JPH0114911B2 - - Google Patents
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- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N triflic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
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Description
本発明は新規なカルボスチリル誘導体およびそ
の塩、さらに詳しくは、下記一般式(1)で表わされ
るカルボスチリル誘導体およびその塩に関する。
〔式中、R1はカルボキシ基、低級アルコキシカ
ルボニル基、基
The present invention relates to a novel carbostyryl derivative and a salt thereof, and more particularly to a carbostyryl derivative represented by the following general formula (1) and a salt thereof. [In the formula, R 1 is a carboxy group, a lower alkoxycarbonyl group, a group
【式】（R2およびR3は
置換基として水酸基を有することのある低級アル
キル基、低級アルカノイルオキシ低級アルキル
基、シクロアルキル基、シクロアルキル低級アル
キル基、またはフエニル環上に置換基として低級
アルコキシ基を有することのあるフエニル低級ア
ルキル基を示す）、または基[Formula] (R 2 and R 3 are a lower alkyl group, a lower alkanoyloxy lower alkyl group, a cycloalkyl group, a cycloalkyl lower alkyl group, which may have a hydroxyl group as a substituent, or a lower alkoxy group as a substituent on the phenyl ring) phenyl lower alkyl group which may have a group), or a group
【式】（R4は、
低級アルキル基、シクロアルキル基、シクロアル
キル低級アルキル基またはフエニル基を示す）を
示す。Ａは低級アルキレン基を示す〕
本発明の化合物は、優れた血小板凝集抑制作
用、ホスホジエステラーゼ阻害作用、心収縮力増
強作用（陽性変力作用）、抗潰瘍作用、消炎作用、
降圧作用、脳血流増加作用、血小板塊解離作用、
スロンボキサンA2拮抗作用などを有し、脳卒中、
脳梗塞、心筋梗塞などの血栓症の予防および治療
剤、脳循環改善剤、消炎剤、抗喘息剤、強心剤、
降圧剤およびホスホジエステラーゼ阻害剤として
有用である。
本明細書において、低級アルキレン基として
は、例えばメチレン、エチレン、メチルメチレ
ン、トリメチレン、２−メチルトリメチレン、
２，２−ジメチルトリメチレン、テトラメチレ
ン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン、２−エチ
ルトリメチレン、１−メチルトリメチレン基等が
挙げられる。低級アルコキシカルボニル基として
は、例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボ
ニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカ
ルボニル、ブトキシカルボニル、tert−ブトキシ
カルボニル、ペンチルオキシカルボニル、ヘキシ
ルオキシカルボニル基等が挙げられる。低級アル
キル基としては、例えばメチル、エチル、プロピ
ル、イソプロピル、ブチル、tert−ブチル、ペン
チル、ヘキシル基等が挙げられる。
置換基として水酸基を有することのある低級ア
ルキル基としては、例えば前記の低級アルキル基
およびヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチ
ル、３−ヒドロキシプロピル、４−ヒドロキシブ
チル、２−ヒドロキシブチル、５−ヒドロキシペ
ンチル、６−ヒドロキシヘキシル、１−メチル−
２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシプロピ
ル、１，１−ジメチル−２−ヒドロキシエチル、
２，２−ジヒドロキシエチル、２，３−ジヒドロ
キシプロピル、２，４−ジヒドロキシブチル、
3.4−ジヒドロキシブチル、２，３−ジヒドロキ
シペンチル、３，４−ジヒドロキシヘキシル基等
の置換基として水酸基を１〜２個有することのあ
る低級アルキル基を挙げることができる。
低級アルカノイルオキシ低級アルキル基として
は、例えば２−ホルミルオキシエチル、４−ホル
ミルオキシブチル、２−ホルミルオキシプロピ
ル、アセチルオキシメチル、２−アセチルオキシ
エチル、３−アセチルオキシプロピル、４−アセ
チルオキシブチル、５−アセチルオキシペンチ
ル、６−アセチルオキシヘキシル、１−メチル−
２−アセチルオキシエチル、２−アセチルオキシ
プロピル、１，１−ジメチル−２−アセチルオキ
シエチル、２−プロピオニルオキシエチル、２−
ブチリルオキシエチル、４−ブチリルオキシブチ
ル、２−イソブチリルオキシエチル、２−ペンタ
ノイルオキシエチル、５−ペンタノイルオキシペ
ンチル、２−tert−ブチルカルボニルオキシエチ
ル、２−ヘキサノイルオキシエチル、６−ヘキサ
ノイルオキシヘキシル基等を挙げることができ
る。
シクロアルキル基としては、例えばシクロプロ
ピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘ
キシル、シクロヘプチル、シクロオクチル基等を
挙げることができる。
シクロアルキル低級アルキル基としては、例え
ばシクロプロピルメチル、４−シクロヘキシルブ
チル、２−シクロペンチルエチル、シクロヘキシ
ルメチル、２−シクロペンチルプロピル、３−シ
クロヘキシルプロピル、シクロペンチルメチル、
２−シクロヘキシルエチル、３−シクロヘプチル
プロピル、２−シクロヘプチルエチル、３−シク
ロブチルプロピル、１，１−ジメチル−２−シク
ロヘキシルメチル、１−メチル−２−シクロペン
チルエチル、２−シクロオクチルエチル、５−シ
クロヘキシルペンチル、６−シクロヘキシルヘキ
シル基等が挙げられる。
低級アルコキシ基としては、例えばメトキシ、
エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキ
シ、tert−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシル
オキシ基等を挙げることができる。
フエニル環上に置換基として、低級アルコキシ
基を有することのあるフエニル低級アルキル基と
しては、例えばベンジル、２−フエニルエチル、
１−フエニルエチル、３−フエニルプロピル、４
−フエニルブチル、１，１−ジメチル−２−フエ
ニルエチル、５−フエニルペンチル、６−フエニ
ルヘキシル、２−メチル−３−フエニルプロピ
ル、２−メトキシベンジル、３−メトキシベンジ
ル、４−メトキシベンジル、３−エトキシベンジ
ル、２−プロポキシベンジル、３−イソプロポキ
シベンジル、４−tert−ブトキシベンジル、２−
（３−メトキシフエニル）エチル、２−（４−メト
キシフエニル）エチル、２−（２−エトキシフエ
ニル）エチル、２−（３−ブトキシフエニル）エ
チル、１−（４−エトキシフエニル）エチル、３
−（２−メトキシフエニル）プロピル、２−メチ
ル−３−（４−メトキシフエニル）プロピル、６
−（４−メトキシフエニル）ヘキシル、２，３−
ジメトキシベンジル、３，４−ジメトキシベンジ
ル、２，４−ジエトキシベンジル、２−（３，４
−ジメトキシフエニル）エチル、３−（２，３−
ジメトキシフエニル）プロピル、３−（３−メト
キシ−４−エトキシフエニル）プロピル、５−
（３，４−ジメトキシフエニル）ペンチル基等の
フエニル環上に置換基として低級アルコキシ基を
１〜２個有することのあるフエニル低級アルキル
基を挙げることができる。
本発明の代表的な化合物を以下に列挙する。
３−（２−カルボキシエトキシ）カルボスチリ
ル
３−（３−カルボキシプロポキシ）カルボスチ
リル
３−（２−メチル−４−カルボキシブトキシ）
カルボスチリル
３−（２−メトキシカルボニルエトキシ）カル
ボスチリル
３−（３−エトキシカルボニルプロポキシ）カ
ルボスチリル
３−（３−ブトキシカルボニルプロポキシ）カ
ルボスチリル
３−（３−ヘキシルオキシカルボニルプロポキ
シ）カルボスチリル
３−（４−メトキシカルボニルブトキシ）カル
ボスチリル
３−（６−メトキシカルボニルヘキシルオキシ）
カルボスチリル
３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニルメト
キシ）カルボスチリル
３−〔２−（Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノカル
ボニル）エトキシ〕カルボスチリル
３−〔３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニ
ル）プロポキシ〕カルボスチリル
３−〔３−（Ｎ，Ｎ−ジプロピルアミノカルボニ
ル）プロポキシ〕カルボスチリル
３−〔３−（Ｎ，Ｎ−ジペンチルアミノカルボニ
ル）プロポキシ〕カルボスチリル
３−〔３−（Ｎ−メチル−Ｎ−ヘキシルアミノカ
ルボニル）プロポキシ〕カルボスチリル
３−〔４−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノカルボニ
ル）ブトキシ〕カルボスチリル
３−〔４−（Ｎ−メチル−Ｎ−イソプロピルアミ
ノカルボニル）ブトキシ〕カルボスチリル
３−〔５−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニ
ル）ペンチルオキシ〕カルボスチリル
３−〔Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチ
ル）アミノカルボニルメトキシ〕カルボスチリル
３−｛２−〔Ｎ−エチル−Ｎ−（２−ヒドロキシ
エチル）アミノカルボニル〕エトキシ｝カルボス
チリル
３−｛２−〔Ｎ−メチル−Ｎ−（３−ヒドロキシ
プロピル）アミノカルボニル〕エトキシ｝カルボ
スチリル
３−｛３−〔Ｎ，Ｎ−ジ（２−ヒドロキシエチ
ル）アミノカルボニル〕プロポキシ｝カルボスチ
リル
３−｛３−〔Ｎ−メチル−Ｎ−（３−ヒドロキシ
プロピル）アミノカルボニル〕プロポキシ｝カル
ボスチリル
３−｛３−〔Ｎ−エチル−Ｎ−（１−メチル−２
−ヒドロキシエチル）アミノカルボニル〕プロポ
キシ｝カルボスチリル
３−｛３−〔Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−
（１，２−ジヒドロキシエチル）アミノカルボニ
ル〕プロポキシ｝カルボスチリル
３−｛３−〔Ｎ−エチル−Ｎ−（２，３−ジヒド
ロキシプロピル）アミノカルボニル〕プロポキ
シ｝カルボスチリル
３−｛５−〔Ｎ−エチル−Ｎ−（２，３−ジヒド
ロキシペンチル）アミノカルボニル〕ペンチルオ
キシ｝カルボスチリル
３−〔３−｛Ｎ−（２−アセチルオキシエチル）−
Ｎ−シクロヘキシルアミノカルボニル｝プロポキ
シ〕カルボスチリル
３−〔３−｛Ｎ−（４−アセチルオキシブチル）−
Ｎ−シクロヘキシルアミノカルボニル｝プロポキ
シ〕カルボスチリル
３−（Ｎ−メチル−Ｎ−シクロヘキシルアミノ
カルボニルメトキシ）カルボスチリル
３−〔２−（Ｎ−エチル−Ｎ−シクロヘキシルア
ミノカルボニル）エトキシ〕カルボスチリル
３−｛２−〔Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−
シクロヘキシルアミノカルボニル〕エトキシ｝カ
ルボスチリル
３−〔３−（Ｎ−エチル−Ｎ−シクロヘキシルア
ミノカルボニル）プロポキシ〕カルボスチリル
３−〔３−（Ｎ−メチル−Ｎ−シクロプロピルア
ミノカルボニル）プロポキシ〕カルボスチリル
３−〔３−（Ｎ−プロピオニルオキシメチル−Ｎ
−シクロヘキシルアミノカルボニル）プロポキ
シ〕カルボスチリル
３−〔３−（Ｎ−プロピル−Ｎ−シクロオクチル
アミノカルボニル）プロポキシ〕カルボスチリル
３−〔３−（Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルアミノカ
ルボニル）プロポキシ〕カルボスチリル
３−｛３−〔Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−
シクロヘキシルアミノカルボニル〕プロポキシ｝
カルボスチリル
３−｛３−〔Ｎ−（４−ヒドロキシブチル）−Ｎ−
シクロヘキシルアミノカルボニル〕プロポキシ｝
カルボスチリル
３−｛３−〔Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロピ
ル）Ｎ−シクロヘキシルアミノカルボニル〕プロ
ポキシ｝カルボスチリル
３−｛３−〔Ｎ−（６−ヒドロキシヘキシル）−Ｎ
−シクロヘキシルアミノカルボニル〕プロポキ
シ｝カルボスチリル
３−〔３−｛Ｎ−（４−アセチルオキシブチル）−
Ｎ−シクロヘキシルメチルアミノカルボニル｝プ
ロポキシ〕カルボスチリル
３−〔４−（Ｎ−メチル−Ｎ−シクロヘキシルア
ミノカルボニル）ブトキシ〕カルボスチリル
３−｛４−〔Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−
シクロヘキシルアミノカルボニル〕ブトキシ｝カ
ルボスチリル
３−｛４−〔Ｎ−（４−ヒドロキシブチル）−Ｎ−
シクロヘキシルアミノカルボニル〕ブトキシ｝カ
ルボスチリル
３−｛４−〔Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロピ
ル）−Ｎ−シクロヘキシルアミノカルボニル〕ブ
トキシ｝カルボスチリル
３−｛５−〔Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）−Ｎ
−シクロヘキシルアミノカルボニル〕ペンチルオ
キシ｝カルボスチリル
３−｛６−〔Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−
シクロヘプチルアミノカルボニル〕ヘキシルオキ
シ｝カルボスチリル
３−｛６−〔Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロピ
ル）−Ｎ−シクロヘキシルアミノカルボニル〕ヘ
キシルオキシ｝カルボスチリル
３−〔２−（Ｎ−メチル−Ｎ−シクロヘキシルメ
チルアミノカルボニル）エトキシ〕カルボスチリ
ル
３−〔２−（Ｎ−エチル−Ｎ−シクロペンチルメ
チルアミノカルボニル）エトキシ〕カルボスチリ
ル
３−｛２−〔Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−
（２−シクロヘキシルエチル）アミノカルボニル〕
エトキシ｝カルボスチリル
３−｛２−〔Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−（３−シ
クロヘキシルプロピル）アミノカルボニル〕エト
キシ｝カルボスチリル
３−〔Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−シク
ロヘキシルメチルアミノカルボニルメトキシ〕カ
ルボスチリル
３−｛３−〔Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−
シクロヘキシルメチルアミノカルボニル〕プロポ
キシ｝カルボスチリル
３−〔３−（Ｎ−エチル−Ｎ−シクロオクチルメ
チルアミノカルボニル）プロポキシ〕カルボスチ
リル
３−｛３−〔Ｎ−（４−ヒドロキシブチル）−Ｎ−
シクロヘキシルメチルアミノカルボニル〕プロポ
キシ｝カルボスチリル
３−｛３−〔Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロピ
ル）−Ｎ−（２−シクロヘキシルエチル）アミノカ
ルボニル〕プロポキシ｝カルボスチリル
３−｛３−〔Ｎ−シクロブチル−Ｎ−（３−シク
ロヘキシルプロピル）アミノカルボニル〕プロポ
キシ｝カルボスチリル
３−｛３−〔Ｎ−エチル−Ｎ−（６−シクロヘキ
シルヘキシル）アミノカルボニル〕プロポキシ｝
カルボスチリル
３−｛３−〔Ｎ−（６−ヒドロキシヘキシル）−Ｎ
−シクロヘキシルメチルアミノカルボニル〕プロ
ポキシ｝カルボスチリル
３−〔４−（Ｎ−プロピル−Ｎ−シクロヘキシル
メチルアミノカルボニル〕ブトキシ｝カルボスチ
リル
３−〔４−（Ｎ−ヒドロキシメチル−Ｎ−シクロ
ペンチルメチルアミノカルボニル）ブトキシ〕カ
ルボスチリル
３−｛４−〔Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロピ
ル）−Ｎ−（２−シクロヘキシルエチル）アミノカ
ルボニル〕ブトキシ｝カルボスチリル
３−｛５−〔Ｎ−メチル−Ｎ−（３−シクロヘキ
シルプロピル）アミノカルボニル〕ペンチルオキ
シ｝カルボスチリル
３−｛５−〔Ｎ−（４−ヒドロキシブチル）−Ｎ−
シクロヘキシルメチルアミノカルボニル〕ペンチ
ルオキシ｝カルボスチリル
３−〔５−｛Ｎ−（３−ホルミルオキシプロピル）
−Ｎ−シクロヘキシルメチルアミノカルボニル｝
ペンチルオキシ〕カルボスチリル
３−｛６−〔Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−
シクロヘキシルメチルアミノカルボニル〕ヘキシ
ルオキシ｝カルボスチリル
３−〔Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−ベン
ジルアミノカルボニルメトキシ〕カルボスチリル
３−〔Ｎ−（４−ヒドロキシブチル）−Ｎ−（２−
フエニルエチル）アミノカルボニルメトキシ〕カ
ルボスチリル
３−〔２−（Ｎ−エチル−Ｎ−ベンジルアミノカ
ルボニル）エトキシ〕カルボスチリル
３−〔２−（Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−ベンジル
アミノカルボニル）エトキシ〕カルボスチリル
３−｛２−〔Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロピ
ル）−Ｎ−（３−フエニルプロピル）アミノカルボ
ニル〕エトキシ｝カルボスチリル
３−〔３−（Ｎ−エチル−Ｎ−ベンジルアミノカ
ルボニル）プロポキシ〕カルボスチリル
３−｛３−〔Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−
（２−フエニルエチル）アミノカルボニル〕プロ
ポキシ｝カルボスチリル
３−｛３−〔Ｎ−（４−ヒドロキシブチル）−Ｎ−
（１−メチル−２−フエニルエチル）アミノカル
ボニル〕プロポキシ｝カルボスチリル
３−｛３−〔Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロピ
ル）−Ｎ−（４−フエニルブチル）アミノカルボニ
ル〕プロポキシ｝カルボスチリル
３−｛３−〔Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）−Ｎ
−（６−フエニルヘキシル）アミノカルボニル〕
プロポキシ｝カルボスチリル
３−｛３−〔Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−（２−フ
エニルエチル）アミノカルボニル〕プロポキシ｝
カルボスチリル
３−〔３−｛Ｎ−（２−アセチルオキシエチル）−
Ｎ−ベンジルアミノカルボニル｝プロポキシ〕カ
ルボスチリル
３−｛３−〔Ｎ−シクロヘキシルメチル−Ｎ−ベ
ンジルアミノカルボニル〕プロポキシ｝カルボス
チリル
３−｛４−〔Ｎ−メチル−Ｎ−（３−フエニルプ
ロピル）アミノカルボニル〕ブトキシ｝カルボス
チリル
３−〔４−（Ｎ−ヒドロキシメチル−Ｎ−ベンジ
ルアミノカルボニル）ブトキシ〕カルボスチリル
３−｛４−〔Ｎ−（４−ヒドロキシブチル）−Ｎ−
（５−フエニルペンチル）アミノカルボニル〕ブ
トキシ｝カルボスチリル
３−｛５−〔Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロピ
ル）−Ｎ−ベンジルアミノカルボニル〕ペンチル
オキシ｝カルボスチリル
３−｛６−〔Ｎ−エチル−Ｎ−（２−フエニルエ
チル）アミノカルボニル〕ヘキシルオキシ｝カル
ボスチリル
３−｛６−〔Ｎ−プロピル−Ｎ−（６−フエニル
ヘキシル）アミノカルボニル〕ヘキシルオキシ｝
カルボスチリル
３−｛６−〔Ｎ−（２−シクロヘキシルエチル）−
Ｎ−ベンジルアミノカルボニル〕ヘキシルオキ
シ｝カルボスチリル
３−〔Ｎ−エチル−Ｎ−（４−メトキシベンジ
ル）アミノカルボニルメトキシ〕カルボスチリル
３−｛２−〔Ｎ−メチル−Ｎ−（２−メトキシベ
ンジル）アミノカルボニル〕エトキシ｝カルボス
チリル
３−｛２−〔Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）−Ｎ
−（３，４−ジメトキシベンジル）アミノカルボ
ニル〕エトキシ｝カルボスチリル
３−((２−｛Ｎ−〔２，３−ジヒドロキシプロピ
ル〕−Ｎ−〔２−（４−エトキシフエニル）エチル〕
アミノカルボニル｝エトキシ))カルボスチリル
３−｛３−〔Ｎ−エチル−Ｎ−（４−メトキシベ
ンジル）アミノカルボニル〕プロポキシ｝カルボ
スチリル
３−((３−｛Ｎ−〔２−ヒドロキシエチル〕−Ｎ
−〔３−（３−プロポキシフエニル）プロピル〕ア
ミノカルボニル｝プロポキシ))カルボスチリル
３−((３−｛Ｎ−メチル−Ｎ−〔２−（３，４−
ジメトキシフエニル）エチル〕アミノカルボニ
ル｝プロポキシ))カルボスチリル
３−((３−｛Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−〔４−
（４−メトキシフエニル）ブチル〕アミノカルボ
ニル｝プロポキシ))カルボスチリル
３−((４−｛Ｎ−メチル−Ｎ−〔３−（２−メト
キシフエニル）プロピル〕アミノカルボニル｝ブ
トキシ))カルボスチリル
３−((４−｛Ｎ−エチル−Ｎ−〔６−（３，４−
ジメトキシフエニル）ヘキシル〕アミノカルボニ
ル｝ブトキシ))カルボスチリル
３−｛４−〔Ｎ−ヒドロキシメチル−Ｎ−（２，
４−ジエトキシベンジル）アミノカルボニル〕ブ
トキシ｝カルボスチリル
３−((４−｛Ｎ−〔４−ヒドロキシブチル〕−Ｎ
−〔５−（３，４−ジメトキシフエニル）エチル〕
アミノカルボニル｝ブトキシ))カルボスチリル
３−｛４−〔Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−（３，４
−ジメトキシベンジル）アミノカルボニル〕ブト
キシ｝カルボスチリル
３−｛５−〔Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロピ
ル）−Ｎ−（３，４−ジエトキシベンジル）アミノ
カルボニル〕ペンチルオキシ｝カルボスチリル
３−｛５−〔Ｎ−エチル−Ｎ−（３，４−ジメト
キシベンジル）アミノカルボニル〕ペンチルオキ
シ｝カルボスチリル
３−｛６−〔Ｎ−エチル−Ｎ−（３，４−ジメト
キシベンジル）アミノカルボニル〕ヘキシルオキ
シ｝カルボスチリル
３−〔（１−メチル−１，２，３，４−テトラゾ
ール−５−イル）メトキシ〕カルボスチリル
３−〔（１−シクロヘキシル−１，２，３，４−
テトラゾール−５−イル）メトキシ〕カルボスチ
リル
３−〔（１−シクロペンチル−１，２，３，４−
テトラゾール−５−イル）メトキシ〕カルボスチ
リル
３−〔（１−フエニル−１，２，３，４−テトラ
ゾール−５−イル）メトキシ〕カルボスチリル
３−〔２−（１−メチル−１，２，３，４−テト
ラゾール−５−イル）エトキシ〕カルボスチリル
３−〔２−（１−エチル−１，２，３，４−テト
ラゾール−５−イル）エトキシ〕カルボスチリル
３−〔２−（１−ブチル−１，２，３，４−テト
ラゾール−５−イル）エトキシ〕カルボスチリル
３−〔２−（１−シクロヘキシル−１，２，３，
４−テトラゾール−５−イル）エトキシ〕カルボ
スチリル
３−〔２−（１−シクロペンチル−１，２，３，
４−テトラゾール−５−イル）エトキシ〕カルボ
スチリル
３−〔２−（１−フエニル−１，２，３，４−テ
トラゾール−５−イル）エトキシ〕カルボスチリ
ル
３−〔３−（１−メチル−１，２，３，４−テト
ラゾール−５−イル）プロポキシ〕カルボスチリ
ル
３−〔３−（１−エチル−１，２，３，４−テト
ラゾール−５−イル）プロポキシ〕カルボスチリ
ル
３−〔３−（１−tert−ブチル−１，２，３，４
−テトラゾール−５−イル）プロポキシ〕カルボ
スチリル
３−〔３−（１−ヘキシル−１，２，３，４−テ
トラゾール−５−イル）プロポキシ〕カルボスチ
リル
３−〔３−（１−フエニル−１，２，３，４−テ
トラゾール−５−イル）プロポキシ〕カルボスチ
リル
３−〔３−（１−シクロブチル−１，２，３，４
−テトラゾール−５−イル）プロポキシ〕カルボ
スチリル
３−〔３−（１−シクロヘキシル−１，２，３，
４−テトラゾール−５−イル）プロポキシ〕カル
ボスチリル
３−〔３−（１−シクロオクチル）−１，２，３，
４−テトラゾール−５−イル）プロポキシ〕カル
ボスチリル
３−〔４−（１−エチル−１，２，３，４−テト
ラゾール−５−イル）ブトキシ〕カルボスチリル
３−〔４−（１−フエニル−１，２，３，４−テ
トラゾール−５−イル）ブトキシ〕カルボスチリ
ル
３−〔４−（１−シクロヘキシル−１，２，３，
４−テトラゾール−５−イル）ブトキシ〕カルボ
スチリル
３−〔５−（１−メチル−１，２，３，４−テト
ラゾール−５−イル）ペンチルオキシ〕カルボス
チリル
３−〔５−（１−シクロヘキシル−１，２，３，
４−テトラゾール−５−イル）ペンチルオキシ〕
カルボスチリル
３−〔６−（１−エチル−１，２，３，４−テト
ラゾール−５−イル）ヘキシルオキシ〕カルボス
チリル
３−〔６−（１−プロピル−１，２，３，４−テ
トラゾール−５−イル）ヘキシルオキシ〕カルボ
スチリル
３−〔６−（１−シクロヘキシル−１，２，３，
