媒、例え
ばジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）。
のであれば、それは好ましくは、極性不活性溶媒、例え
ばジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）。
ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、メタノール。
エタノール、アセトニトリルまたは同様な水混和性溶媒
であろう。
であろう。
反応の進行は反応混合物の部分標本をシリカゲル薄層ク
ロマトグラフィー（ＴＬＣ）片上にスポットし、そして
例えば９５：５アセトン：酢酸、または９０：１０酢酸
エチル：メタノールで展開することによってモニタする
ことができる。標識されたキレータ−はガンマカウンタ
により、Ｒｆ−０，８〜０．９に、未還元過テクネチウ
ム酸塩はＲｆ ＝ ０．５に、そして還元されたキレー
ト化されないＴｃ（多分子ｃＯ□）はＲｆ＝Ｏに検出さ
れる。
ロマトグラフィー（ＴＬＣ）片上にスポットし、そして
例えば９５：５アセトン：酢酸、または９０：１０酢酸
エチル：メタノールで展開することによってモニタする
ことができる。標識されたキレータ−はガンマカウンタ
により、Ｒｆ−０，８〜０．９に、未還元過テクネチウ
ム酸塩はＲｆ ＝ ０．５に、そして還元されたキレー
ト化されないＴｃ（多分子ｃＯ□）はＲｆ＝Ｏに検出さ
れる。
スズイオンのためのキレート交換剤および／または安定
剤を加えることがしばしば有利である。
剤を加えることがしばしば有利である。
アスコルビン酸は、還元剤が第一スズイオンの時還元さ
れた過テクネチウム酸塩によるキレータ−の比負荷を改
良し、そしてＴｃＯ，の生成を最小化することが知られ
ている。他の多価カルボン酸、例えば酒石酸、クエン酸
、フタル酸、イミノジ酢酸等を使用することができる。
れた過テクネチウム酸塩によるキレータ−の比負荷を改
良し、そしてＴｃＯ，の生成を最小化することが知られ
ている。他の多価カルボン酸、例えば酒石酸、クエン酸
、フタル酸、イミノジ酢酸等を使用することができる。
そのような剤の正確な役割は知られていないが、それら
は第一スズイオンをキレート化し、そして第一スズイオ
ンの安定化により副反応を防止しおよび／または還元を
促進し、そしてそれらは還元された過テクネチウム酸お
よび過レニウム酸のある酸化状態をキレート化しそして
それにより安定化し、これらテクネチウムおよびレニウ
ムイオンを多分もっと安定などスーチオセミ力ルバゾン
キレーターへ交換するためのキレート交換剤として役立
つように見える。そのような剤を゛キレート交換剤パと
呼ぶであろう。
は第一スズイオンをキレート化し、そして第一スズイオ
ンの安定化により副反応を防止しおよび／または還元を
促進し、そしてそれらは還元された過テクネチウム酸お
よび過レニウム酸のある酸化状態をキレート化しそして
それにより安定化し、これらテクネチウムおよびレニウ
ムイオンを多分もっと安定などスーチオセミ力ルバゾン
キレーターへ交換するためのキレート交換剤として役立
つように見える。そのような剤を゛キレート交換剤パと
呼ぶであろう。
キレート交換剤は、ビス−チオセミカルバゾンの窒素／
イオウ原子へそのイオンを容易に失うキレートをテクネ
チウムまたはレニウムイオンと形成しなければならない
。多価カルボン酸を例示のため述べたが、多種類のアニ
オン性および／またはヒドロキシ酸素含有種、例えばサ
リチル酸、アセチルアセトン、ヒドロキシ酸、カテコー
ル、グリコールおよび他のポリオール例えばグルコヘプ
トネート等がこの機能を果たし得る。キレート交換剤対
キレータ−のモル比は約１（１０：１〜１：１、好まし
くは５０：１〜２０：１． さらに好ましくは約１０
：１でなければならない。
イオウ原子へそのイオンを容易に失うキレートをテクネ
チウムまたはレニウムイオンと形成しなければならない
。多価カルボン酸を例示のため述べたが、多種類のアニ
オン性および／またはヒドロキシ酸素含有種、例えばサ
リチル酸、アセチルアセトン、ヒドロキシ酸、カテコー
ル、グリコールおよび他のポリオール例えばグルコヘプ
トネート等がこの機能を果たし得る。キレート交換剤対
キレータ−のモル比は約１（１０：１〜１：１、好まし
くは５０：１〜２０：１． さらに好ましくは約１０
：１でなければならない。
標識後、未反応還元化テクネチウム酸塩および／または
第一および／または第二スズイオンのための不純物除去
剤を、キレートへ複合すべき化合物とこれら副生物の反
応を防止するために反応混合物へ加えることができる。
第一および／または第二スズイオンのための不純物除去
剤を、キレートへ複合すべき化合物とこれら副生物の反
応を防止するために反応混合物へ加えることができる。
そのような除去剤は、例えば上に述べたような多価カル
ボン酸、ジエチレントリアミンペンタ酢Ｍ （ＤＴＰＡ
）、ＥＤＴＡ、イミノジ酢酸等のようなポリアミノカル
ボン酸を含むことができる。除去剤は通常未反応還元過
テクネチウム酸塩および／または第一および／または第
二スズイオンの実質上すべてを除去するように計算され
た量で加えられる。
ボン酸、ジエチレントリアミンペンタ酢Ｍ （ＤＴＰＡ
）、ＥＤＴＡ、イミノジ酢酸等のようなポリアミノカル
ボン酸を含むことができる。除去剤は通常未反応還元過
テクネチウム酸塩および／または第一および／または第
二スズイオンの実質上すべてを除去するように計算され
た量で加えられる。
そのような除去剤を加える代わりの方法は、還元混合物
を過テクネチウム酸塩を捕捉し得る誘導化された吸着剤
を収容したカラム、例えば還元された過テクネチウム酸
塩および／または第一／第二スズイオンのためのキレー
タ−を結合したゲルカラムを通すことである。例えば、
“”Ｃｈｅｌｅｘ”と呼ばれるイミノジ酢酸を結合した
ポリマーカラムキングがＢｉｏＲａｄから入手し得る。
を過テクネチウム酸塩を捕捉し得る誘導化された吸着剤
を収容したカラム、例えば還元された過テクネチウム酸
塩および／または第一／第二スズイオンのためのキレー
タ−を結合したゲルカラムを通すことである。例えば、
“”Ｃｈｅｌｅｘ”と呼ばれるイミノジ酢酸を結合した
ポリマーカラムキングがＢｉｏＲａｄから入手し得る。
他のそのような適当なカラムバッキングは、多数が市販
されているＤＴＰＡ、ＥＤＴＡ等を含有するように修飾
されたポリマーまたはゲルを含む。
されているＤＴＰＡ、ＥＤＴＡ等を含有するように修飾
されたポリマーまたはゲルを含む。
レニウム標識は、系内に空気または酸素が存在しないこ
とを確実にする特別の注意を払って、テクネチウム標識
と実質的に同じ態様で実施することができる。Ｒｅ−１
８６は、現在入手し得るテクネチウム発生器に類似の発
生器の使用により、過レニウム酸ナトリウムの形で製造
される。
とを確実にする特別の注意を払って、テクネチウム標識
と実質的に同じ態様で実施することができる。Ｒｅ−１
８６は、現在入手し得るテクネチウム発生器に類似の発
生器の使用により、過レニウム酸ナトリウムの形で製造
される。
銅標識は、キレータ−の活性化エステルまたはチオール
反応性誘導体と、入手したまたは例えば塩化物を例えば
クエン酸ナトリウム、酒石酸ナトリウム等と混合するこ
とにより、便利な塩、例えば塩化物、クエン酸塩、酒石
酸塩等の形の銅イオン、通常Ｃｕ （ＩＩ）イオンの溶
液との反応によって実施されるであろう。Ｃｕ−６７は
