JPH0112748B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は新規グアニジノカルボン酸誘導体およ
びその製造法に関する。更に詳細には本発明は優
れた消化性潰瘍治療剤として期待される新規グア
ニジノカルボン酸誘導体およびその製造法に関す
る。 しかして本発明によれば下記式〔〕 〔式中、Ｒは水素原子、低級アルキル基、あるい
はベンジル基を表わし、Ａは炭素数２〜６の直鎖
アルキレン基、１，４−シクロヘキシレン基、あ
るいは１，４−フエニレン基を表わす。〕 で表わされる新規グアニジノカルボン酸誘導体ま
たはその酸付加塩またはその塩が提供される。 特開昭57−48958号公報、特開昭57−48959号公
法等には、優れたタンパク質分解酵素阻害作用を
有する化合物として、４−グアニジノメチルシク
ロヘキサンカルボン酸またはその反応性誘導体と
ヒドロキシ安息香酸類とを反応せしめて得られる
シクロヘキサンカルボン酸エステル類が記載され
ている。また特開昭57−24337号公報あるいは特
開昭57−53442号公報には４−アミノメチルシク
ロヘキサンカルボン酸ハライド等とフエニルプロ
ピオン酸エステルとを反応せしめて得られるアミ
ノカルボン酸類が記載されている。本発明の上記
式〔〕の新規グアニジノカルボン酸誘導体はこ
れらの化合物とはその構造が相違し、分子内にオ
キソ結合及びグアニジノ基を有するものであり、
また優れた抗潰瘍作用を有する化合物として期待
されるものである。 本発明の上記式〔〕の新規グアニジノカルボ
ン酸誘導体はＡの定義によつて以下の化合物に分
類される。すなわち、(i)、Ａが１，４−シクロヘ
キシレン基である下記式〔−ａ〕 〔式中、Ｒの定義は上記に同じ。〕 で表わされるグアニジノカルボン酸誘導体または
その酸付加塩またはその塩； (ii) Ａが炭素数２〜６の直鎖アルキレン基である
下記式〔−ｂ〕 〔式中、ｎは２〜６の整数を表わし、Ｒの定義
は上記に同じ。〕 で表わされるグアニジノカルボン酸誘導体また
はその酸付加塩またはその塩； (iii) Ａが１，４−フエニレン基である下記式〔
−ｃ〕 〔式中、Ｒの定義は上記に同じ。〕 で表わされるグアニジノカルボン酸誘導体また
はその酸付加塩またはその塩である。 上記式〔−ａ〕〜〔−ｃ〕においてＲは低
級アルキル基を表わし、かかる低級アルキル基と
しては、例えばメチル、エチル、プロピル、イソ
プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル等の炭素
数１〜６の低級アルキル基が好ましく挙げられ
る。また上記式〔−ａ〕においては、１，４−
シクロヘキシレン基の結合手は互にトランスの関
係にあるのが好ましい。上記式〔−ｂ〕におい
ては、ｎは２〜６の整数を表わし、特にｎは５が
好ましい。これら上記式〔−ａ〕〜〔−ｃ〕
のグアニジノカルボン酸誘導体はグアニジノ基に
おける酸付加塩であることができる。かかる酸付
加塩としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、
リン酸塩等の鉱酸塩；蟻酸塩、酢酸塩、モノクロ
ル酢酸塩、修酸塩等の有機酸塩などを挙げること
ができる。なかでも取扱いの容易さ、薬学的な安
定性の面などから塩酸塩が好ましい。また上記式
〔−ａ〕〜〔−ｃ〕のグアニジノカルボン酸
誘導体のＲが水素原子である場合には、塩すなわ
ちカルボン酸の塩であることができる。かかるカ
ルボン酸の塩としては、例えばナトリウム、カリ
ウム、リチウム等のアルカリ金属の塩；カルシウ
ム、マグネシウム等のアルカリ土類金属の塩；ア
ルミニウムの塩；アンモニウムの塩などを好まし
く挙げることができる。 これらグアニジノカルボン酸誘導体の具体的な
例としては次のものがあげられる。 (1) トランス−ｐ−（４−グアニジノメチルシク
ロヘキシルカルボニル）−フエニルプロピオン
酸、 (2) トランス−ｐ−（４−グアニジノメチルシク
ロヘキシルカルボニル）−フエニルプロピオン
酸メチルエステル、 (3) ｐ−（ε−グアニジノカプロイル）−フエニル