４−テトラゾール−５−イル）ヘキシルオキシ〕
カルボスチリル
３−〔６−（１−フエニル−１，２，３，４−テ
トラゾール−５−イル）ヘキシルオキシ〕カルボ
スチリル
３−〔（１−シクロヘキシルメチル−１，２，
３，４−テトラゾール−５−イル）メトキシ〕カ
ルボスチリル
３−〔２−（１−シクロペンチルメチル−１，
２，３，４−テトラゾール−５−イル）エトキ
シ〕カルボスチリル
３−｛２−〔１−（２−シクロヘキシルエチル）
１，２，３，４−テトラゾール−５−イル〕エト
キシ｝カルボスチリル
３−〔３−（１−シクロヘキシルメチル−１，
２，３，４−テトラゾール−５−イル）プロポキ
シ〕カルボスチリル
３−〔３−（１−シクロオクチルメチル−１，
２，３，４−テトラゾール−５−イル）プロポキ
シ〕カルボスチリル
３−〔４−（１−シクロブチルメチル−１，２，
３，４−テトラゾール−５−イル）ブトキシ〕カ
ルボスチリル
３−〔４−（１−シクロヘキシルメチル−１，
２，３，４−テトラゾール−５−イル）ブトキ
シ〕カルボスチリル
３−｛４−〔１−（３−シクロヘキシルプロピル）
−１，２，３，４−テトラゾール−５−イル〕ブ
トキシ｝カルボスチリル
３−｛４−〔１−（６−シクロヘキシルヘキシル）
−１，２，３，４−テトラゾール−５−イル〕ブ
トキシ｝カルボスチリル
３−〔４−（１−シクロオクチルメチル−１，
２，３，４−テトラゾール−５−イル〕ブトキ
シ｝カルボスチリル
３−〔５−（１−シクロヘキシルメチル−１，
２，３，４−テトラゾール−５−イル）ペンチル
オキシ〕カルボスチリル
３−〔５−（１−シクロプロピルメチル−１，
２，３，４−テトラゾール−５−イル）ペンチル
オキシ〕カルボスチリル
３−〔６−（１−シクロヘキシルメチル−１，
２，３，４−テトラゾール−５−イル）ヘキシル
オキシ〕カルボスチリル
本発明の化合物は、例えば以下の反応行程式に
示す方法により製造することができる。
反応式−１
〔式中、R1およびＡは前記に同じ。Ｘはハロゲ
ン原子を示す〕
すなわち、本発明の化合物は、一般式(2)で表わ
される公知の３−ヒドロキシカルボスチリル誘導
体と一般式(3)で表わされる公知の化合物を常法に
より、脱ハロゲン化水素反応に付して製造され
る。
この脱ハロゲン化水素反応は、塩基性化合物を
脱ハロゲン化水素剤として用いて行なわれる。塩
基性化合物としては公知のものを広く使用でき、
例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸
ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウ
ム、炭酸水素カリウム、炭酸銀などの無機塩基、
ナトリウム、カリウムなどのアルカリ金属、ナト
リウムメチラート、ナトリウムエチラートなどの
アルコラート、トリエチルアミン、ピリジン、
Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルモルホリ
ン、４−ジメチルアミノピリジン、１，５−ジア
ザビシクロ〔4.3.0〕ノネン−５（DBN）、１，５
−ジアザビシクロ〔5.4.0〕ウンデセン−５
（DBU）、１，４−ジアザビシクロ〔2.2.2〕オク
タン（DABCO）、などの有機塩基が挙げられる。
該反応は無溶媒でもあるいは溶媒の存在下でも行
われ、溶媒としては反応に悪影響を与えない不活
性のものがすべて用いられ、例えばメタノール、
エタノール、プロパノール、ブタノール、エチレ
ングリコールなどのアルコール類、ジメチルエー
テル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、モノグ
ライム、ジグライムなどのエーテル類、アセト
ン、メチルエチルケトンなどのケトン類、ベンゼ
ン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素
類、酢酸メチル、酢酸エチルなどのエステル類、
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホ
キサイド、ヘキサメチルリン酸トリアミドなどの
非プロトン性極性溶媒などが挙げられる。また該
反応はヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウムなどの
金属ヨウ化物の存在下に行なうのが有利である。
上記方法における化合物(2)と化合物(3)との使用
割合は、とくに限定されず広範囲の中から適宜に
選択されるが、通常、前者に対して後者を等モル
〜５倍モル、好ましくは等モル〜２倍モル量にて
用いるのがよい。また、その反応温度もとくに限
定されないが、通常、室温〜200℃、好ましくは
50〜150℃で行なわれる。反応時間は通常１〜30
時間程度である。
なお、該反応式−１において得られる一般式(1)
の化合物のうち、R1がカルボキシ基を示す化合
物（1a）とR1が低級アルコキシカルボニル基を
示す化合物（1b）とは、これを通常の加水分解
反応またはエステル化反応に付すことにより相互
に変換することができる。該加水分解反応は、例
えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化
バリウムなどの塩基性化合物、硫酸、塩酸、硝酸
などの鉱酸などの存在下に行なわれる。この加水
分解反応は一般に溶媒中で有利に進行する。この
際、使用される溶媒としては、反応に関与しない
すべての溶媒が使用でき、例えば水、メタノー
ル、エタノール、イソプロパノールなどの低級ア
ルコール類が好ましい。反応温度はとくに限定さ
れず、広い範囲から適宜選択すればよいが、通常
室温〜150℃程度、好ましくは50〜110℃で反応を
行なうのがよい。該反応は一般に30分〜10時間程
度で終了する。
また、エステル化反応も常法により、低級アル
コールと反応させることにより達せられ、通常、
触媒の存在下で行なわれる。この際使用される触
媒としては、通常のエステル化反応に使用されて
いるものが広く使用され得る。代表的なものとし
ては、例えば塩酸ガス、濃硫酸、リン酸、ポリリ
ン酸、三フツ化ホウ素、過塩素酸などの無機酸、
トリフロロ酢酸、トリフロロメタンスルホン酸、
ナフタレンスルホン酸、ｐ−トシル酸、ベンゼン
スルホン酸、エタンスルホン酸などの有機酸、ト
リフロロメタンスルホン酸無水物などの酸無水
物、塩化チオニル、アセトンジメチルアセタール
などが例示できる。さらにカチオン交換樹脂も本
発明の触媒として用いることができる。これらの
触媒の使用量は通常用いられる範囲のものでよ
く、とくに限定されない。
本反応は無溶媒もしくは溶媒中のいずれでも進
行する。用いられる溶媒としては、通常のエステ
ル化反応に使用される溶媒が有効に使用でき、具
体的にはベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳
香族炭化水素類、ジクロロメタン、ジクロロエタ
ン、クロロホルム、四塩化炭素などのハロゲン化
炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフ
ラン、ジオキサン、エチレングリコールモノメチ
ルエーテルなどのエーテル類が挙げられる。化合
物（1a）と低級アルコールとの使用割合は、広
い範囲にわたり適宜に選択すればよいが、本発明
の目的物の生成率を良好にするために、通常、無
溶媒の場合には前者に対し後者を大過剰用い、ま
た溶媒を用いる場合には前者に対し後者を等モル
〜５倍モル、好ましくは等モル〜２倍モル用いる
のが好ましい。なお、このエステル化反応におい
ては、無水塩化カルシウム、無水硫酸銅、無水硫
酸カルシウム、五酸化リンなどの乾燥剤を用いて
生成水を反応系から除去することにより、さらに
生成率を増大させることも可能である。反応温度
は適宜選択すればよく、とくに限定されないが、
通常、約−20〜200℃程度の範囲で行なうのがよ
く、とくに約０〜150℃程度で行なうのが好まし
い。また反応時間は原料の種類、反応条件による
が、一般には約10分〜20時間程度である。
反応式−２
〔式中、R2、R3およびＡは前記に同じ〕
反応式−２によれば、本発明化合物のうちR1
がカルボキシ基を示す化合物〔一般式（1a）の
化合物〕と一般式(4)で表わされる公知のアミンを
反応させることにより、一般式（1c）で表わされ
る本発明化合物に導くことができる。
該反応は、通常のアミド結合生成反応の条件を
容易に適用することができる。例えば(イ)混合酸無
水物法、すなわちカルボン酸（1a）にアルキル
ハロカルボン酸を反応させて混合酸無水物とし、
これにアミン(4)を反応させる方法、(ロ)活性エステ
ル法、すなわちカルボン酸（1a）をｐ−ニトロ
フエニルエステル、Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミ
ドエステル、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール
エステルなどの活性エステルとし、これにアミン
(4)を反応させる方法、(ハ)カルボジイミド法、すな
わちカルボン酸（1a）にアミン(4)をジシクロヘ
キシルカルボジイミド、カルボニルジイミダゾー
ルなどの活性化剤の存在下に縮合させる方法、(ニ)
その他の方法としてカルボン酸（1a）を無水酢
酸などの脱水剤によりカルボン酸無水物としこれ
にアミン(4)を反応させる方法、カルボン酸（1a）
と低級アルコールとのエステルにアミン(4)を高圧
高温下に反応させる方法、カルボン酸（1a）の
酸ハロゲン化物、すなわちカルボン酸ハライドア
ミン(4)を反応させる方法などを挙げることができ
る。これらのうちで混合酸無水物法が好ましい。
混合酸無水物法において使用されるアルキルハ
ロカルボン酸としては、クロロ蟻酸メチル、ブロ
モ蟻酸メチル、クロロ蟻酸エチル、ブロモ蟻酸エ
チル、クロロ蟻酸イソブチルなどが挙げられる。
混合酸無水物は通常のシヨツテン−バウマン反応
により得られ、これを通常単離することなくアミ
ン(4)と反応させることにより一般式（1c）で表わ
される本発明化合物が製造される。シヨツテン−
バウマン反応は塩基性化合物の存在下に行われ
る。用いられる塩基性化合物としてはシヨツテン
−バウマン反応に慣用の化合物が用いられ、例え
ばトリエチルアミン、トリメチルアミン、ピリジ
ン、ジメチルアニリン、Ｎ−メチルモルホリン、
１，５−ジアザビシクロ〔4.3.0〕ノネン−５
（DBN）、１，５−ジアザビシクロ〔5.4.0〕ウン
デセン−５（DBU）、１，４−ジアザビシクロ
〔2.2.2〕オクタン（DABCO）などの有機塩基、
炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウ
ム、炭酸水素ナトリウムなどの無機塩基が挙げら
れる。該反応は−20〜100℃、好ましくは０〜50
℃において行われ、反応時間は５分〜10時間、好
ましくは５分〜２時間で行われる。得られた混合
酸無水物とアミン(4)の反応は−20〜150℃、好ま
しくは10〜50℃において行われ、反応時間は５分
〜10時間、好ましくは５分〜５時間の条件下に行
われる。
混合酸無水物法は一般に溶媒中で行われる。用
いられる溶媒は混合酸無水物法に慣用の溶媒がい
ずれも使用可能であり、具体的には塩化メチレ
ン、クロロホルム、ジクロロエタンなどのハロゲ
ン化炭化水素類、ベンゼン、トルエン、シキレン
などの芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル、テ
トラヒドロフラン、ジメトキシエタンなどのエー
テル類、酢酸メチル、酢酸エチルなどのエステル
類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルス
ルホキシド、ヘキサメチルリン酸トリアミドなど
の非プロトン性極性溶媒などが挙げられる。該法
におけるカルボン酸（1a）とアルキルハロカル
ボン酸とアミン(4)の使用割合は、通常当モルづつ
使用されるが、カルボン酸（1a）に対してアル
キルハロカルボン酸およびアミン(4)を１〜1.5倍
モル使用してもよい。
一般式(1)で表わされる化合物のうち、酸性基を
有する化合物は薬理的に許容し得る塩基性化合物
と塩を形成し得る。かかる塩基性化合物として
は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化
カルシウム、水酸化アルミニウムなどの金属水酸
化物、ナトリウムメチラート、カリウムエチラー
トなどのアルカリ金属アルコラートなどを例示で
きる。また、一般式(1)で表わされる化合物のう
ち、塩基性基を有する化合物は薬理的に許容し得
る酸と塩を形成し得る。かかる酸として具体的に
は硫酸、硝酸、塩酸、臭化水素酸などの無機酸等
を例示できる。
上記の方法で得られる本発明の化合物は、通常
用いられている分離手段により容易に単離、精製
される。かかる分離手段としては沈殿法、抽出
法、再結晶法、カラムクロマトグラフイ、プレパ
ラテイブ薄層クロマトグラフイなどを例示でき
る。
本発明化合物はそのままであるいは慣用の製剤
担体と共に動物およびヒトに投与することができ
る。投与単位形態としては特に限定がなく、必要
に応じ適宜選択して使用される。かかる投与単位
形態としては錠剤、カプセル剤、顆粒剤、経口用
