JPH01110622A - 薬物断続放出性口腔内適用製剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 星果上ｑ机里ば賢 本発明は薬物断続放出性口腔内適用製剤、更に詳しくは
、口腔内に適用できる剤型を有し、薬物の放出を断続的
にコントロールでき、かつ放出時間の軽減および投与回
数の減少を目的とする薬物の放出コントロール製剤に関
する。

従来技術と　明の解決すべき４題点 従来、経口投与などによる薬物の徐放性、持続性等を目
的とするものに、コーティング錠、有核錠、多層錠など
が知られている。しかし、実際に生体に投与した場合、
個体差により消化管内の移動速度の問題などから薬物を
吸収部位に長く滞めることかできないため、有効血中濃
度まで至らず未消化のまま体外に排出されることがある
。また持続性や徐放性にしたことにより生物学的利用率
の低下が起こったり、加えて持続性を保つことにより、
長期的に有効成分が血中に存在して薬物耐性や慢性毒性
の問題も起こりつつある。

また、これらの薬物徐放性もしくは持続性製剤では、生
理活性物質はコントロールされた一定速度でマトリック
スから徐々に連続して放出されるが、その放出を中断さ
せる、すなわちインターバルを持たせるということはそ
の構造上不可能である。しかしながら、生理活性物質の
種類によっては生体内でインターバルを持って周期的に
生産されるものがあり、また組織内に投与した場合、状
況によっては生理活性物質にインターバルを持たせて周
期的に放出させた方が望ましい場合がある。

本発明晋らは、このような要望に適うべく、薬物を断続
的にインターバルをおいて放出させることができる口腔
内適用製剤を提供するため鋭意検討を進めたところ、放
出コントロール層と薬物含有層を組合せ、かつ放出コン
トロール層内に薬物含有層を封入せしめることにより、
薬物の放出が断続的にコントロールされることを見出し
、本発明を完成させるに至った。

発明の構成と効果 すなわち、本発明は、放出コントロール層と薬物含有層
との積層体であって、該放出コントロール層内にｌまた
は２以上の薬物含有層を封入させて成ることを特徴とす
る薬物断続放出性口腔内適用製剤を提供するものである
。

本発明における放出コントロール層は、水溶性もしくは
水膨潤性高分子物質を主成分とし、必要に応じて目的製
剤の物性、形状あるいは法具などを改良するため通常の
結合剤、滑沢剤、可塑剤、着色剤、保存剤、矯臭剤、矯
味剤、賦形剤等を加え、要すればこれらを適当な溶剤（
たとえば水、エタノール、アセトン、酢酸エチル、また
はこれらの混合物）に希釈溶解した系から形成される。

上記水溶性もしくは水膨潤性高分子物質とじては、たと
えばセルロース誘導体（メチルセルロース、エチルセル
ロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプ
ロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース
ナトリウム、ヒドロキシブロビルメヂルセルロースフタ
レート、セル−ロースアセテートフタレート、ヒドロキ
シプロビルメチルセルロースアセテートサクンネートな
ど）、ポリアクリル酸もしくはその塩、ポリビニルピロ
リドン、ボリヒニルアルコール、ポリ酢酸ビニル、アル
ギン酸もしくはその塩、アクリル系ポリマー、天然ゴム
、カルボキシビニルポリマー等が挙げられ、これらの少
なくとも１種を使用に供する。

本発明における薬物含有層は、薬物単独層であってもよ
いが、通常は上記水溶性もしくは水膨潤性高分子物質を
主成分とする放出コントロール層に薬物を配合した系で
構成される。