Ｏａｋ ＲｉｄｇｅＮａｔｉｏｎａｌ Ｌａｂｏｒａｔ
ｏｒｉｅｓ （テネシー州）から、またはＬｏｓ Ａｌ
ａｍｏｓ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅ
ｓ にューメキシコ州）からＣｕＣ１□の形で現在入手
し得る。
反応性誘導体と、入手したまたは例えば塩化物を例えば
クエン酸ナトリウム、酒石酸ナトリウム等と混合するこ
とにより、便利な塩、例えば塩化物、クエン酸塩、酒石
酸塩等の形の銅イオン、通常Ｃｕ （ＩＩ）イオンの溶
液との反応によって実施されるであろう。Ｃｕ−６７は
Ｏａｋ ＲｉｄｇｅＮａｔｉｏｎａｌ Ｌａｂｏｒａｔ
ｏｒｉｅｓ （テネシー州）から、またはＬｏｓ Ａｌ
ａｍｏｓ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅ
ｓ にューメキシコ州）からＣｕＣ１□の形で現在入手
し得る。
イオウ／窒素キレータ−へ優先的に結合する他の金属ア
ルファ、ベータおよび／またはガンマ放出放射性核種例
えばＨｇ−１９７，Ｐｂ−２１２゜そして塩としてまた
は塩へ容易に変換できる形のそれらも本発明のキレータ
−を使用してキレート化することができる。それらは、
本発明の方法に従って製造した抗体／フラグメント複合
体の形で、造影のための放射性標識として、または放射
性治療剤として有利に使用することができる。キレート
形成はＣｕ−６７キレート形成と同様に実施される。
ルファ、ベータおよび／またはガンマ放出放射性核種例
えばＨｇ−１９７，Ｐｂ−２１２゜そして塩としてまた
は塩へ容易に変換できる形のそれらも本発明のキレータ
−を使用してキレート化することができる。それらは、
本発明の方法に従って製造した抗体／フラグメント複合
体の形で、造影のための放射性標識として、または放射
性治療剤として有利に使用することができる。キレート
形成はＣｕ−６７キレート形成と同様に実施される。
水銀アイソトープはＯａｋ Ｒｉｄｇｅ Ｎａｔｉｏｎ
ａｌ Ｌａｂｏｒａ−ｔｏｒｉｅｓからＨｇＣＩｚ
としてまたはＩ（ｇ（ＮＯｔ） ２として通常入手し得
る。
ａｌ Ｌａｂｏｒａ−ｔｏｒｉｅｓからＨｇＣＩｚ
としてまたはＩ（ｇ（ＮＯｔ） ２として通常入手し得
る。
鉛／ビスマスラジオアイソトープは、支持されたラドン
発生器の形でＡｒｇｏｎｎｅ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｌａ
ｂｏｒａ−ｔｏｒｉｅｓから通常入手し得る。
発生器の形でＡｒｇｏｎｎｅ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｌａ
ｂｏｒａ−ｔｏｒｉｅｓから通常入手し得る。
放射性金属標識剤としての本発明のキレートの利益の一
つは、それらは活性エステル試薬の場合アミンと、また
はチオール反応性試薬の場合チオール含有化合物と直接
反応し、標識した抗体複合体を形成できることである。
つは、それらは活性エステル試薬の場合アミンと、また
はチオール反応性試薬の場合チオール含有化合物と直接
反応し、標識した抗体複合体を形成できることである。
キレータ−を標識するために使用される試薬は、それら
が標識されたキレートで複合／標識すべき化合物、特に
抗体および抗体フラグメントへ損傷を与えないように除
去することができる。
が標識されたキレートで複合／標識すべき化合物、特に
抗体および抗体フラグメントへ損傷を与えないように除
去することができる。
例えば、抗体または抗体フラグメントはＴｃ−標識を持
っている活性エステルと直接反応させ、その中のリジン
上のペンダントアミン−・結合したキレートを有する標
識した抗体／フラグメントを得ることができる。キレー
トおよび抗体／フラグメントの相対的濃度はＴｃ標識の
負荷を決定するであろう。このため前述の条件下（ＴＳ
Ｃ） ｚｃＰＥＧのＣＯＯ５ｕ誘導を使用して、そして
２ ： １〜２ Ｑ、： ｉ。
っている活性エステルと直接反応させ、その中のリジン
上のペンダントアミン−・結合したキレートを有する標
識した抗体／フラグメントを得ることができる。キレー
トおよび抗体／フラグメントの相対的濃度はＴｃ標識の
負荷を決定するであろう。このため前述の条件下（ＴＳ
Ｃ） ｚｃＰＥＧのＣＯＯ５ｕ誘導を使用して、そして
２ ： １〜２ Ｑ、： ｉ。
好ましくは２：１〜１０：１． もっと好ましくは約５
：１のキレート：抗体のモル比において、抗体免疫反応
性の実質的損傷なしに十分な活性を得ることができる。
：１のキレート：抗体のモル比において、抗体免疫反応
性の実質的損傷なしに十分な活性を得ることができる。
活性エステル部分としてＣＯＯ５ｕを持っている活性エ
ステルキレータ−は、典型的には水性緩衝液中ｐ Ｈ７
，５〜１０．好ましくは８〜９．もっと好ましくは約８
．５において、環境温度すなわち１８〜２５°Ｃにおい
て約０．２〜３時間、好ましくは０゜２〜１時間、もっ
と好ましくは約０．５時間抗体と反応させる。抗体濃度
は通常１〜２０ｍｇ／ｍβ、好ましくは５〜１０ｍｇ／
ｍ、もっと好ましくは約８ｍｇ ／ ｍｌである。
ステルキレータ−は、典型的には水性緩衝液中ｐ Ｈ７
，５〜１０．好ましくは８〜９．もっと好ましくは約８
．５において、環境温度すなわち１８〜２５°Ｃにおい
て約０．２〜３時間、好ましくは０゜２〜１時間、もっ
と好ましくは約０．５時間抗体と反応させる。抗体濃度
は通常１〜２０ｍｇ／ｍβ、好ましくは５〜１０ｍｇ／
ｍ、もっと好ましくは約８ｍｇ ／ ｍｌである。
遊離スルフヒドリル基を持っている抗体／フラグメント
は、チオール結合によって結合した標識した抗体／フラ
グメントを与えるように、チオール反応性基を持ってい
るキレートと直接反応させることができる。遊離スルフ
ヒドリル基は慣用条件、例えばＢｌａｔｔｌｅｒ ｅｔ
ａｌ、、 Ｂｉｏｃｈｅｍ、＋ ２４：１５１７−１
５２４．１９８５に開示された条件を使用して、トラウ
ド試薬すなわちイミノチオランの使用により、抗体／フ
ラグメントへ導入できる。
は、チオール結合によって結合した標識した抗体／フラ
グメントを与えるように、チオール反応性基を持ってい
るキレートと直接反応させることができる。遊離スルフ
ヒドリル基は慣用条件、例えばＢｌａｔｔｌｅｒ ｅｔ
ａｌ、、 Ｂｉｏｃｈｅｍ、＋ ２４：１５１７−１
５２４．１９８５に開示された条件を使用して、トラウ
ド試薬すなわちイミノチオランの使用により、抗体／フ
ラグメントへ導入できる。
代わって、二価Ｆ（ａｂ’）２フラグメントの開裂から
生ずる遊離スルフヒドリル基を有するＦａｂ’ とチオ
ール反応性キレートの反応は、反応部位が該フラグメン
トの結合部位から遠くにあるという利益をもっている放
射性金属標識複合体を生成するであろう。Ｆａｂ’ フ
ラグメントを生成するための還元は、適当なジスルフィ
ド還元剤、例えばシスティン、ジチオトレイトール、２
−メルカプトエクール、ジチオナイト、５ｎＣＩ２等に
よって実施することができる。この反応に前Ｉｇ、識キ
レキレート用はチオール基との放射性金属および／また
は還元剤の非特異的反応を最小化する。
生ずる遊離スルフヒドリル基を有するＦａｂ’ とチオ
ール反応性キレートの反応は、反応部位が該フラグメン
トの結合部位から遠くにあるという利益をもっている放
射性金属標識複合体を生成するであろう。Ｆａｂ’ フ
ラグメントを生成するための還元は、適当なジスルフィ
ド還元剤、例えばシスティン、ジチオトレイトール、２