プロピオン酸、 (4) ｐ−（ε−グアニジノバレリル）−フエニルプ
ロピオン酸エチルエステル、 (5) ｐ−（４−グアニジノメチルベンゾイル）−フ
エニルプロピオン酸、 (6) ｐ−（４−グアニジノメチルベンゾイル）−フ
エニルプロピオ酸メチルエステル、 (7) (1)の塩酸塩、 (8) (1)のナトリウム塩、 (9) (1)のアルミニウム塩、 (10) (3)の塩酸塩、 (11) (5)の塩酸塩。 しかして、本発明のグアニジノカルボン酸誘導
体またはその酸付加塩またはその塩は下記式
〔〕 〔式中、Ａ、Ｒの定義は上記に同じ〕 で表わされるアミノカルボン酸誘導体の酸付加塩
に、アルキルチオ尿素あるいはシアナミドを反応
させ、次いで必要に応じて、塩生成反応に付すこ
とによつて製造される。 ここで用いられる上記式〔〕のアミノカルボ
ン酸誘導体の酸付加塩は特開昭57−24337号公報、
あるいは特開昭57−53442号公報に記載された化
合物であり、４−アミノメチルシクロヘキサンカ
ルボン酸ハライド等とフエニルプロピオン酸エス
テルとを反応せしめ、必要に応じて加水分解する
ことによつて製造することができる。また上記式
〔〕のアミノカルボン酸誘導体の酸付加塩のＲ
は低級アルキル基であり、前記したと同様のもの
が挙げられる。酸付加塩としては同様に前記した
と同様の酸付加塩が挙げられる。 またアルキルチオ尿素におけるアルキル基とし
ては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピ
ル、ブチル、ペンチル、ヘキシル等の炭素数１〜
６の低級アルキル基が好ましい。なかでも特にエ
チル基が好ましい。アルキルチオ尿素は通常、酸
付加塩として用いられることが多く、この場合に
はアルキルチオ尿素の酸付加塩にアルカリ水溶液
を加えて中和し、しかる後にアルキルチオ尿素と
して本発明の製法に好ましく供せられる。 上記式〔〕のアミノカルボン酸誘導体の酸付
加塩とアルキルチオ尿素とを反応せしめるには、
アルキルチオ尿素をアミノカルボン酸誘導体の酸
付加塩１モルに対し通常１〜10モル用い、水ある
いはメタノール、エタノール、イソプロピルアル
コール、ブタノール等の溶媒中で、反応温度−５
〜60℃、反応時間１〜24時間の範囲で反応を行な
うのが好ましい。 上記式〔〕のアミノカルボン酸誘導体の酸付
加塩とシアナミドとを反応せしめるには、シアナ
ミドをアミノカルボン酸誘導体の酸付加塩１モル
に対し、好ましくは２〜８モル用い、メタノー
ル、エタノール、イソプロピルアルコールなどの
アルコール中で、室温から加熱還流の温度範囲
で、２〜16時間反応を行なうのが好ましい。 かくして得られる反応生成物は、濃縮、再結
晶、抽出等の手段によつて単離精製することがで
きる。また得られる化合物は必要に応じて塩生成
反応に付すことができる。すなわち得られる化合
物を水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナ
トリウムなどのアルカリ性化合物で処理すること
によつて塩として得ることができる。また得られ
る化合物を塩酸、臭化水素酸、リン酸、蟻酸など
の酸で処理することによつて酸付加塩として得る
ことができる。 かくして本発明によれば、新規なグアニジノカ
ルボン酸誘導体が提供され、かかる化合物は優れ
た抗潰瘍作用を有する化合物として期待されるも
のである。 以下本発明を実施例により更に詳細に説明す
る。 実施例 １ トランス−ｐ−（４−グアニジノメチルシクロ
ヘキシルカルボニル）フエニルプロピオン酸塩
酸塩の製造 臭化水素酸エチルイソチオ尿素1.0ｇを２mlの
水に溶かし０℃に冷却したのち、2N水酸化ナト
リウム水溶液2.7mlを徐々に滴下した。これに、
トランス−ｐ−（４−アミノメチルシクロヘキシ
ルカルボニル）フエニルプロピオン酸塩酸塩325
mgを加えた。一昼夜室温下で反応せしめたのち、
結晶を取し1N塩酸２mlとアセトン３mlに懸濁
させた。これを一旦加熱溶解したのち、０℃に冷
却して生成した結晶を取すると、トランス−ｐ
−（４−グアニジノメチルシクロヘキシルカルボ