上記薬物としては、経口投与できるものであれば特に制
限はな（、たとえば消炎鎮痛剤（インドメタシン、ジク
ロフェナック、イブプロフェン、フェニルブタシン、オ
キシフエブタゾン、メピリゾール、アスピリン、エテン
ザミド、アミノピリン、ツェナセチンなど）、抗喘息剤
（硫酸サルブタモールなど）、鎮うん剤（ｄρ−塩酸イ
ソプロテレノール、塩酸ジフエニドール、メシル酸ベタ
ヒスチンなど）、冠血管拡張剤（硝酸イソソルビド、ニ
トログリセリン、ニフェジピンなど）、不整脈剤（塩酸
アセブトロール、塩酸アルプレノロール、塩酸インデオ
ロール、塩酸オクスブレノロール、塩酸カルテオロール
、塩酸プロプラノール、ピントひ一ル、シソビラミドな
ど）、抗潰瘍剤、抗菌剤（クロルテトラサイクリン、オ
キシテトラサイクリン、ストレプトマイシン、ゲンタマ
イシン、ジヒドロスプレブトマイシン、バシトラシン、
エルスロマイシン、アンビンリン、ペニシリン、セファ
ロスポリンなど）、抗生物質等が挙げられ、これらの少
なくとも１種を使用に供する。

本発明に係る薬物断続放出性口腔内適用製剤は、上記放
出コントロール層と薬物含有層を特定構造に組合せたも
のであり、以下、具体的に添付図面に基づき説明する。

本発明製剤は、第１図／（１）〜（３）で示されるよう
に、放出コントロール層ｌ上に薬物含有層２が積層され
、かつ放出コントロール層！内に別途１つの薬物含有層
３［（１）、（３）参照］あるいは２つの薬物含有層３
．４［（２）参照コが封入されている。封入される薬物
含有層が１つの場合は薬物放出のインターバルが１回、
また２つの場合は２回のインターバルを持つことができ
る。このように封入される薬物含有層の数に応じて、イ
ンターバルの回数が決定される。更に、放出コントロー
ル層ｌの下側に通常の粘着層５［（２）、（３）参照］
を設けてもよく、これによって本発明製剤を口腔内の部
位に貼着させておくことができる。なお、各層の形成は
、常法に従って、たとえば打錠または展延積層により行
なえばよい。

また本発明製剤の剤型は、口腔内に適用して滞めでおけ
る形状であれば特に制限はなく、たとえばバッカルタイ
プ、トローチタイプ、舌下錠タイプ、その他粘膜もしく
は歯肉接着タイプに選定することかできる。

以上の構成から成る本発明製剤によれば、以下の利点が
奏せられる。

ｉ）従来の持続性による慢性毒性や薬物耐性の問題が解
消されると同時に、持続性製剤の利点でもある投与回数
の減少が可能となる。

Ｉｉ）口腔内への適用によって、消化管等でのｐＨの影
響を避けることができ、安定した有効成分の放出を可能
にする。

１ｉｉ）１回の投与で、数回にわたる薬物放出が可能と
なり、このため１日数回の投与が必要な薬物を、わずか
１日１回もしくは２回の投与ですますことができる。従
って、頻繁に起こりうる飲み忘れや服用時間のまちがい
を未然に防ぐことができる。

ｉｖ）特に服用時間というものは患者より正確に守られ
ていることは少なく、しかし、本発明製剤の断続的放出
コントロールによって服用時間での薬物放出が可能なた
め、薬物の治療効果をより一層上げることができる。

■）従来の持続性製剤は持続性といえども夜間などには
どうしても有効成分の効果が少なくなりがちであるが、
本発明製剤の使用によって、夜間にも独立して有効成分
の放出が可能であるため、決心症などの明は方の発作を
予防することにも利用の途がある。

次に実施例を挙げて本発明をより具体的に説明する。

実施例１ 第１図／（１）に示される製剤を作成する。

放出コントロール層ｌ カラヤガム７５ｇ、ポリビニルアルコール１２９、ステ
アリン酸マグネシウム０．５９および結晶セルロース７
ｇを均一１こ混和する。

薬物含有層（外層部２および内核３） ポリアクリル酸３０ｇ、乳糖１０９およびニフェジピン
１０９を均一に混和する。

毀凱 内核および外層部の薬物含有層としてそれぞれ２５Ｒ９
、放出コントロール層として２５０ｕｇをとり、常法に
従って打錠成型する。

実施例２ 第１図／（２）に示される製剤を作成する。

放出コントロール層ｌ ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシ
ネート８５ｇ、メチルセルロース１０ｇおよびポリビニ
ルピロリドン５ｇを均一に混和する。