−メルカプトエクール、ジチオナイト、５ｎＣＩ２等に
よって実施することができる。この反応に前Ｉｇ、識キ
レキレート用はチオール基との放射性金属および／また
は還元剤の非特異的反応を最小化する。
典型的には、チオール反応性キレートと、標識すべき化
合物例えば抗体／フラグメント上のスルフヒドリル基と
の比は１：ｌ０〜１０：１．好ましくは１：３〜３：１
．さらに好ましくは１：２〜ｌ：１である。反応は通常
水性緩衝液中、ｐＨ５〜９．好ましくは６〜８．さらに
好ましくは約７において（リン酸塩、炭酸塩、クエン酸
塩、ホウ酸塩の緩衝液、またはＩｌ ｅ ｐ ｅ ｓ等
の緩衝液を使用して）、室温で約０．２〜３時間、好ま
しくは約０゜２〜１時間、さらに好ましくは約０．５時
間、活性エステルカップリングと大体同じ抗体／フラグ
メント濃度において実施される。
合物例えば抗体／フラグメント上のスルフヒドリル基と
の比は１：ｌ０〜１０：１．好ましくは１：３〜３：１
．さらに好ましくは１：２〜ｌ：１である。反応は通常
水性緩衝液中、ｐＨ５〜９．好ましくは６〜８．さらに
好ましくは約７において（リン酸塩、炭酸塩、クエン酸
塩、ホウ酸塩の緩衝液、またはＩｌ ｅ ｐ ｅ ｓ等
の緩衝液を使用して）、室温で約０．２〜３時間、好ま
しくは約０゜２〜１時間、さらに好ましくは約０．５時
間、活性エステルカップリングと大体同じ抗体／フラグ
メント濃度において実施される。
反応は、例えば５０：５０メタノール：酢酸アンモニウ
ムもしくはクエン酸アンモニウムを使用するＴＬＣによ
って便利に追跡される。標識したタンパクは原点へとど
まるが、未結合キレータはＲｆ＝０．９〜１．０をもっ
て移動する。ストリップの二つの区域のカウントは反応
の程度の推計を許容するであろう。
ムもしくはクエン酸アンモニウムを使用するＴＬＣによ
って便利に追跡される。標識したタンパクは原点へとど
まるが、未結合キレータはＲｆ＝０．９〜１．０をもっ
て移動する。ストリップの二つの区域のカウントは反応
の程度の推計を許容するであろう。
抗体／フラグメントのスルフヒドリル基との接触前にＴ
ｃ、Ｒｅ、Ｃｕ、ＨｇまたはＰｂ／Ｂｉでキレータ−を
前標識することにより、スルフヒドリルへのこれらイオ
ンの結合による非特異的標識は、一般に実質上全部の金
属イオンがチオールでなくキレータ−へ結合する点まで
効果的に最小化される。スルフヒドリル基のための除去
剤を、抗体／フラグメントへのキレートの複合化が実質
上完了した後に反応混合物へ加えることができる。
ｃ、Ｒｅ、Ｃｕ、ＨｇまたはＰｂ／Ｂｉでキレータ−を
前標識することにより、スルフヒドリルへのこれらイオ
ンの結合による非特異的標識は、一般に実質上全部の金
属イオンがチオールでなくキレータ−へ結合する点まで
効果的に最小化される。スルフヒドリル基のための除去
剤を、抗体／フラグメントへのキレートの複合化が実質
上完了した後に反応混合物へ加えることができる。
適当なそのような除去剤は、例えばマレイミド、ヨード
アセタミド、ヨード酢酸その他を含む。チオール含有化
合物へのキレータ−の複合化の程度の最初の決定の後、
実質上すべての残存スルフヒドリル基と反応することが
できる量の除去剤が使用される。
アセタミド、ヨード酢酸その他を含む。チオール含有化
合物へのキレータ−の複合化の程度の最初の決定の後、
実質上すべての残存スルフヒドリル基と反応することが
できる量の除去剤が使用される。
そのような除去剤の過剰は、もし望むならば複合化反応
混合物を注射製剤として直接使用できるように、それら
をより可溶性にそしてそのためより容易に排泄性とする
ため、例えばシスティンまたは類似のチオール化合物で
さらに除去することができる。
混合物を注射製剤として直接使用できるように、それら
をより可溶性にそしてそのためより容易に排泄性とする
ため、例えばシスティンまたは類似のチオール化合物で
さらに除去することができる。
上記方法によって標識できる抗体および抗体フラグメン
トは、限定なしに、腫瘍、感染病発生微生物、ヒトおよ
び動物における心筋梗塞または血栓のような病理学的状
態、正常器官および組織によって産出または関連する抗
原、または生体内検出のため関心ある他の抗原を特異的
に結合する抗体／フラグメントを含む。他のタンパク、
例えばホルモン、酵素、白血球等、および／または他の
アミン含有もしくはチオール含有化合物もこの方法によ
って標識できることが認められるであろう。
トは、限定なしに、腫瘍、感染病発生微生物、ヒトおよ
び動物における心筋梗塞または血栓のような病理学的状
態、正常器官および組織によって産出または関連する抗
原、または生体内検出のため関心ある他の抗原を特異的
に結合する抗体／フラグメントを含む。他のタンパク、
例えばホルモン、酵素、白血球等、および／または他の
アミン含有もしくはチオール含有化合物もこの方法によ
って標識できることが認められるであろう。
腫瘍、怒染病巣または正常器官および組織によって産出
または関連するマーカーを特異的に結合する抗体および
抗体フラグメントの例は、特にＨａｎｓｅｎらの米国特
許３，９２７．１９３、Ｇｏ ｌｄｅｎｂｅｒｇの米国
特許４．３３１，６４７； ４，３４８，３７６； ４
，３６１，５４４： ４，４６８，４５７゜４．４４４
，７４４； ４，４６０，５６１； ４，６２４，８４
６に、そして関連する米国特許出願７５Ｌ８７７（７１
５／８５）、 ７５１．８７７（７１５／８５）および
（１０５．３５５（１／１２／８７）に開示されている
。それらの開示全体を参照としてここに取り入れる。心
臓ミオシンへ結合する抗体は心筋梗塞の造影に使用する
ためＨａｂｅｒの米国特許４，（１３６，９４５に記載
されている。血栓の造影のためそして血栓のフィブリノ
ーゲン、フィブリン、トロンビン、血小板、血小板因子
もしくは他の成分、または関連する抗原へ結合する抗体
は血栓のための造影剤製造のために使用し得る。適当な
そのような抗体／フラグメントは、なかでもＲｏｓｅｎ
ｂｒｏｕｇｈ ｅｔ ａｌ、＋Ｒａｄｉｏｌｏｇｙ、
１５６（２）：５１５−５１７，１９８５； Ｐｅｔｅ
ｒｓ ｅｔ ａｌ、。
または関連するマーカーを特異的に結合する抗体および
抗体フラグメントの例は、特にＨａｎｓｅｎらの米国特
許３，９２７．１９３、Ｇｏ ｌｄｅｎｂｅｒｇの米国
特許４．３３１，６４７； ４，３４８，３７６； ４
，３６１，５４４： ４，４６８，４５７゜４．４４４
，７４４； ４，４６０，５６１； ４，６２４，８４
６に、そして関連する米国特許出願７５Ｌ８７７（７１
５／８５）、 ７５１．８７７（７１５／８５）および
（１０５．３５５（１／１２／８７）に開示されている
。それらの開示全体を参照としてここに取り入れる。心
臓ミオシンへ結合する抗体は心筋梗塞の造影に使用する
ためＨａｂｅｒの米国特許４，（１３６，９４５に記載
されている。血栓の造影のためそして血栓のフィブリノ
ーゲン、フィブリン、トロンビン、血小板、血小板因子
もしくは他の成分、または関連する抗原へ結合する抗体
は血栓のための造影剤製造のために使用し得る。適当な
そのような抗体／フラグメントは、なかでもＲｏｓｅｎ
ｂｒｏｕｇｈ ｅｔ ａｌ、＋Ｒａｄｉｏｌｏｇｙ、
１５６（２）：５１５−５１７，１９８５； Ｐｅｔｅ
ｒｓ ｅｔ ａｌ、。
Ｏｒ、 Ｍｅｄ、 Ｊ、（ＣＩｉｎ、 Ｒｅ５）、 ２
９３（６５６１）：１５２５−１５２７゜１９８６；、
Ｅｚｅｋｏｗｉｔｚ ｅｔ ａｌ、、 Ｉｎｔ、Ｊ
、Ｒａｄ、Ｉｎｓｔｒｕｍｅｍ、。