ニル）フエニルプロピオン酸塩酸塩282mgが得ら
れた（収率79％）。 m.p222〜224℃ nmr（メタノール ｄ−４） δ：7.9（2H ｄベンゼン環Hs）、 7.3（2H：ｄ ベンゼン還Hs） 3.2〜2.3（5Hm−CH₂−及び

【式】 1.0〜2.2（9Hm シクロヘキサン還Hs） IR（max）cm^-1 1715、1665 実施例 ２ ｐ−（ε−グアニジノカプロイル）−フエニルプ
ロピオン酸塩酸塩の製造 臭化水素酸エチルイソチオ尿素2.0ｇを３mlの
水に溶かし、０℃に冷却したのち2N水酸化カリ
ウム水溶液5.4mlを除々に滴下した。これにｐ−
（ε−アミノカプロイル）−フエニルプロピオン酸
塩酸塩640mgを加えた。４時間40℃で加熱したの
ち冷却し、生成する結晶を取した。以下実施例
１と同様に再結晶するとｐ−（ε−グアニジノカ
プロイル）−フエニルプロピオン酸塩酸塩660mgが
得られた（収率93％）。 m.p149〜150℃ nmr（メタノール ｄ−４） δ：7.9（2H ｄ ベンゼン還Hs） 7.4（2H ｄ ベンゼン環Hs） 3.3〜2.4（8Hm−CH₂−） 2.0〜1.3（6Hm−CH₂−） IR（max）cm^-1 1720、1660 実施例 ３ ｐ−（ε−グアニジノメチルベンゾイル）−フエ
ニルプロピオン酸塩酸塩の製造 ｐ−（４−アミノメチルベンゾイル）−フエニル
プロピオン酸エチル塩酸塩735mgを10mlの無水エ
タノールに懸濁しシアナミド250mgを加えたのち
加熱還流した。５時間後、反応を止め冷却して析
出した結晶を取し、さらにこれを2N塩酸10ml
に懸濁し、80℃で２時間加水分解をした。冷却し
て得られる結晶を取し、実施例１と同様に再結
晶すると485mgのｐ−（４−グアニジノメチルベン
ゾイル）−プロピオン酸塩酸塩が得られた（収率
66％）。 m.p217〜221℃ nmrδ：（メタノール ｄ−４） 7.3〜8.0（8Hm ベンゼン環Hs） 4.25（2Hs H₂N−CH₂−） 2.5〜3.2（4Hm−CH₂−） IR（max）cm^-1 1710、1660 実施例 ４ ［セロトニン潰瘍試験］ ７週令のSD系ラツト（体重200ｇ〜220ｇ）を
24時間絶食させたのち、トランス−Ｐ−（４−グ
アニジノメチルシクロヘキシルカルボニル）−フ
エニルプロピオン酸塩酸塩を５％アラビアゴムに
懸濁させ経口投与し、その30分後にセロトニン
（20mg／Kg）を皮下投与した。４時間後にラツト
の胃を摘出し、胃体部を実体顕微鏡を用いて観察
し、潰瘍部位の面積を測り、その総和を潰瘍指数
とした。結果を第１表に示す。尚、コントロール
群として５％ラビアゴム及びセロトニンを投与し
た。

【表】 以上の結果により本発明で提供されるトランス
−Ｐ−（４−グアニジノメチルシクロヘキシルカ
ルボニル）−フエニルプロピオン酸塩酸塩は強い
抗潰瘍作用を有することが確認された。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 下記式〔〕 〔式中、Ｒは水素原子、低級アルキル基、あるい
   はベンジル基を表わし、Ａは炭素数２〜６の直鎖
   アルキレン基、１，４−シクロヘキシレン基ある
   いは１，４−フエニレン基を表わす。〕 で表わされる新規グアニジノカルボン酸誘導体ま
   たはその酸付加塩またはその塩。 ２ 下記式〔〕 〔式中、Ｒは水素原子、低級アルキル基、あるい
   はベンジル基を表わし、Ａは炭素数２〜６の直鎖
   アルキレン基、１，４−シクロヘキシレン基、あ
   るいは１，４−フエニレン基を表わす。〕 で表わされるアミノカルボン酸誘導体の酸付加塩
   に、アルキルイソチオ尿素あるいはシアナミドを
   反応させ、次いで必要に応じて、塩生成反応に付
   すことを特徴とする下記式〔〕 〔式中、Ｒは水素原子、低級アルキル基、あるい
   はベンジル基を表わし、Ａは炭素数２〜６の直鎖
   アルキレン基、１，４−シクロヘキシレン基、あ
   るいは１，４−フエニレン基を表わす。〕 で表わされる新規グアニジノカルボン酸誘導体ま
   たはその酸付加塩またはその塩の製造法。