遠ｌ口１庄層−（外層部２および内核３，４）カルボキ
シメチルセルロースナトリウム８８ｇ、タルク２９、エ
チルセルロース５９および硫酸サルブタモール５ｇを均
一に混和する。

粘着層５ アルギン酸ナトリウム２５９、ポリアクリル酸２５９お
よびゼラチン５０ｇを均一に混和する。

製剤 内核および外層部の薬物含有層としてそれぞれ２０ｔｎ
ｇ、放出コントロール層として３００ｍｇ、粘着層とし
て１００１１ｇをとり、常法に従って打錠成型する。

実施例３ 第１図／（３）に示される製剤を作成する。

放出コントロール居ｌ ヒドロキンプロピルセルロース２９およびメタアクリル
酸コポリマー（ローム・ファーマ社製、オイドラギット
Ｓ）５ｇをエタノール１００ｚ（！およびプロピレング
リコール１００πｇに溶解する。

薬物含有層（外層部２および内核３） ポリビニルピロリドンｌｏｇおよび硝酸イソソルビド３
ｇをエタノール５０１、精製水５０ｘＣおよび１，３−
ブタンジオール３ｍＱに溶解する。

粘着層５ カルボキシビニルポリマー５ｇをエタノール１００ｍＱ
およびプロピレングリコール５′／ｌＱに溶解する。

蒼屓 先ず粘着層５の組成配合物をガラス板上に流延し、乾燥
させて製膜した後、これに放出コントロール層１の下半
分相当分の組成配合物を流延し、乾燥させて製膜する。

次に、同様な方法で別途製膜した薬物含有層３（内核）
を直径６ｍｍに打抜き、これを上記放出コントロール層
上に圧着させ、その上に再度放出コントロール層ｌの上
半分相当分、次に薬物含有層２（外層部）の組成配合物
を順次、流延し、乾燥させて製膜した後、直径１０＋ｎ
＋ｎに打抜き、総厚０　、９　ｍｍのフィルム状製剤と
する。

上記実施例１〜３の製剤について、日局刈に従い回転バ
スケット法により薬物溶出試験を行った。

結果をそれぞれ第２〜４図に示す。

【図面の簡単な説明】

第１図／（１）〜（３）はそれぞれ、本発明製剤の一例
を示す断面図、並びに第２〜４図はそれぞれ、実施例１
〜３で得た製剤の薬物溶出試験の結果を示すグラフであ
る。 ｌ：放出コントロール層、２，３，４：薬物含有層

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、放出コントロール層と薬物含有層との積層体であっ
   て、該放出コントロール層内に１または２以上の薬物含
   有層を封入させて成ることを特徴とする薬物断続放出性
   口腔内適用製剤。 ２、薬物含有層が薬物含有放出コントロール層である前
   記第１項記載の製剤。 ３、放出コントロール層が水溶性もしくは水膨潤性高分
   子物質からなる前記第１項記載の製剤。 ４、水溶性もしくは水膨潤性高分子物質がセルロース誘
   導体、ポリアクリル酸もしくはその塩、ポリビニルピロ
   リドン、ポリビニルアルコール、ポリ酢酸ビニル、アル
   ギン酸もしくはその塩、アクリル系ポリマー、天然ガム
   、およびカルボキシビニルポリマーの群から選ばれる少
   なくとも１種である前記第１項記載の製剤。 ５、セルロース誘導体がメチルセルロース、エチルセル
   ロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプ
   ロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース
   ナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタ
   レート、セルロースアセテートフタレートおよびヒドロ
   キシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート
   の群から選ばれる少なくとも１種である前記第４項記載
   の製剤。