９３（６５６１）：１５２５−１５２７゜１９８６；、
Ｅｚｅｋｏｗｉｔｚ ｅｔ ａｌ、、 Ｉｎｔ、Ｊ
、Ｒａｄ、Ｉｎｓｔｒｕｍｅｍ、。
１３（４） ：４０７−４１１．１９８６に開示されて
いる。
いる。
抗体は全１ｇＧ、 ＩｇＡ、 Ｉｇ［ｌ、 ＩｇＥ、
ＩｇＭ、またはそのＦ（ａｂ’）ｚ、 Ｐ（ａｂ）ｚ、
Ｆａｂ’、 Ｆａｂ、 イソタイプおよびサブタイ
プを含む一価軽／重鎮等のようなフラグメントでよい。
ＩｇＭ、またはそのＦ（ａｂ’）ｚ、 Ｐ（ａｂ）ｚ、
Ｆａｂ’、 Ｆａｂ、 イソタイプおよびサブタイ
プを含む一価軽／重鎮等のようなフラグメントでよい。
それはポリクロール抗体、好ましくはヒトまたは適当な
動物例えばヤギ、ウサギ、マウス等のアフィニティ精製
した抗体か、または慣用技術によって製造したモノクロ
ナール抗体、例えばリンパ系抗原に対して免疫化したマ
ウスからのリンパ球またはひ臓細胞を適当な生きている
細胞ラインからのミエローマ細胞と融合することによっ
て製造したハイブリドーマから得られたネズミ抗体であ
ることができる。
動物例えばヤギ、ウサギ、マウス等のアフィニティ精製
した抗体か、または慣用技術によって製造したモノクロ
ナール抗体、例えばリンパ系抗原に対して免疫化したマ
ウスからのリンパ球またはひ臓細胞を適当な生きている
細胞ラインからのミエローマ細胞と融合することによっ
て製造したハイブリドーマから得られたネズミ抗体であ
ることができる。
キメラ抗体、バイブリド、ポリオマおよび類似の免疫学
的技術を含む現在既知の方法によるか、またはＤＮＡ媒
介合成および発現、カセット修飾および類似技術により
製造された抗体／フラグメントの任意の他のタイプも、
それがペンダントアガンまたはスルフヒドリル官能を保
持し、そして本発明の適当なアミン反応性またはチオー
ル反応性キレートが複合化ステップに使用される限り、
本発明の方法によって標識されることができる。
的技術を含む現在既知の方法によるか、またはＤＮＡ媒
介合成および発現、カセット修飾および類似技術により
製造された抗体／フラグメントの任意の他のタイプも、
それがペンダントアガンまたはスルフヒドリル官能を保
持し、そして本発明の適当なアミン反応性またはチオー
ル反応性キレートが複合化ステップに使用される限り、
本発明の方法によって標識されることができる。
本発明のＴｃ標識剤は、特異性抗体が放射標識のための
標的ビヒクルとして使用することができるいずれの場合
でも、ガン、心筋梗塞、血栓、膿瘍および他の感染病等
の生体ない造影のために有用な抗体／フラグメントの製
造のために使用することができる。本発明の標識方法は
現行のＴｃ−標識抗体／フラグメント製造方法よりも、
安定なキレートが抗体／フラグメントとの接触前に製造
され、そして次に抗体／フラグメントの非キレート化テ
クネチウムイオンの接触なしにキレートの効率的な複合
化が実施される点において改良である。非特異的標識お
よびそれに伴う他の器官および組織へ標識の損失がそれ
によって回避または最小化される。Ｈｇ標識抗体／フラ
グメントは、Ｈｇ−１９７は５０〜５（１０ＫｅＶ域に
おけるガンマエミッターであるため造影に使用すること
ができる。
標的ビヒクルとして使用することができるいずれの場合
でも、ガン、心筋梗塞、血栓、膿瘍および他の感染病等
の生体ない造影のために有用な抗体／フラグメントの製
造のために使用することができる。本発明の標識方法は
現行のＴｃ−標識抗体／フラグメント製造方法よりも、
安定なキレートが抗体／フラグメントとの接触前に製造
され、そして次に抗体／フラグメントの非キレート化テ
クネチウムイオンの接触なしにキレートの効率的な複合
化が実施される点において改良である。非特異的標識お
よびそれに伴う他の器官および組織へ標識の損失がそれ
によって回避または最小化される。Ｈｇ標識抗体／フラ
グメントは、Ｈｇ−１９７は５０〜５（１０ＫｅＶ域に
おけるガンマエミッターであるため造影に使用すること
ができる。
本発明のＲｅ、ＣｕおよびＰｂ／Ｂｉ標識剤は、ガンお
よび化学療法に抵抗するある種の感染病巣、特に深部膿
瘍の治療に有用な抗体／フラグメント複合体の製造に使
用することができる。Ｃｕ−６７、Ｒｅ−１８６および
Ｐｂ−２１２もやはりガンマエミッターであるため、そ
れらは治療のための便利なモニターとして造影のために
使用することができ、Ｂ１−２１２複合体はＰｂ−２１
２複合体の形で投与することができ、それは高エネルギ
ーガンマ放出によりその場でＢ１−２１２複合体へ崩壊
し、そして次に治療上有効なアルファ線の放出を伴って
速やかに崩壊する。再び非特異的標識が最小化または実
質上回避され、キレータ−標識試薬、特に還元剤との接
触による抗体分解に関連した問題が実質上回避される。
よび化学療法に抵抗するある種の感染病巣、特に深部膿
瘍の治療に有用な抗体／フラグメント複合体の製造に使
用することができる。Ｃｕ−６７、Ｒｅ−１８６および
Ｐｂ−２１２もやはりガンマエミッターであるため、そ
れらは治療のための便利なモニターとして造影のために
使用することができ、Ｂ１−２１２複合体はＰｂ−２１
２複合体の形で投与することができ、それは高エネルギ
ーガンマ放出によりその場でＢ１−２１２複合体へ崩壊
し、そして次に治療上有効なアルファ線の放出を伴って
速やかに崩壊する。再び非特異的標識が最小化または実
質上回避され、キレータ−標識試薬、特に還元剤との接
触による抗体分解に関連した問題が実質上回避される。
活性エステルまたはチオール反応性誘導体の形の本発明
のジ−チオセミカルバゾンキレータ−は、乾燥したシー
ルしたバイアル中で不活性ガス雰囲気下で貯蔵する時長
期間安定である。それらは放射標識した複合体製造に使
用するための放射標識キットの一部としてそのような形
で供給することができる。これらのキットは、通常ユー
ザーの場所においてラジオアイソトープ源、例えばテク
ネチウム発生器と共に使用するためのコールドキットで
あろう。このためそれらは、標識操作に使用するための
適当な容器内に、キレータ−１複合体パートナー例えば
一般に凍結乾燥形の抗体または抗体フラグメントのよう
なタンパク、それに場合によりリン酸塩緩衝食塩水、還
元システム例えばアスコルビン酸塩、酒石酸塩、クエン
酸塩、イミノジ酢酸塩の１種またはそれ以上のようなキ
レート交換剤／除去剤を任意に添加した５ｎＣ１ｚ＋未
複合化キレートのための除去剤、または複合体形成の低
分子量副生物除去のためのサイジングカラムのような任
意の付属試薬を収容するであろう。これらは有利には、
注射器隔膜を一般に備えた無菌のパイロ−ジエン不含シ
ール容器中にすべて収容されるであろう。カラムは容易
な操作のため注射筒継手を備えるか、または注射筒中に
収容することができる。
のジ−チオセミカルバゾンキレータ−は、乾燥したシー
ルしたバイアル中で不活性ガス雰囲気下で貯蔵する時長
期間安定である。それらは放射標識した複合体製造に使
用するための放射標識キットの一部としてそのような形
で供給することができる。これらのキットは、通常ユー
ザーの場所においてラジオアイソトープ源、例えばテク
ネチウム発生器と共に使用するためのコールドキットで
あろう。このためそれらは、標識操作に使用するための
適当な容器内に、キレータ−１複合体パートナー例えば
一般に凍結乾燥形の抗体または抗体フラグメントのよう
なタンパク、それに場合によりリン酸塩緩衝食塩水、還
元システム例えばアスコルビン酸塩、酒石酸塩、クエン
酸塩、イミノジ酢酸塩の１種またはそれ以上のようなキ