溶液などの経口剤、注射などの非経口剤などが例
示できる。投与されるべき有効成分の量とは特に
限定がなく、広い範囲から適宜選択されるが、所
期の効果を発揮するためには１日当り体重１Kg当
り0.06〜10mgとするのがよい。また投与単位形態
中に有効成分を１〜500mg含有せしめるのがよい。
本発明において錠剤、カプセル剤、経口用液剤
などの経口剤は常法に従つて製造される。すなわ
ち錠剤は本発明化合物をゼラチン、澱粉、乳糖、
ステアリン酸マグネシウム、滑石、アラビアゴム
の製剤学的賦形剤と混合し、賦形される。カプセ
ル剤は、本発明化合物を不活性の製剤充填剤もし
くは稀釈剤と混合し、硬質ゼラチンカプセル、軟
質カプセルなどに充填される。経口用液剤のシロ
ツプ剤およびエリキシル剤は本発明化合物をシヨ
糖などの甘味剤、メチル−およびプロピルパラベ
ン類などの防腐剤、着色剤、調味剤などと混合し
て製造される。また非経口剤は常法にしたがつて
製造され、例えば、本発明化合物を滅菌した液状
担体に溶解して製造される。好ましい担体は水ま
たは塩水である。所望の透明度、安定性および非
経口使用の適応性を有する液剤は約１〜500mgの
有効成分を水および有機溶剤に溶解し、さらに分
子量200〜5000のポリエチレングリコールに溶解
して製造される。かかる液剤にはナトリウムカル
ボキシメチルセルローズ、メチルセルローズ、ポ
リビニルピロリドン、ポリビニルアルコールなど
の潤滑剤が配合されるのが好ましい。さらには上
記液剤中にベンジルアルコール、フエノール、メ
チロサールなどの殺菌剤および防カビ剤、さらに
必要に応じ、シヨ糖、塩化ナトリウムなどの等張
剤、局所麻酔剤、安定剤、緩衝剤などが含まれて
いてもよい。また、非経口投与用薬剤は、その安
定性の観点から、カプセルなどに充填後、冷凍
し、通常の凍結乾燥技術により水を除去し、使用
直前に凍結乾燥粉末から液剤を再調製することも
できる。
以下に実施例を挙げて本発明の化合物の製法を
さらに具体的に説明する。
実施例 １
メチルセロソルブ30mlに水酸化カリウム0.73ｇ
および３−ヒドロキシカルボスチリル1.6ｇを加
え、還流撹拌下に５−（４−クロロブチル）−１−
シクロヘキシルテトラゾール3.2ｇのメチルセロ
ソルブ溶液20mlを１時間を要して滴下する。３時
間還流後、濃縮し、残渣をクロロホルムで抽出
し、水酸化ナトリウム水溶液、希塩酸で洗浄後、
濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフイ（溶
出液、酢酸エチル）にて精製する。クロロホルム
−石油エーテルより再結晶して、淡黄色針状晶の
３−〔４−（１−シクロヘキシルテトラゾール−５
−イル）ブトキシ〕カルボスチリル1.75ｇを得
る。融点206〜208.5℃。
元素分析値：C20H25O2N5として、
計算値(%)：Ｃ、65.37；Ｈ、6.86；Ｎ、19.06
分析値(%)：Ｃ、65.29；Ｈ、6.86；Ｎ、19.08
実施例 ２
イソプロピルアルコール100mlに３−ヒドロキ
シカルボスチリル3.2ｇ、DBU4.4mlを加え、還流
下に４−ブロム酪酸メチルエステル5.4ｇのイソ
プロピルアルコール溶液20mlを30分を要して滴下
する。滴下終了後、４時間還流し、濃縮する。残
渣をクロロホルムで抽出し、希水酸化ナトリウム
水溶液、希塩酸、水で洗浄し、シリカゲルカラム
クロマトグラフイ（クロロホルム：メタノール＝
30：１）にて精製する。クロロホルム−石油エー
テルより再結晶して無色針状晶の３−（３−メト
キシカルボニルプロポキシ）カルボスチリル4.3
ｇを得る。融点144.0〜145.5℃。
元素分析値：C14H15O4Nとして、
計算値(%)：Ｃ、64.36；Ｈ、5.79；Ｎ、5.36
分析値(%)：Ｃ、64.36；Ｈ、5.81；Ｎ、5.33
実施例 ３
ジメチルホルムアミド100mlに３−ヒドロキシ
カルボスチリル16.1ｇと炭酸カリウム13.8ｇを加
え、浴温70〜80℃で撹拌下、Ｎ−エチル−Ｎ−シ
クロヘキシル−４−クロル酪酸アミドをジメチル
ホルムアミド40mlに溶かした溶液を滴下する。滴
下後、３時間同温で撹拌する。反応液を飽和食塩
水650ml中にあけ、クロロホルムで抽出する。水、
２％水酸化ナトリウム水溶液、次いで水で洗浄
後、硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を留去
し、残渣をクロロホルム−石油エーテルより再結
晶して無色針状晶の３−〔３−（Ｎ−エチル−Ｎ−
シクロヘキシルアミノカルボニル）プロポキシ〕
カルボスチリル14.2ｇを得る。融点201〜202℃。
元素分析値：C21H28O3N2として、
計算値(%)：Ｃ、70.76；Ｈ、7.92；Ｎ、7.86
分析値(%)：Ｃ、70.64；Ｈ、7.81；Ｎ、7.95
実施例 ４
実施例１と同様にして、下記第１表の化合物を
得る。[Formula] (R 4 represents a lower alkyl group, a cycloalkyl group, a cycloalkyl lower alkyl group, or a phenyl group). A represents a lower alkylene group] The compound of the present invention has excellent platelet aggregation inhibiting action, phosphodiesterase inhibiting action, cardiac contractility enhancing action (positive inotropic action), anti-ulcer action, anti-inflammatory action,
Antihypertensive effect, cerebral blood flow increasing effect, platelet agglomeration dissociation effect,
It has thromboxane A 2 antagonistic effects, which can cause stroke,
Prevention and treatment of thrombosis such as cerebral infarction and myocardial infarction, cerebral circulation improving agent, anti-inflammatory agent, anti-asthmatic agent, cardiotonic agent,
Useful as an antihypertensive agent and phosphodiesterase inhibitor. In this specification, examples of the lower alkylene group include methylene, ethylene, methylmethylene, trimethylene, 2-methyltrimethylene,
Examples include 2,2-dimethyltrimethylene, tetramethylene, pentamethylene, hexamethylene, 2-ethyltrimethylene, and 1-methyltrimethylene groups. Examples of lower alkoxycarbonyl groups include methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl, butoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl, pentyloxycarbonyl, and hexyloxycarbonyl groups. Examples of lower alkyl groups include methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, tert-butyl, pentyl, and hexyl groups. Examples of lower alkyl groups that may have a hydroxyl group as a substituent include the lower alkyl groups mentioned above and hydroxymethyl, 2-hydroxyethyl, 3-hydroxypropyl, 4-hydroxybutyl, 2-hydroxybutyl, 5-hydroxypentyl, 6-hydroxyhexyl, 1-methyl-
2-hydroxyethyl, 2-hydroxypropyl, 1,1-dimethyl-2-hydroxyethyl,
2,2-dihydroxyethyl, 2,3-dihydroxypropyl, 2,4-dihydroxybutyl,
Examples of substituents for 3,4-dihydroxybutyl, 2,3-dihydroxypentyl, 3,4-dihydroxyhexyl and the like include lower alkyl groups that may have 1 to 2 hydroxyl groups. Examples of the lower alkanoyloxy lower alkyl group include 2-formyloxyethyl, 4-formyloxybutyl, 2-formyloxypropyl, acetyloxymethyl, 2-acetyloxyethyl, 3-acetyloxypropyl, 4-acetyloxybutyl, 5-acetyloxypentyl, 6-acetyloxyhexyl, 1-methyl-
2-acetyloxyethyl, 2-acetyloxypropyl, 1,1-dimethyl-2-acetyloxyethyl, 2-propionyloxyethyl, 2-
Butyryloxyethyl, 4-butyryloxybutyl, 2-isobutyryloxyethyl, 2-pentanoyloxyethyl, 5-pentanoyloxypentyl, 2-tert-butylcarbonyloxyethyl, 2-hexanoyloxyethyl, Examples include 6-hexanoyloxyhexyl group. Examples of the cycloalkyl group include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, and cyclooctyl groups. Examples of the cycloalkyl lower alkyl group include cyclopropylmethyl, 4-cyclohexylbutyl, 2-cyclopentylethyl, cyclohexylmethyl, 2-cyclopentylpropyl, 3-cyclohexylpropyl, cyclopentylmethyl,
2-cyclohexylethyl, 3-cycloheptylpropyl, 2-cycloheptylethyl, 3-cyclobutylpropyl, 1,1-dimethyl-2-cyclohexylmethyl, 1-methyl-2-cyclopentylethyl, 2-cyclooctylethyl, 5 -cyclohexylpentyl, 6-cyclohexylhexyl, and the like. Examples of lower alkoxy groups include methoxy,
Examples include ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, tert-butoxy, pentyloxy, and hexyloxy groups. Examples of phenyl lower alkyl groups that may have a lower alkoxy group as a substituent on the phenyl ring include benzyl, 2-phenylethyl,
1-phenylethyl, 3-phenylpropyl, 4
-Phenylbutyl, 1,1-dimethyl-2-phenylethyl, 5-phenylpentyl, 6-phenylhexyl, 2-methyl-3-phenylpropyl, 2-methoxybenzyl, 3-methoxybenzyl, 4-methoxybenzyl, 3- Ethoxybenzyl, 2-propoxybenzyl, 3-isopropoxybenzyl, 4-tert-butoxybenzyl, 2-
(3-methoxyphenyl)ethyl, 2-(4-methoxyphenyl)ethyl, 2-(2-ethoxyphenyl)ethyl, 2-(3-butoxyphenyl)ethyl, 1-(4-ethoxyphenyl)ethyl ,3