レート交換剤／除去剤を任意に添加した５ｎＣ１ｚ＋未
複合化キレートのための除去剤、または複合体形成の低
分子量副生物除去のためのサイジングカラムのような任
意の付属試薬を収容するであろう。これらは有利には、
注射器隔膜を一般に備えた無菌のパイロ−ジエン不含シ
ール容器中にすべて収容されるであろう。カラムは容易
な操作のため注射筒継手を備えるか、または注射筒中に
収容することができる。
代わりに、ある種のラジオアイソトープに対しては、標
識した複合体の無菌パイロ−ジエン不含溶液が例えば放
射線薬局から最終ユーザーへ、造影または治療に生体使
用のため供給されることができる。
識した複合体の無菌パイロ−ジエン不含溶液が例えば放
射線薬局から最終ユーザーへ、造影または治療に生体使
用のため供給されることができる。
これ以上考究することなく、当業者は以上の説明を使用
して本発明をその全範囲に亘って利用できるものと信じ
られる。それ故以下の好ましい特定具体例は単に例証で
あり、開示の残部の限定ではないと考えるべきである。
して本発明をその全範囲に亘って利用できるものと信じ
られる。それ故以下の好ましい特定具体例は単に例証で
あり、開示の残部の限定ではないと考えるべきである。
以下の実施例において、すべての温度は未補正の摂氏で
述べられ、特記しない限りすべての部およびパーセント
は重量による。
述べられ、特記しない限りすべての部およびパーセント
は重量による。
実施例Ｉ
ＴＳＣ−４−ＯＳｕ ′ 生エステルキレーター〇人
Ｊへｒａｎｏ ｅｔ ａｌ、、 Ｉｎｔｌ、
Ｊ、 Ｎｕｃｌ、 Ｍｅｄ、 Ｂｔｏｌ。
Ｊへｒａｎｏ ｅｔ ａｌ、、 Ｉｎｔｌ、
Ｊ、 Ｎｕｃｌ、 Ｍｅｄ、 Ｂｔｏｌ。
１２：４２５−４３０．１９８５の操作に従って製造し
た、４−カルボキシエチルフェニルグリオキザール−ビ
ス−Ｎ−メチルチオセミカルバゾン（ＴＳＣ−１−ＯＨ
）の１（１０ｍｇサンプルを５雁の乾燥ジメチルホルム
アミド（ＤＭＦ）に溶解する。不活性ガス雰囲気中等モ
ル量のＮ−ヒドロキシスクシンイミド（ＨＯ３ｕ、３０
．２■）およびジシクロへキシルカルボジイミド（ＤＣ
Ｃ，５４，４■）を加え、混合物を室温で３日間かきま
ぜる。次に混合物を金属不合バイアル中へ口過し、アル
ゴン下フリーザー中に貯蔵する。解凍した溶液は次のス
テップのために使用される。
た、４−カルボキシエチルフェニルグリオキザール−ビ
ス−Ｎ−メチルチオセミカルバゾン（ＴＳＣ−１−ＯＨ
）の１（１０ｍｇサンプルを５雁の乾燥ジメチルホルム
アミド（ＤＭＦ）に溶解する。不活性ガス雰囲気中等モ
ル量のＮ−ヒドロキシスクシンイミド（ＨＯ３ｕ、３０
．２■）およびジシクロへキシルカルボジイミド（ＤＣ
Ｃ，５４，４■）を加え、混合物を室温で３日間かきま
ぜる。次に混合物を金属不合バイアル中へ口過し、アル
ゴン下フリーザー中に貯蔵する。解凍した溶液は次のス
テップのために使用される。
活性化したエステル（ＴＳＣ−４−○Ｓｕ）の溶液の部
分標本を蒸発乾固し、無水エーテルでこね、そして生成
した粉末を真空乾燥し、ｍ、ｐ。
分標本を蒸発乾固し、無水エーテルでこね、そして生成
した粉末を真空乾燥し、ｍ、ｐ。
７９°Ｃ（軟化）、８４−９０°Ｃ（分解）、ＭＷ（Ｍ
Ｓ ） ４７７ 、 ＣｌＪｈＪ７０＜Ｓ２の固体を
得る。
Ｓ ） ４７７ 、 ＣｌＪｈＪ７０＜Ｓ２の固体を
得る。
実施例２
Ｔ ｃ −９９ｍ ；−、−人
１（１１（１０ｐｆｆｉＤ中、実施例１に従って製造し
たＴＳＣ−４−ＯＨ１（１０μｇの 溶液へ、かきまぜ
なからＯ，Ｉ Ｎ Ｉ（ＣＩ中５ｎＣＩｚ ・６ＨｚＯ
の５μｇ溶液３．９μ℃を加える。次に食塩水中ＮａＴ
ｃ ９９ｍＬの５ｍＣ１の溶液１（１０戚を加え、混
合し、１５〜３０分間インキュベートする。得られたＴ
ｃ−９９ｍ標識キレートを蒸留水２０μ！中イミノジ酢
酸（ＩＤＡ）／ｍｇで象、冷し、５分間放置する。
たＴＳＣ−４−ＯＨ１（１０μｇの 溶液へ、かきまぜ
なからＯ，Ｉ Ｎ Ｉ（ＣＩ中５ｎＣＩｚ ・６ＨｚＯ
の５μｇ溶液３．９μ℃を加える。次に食塩水中ＮａＴ
ｃ ９９ｍＬの５ｍＣ１の溶液１（１０戚を加え、混
合し、１５〜３０分間インキュベートする。得られたＴ
ｃ−９９ｍ標識キレートを蒸留水２０μ！中イミノジ酢
酸（ＩＤＡ）／ｍｇで象、冷し、５分間放置する。
リン酸緩衝化食塩水（ＰＢＳ）、ｐＨ８，４の５９６ｕ
ｆ中抗−Ｃ３Ａｐ Ｆ （ａ ｂ’ ）ｚ抗体フラグ
メント３■を加え、溶液をかきまぜながら室温で１５〜
３０分間インキュベートする。得られた溶液のＨＰＬＣ
分析は標識の３４％が抗体フラグメント中へ取り込まれ
たことを示す。調整ＨＰＬＣで分離後、標識した複合体
の６％回収を表すＴｃ−９９ｍの７２ｐｃｉを含有する
分画をＨＰＬＣで再分析し、免疫反応性８６％（〉９０
％０％回収示し、そしてＵＶ分析は約１．８キレータ−
／フラグメント比示す。いくらか純粋でない複合体を含
んできる分画を分離し、合併し、複合体の約１９％総回
収を得る。標識した複合体のサンプルの１（１０倍過剰
ＥＤＴＡによる挑戦は標識の〉９５％保持を示した。
ｆ中抗−Ｃ３Ａｐ Ｆ （ａ ｂ’ ）ｚ抗体フラグ
メント３■を加え、溶液をかきまぜながら室温で１５〜
３０分間インキュベートする。得られた溶液のＨＰＬＣ
分析は標識の３４％が抗体フラグメント中へ取り込まれ
たことを示す。調整ＨＰＬＣで分離後、標識した複合体
の６％回収を表すＴｃ−９９ｍの７２ｐｃｉを含有する
分画をＨＰＬＣで再分析し、免疫反応性８６％（〉９０
％０％回収示し、そしてＵＶ分析は約１．８キレータ−
／フラグメント比示す。いくらか純粋でない複合体を含
んできる分画を分離し、合併し、複合体の約１９％総回
収を得る。標識した複合体のサンプルの１（１０倍過剰
ＥＤＴＡによる挑戦は標識の〉９５％保持を示した。
前標識ステップ中ＴＳＣ−４−Ｏ３ｕに関し、ＩＤＡの
代わりに１０倍モル過剰のアスコルビン酸ナトリウム添
加は、やはり取り込みを容易化する。短かいサイジング
ゲルカラムを通すことによる反応混合物の精製は、未複
合放射性金属の実質上すべてを除去する。
代わりに１０倍モル過剰のアスコルビン酸ナトリウム添
加は、やはり取り込みを容易化する。短かいサイジング
ゲルカラムを通すことによる反応混合物の精製は、未複
合放射性金属の実質上すべてを除去する。
実質上同じ操作がＲｅ−１８６標識複合体の製造に使用
される。
される。
実施例３
ＴＳＣ−４−マレイミドの＋１゛告
実施例２に従って製造したＴＳＣ−４０Ｓｕを過剰の６
−アミノへキシルマレイミドと反応させ、ＴＳＣ−４−
マレイミド誘導体（ＴＳＣ−４−Ｍ）を得る。
−アミノへキシルマレイミドと反応させ、ＴＳＣ−４−
マレイミド誘導体（ＴＳＣ−４−Ｍ）を得る。
実施例４
Ｒｅ−１８６費福□ 八 〇制浩
実施例３の操作に従って製造したＴＳＣ−４−Ｍ誘導体
の実施例２の操作による１８６−過レニウム酸塩および
５ｎＣ１ｚとの反応（ＴＳＣ４−（１５ｕＯ代わりにＴ
ＳＣ−４−Ｍを使用）は、ＲＲｅ−１８６−ＴＳＣ−１
−を与える。ヒヒ抗ＣＥＡ抗血清のトラウド試薬との反
応は、抗体分子あたり平均２個の遊離スルフヒドリル基
の導入を生ずる。
の実施例２の操作による１８６−過レニウム酸塩および
５ｎＣ１ｚとの反応（ＴＳＣ４−（１５ｕＯ代わりにＴ
ＳＣ−４−Ｍを使用）は、ＲＲｅ−１８６−ＴＳＣ−１
−を与える。ヒヒ抗ＣＥＡ抗血清のトラウド試薬との反
応は、抗体分子あたり平均２個の遊離スルフヒドリル基
の導入を生ずる。
実施例２と実質上同じ割合において過剰のアスコルビン
酸を含有するＰＢＳ、ｐＨ７，２中の標識したキレート
とチオール過比抗ＣＥＡ抗血清のインキュベーションは
、１時間インキュベーション後良い収率でＲｅ−１８６
標識複合体を与える。免疫反応性は未修飾抗血清と殆ど
同じである。
酸を含有するＰＢＳ、ｐＨ７，２中の標識したキレート
とチオール過比抗ＣＥＡ抗血清のインキュベーションは
、１時間インキュベーション後良い収率でＲｅ−１８６
標識複合体を与える。免疫反応性は未修飾抗血清と殆ど
同じである。
実施例５
Ｃｕ−６７票” ” の＋１゛告
実施例３の操作に従って製造したＴＳＣ−４−Ｍの溶液
をアスコルビン酸塩の存在下６７ ＣＬＩＣ１２と反
応させ、Ｃｕ−６７標識キレートを得る。実施例４の操
作に従ったＣｕ−６７−ＴＳＣ−４−Ｍとチオール化ヒ
ヒ抗ＣＥＡ抗血清とのインキュベーションは、実質的に
免疫反応性の損失なしにＣ−６７標識複合体を与える。
をアスコルビン酸塩の存在下６７ ＣＬＩＣ１２と反
応させ、Ｃｕ−６７標識キレートを得る。実施例４の操
作に従ったＣｕ−６７−ＴＳＣ−４−Ｍとチオール化ヒ
ヒ抗ＣＥＡ抗血清とのインキュベーションは、実質的に
免疫反応性の損失なしにＣ−６７標識複合体を与える。
実質上同じ条件がＨｇ（ＮＯｉ）ｚおよびＰｂＣｌ□に
よる標識に使用される。
よる標識に使用される。
実施例６
腫１１１ｔ丸定
上昇するＣＥＡタイタを有し２、そして成功的な放射標
識した抗Ｃ３Ａｐ Ｆ （ａ ｂ’ ）ｚによる造影
後結腸腫瘍摘出の既往歴を有する患者が実施例２に従っ
て製造したＴｃ−９９ｍ標識抗−ＣＳＡｐＦ（ａｂ”）
２の無菌のパイロ−ジエン不含溶液で造影される。溶液
は、減算を実施しない時ルゴール溶液で不必要である明
白な相違を除き、Ｇｏｌｄｅｎ−ｂｅｒｇ米国特許第４
．３３１，６４７号の実施例５および６と同様に製造さ
れ、投与される。造影は減算を実施または実施せずに実
施される。結腸腫瘍の再発の早期造影は１８時間後減算
により得られ、３６時間後改良された解像をもって得ら
れる。肺および肝臓転移が見られ、肺転移は８〜１２時
間後減算なしで検出可能である。ＣＥＡを排泄する少な
くとも結腸腫瘍が抗ＣＥＡ抗体および抗ＣＥＡ抗体によ
り成功的に造影されることが見られる。
識した抗Ｃ３Ａｐ Ｆ （ａ ｂ’ ）ｚによる造影
後結腸腫瘍摘出の既往歴を有する患者が実施例２に従っ
て製造したＴｃ−９９ｍ標識抗−ＣＳＡｐＦ（ａｂ”）
２の無菌のパイロ−ジエン不含溶液で造影される。溶液
は、減算を実施しない時ルゴール溶液で不必要である明
白な相違を除き、Ｇｏｌｄｅｎ−ｂｅｒｇ米国特許第４
．３３１，６４７号の実施例５および６と同様に製造さ
れ、投与される。造影は減算を実施または実施せずに実
施される。結腸腫瘍の再発の早期造影は１８時間後減算
により得られ、３６時間後改良された解像をもって得ら
れる。肺および肝臓転移が見られ、肺転移は８〜１２時
間後減算なしで検出可能である。ＣＥＡを排泄する少な
くとも結腸腫瘍が抗ＣＥＡ抗体および抗ＣＥＡ抗体によ
り成功的に造影されることが見られる。
実施例７
旧阜拵班
実施例に記載した肺転移を持った結腸腫瘍の再発を示す
患者を、実施例４に従って製造したＲｅ−１８６標識抗
ＣＥＡヒヒ抗血清の無菌のパイロ−ジエン不含溶液で処
理する。２（１０ｍＣｉの単位投与量を静注により、総
計８（１０ｍＣｉが放出されるまで２週間間隔で投与す
る。結腸腫瘍容積の著しい縮小および肝臓および肺転移
の明らかな実質的消失が定期的造影によって示されるよ
うに得られる。治療用溶液および投与モードはＧｏｌｄ
ｅｎ−ｂｅｒｇの米国特許第４．３４８．３７６号の実
施例７と同様である。
患者を、実施例４に従って製造したＲｅ−１８６標識抗
ＣＥＡヒヒ抗血清の無菌のパイロ−ジエン不含溶液で処
理する。２（１０ｍＣｉの単位投与量を静注により、総
計８（１０ｍＣｉが放出されるまで２週間間隔で投与す
る。結腸腫瘍容積の著しい縮小および肝臓および肺転移
の明らかな実質的消失が定期的造影によって示されるよ
うに得られる。治療用溶液および投与モードはＧｏｌｄ
ｅｎ−ｂｅｒｇの米国特許第４．３４８．３７６号の実
施例７と同様である。
以上の実施例は、本発明の一般的にまたは特定的に記載
した反応剤および／または作業条件によって以上の実施
例に用いたそれらを置き換えることにより、類似した成
功度をもってくり返すことができる。
した反応剤および／または作業条件によって以上の実施
例に用いたそれらを置き換えることにより、類似した成
功度をもってくり返すことができる。
以上の説明から、当業者は本発明の木質的特徴を容易に
確かめることができ、そしてその精神および範囲を逸脱
することなく、それを種々の用途および条件に適応させ
るため本発明の種々の変更および修飾をすることができ
る。
確かめることができ、そしてその精神および範囲を逸脱
することなく、それを種々の用途および条件に適応させ
るため本発明の種々の変更および修飾をすることができ
る。
Claims (26)
- （１）（ａ）１，２−、１，３−または１，４−ジカル
ボニル化合物のビス−チオセミカルバゾンの活性エステ
ル誘導体またはチオール反応性誘導体を、該活性エステ
ルまたはチオール反応性官能に実質上影響することなし
に放射標識したビス−チオセミカルバゾンキレートを形
成するように、還元した過テクネチウム酸塩もしくは過
レニウム酸塩の、または銅、水銀もしくは鉛／ビスマス
イオンのラジオアイソトープ溶液と接触させるステップ
と、 （ｂ）前記放射標識したビス−チオセミカルバゾンキレ
ートを（ｉ）活性エステル誘導体の場合アミンと、また
は（ｉｉ）チオール反応性誘導体の場合チオールと、放
射標識した複合体を形成するように反応させるステップ を含むことを特徴とする放射標識した複合体の製造方法
。 - （２）前記誘導体は活性エステル誘導体であり、前記放
射標識したビス−チオセミカルバゾンはステップ（ｂ）
においてアミンと反応させられる第１項の方法。 - （３）前記活性エステルは、Ｎ−ヒドロキシスクシンイ
ミド（ＯＳｕ）またはＮ−ヒドロキシフタルイミド（Ｏ
Ｐｈ）エステルである第２項の方法。 - （４）前記アミンは、その上に反応性アミン官能を有す
るリジン残基を含んでいるタンパクである第２項の方法
。 - （５）前記タンパクは、抗体または抗体フラグメントで
ある第４項の方法。 - （６）前記誘導体はチオール反応性誘導体であり、前記
放射標識したビス−チオセミカルバゾンはステップ（ｂ
）においてチオールと反応させられる第１項の方法。 - （７）前記チオール反応性誘導体はマレイミドである第
６項の方法。 - （８）前記チオール化合物は、遊離スルフヒドリル基を
含んでいる抗体または抗体フラグメントである第７項の
方法。 - （９）前記ジカルボニル化合物は１，２−ジカルボニル
化合物である第１項の方法。 - （１０）前記誘導体は、式 Ｑ−Ｒ−Ｃ＿６Ｈ＿４−Ｃ（ＴＳＣ）−ＣＨ（ＴＳＣ）
（式中、Ｒは炭素原子１〜３０および窒素および／また
は酸素原子０〜４の置換もしくは未置換の直鎖もしくは
分枝鎖アルキレン基か、または単結合であり、ＴＳＣは
Ｎ−メチルチオセミカルバゾンであり、そしてＱは活性
エステル基かまたはチオール反応性基である。）を有す
るフェニルグリオキザール（アルキル）カルボキシレー
ト−ビス−チオセミカルバゾンである第９項の方法。 - （１１）Ｒが（ＣＨ＿２）＿ｎであり、ｎ＝０〜６であ
る第１０項の方法。 - （１２）ＱがＮ−ヒドロキシスクシンイミドまたはＮ−