-(2-methoxyphenyl)propyl, 2-methyl-3-(4-methoxyphenyl)propyl, 6
-(4-methoxyphenyl)hexyl, 2,3-
Dimethoxybenzyl, 3,4-dimethoxybenzyl, 2,4-diethoxybenzyl, 2-(3,4
-dimethoxyphenyl)ethyl, 3-(2,3-
dimethoxyphenyl)propyl, 3-(3-methoxy-4-ethoxyphenyl)propyl, 5-
Examples include phenyl lower alkyl groups that may have one or two lower alkoxy groups as substituents on the phenyl ring, such as (3,4-dimethoxyphenyl)pentyl group. Representative compounds of the present invention are listed below. 3-(2-carboxyethoxy)carbostyryl 3-(3-carboxypropoxy)carbostyryl 3-(2-methyl-4-carboxybutoxy)
Carbostyryl 3-(2-Methoxycarbonylethoxy) Carbostyryl 3-(3-Ethoxycarbonylpropoxy) Carbostyryl 3-(3-Butoxycarbonylpropoxy) Carbostyryl 3-(3-Hexyloxycarbonylpropoxy) Carbostyryl 3-( 4-methoxycarbonylbutoxy)carbostyryl 3-(6-methoxycarbonylhexyloxy)
Carbostyryl 3-(N,N-dimethylaminocarbonylmethoxy)Carbostyryl 3-[2-(N-methyl-N-ethylaminocarbonyl)ethoxy]Carbostyryl 3-[3-(N,N-dimethylaminocarbonyl) Propoxy]carbostyryl 3-[3-(N,N-dipropylaminocarbonyl)propoxy]carbostyryl 3-[3-(N,N-dipentylaminocarbonyl)propoxy]carbostyryl 3-[3-(N-methyl -N-hexylaminocarbonyl)propoxy]carbostyryl 3-[4-(N,N-diethylaminocarbonyl)butoxy]carbostyryl 3-[4-(N-methyl-N-isopropylaminocarbonyl)butoxy]carbostyryl 3- [5-(N,N-dimethylaminocarbonyl)pentyloxy]carbostyryl 3-[N-methyl-N-(2-hydroxyethyl)aminocarbonylmethoxy]carbostyryl 3-{2-[N-ethyl-N- (2-hydroxyethyl)aminocarbonyl]ethoxy}carbostyryl 3-{2-[N-methyl-N-(3-hydroxypropyl)aminocarbonyl]ethoxy}carbostyryl 3-{3-[N,N-di( 2-hydroxyethyl)aminocarbonyl]propoxy}carbostyryl 3-{3-[N-methyl-N-(3-hydroxypropyl)aminocarbonyl]propoxy}carbostyryl 3-{3-[N-ethyl-N-( 1-methyl-2
-hydroxyethyl)aminocarbonyl]propoxy}carbostyryl 3-{3-[N-(2-hydroxyethyl)-N-
(1,2-dihydroxyethyl)aminocarbonyl]propoxy}carbostyryl 3-{3-[N-ethyl-N-(2,3-dihydroxypropyl)aminocarbonyl]propoxy}carbostyryl 3-{5-[N- Ethyl-N-(2,3-dihydroxypentyl)aminocarbonyl]pentyloxy}carbostyryl 3-[3-{N-(2-acetyloxyethyl)-
N-cyclohexylaminocarbonyl}propoxy]carbostyryl 3-[3-{N-(4-acetyloxybutyl)-
N-cyclohexylaminocarbonyl}propoxy]carbostyryl 3-(N-methyl-N-cyclohexylaminocarbonylmethoxy)carbostyryl 3-[2-(N-ethyl-N-cyclohexylaminocarbonyl)ethoxy]carbostyryl 3-{2 -[N-(2-hydroxyethyl)-N-
Cyclohexylaminocarbonyl]ethoxy}carbostyryl 3-[3-(N-ethyl-N-cyclohexylaminocarbonyl)propoxy]carbostyryl 3-[3-(N-methyl-N-cyclopropylaminocarbonyl)propoxy]carbostyryl 3 -[3-(N-propionyloxymethyl-N
-cyclohexylaminocarbonyl)propoxy]carbostyryl 3-[3-(N-propyl-N-cyclooctylaminocarbonyl)propoxy]carbostyryl 3-[3-(N,N-dicyclohexylaminocarbonyl)propoxy]carbostyryl 3- {3-[N-(2-hydroxyethyl)-N-
Cyclohexylaminocarbonyl [propoxy]
Carbostyryl 3-{3-[N-(4-hydroxybutyl)-N-
Cyclohexylaminocarbonyl [propoxy]
Carbostyryl 3-{3-[N-(2,3-dihydroxypropyl)N-cyclohexylaminocarbonyl]propoxy} Carbostyryl 3-{3-[N-(6-hydroxyhexyl)-N
-cyclohexylaminocarbonyl]propoxy}carbostyryl 3-[3-{N-(4-acetyloxybutyl)-
N-cyclohexylmethylaminocarbonyl}propoxy]carbostyryl 3-[4-(N-methyl-N-cyclohexylaminocarbonyl)butoxy]carbostyryl 3-{4-[N-(2-hydroxyethyl)-N-
cyclohexylaminocarbonyl]butoxy}carbostyryl 3-{4-[N-(4-hydroxybutyl)-N-
cyclohexylaminocarbonyl]butoxy}carbostyryl 3-{4-[N-(2,3-dihydroxypropyl)-N-cyclohexylaminocarbonyl]butoxy}carbostyryl 3-{5-[N-(3-hydroxypropyl)- N
-cyclohexylaminocarbonyl]pentyloxy}carbostyryl 3-{6-[N-(2-hydroxyethyl)-N-
Cycloheptylaminocarbonyl]hexyloxy}carbostyryl 3-{6-[N-(2,3-dihydroxypropyl)-N-cyclohexylaminocarbonyl]hexyloxy}carbostyryl 3-[2-(N-methyl-N- cyclohexylmethylaminocarbonyl)ethoxy]carbostyryl 3-[2-(N-ethyl-N-cyclopentylmethylaminocarbonyl)ethoxy]carbostyryl 3-{2-[N-(2-hydroxyethyl)-N-
(2-cyclohexylethyl)aminocarbonyl]
Ethoxy}carbostyryl 3-{2-[N-cyclohexyl-N-(3-cyclohexylpropyl)aminocarbonyl]ethoxy}carbostyryl 3-[N-(2-hydroxyethyl)-N-cyclohexylmethylaminocarbonylmethoxy]carbo Styryl 3-{3-[N-(2-hydroxyethyl)-N-
cyclohexylmethylaminocarbonyl]propoxy}carbostyryl 3-[3-(N-ethyl-N-cyclooctylmethylaminocarbonyl)propoxy]carbostyryl 3-{3-[N-(4-hydroxybutyl)-N-
Cyclohexylmethylaminocarbonyl]propoxy}carbostyryl 3-{3-[N-(2,3-dihydroxypropyl)-N-(2-cyclohexylethyl)aminocarbonyl]propoxy}carbostyryl 3-{3-[N-cyclobutyl -N-(3-cyclohexylpropyl)aminocarbonyl]propoxy}carbostyryl 3-{3-[N-ethyl-N-(6-cyclohexylhexyl)aminocarbonyl]propoxy}
Carbostyryl 3-{3-[N-(6-hydroxyhexyl)-N
-cyclohexylmethylaminocarbonyl]propoxy}carbostyryl 3-[4-(N-propyl-N-cyclohexylmethylaminocarbonyl]butoxy}carbostyryl 3-[4-(N-hydroxymethyl-N-cyclopentylmethylaminocarbonyl)butoxy ] Carbostyryl 3-{4-[N-(2,3-dihydroxypropyl)-N-(2-cyclohexylethyl)aminocarbonyl]butoxy} Carbostyryl 3-{5-[N-methyl-N-(3- cyclohexylpropyl)aminocarbonyl]pentyloxy}carbostyryl 3-{5-[N-(4-hydroxybutyl)-N-
cyclohexylmethylaminocarbonyl]pentyloxy}carbostyryl 3-[5-{N-(3-formyloxypropyl)
-N-cyclohexylmethylaminocarbonyl}
Pentyloxy]carbostyryl 3-{6-[N-(2-hydroxyethyl)-N-
cyclohexylmethylaminocarbonyl]hexyloxy}carbostyryl 3-[N-(2-hydroxyethyl)-N-benzylaminocarbonylmethoxy]carbostyryl 3-[N-(4-hydroxybutyl)-N-(2-
phenylethyl)aminocarbonylmethoxy]carbostyryl 3-[2-(N-ethyl-N-benzylaminocarbonyl)ethoxy]carbostyryl 3-[2-(N-cyclohexyl-N-benzylaminocarbonyl)ethoxy]carbostyryl 3- {2-[N-(2,3-dihydroxypropyl)-N-(3-phenylpropyl)aminocarbonyl]ethoxy}carbostyryl 3-[3-(N-ethyl-N-benzylaminocarbonyl)propoxy]carbo Styryl 3-{3-[N-(2-hydroxyethyl)-N-
(2-phenylethyl)aminocarbonyl]propoxy}carbostyryl 3-{3-[N-(4-hydroxybutyl)-N-
(1-Methyl-2-phenylethyl)aminocarbonyl]propoxy}carbostyryl 3-{3-[N-(2,3-dihydroxypropyl)-N-(4-phenylbutyl)aminocarbonyl]propoxy}carbostyryl 3-{ 3-[N-(3-hydroxypropyl)-N
-(6-phenylhexyl)aminocarbonyl]
propoxy}carbostyryl 3-{3-[N-cyclohexyl-N-(2-phenylethyl)aminocarbonyl]propoxy}
Carbostyryl 3-[3-{N-(2-acetyloxyethyl)-