ヒドロキシフタルイミド式ＺＯＯＣであり、ＺがＳｕま
たはＰｔｈである第１１項の方法。 - （１３）Ｑがマレイミド基を含有するチオール反応性基
である第１１項の方法。 - （１４）ＱがＣＯＮＨＲ’−マレイミドであり、Ｒ’が
（ＣＨ＿２）＿２〜またはＣＨ＿２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ＿
２である第１２項の方法。 - （１５）前記誘導体は、６−アミノ−３，４，５−トリ
ヒドロキシヘキサン−１，２−ジオン−ビス−Ｎ−メチ
ルチオセミカルバゾンの４−（マレイミジル）シクロヘ
キサンカルボキサマイドもしくは３−マレイミジルベン
ズアミドである第７項の方法。 - （１６）前記ラジオアイソトープはテクネチウムもしく
はレニウムのアイソトープであり、前記還元した過テク
ネチウム酸塩もしくは過レニウム酸塩で第一スズイオン
で還元される第１項の方法。 - （１７）前記還元した過テクネチウム酸塩または過レニ
ウム酸塩の溶液はキレート交換剤を含んでいる第１６項
の方法。 - （１８）前記キレート交換剤はアスコルビン酸塩、酒石
酸塩、クエン酸塩またはイミノジ酢酸塩である第１７項
の方法。 - （１９）前記ラジオアイソトープは銅、水銀または鉛／
ビスマスのラジオアイソトープである第１項の方法。 - （２０）１，２−、１，３−または１，４−ジカルボニ
ル化合物のビス−チオセミカルバゾンの活性エステル誘
導体またはチオール反応性誘導体を、該活性エステルま
たはチオール反応性官能に実質上影響することなしに放
射標識したビス−チオセミカルバゾンキレートを形成す
るように、還元した過テクネチウム酸塩もしくは過レニ
ウム酸塩の、または銅、水銀もしくは鉛／ビスマスのラ
ジオアイソトープ溶液と接触させるステップを含むこと
を特徴とするラジオアイソトープキレートの製造方法。 - （２１）テクネチウム、レニウム、銅、水銀または鉛／
ビスマスのラジオアイソトープとキレートを形成した、
１，２−、１，３−または１，４−ジカルボニル化合物
のビス−チオセミカルバゾンの放射標識した活性エステ
ル誘導体またはチオール反応性誘導体を、（ｉ）活性エ
ステル誘導体の場合アミンと、または（ｉｉ）チオール
反応性誘導体の場合チオールと、放射標識した複合体を
形成するように反応させるステップを含むことを特徴と
する放射標識した複合体の製造方法。 - （２２）１，２−、１，３−または１，４−ジカルボニ
ル化合物のビス−チオセミカルバゾンの活性エステル誘
導体またはチオール反応性誘導体であるラジオアイソト
ープのためのキレータ。 - （２３）１，２−、１，３−または１，４−ジカルボニ
ル化合物のビス−チオセミカルバゾンの活性エステル誘
導体またはチオール反応性誘導体よりなり、前記誘導体
はテクネチウム、レニウム、銅、水銀または鉛／ビスマ
スのラジオアイソトープとキレートを形成していること
を特徴とするアミンまたはチオールを標識するための標
識剤。 - （２４）（ａ）テクネチウム、レニウム、銅、水銀また
は鉛／ビスマスのラジオアイソトープとキレートを形成
することができる、１，２−、１，３−または１，４−
ジカルボニル化合物のビス−チオセミカルバゾンの活性
エステル誘導体またはチオール反応性誘導体を含むキレ
ータと、 （ｂ）腫瘍、感染病巣、心筋梗塞または血栓によって産
出もしくは関連する抗原を特異的に結合する抗体もしく
は抗体フラグメントを、適当な無菌容器中に含むことを
特徴とする生体内ヒト使用のための放射標識した抗体も
しくは抗体フラグメントを製造するためのキット。 - （２５）無菌の薬剤学的に許容し得る注射ビヒクル中の
、第５項の方法によって製造した放射標識した抗体／フ
ラグメント複合体の溶液よりなる生体内ヒト使用のため
の無菌の注射し得る製剤。 - （２６）無菌の薬剤学的に許容し得る注射ビヒクル中の
、第８項の方法によって製造した注射標識した抗体／フ
ラグメント複合体の溶液よりなる生体内ヒト使用のため
の無菌の注射し得る製剤。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US8454487A | 1987-08-12 | 1987-08-12 | |
| US084,544 | 1987-08-12 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH01156930A true JPH01156930A (ja) | 1989-06-20 |
Family
ID=22185640
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP63202614A Pending JPH01156930A (ja) | 1987-08-12 | 1988-08-12 | 放射標識した複合体の製造 |
Country Status (4)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0306168A1 (ja) |
| JP (1) | JPH01156930A (ja) |
| AU (1) | AU2068588A (ja) |
| IL (1) | IL87405A0 (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| MD3995C2 (ro) * | 2009-05-11 | 2010-07-31 | Государственный Университет Молд0 | Utilizare a di(µ-Ofenoxi)-di{[2-(4-aminobenzensulfamido)-5-etil-1,3,4-tiadiazol]-3,5-dibromosalicilidentiosemicarbazonato(-1)-cupru} în calitate de inhibitor al proliferării celulelor T-47D ale cancerului mamar |
Families Citing this family (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4897255A (en) * | 1985-01-14 | 1990-01-30 | Neorx Corporation | Metal radionuclide labeled proteins for diagnosis and therapy |
| US5393512A (en) * | 1985-01-14 | 1995-02-28 | Vanderheyden; Jean-Luc | Stable therapeutic radionuclide compositions and methods for preparation thereof |
| JPH01186899A (ja) * | 1988-01-18 | 1989-07-26 | Nippon Mejifuijitsukusu Kk | 膜透過性を有するＴｃ−９９ｍ単核錯体 |
| US5061641A (en) * | 1988-04-01 | 1991-10-29 | Immunomedics, Inc. | Method for radiolabeling proteins |