N-Benzylaminocarbonyl}propoxy]carbostyryl 3-{3-[N-cyclohexylmethyl-N-benzylaminocarbonyl]propoxy}carbostyryl 3-{4-[N-methyl-N-(3-phenylpropyl) Aminocarbonyl]butoxy}carbostyryl 3-[4-(N-hydroxymethyl-N-benzylaminocarbonyl)butoxy]carbostyryl 3-{4-[N-(4-hydroxybutyl)-N-
(5-phenylpentyl)aminocarbonyl]butoxy}carbostyryl 3-{5-[N-(2,3-dihydroxypropyl)-N-benzylaminocarbonyl]pentyloxy}carbostyryl 3-{6-[N- Ethyl-N-(2-phenylethyl)aminocarbonyl]hexyloxy}carbostyryl 3-{6-[N-propyl-N-(6-phenylhexyl)aminocarbonyl]hexyloxy}
Carbostyryl 3-{6-[N-(2-cyclohexylethyl)-
N-Benzylaminocarbonyl]hexyloxy}carbostyryl 3-[N-ethyl-N-(4-methoxybenzyl)aminocarbonylmethoxy]carbostyryl 3-{2-[N-methyl-N-(2-methoxybenzyl) Aminocarbonyl]ethoxy}carbostyryl 3-{2-[N-(3-hydroxypropyl)-N
-(3,4-dimethoxybenzyl)aminocarbonyl]ethoxy}carbostyryl 3-((2-{N-[2,3-dihydroxypropyl]-N-[2-(4-ethoxyphenyl)ethyl]
aminocarbonyl}ethoxy))carbostyryl 3-{3-[N-ethyl-N-(4-methoxybenzyl)aminocarbonyl]propoxy}carbostyryl 3-((3-{N-[2-hydroxyethyl]-N
-[3-(3-propoxyphenyl)propyl]aminocarbonyl}propoxy))carbostyryl 3-((3-{N-methyl-N-[2-(3,4-
dimethoxyphenyl)ethyl]aminocarbonyl}propoxy))carbostyryl 3-((3-{N-cyclohexyl-N-[4-
(4-methoxyphenyl)butyl]aminocarbonyl}propoxy))carbostyryl 3-((4-{N-methyl-N-[3-(2-methoxyphenyl)propyl]aminocarbonyl}butoxy))carbostyryl 3-((4-{N-ethyl-N-[6-(3,4-
dimethoxyphenyl)hexyl]aminocarbonyl}butoxy))carbostyryl 3-{4-[N-hydroxymethyl-N-(2,
4-diethoxybenzyl)aminocarbonyl]butoxy}carbostyryl 3-((4-{N-[4-hydroxybutyl]-N
-[5-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl]
Aminocarbonyl}butoxy))carbostyryl 3-{4-[N-cyclohexyl-N-(3,4
-dimethoxybenzyl)aminocarbonyl]butoxy}carbostyryl 3-{5-[N-(2,3-dihydroxypropyl)-N-(3,4-diethoxybenzyl)aminocarbonyl]pentyloxy}carbostyryl 3-{ 5-[N-ethyl-N-(3,4-dimethoxybenzyl)aminocarbonyl]pentyloxy}carbostyryl 3-{6-[N-ethyl-N-(3,4-dimethoxybenzyl)aminocarbonyl]hexyloxy }Carbostyryl 3-[(1-methyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl)methoxy]carbostyryl 3-[(1-cyclohexyl-1,2,3,4-
Tetrazol-5-yl)methoxy]carbostyryl 3-[(1-cyclopentyl-1,2,3,4-
Tetrazol-5-yl)methoxy]carbostyryl 3-[(1-phenyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl)methoxy]carbostyryl 3-[2-(1-methyl-1,2, 3,4-tetrazol-5-yl)ethoxy]carbostyryl 3-[2-(1-ethyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl)ethoxy]carbostyryl 3-[2-(1- Butyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl)ethoxy]carbostyryl 3-[2-(1-cyclohexyl-1,2,3,
4-tetrazol-5-yl)ethoxy]carbostyryl 3-[2-(1-cyclopentyl-1,2,3,
4-tetrazol-5-yl)ethoxy]carbostyryl 3-[2-(1-phenyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl)ethoxy]carbostyryl 3-[3-(1-methyl- 1,2,3,4-tetrazol-5-yl)propoxy]carbostyryl 3-[3-(1-ethyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl)propoxy]carbostyryl 3-[3 -(1-tert-butyl-1,2,3,4
-tetrazol-5-yl)propoxy]carbostyryl 3-[3-(1-hexyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl)propoxy]carbostyryl 3-[3-(1-phenyl-1 ,2,3,4-tetrazol-5-yl)propoxy]carbostyryl 3-[3-(1-cyclobutyl-1,2,3,4
-tetrazol-5-yl)propoxy]carbostyryl 3-[3-(1-cyclohexyl-1,2,3,
4-tetrazol-5-yl)propoxy]carbostyryl 3-[3-(1-cyclooctyl)-1,2,3,
4-tetrazol-5-yl)propoxy]carbostyryl 3-[4-(1-ethyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl)butoxy]carbostyryl 3-[4-(1-phenyl- 1,2,3,4-tetrazol-5-yl)butoxy]carbostyryl 3-[4-(1-cyclohexyl-1,2,3,
4-tetrazol-5-yl)butoxy]carbostyryl 3-[5-(1-methyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl)pentyloxy]carbostyryl 3-[5-(1-cyclohexyl) -1, 2, 3,
4-tetrazol-5-yl)pentyloxy]
Carbostyryl 3-[6-(1-ethyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl)hexyloxy]carbostyryl 3-[6-(1-propyl-1,2,3,4-tetrazole) -5-yl)hexyloxy]carbostyryl 3-[6-(1-cyclohexyl-1,2,3,
4-tetrazol-5-yl)hexyloxy]
Carbostyryl 3-[6-(1-phenyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl)hexyloxy]Carbostyryl 3-[(1-cyclohexylmethyl-1,2,
3,4-tetrazol-5-yl)methoxy]carbostyryl 3-[2-(1-cyclopentylmethyl-1,
2,3,4-tetrazol-5-yl)ethoxy]carbostyryl 3-{2-[1-(2-cyclohexylethyl)
1,2,3,4-tetrazol-5-yl]ethoxy}carbostyryl 3-[3-(1-cyclohexylmethyl-1,
2,3,4-tetrazol-5-yl)propoxy]carbostyryl 3-[3-(1-cyclooctylmethyl-1,
2,3,4-tetrazol-5-yl)propoxy]carbostyryl 3-[4-(1-cyclobutylmethyl-1,2,
3,4-tetrazol-5-yl)butoxy]carbostyryl 3-[4-(1-cyclohexylmethyl-1,
2,3,4-tetrazol-5-yl)butoxy]carbostyryl 3-{4-[1-(3-cyclohexylpropyl)
-1,2,3,4-tetrazol-5-yl]butoxy}carbostyryl 3-{4-[1-(6-cyclohexylhexyl)
-1,2,3,4-tetrazol-5-yl]butoxy}carbostyryl 3-[4-(1-cyclooctylmethyl-1,
2,3,4-tetrazol-5-yl]butoxy}carbostyryl 3-[5-(1-cyclohexylmethyl-1,
2,3,4-tetrazol-5-yl)pentyloxy]carbostyryl 3-[5-(1-cyclopropylmethyl-1,
2,3,4-tetrazol-5-yl)pentyloxy]carbostyryl 3-[6-(1-cyclohexylmethyl-1,
2,3,4-Tetrazol-5-yl)hexyloxy]carbostyryl The compound of the present invention can be produced, for example, by the method shown in the following reaction scheme. Reaction formula-1 [In the formula, R 1 and A are the same as above. X represents a halogen atom] That is, the compound of the present invention is obtained by dehalogenating a known 3-hydroxycarbostyryl derivative represented by general formula (2) and a known compound represented by general formula (3) by a conventional method. It is produced by subjecting it to a hydrogenation reaction. This dehydrohalogenation reaction is carried out using a basic compound as a dehydrohalogenating agent. A wide range of known basic compounds can be used,
Inorganic bases such as sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium carbonate, potassium carbonate, sodium bicarbonate, potassium bicarbonate, silver carbonate,
Alkali metals such as sodium and potassium, alcoholates such as sodium methylate and sodium ethylate, triethylamine, pyridine,
N,N-dimethylaniline, N-methylmorpholine, 4-dimethylaminopyridine, 1,5-diazabicyclo[4.3.0]nonene-5 (DBN), 1,5
-Diazabicyclo[5.4.0]Undecene-5
(DBU), 1,4-diazabicyclo[2.2.2]octane (DABCO), and other organic bases.
The reaction is carried out without a solvent or in the presence of a solvent, and any inert solvent that does not adversely affect the reaction can be used, such as methanol,
Alcohols such as ethanol, propanol, butanol, and ethylene glycol; ethers such as dimethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, monoglyme, and diglyme; ketones such as acetone and methyl ethyl ketone; aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, and xylene; and methyl acetate. , esters such as ethyl acetate,
Examples include aprotic polar solvents such as N,N-dimethylformamide, dimethylsulfoxide, and hexamethylphosphoric triamide. It is also advantageous to carry out the reaction in the presence of a metal iodide such as sodium iodide or potassium iodide. The ratio of compound (2) and compound (3) to be used in the above method is not particularly limited and is appropriately selected from a wide range, but usually the former is used in an equimolar to 5-fold molar range, preferably It is preferable to use equimolar to twice the molar amount. The reaction temperature is also not particularly limited, but is usually room temperature to 200°C, preferably
It is carried out at 50-150°C. Reaction time is usually 1-30
It takes about an hour. In addition, the general formula (1) obtained in the reaction formula-1
Among the compounds, the compound (1a) in which R 1 is a carboxyl group and the compound (1b) in which R 1 is a lower alkoxycarbonyl group can be mutually separated by subjecting them to a normal hydrolysis reaction or esterification reaction. can be converted. The hydrolysis reaction is carried out, for example, in the presence of a basic compound such as sodium hydroxide, potassium hydroxide, or barium hydroxide, or a mineral acid such as sulfuric acid, hydrochloric acid, or nitric acid. This hydrolysis reaction generally proceeds advantageously in a solvent. At this time, as the solvent used, any solvent that does not participate in the reaction can be used, and for example, water, lower alcohols such as methanol, ethanol, and isopropanol are preferred. The reaction temperature is not particularly limited and may be appropriately selected from a wide range, but the reaction is usually carried out at room temperature to about 150°C, preferably 50 to 110°C. The reaction generally completes in about 30 minutes to 10 hours. In addition, the esterification reaction can also be achieved by reacting with a lower alcohol using a conventional method.
It is carried out in the presence of a catalyst. As the catalyst used in this case, a wide variety of catalysts that are used in ordinary esterification reactions can be used. Typical examples include inorganic acids such as hydrochloric acid gas, concentrated sulfuric acid, phosphoric acid, polyphosphoric acid, boron trifluoride, and perchloric acid;
trifluoroacetic acid, trifluoromethanesulfonic acid,
Examples include organic acids such as naphthalenesulfonic acid, p-tosylic acid, benzenesulfonic acid, and ethanesulfonic acid, acid anhydrides such as trifluoromethanesulfonic anhydride, thionyl chloride, and acetone dimethyl acetal. Additionally, cation exchange resins can also be used as catalysts in the present invention. The amount of these catalysts used may be within a commonly used range and is not particularly limited. This reaction proceeds either without a solvent or in a solvent. As the solvent, those used in ordinary esterification reactions can be effectively used, and specifically, aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, and xylene, dichloromethane, dichloroethane, chloroform, carbon tetrachloride, etc. Examples include ethers such as halogenated hydrocarbons, diethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, and ethylene glycol monomethyl ether. The ratio of compound (1a) and lower alcohol to be used may be appropriately selected over a wide range, but in order to improve the production rate of the target product of the present invention, the former is usually used in the absence of a solvent. The latter is preferably used in large excess, and when a solvent is used, the latter is preferably used in an amount of equimolar to 5 times the mole of the former, preferably equimolar to 2 times the mole of the former. In addition, in this esterification reaction, the production rate can be further increased by removing the produced water from the reaction system using a drying agent such as anhydrous calcium chloride, anhydrous copper sulfate, anhydrous calcium sulfate, or phosphorus pentoxide. It is possible. The reaction temperature may be selected appropriately, and is not particularly limited.
Usually, the temperature is preferably about -20 to 200°C, particularly about 0 to 150°C. The reaction time depends on the type of raw materials and reaction conditions, but is generally about 10 minutes to 20 hours. Reaction formula-2 [In the formula, R 2 , R 3 and A are the same as above] According to reaction formula-2, R 1 of the compounds of the present invention
By reacting a compound in which represents a carboxyl group [compound of general formula (1a)] with a known amine represented by general formula (4), the compound of the present invention represented by general formula (1c) can be obtained. For this reaction, conditions for ordinary amide bond forming reactions can be easily applied. For example, (a) mixed acid anhydride method, that is, reacting carboxylic acid (1a) with an alkylhalocarboxylic acid to form a mixed acid anhydride;
A method of reacting this with an amine (4), (b) active ester method, that is, carboxylic acid (1a) is converted into an active ester such as p-nitrophenyl ester, N-hydroxysuccinimide ester, 1-hydroxybenzotriazole ester, etc. and add amine to this
(4); (3) carbodiimide method, that is, a method in which amine (4) is condensed with carboxylic acid (1a) in the presence of an activator such as dicyclohexylcarbodiimide or carbonyldiimidazole; (d)
Other methods include converting carboxylic acid (1a) to carboxylic anhydride using a dehydrating agent such as acetic anhydride and reacting this with amine (4);
Examples include a method of reacting an amine (4) with an ester of a lower alcohol and a lower alcohol under high pressure and high temperature, and a method of reacting an acid halide of a carboxylic acid (1a), that is, a carboxylic acid halide amine (4). Among these, the mixed acid anhydride method is preferred. Examples of the alkylhalocarboxylic acids used in the mixed acid anhydride method include methyl chloroformate, methyl bromoformate, ethyl chloroformate, ethyl bromoformate, isobutyl chloroformate, and the like.
The mixed acid anhydride is obtained by the usual Schotten-Baumann reaction, and the compound of the present invention represented by the general formula (1c) is produced by reacting it with the amine (4) without isolation. photo shoot
The Baumann reaction is carried out in the presence of a basic compound. As the basic compound used, compounds commonly used in the Schotten-Baumann reaction are used, such as triethylamine, trimethylamine, pyridine, dimethylaniline, N-methylmorpholine,
1,5-diazabicyclo[4.3.0]nonene-5
(DBN), 1,5-diazabicyclo[5.4.0]undecene-5 (DBU), and organic bases such as 1,4-diazabicyclo[2.2.2]octane (DABCO),
Examples include inorganic bases such as potassium carbonate, sodium carbonate, potassium hydrogen carbonate, and sodium hydrogen carbonate. The reaction is carried out at -20 to 100°C, preferably 0 to 50°C.
The reaction time is 5 minutes to 10 hours, preferably 5 minutes to 2 hours. The reaction between the obtained mixed acid anhydride and amine (4) is carried out at -20 to 150°C, preferably 10 to 50°C, and the reaction time is 5 minutes to 10 hours, preferably 5 minutes to 5 hours. It will be held in Mixed anhydride methods are generally carried out in a solvent. Any solvent commonly used in the mixed acid anhydride method can be used, and specifically, halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, chloroform, and dichloroethane, and aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, and shikilene. ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran, and dimethoxyethane, esters such as methyl acetate and ethyl acetate, and aprotic polar solvents such as N,N-dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, and hexamethylphosphoric triamide. . The ratio of carboxylic acid (1a), alkylhalocarboxylic acid, and amine (4) used in this method is usually equimolar amounts; You may use 1 to 1.5 times the mole amount. Among the compounds represented by the general formula (1), those having an acidic group can form a salt with a pharmacologically acceptable basic compound. Examples of such basic compounds include metal hydroxides such as sodium hydroxide, potassium hydroxide, calcium hydroxide, and aluminum hydroxide, and alkali metal alcoholates such as sodium methylate and potassium ethylate. Further, among the compounds represented by the general formula (1), those having a basic group can form a salt with a pharmacologically acceptable acid. Specific examples of such acids include inorganic acids such as sulfuric acid, nitric acid, hydrochloric acid, and hydrobromic acid. The compound of the present invention obtained by the above method can be easily isolated and purified by commonly used separation means. Examples of such separation means include precipitation methods, extraction methods, recrystallization methods, column chromatography, preparative thin layer chromatography, and the like. The compounds of the present invention can be administered to animals and humans as such or with conventional pharmaceutical carriers. The dosage unit form is not particularly limited and may be appropriately selected and used as required. Examples of such dosage unit forms include tablets, capsules, granules, oral preparations such as oral solutions, and parenteral preparations such as injections. The amount of the active ingredient to be administered is not particularly limited and can be appropriately selected from a wide range, but in order to achieve the desired effect, it is preferably 0.06 to 10 mg per kg of body weight per day. Further, it is preferable that the dosage unit form contains 1 to 500 mg of the active ingredient. In the present invention, oral preparations such as tablets, capsules, and oral liquid preparations are manufactured according to conventional methods. That is, tablets contain the compound of the present invention, gelatin, starch, lactose,
It is mixed and shaped with pharmaceutical excipients of magnesium stearate, talc, and gum arabic. Capsules are prepared by mixing the compound of the present invention with an inert pharmaceutical filler or diluent, and filling the mixture into hard gelatin capsules, soft capsules, and the like. Oral liquid syrups and elixirs are prepared by mixing the compound of the present invention with sweetening agents such as sucrose, preservatives such as methyl- and propylparabens, coloring agents, flavoring agents, and the like. In addition, parenteral preparations are manufactured according to conventional methods, for example, by dissolving the compound of the present invention in a sterilized liquid carrier. The preferred carrier is water or saline. Solutions having the desired clarity, stability and suitability for parenteral use are prepared by dissolving about 1 to 500 mg of the active ingredient in water and organic solvents and then in polyethylene glycol having a molecular weight of 200 to 5000. Preferably, such a liquid agent contains a lubricant such as sodium carboxymethyl cellulose, methyl cellulose, polyvinylpyrrolidone, or polyvinyl alcohol. Furthermore, the above liquid preparation may contain bactericides and fungicides such as benzyl alcohol, phenol, and methylosal, as well as isotonic agents such as sucrose and sodium chloride, local anesthetics, stabilizers, buffers, etc., as necessary. You can leave it there. In addition, from the viewpoint of stability, drugs for parenteral administration may be filled into capsules, etc., frozen, water removed using normal freeze-drying techniques, and liquid preparations prepared from the freeze-dried powder immediately before use. can. The method for producing the compound of the present invention will be explained in more detail with reference to Examples below. Example 1 0.73 g of potassium hydroxide in 30 ml of methyl cellosolve
5-(4-chlorobutyl)-1-
A solution of 3.2 g of cyclohexyltetrazole in 20 ml of methyl cellosolve was added dropwise over a period of 1 hour. After refluxing for 3 hours, it was concentrated, the residue was extracted with chloroform, and washed with an aqueous sodium hydroxide solution and diluted hydrochloric acid.
Concentrate and purify by silica gel column chromatography (eluent, ethyl acetate). Recrystallization from chloroform-petroleum ether gave pale yellow needle-like crystals of 3-[4-(1-cyclohexyltetrazole-5).