| CA2065362A1 (en) * | 1989-08-24 | 1991-02-25 | Fook-Thean Lee | Radio-labelled antibodies for imaging |
| AU636909B2 (en) * | 1989-08-24 | 1993-05-13 | Australian Nuclear Science & Technology Organisation | Radio-labelled antibodies for imaging |
| CA2066779A1 (en) * | 1989-09-22 | 1991-03-23 | Jean-Luc Vanderheyden | Stable therapeutic radionuclide compositions and methods for preparation thereof |
| US5116598A (en) * | 1990-10-29 | 1992-05-26 | Mallinckrodt Medical, Inc. | N4 technetium-99 m complexes for use as radiopharmaceuticals |
| US6403771B1 (en) | 1991-02-19 | 2002-06-11 | Actinium Pharmaceuticals, Limited | Method and means for site directed therapy |
| US5326856A (en) * | 1992-04-09 | 1994-07-05 | Cytogen Corporation | Bifunctional isothiocyanate derived thiocarbonyls as ligands for metal binding |
| CA2100709C (en) * | 1992-07-27 | 2004-03-16 | Maurits W. Geerlings | Method and means for site directed therapy |
| PT590766E (pt) * | 1992-07-31 | 2000-07-31 | Australian Nuclear Science Tec | Complexos metalicos de hidroxiarilo contendo agentes quelantes de acido aminocarboxilico |
| US5807535A (en) * | 1992-07-31 | 1998-09-15 | Australian Nuclear Science & Technology Organisation | Metal complexes of hydroxyaryl containing aminocarboxylic acid chelating agents |
| US5449761A (en) * | 1993-09-28 | 1995-09-12 | Cytogen Corporation | Metal-binding targeted polypeptide constructs |
| GB0513812D0 (en) * | 2005-07-05 | 2005-08-10 | Isis Innovation | Compounds for imaging and therapy |
| RU2565402C2 (ru) | 2009-07-22 | 2015-10-20 | Актиниум Фармасьютикалз Инк. | Способы получения радиоиммуноконъюгатов |
| EP3409297A1 (en) | 2017-05-30 | 2018-12-05 | AlfaRim Medial Holding B.V. | The optimal 225actinium--213bismuth generator for alpha-particle radioimmunotherapy |
| WO2019057598A1 (en) | 2017-09-20 | 2019-03-28 | Alfarim Medical Holding B.V. | OPTIMAL 225ACTINIUM - 213BISMUTH GENERATOR FOR ALPHA PARTICLE RADIO IMMUNOTHERAPY |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3060377D1 (en) * | 1979-08-29 | 1982-07-01 | Nihon Mediphysics Co Ltd | 2-oxopropionaldehyde bis(thiosemicarbazone)derivatives and their production and use |
| DE3162537D1 (en) * | 1980-12-19 | 1984-04-12 | Nihon Mediphysics Co Ltd | 3-aminomethylene-2,4-pentanedione bis(thiosemicarbazone) derivatives, and their production and use |
| DE3680924D1 (de) * | 1985-01-14 | 1991-09-26 | Neorx Corp | Metall-radionuklid markiertes protein fuer diagnose und therapie. |
-
1988
- 1988-08-10 AU AU20685/88A patent/AU2068588A/en not_active Abandoned
- 1988-08-10 IL IL87405A patent/IL87405A0/xx unknown
- 1988-08-12 EP EP88307510A patent/EP0306168A1/en not_active Withdrawn
- 1988-08-12 JP JP63202614A patent/JPH01156930A/ja active Pending
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| MD3995C2 (ro) * | 2009-05-11 | 2010-07-31 | Государственный Университет Молд0 | Utilizare a di(µ-Ofenoxi)-di{[2-(4-aminobenzensulfamido)-5-etil-1,3,4-tiadiazol]-3,5-dibromosalicilidentiosemicarbazonato(-1)-cupru} în calitate de inhibitor al proliferării celulelor T-47D ale cancerului mamar |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AU2068588A (en) | 1989-02-16 |
| EP0306168A1 (en) | 1989-03-08 |
| IL87405A0 (en) | 1989-01-31 |
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