-yl)butoxy]carbostyril 1.75 g are obtained. Melting point 206-208.5℃. Elemental analysis value: C 20 H 25 O 2 N 5 Calculated value (%): C, 65.37; H, 6.86; N, 19.06 Analysis value (%): C, 65.29; H, 6.86; N, 19.08 Example 2 Add 3.2 g of 3-hydroxycarbostyryl and 4.4 ml of DBU to 100 ml of isopropyl alcohol, and dropwise add 20 ml of a solution of 5.4 g of 4-bromobutyric acid methyl ester in isopropyl alcohol over 30 minutes under reflux. After the addition is complete, the mixture is refluxed for 4 hours and concentrated. The residue was extracted with chloroform, washed with dilute aqueous sodium hydroxide solution, dilute hydrochloric acid, and water, and subjected to silica gel column chromatography (chloroform: methanol =
Purify at 30:1). Recrystallized from chloroform-petroleum ether to give colorless needle-shaped 3-(3-methoxycarbonylpropoxy)carbostyryl 4.3
get g. Melting point 144.0-145.5℃. Elemental analysis value: C 14 H 15 O 4 N Calculated value (%): C, 64.36; H, 5.79; N, 5.36 Analysis value (%): C, 64.36; H, 5.81; N, 5.33 Example 3 Add 16.1 g of 3-hydroxycarbostyryl and 13.8 g of potassium carbonate to 100 ml of dimethylformamide, and stir at a bath temperature of 70 to 80°C to prepare a solution of N-ethyl-N-cyclohexyl-4-chlorobutyric acid amide dissolved in 40 ml of dimethylformamide. drip. After dropping, stir at the same temperature for 3 hours. Pour the reaction solution into 650 ml of saturated saline and extract with chloroform. water,
After washing with a 2% aqueous sodium hydroxide solution and then with water, it is dried over magnesium sulfate. The solvent was distilled off, and the residue was recrystallized from chloroform-petroleum ether to give colorless needle-like crystals of 3-[3-(N-ethyl-N-
cyclohexylaminocarbonyl)propoxy]
Obtain 14.2 g of carbostyril. Melting point 201-202℃. Elemental analysis value: C 21 H 28 O 3 N 2 Calculated value (%): C, 70.76; H, 7.92; N, 7.86 Analysis value (%): C, 70.64; H, 7.81; N, 7.95 Example 4 In the same manner as in Example 1, the compounds shown in Table 1 below are obtained.
【表】【table】
【表】【table】
【表】
実施例 ５
実施例２で得た３−（３−メトキシカルボニル
プロポキシ）カルボスチリル４ｇに20％塩酸40ml
を加えて５時間還流する。放冷後、析出晶を取
し、DMF−水より再結晶して淡黄色針状晶の３
−（３−カルボキシプロポキシ）カルボスチリル
3.5ｇを得る。融点237〜239℃
元素分析値：C13H13O4N1として、
計算値(%)：Ｃ、63.15；Ｈ、5.30；Ｎ、5.67
分析値(%)：Ｃ、63.27；Ｈ、5.58；Ｎ、5.73
実施例 ６
クロロホルム50mlに、実施例５で得た３−（３
−カルボキシプロポキシ）カルボスチリル1.25ｇ
とDBU0.8mlを加えて、10℃以下でクロルギ酸イ
ソブチル0.9mlを滴下する。滴下後、室温にて１
時間撹拌したのち、Ｎ−エチル−Ｎ−シクロヘキ
シルアミン0.95ｇを滴下し、さらに２時間撹拌す
る。クロロホルム層を希水酸化ナトリウム水溶
液、希塩酸、次いで水で洗浄し、シリカゲルカラ
ムクロマトグラフイ（クロロホルム：メタノール
＝30：１）にて精製する。クロロホルム−石油エ
ーテルより再結晶して無色針状晶の３−〔３−（Ｎ
−エチル−Ｎ−シクロヘキシルアミノカルボニ
ル）プロポキシ〕カルボスチリル1.3ｇを得る。
融点201〜202℃。
元素分析値：C21H28O3N2として、
計算値(%)：Ｃ、70.76；Ｈ、7.92；Ｎ、7.86
分析値(%)：Ｃ、70.61；Ｈ、7.85；Ｎ、7.94
実施例 ７
実施例６と同様にして、下記第２表の化合物を
得る。[Table] Example 5 40 ml of 20% hydrochloric acid added to 4 g of 3-(3-methoxycarbonylpropoxy)carbostyril obtained in Example 2
and reflux for 5 hours. After cooling, the precipitated crystals were collected and recrystallized from DMF-water to give pale yellow needle-like crystals.
-(3-carboxypropoxy)carbostyryl
Obtain 3.5g. Melting point 237-239℃ Elemental analysis value: C13H13O4N1 Calculated value (%): C, 63.15 ; H, 5.30; N, 5.67 Analysis value (%): C , 63.27; H, 5.58; N, 5.73 Example 6 3-(3) obtained in Example 5 was added to 50 ml of chloroform.
-Carboxypropoxy) carbostyril 1.25g
Add 0.8 ml of DBU, and dropwise add 0.9 ml of isobutyl chloroformate at below 10°C. After dropping, at room temperature 1
After stirring for an hour, 0.95 g of N-ethyl-N-cyclohexylamine was added dropwise, and the mixture was further stirred for 2 hours. The chloroform layer is washed with a dilute aqueous sodium hydroxide solution, dilute hydrochloric acid, and then water, and purified by silica gel column chromatography (chloroform:methanol=30:1). Recrystallization from chloroform-petroleum ether gave colorless needle-like crystals of 3-[3-(N
1.3 g of -ethyl-N-cyclohexylaminocarbonyl)propoxy]carbostyril are obtained.
Melting point 201-202℃. Elemental analysis value: C 21 H 28 O 3 N 2 Calculated value (%): C, 70.76; H, 7.92; N, 7.86 Analysis value (%): C, 70.61; H, 7.85; N, 7.94 Example 7 In the same manner as in Example 6, the compounds shown in Table 2 below are obtained.
【表】【table】
【表】
製剤例 １
３−〔３−（１−シクロヘキシルテトラゾール−５
−イル）プロポキシ〕カルボスチリル ５ｇ
乳糖（日本薬局方品） 50ｇ
コーンスターチ（日本薬局方品） 25ｇ
結晶セルローズ（日本薬局方品） 25ｇ
メチルセルローズ（日本薬局方品） 1.5ｇ
ステアリン酸マグネシウム（日本薬局方品）１ｇ
上記本発明の化合物、乳糖、コーンスターチお
よび結晶セルローズを充分混合し、メチルセルロ
ーズの５％水溶液で顆粒化し、200メツシユの篩
に通して注意深く乾燥し、これを常法により打錠
して錠剤1000錠を調製する。
製剤例 ２
３−〔３−（Ｎ−エチル−Ｎ−シクロヘキシルアミ
ノカルボニル）プロポキシ〕カルボスチリル10ｇ
乳糖（日本薬局方品） 30ｇ
澱粉（日本薬局方品） 30ｇ
滑石（日本薬局方品） ５ｇ
ステアリン酸マグネシウム（日本薬局方品）１ｇ
上記成分を細かく粉末にし、均一な混合物にな
るように充分撹拌したのち、所望の寸法を有する
経口投与用のゼラチンカプセルに充填し、カプセ
ル1000個を調製する。[Table] Formulation example 1 3-[3-(1-cyclohexyltetrazole-5
-yl)propoxy]carbostyryl 5g Lactose (Japanese Pharmacopoeia) 50g Cornstarch (Japanese Pharmacopoeia) 25g Crystalline Cellulose (Japanese Pharmacopoeia) 25g Methylcellulose (Japanese Pharmacopoeia) 1.5g Magnesium Stearate (Japanese Pharmacopoeia) Product) 1g The above compound of the present invention, lactose, corn starch and crystalline cellulose are thoroughly mixed, granulated with a 5% aqueous solution of methylcellulose, carefully dried through a 200 mesh sieve, and then tableted by a conventional method. Prepare 1000 tablets. Formulation example 2 3-[3-(N-ethyl-N-cyclohexylaminocarbonyl)propoxy]carbostyril 10g Lactose (Japanese Pharmacopoeia) 30g Starch (Japanese Pharmacopoeia) 30g Talc (Japanese Pharmacopoeia) 5g Stearic acid Magnesium (Japanese Pharmacopoeia) 1g The above ingredients are finely powdered, thoroughly stirred to form a homogeneous mixture, and then filled into gelatin capsules for oral administration having the desired dimensions to prepare 1000 capsules.
Claims (1)
ルボニル基、基【式】（R2およびR3は 置換基として水酸基を有することのある低級アル
キル基、低級アルカノイルオキシ低級アルキル
基、シクロアルキル基、シクロアルキル低級アル
キル基またはフエニル環上に置換基として低級ア
ルコキシ基を有することのあるフエニル低級アル
キル基を示す）、または基【式】（R4は、 低級アルキル基、シクロアルキル基、シクロアル
キル低級アルキル基またはフエニル基を示す）を
示す。Ａは低級アルキレン基を示す〕 で表わされるカルボスチリル誘導体およびその
塩。[Claims] 1. General formula [In the formula, R 1 is a carboxy group, a lower alkoxycarbonyl group, a group [Formula] (R 2 and R 3 are a lower alkyl group, a lower alkanoyloxy lower alkyl group, a cycloalkyl group, which may have a hydroxyl group as a substituent, (represents a cycloalkyl lower alkyl group or a phenyl lower alkyl group that may have a lower alkoxy group as a substituent on the phenyl ring), or a group [Formula] (R 4 is a lower alkyl group, a cycloalkyl group, a cycloalkyl lower (indicates an alkyl group or phenyl group). A represents a lower alkylene group] Carbostyryl derivatives and salts thereof.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP56066730A JPS57183761A (en) | 1981-04-30 | 1981-04-30 | Carbostyril derivative |
Applications Claiming Priority (1)
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|---|---|---|---|
| JP56066730A JPS57183761A (en) | 1981-04-30 | 1981-04-30 | Carbostyril derivative |
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|---|---|
| JPS57183761A JPS57183761A (en) | 1982-11-12 |
| JPH0114911B2 true JPH0114911B2 (en) | 1989-03-14 |
Family
ID=13324293
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP56066730A Granted JPS57183761A (en) | 1981-04-30 | 1981-04-30 | Carbostyril derivative |
Country Status (1)
| Country | Link |
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| JP (1) | JPS57183761A (en) |
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|---|---|---|---|---|
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| JPH0681752B2 (en) * | 1986-04-02 | 1994-10-19 | 大塚製薬株式会社 | Carbostyril derivative |
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Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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| JPS52125163A (en) * | 1976-04-14 | 1977-10-20 | Otsuka Pharmaceut Co Ltd | Novel benzcyclamide derivatives |
| JPS5430179A (en) * | 1977-08-10 | 1979-03-06 | Otsuka Pharmaceut Co Ltd | Carbostyril derivative |
| JPS54115383A (en) * | 1978-02-28 | 1979-09-07 | Otsuka Pharmaceut Co Ltd | Carbostyril derivative |
| JPS54163825A (en) * | 1978-06-15 | 1979-12-26 | Otsuka Pharma Co Ltd | Phosphoesterase inhibitor |
| JPS5535019A (en) * | 1978-09-01 | 1980-03-11 | Otsuka Pharmaceut Co Ltd | Carbostyryl derivative |
| JPS5579370A (en) * | 1978-12-08 | 1980-06-14 | Otsuka Pharmaceut Co Ltd | Carbostyril derivative |
-
1981
- 1981-04-30 JP JP56066730A patent/JPS57183761A/en active Granted
Patent Citations (6)
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| JPS5579370A (en) * | 1978-12-08 | 1980-06-14 | Otsuka Pharmaceut Co Ltd | Carbostyril derivative |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS57183761A (en) | 1982-11-12 |
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