JPH01104022A

JPH01104022A - 胃保護組成物

Info

Publication number: JPH01104022A
Application number: JP4787887A
Authority: JP
Inventors: Alison B Lukacsko; アリソン　ビー　ルカスコ; Randy J Koslo; ランデイ　ジエイ　コスロ
Original assignee: Bristol Myers Co
Current assignee: Bristol Myers Co
Priority date: 1986-03-04
Filing date: 1987-03-04
Publication date: 1989-04-21

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】（産業上の利用分Ｗ）本発明は、非ステロイド抗炎症薬剤（以下ＮＳＡＩＤと
称する）組成物に関し、該組成物は、かかろＮＳＡＩＤ
により誘発されろ胃腸傷害に対する保護剤を含む。さら
に詳しくは、それは保護剤としてベータアドレナリン作
用薬を用いろ上述の形の組成物に関する。本発明の組成
物は、従来ｌ５ＡＩＤの投与により治療されている症状
及び徴候例えば頭痛、関節炎及び他の全身的な疾患にと
もなう痛み及び炎症、発熱などを治療するのに有用であ
る。本発明は、又胃酸分泌の抑制及び消化Ｕ潰瘍の治療
法に関する。

（従来の技術）アスピリン及び他のＮＳＡＩＤは、長い間痛み、炎症及
び熱を統御する最も知られた薬剤である。しかし、その
使用におけろ欠点の一つは、ヒトへのその投与にときに
は伴う胃腸の傷害及び／又は出血である。これは、例え
ば関節炎の治療の場合の如く、多量且つ徐放性のＮＳＡ
ＩＤが症状をコントロールするのに与えなければならな
いとき、特に重大な問題となる。

（発明の概要）ＮＳＡＩＤが誘発する胃腸の傷害、特に胃腸粘膜の傷害
が、ベータアドレナリン作用薬がＮＳＡＩＤと同時に投
与されるとき、顕著に低下しうることが見出された。ベ
ータアドレナリン作用薬は、それら力スヘータアドレナ
リン受容体部位を刺激することにより作用する事実を特
徴とする製薬上有効な化合物の充分に規定されろ群を形
成する。これらの受容体の部位は、ベータ１及びベータ
２部位とされる２種のタイプがある。ベータアドレナリ
ン作用薬は、部位の一つ或はその他又は両方に作用する
。

これらはすべて本発明を実施するのに有効である。

胃酸の分泌が阻害され、そして消化器潰瘍がベータアド
レナリン作用薬の投与により治療されることも分かった
。本発明により用いられるこのタイプの代表的な作用薬
は、イソプロテレノール、メタプロテレノール、テルブ
タリン、アルブチロール、フェノチロール、ビトルテロ
ール、イ゛ノエタリン、コルテ四−ル又はリトドリン又
（よそれらの製薬上許容しうる塩を含む。

多数のベータアドレナリン作用薬（本発明の目的に有用
である）は、当業者に周知である。特に興味があるのは
、混合したベータ１及びベータ２作用薬であるイソプロ
テレノール並びにベータ２作用薬であるテルブタリンで
ある。本発明において用いられる他のベータアドレナリ
ン作用薬を説明するなめに、メタプロテレノール、アル
ブチロール、リトドリンについて説明する。これらのす
べてはそれ自体又は製薬上許容しうる塩として用いられ
うる。

ＮＳＡＩＤは、又抗炎症鎮痛である薬剤の周知の群を形
成する。これらは、胃腸の粘膜に保護的作用を有するプ
ロスタグランデインの形成を阻害する共通の性質を有す
る。グツドマン（Ｇｏｏｄｍａｎ）及びギルマン（Ｇｉ
ｌｌｍａｎ）　　ｒザ昏ファーマコロジカルーベシス・
フォア・テラビューティクス（Ｔｈｅ　Ｐｈａｒｍａ−
ｅｏｌｏｇｉｅａｌ　Ｂａ５ｉｓ　ｆｏｒ　Ｔｈｅｒａ
ｐｅｕｔｉｅｓ）　Ｊ　７版、６７８ページ参照。この
群の薬剤の経口投与が胃腸の傷害及び／又は出血を生じ
勝ちなのは、この阻害作用のためであり、そして本発明
が低下又は除去しようと求めている問題である。

本発明が適用する多数のＮＳＡＩＤは、従来の技術で周
知である。最も一般に知られている群は、サリチレート
であり、その中でアスピリンが主要な例である。本発明
に関して有用性を有するＮＳＡＩＤの他の群は、プロプ
リオン酸誘導体である。この群に含まれるのは、例えば
イブプロフェン及びナプロキセンである。本発明で用い
られうるＮＳＡＩＤの他の群は、ツェナメート並びにそ
れらに構造的に密接に関連している化合物である。これ
らは、化合物例えばメフェナム酸、メクロフエナメート
ナトリウム、ジクロフェナック及びそのナトリウム塩に
より代表される。又、本発明が関しているＮＳＡＩＤの
群に属するものとしてインドール誘導体（例えばインド
メタミン）；ピロールアカカン酸誘導体（例えばトルメ
チン）；ピラザロン誘導体（例えばフェニルブタシン）
；オキシカム（例えばビ四キシム）などがある。

本発明の生成物に含まれるＮＳＡＩＤ対ベ一タアドレナ
リン作用薬の量的関係は、生成物の１日当たりの平均投
与量、即ちｍｇ／ｋｇ体重／日に基づいて示されろ。こ
の場合、生成物の平均投与量は、一般に約ｉｏＩｍｇ／
ｋｇ／日〜杓１０　Ｏｎ１ｇ／ｋｇ／日のＮＳＡＩＤ並
びに約０．０００３ｍｇ　／　ｋｇ　／日〜約５００■
／ｋｇ／日の１種又は組合せのベータアドレナリン作用
薬であり、そして好ましい範囲として約１５ｎ＋ｇ／ｋ
ｇ／日〜約７５■／ｋｇ／日のＮＳ人ＩＤ及び約０．１
ｍｇ／ｋｇ／日〜杓−１０ｍｇ／ｋｇ／日の該ベータア
ドレナリン作用薬である。

本発明の生成物の単位投与の形は、都合の良い経口投与
用に処方されよう。それぞれのこの単位は、一般に約２
００ｍｇ〜約５００ｍｇのＮＳＡＩＤ及び約０、７ｍｇ
〜約７０■の１種又は組合せのアドレナリン作用薬を含
む。治療上の用途では、ベータアドレナリン作用薬は、
通常製薬上許容しうる担体とともに、その基本的な形又
は非毒性の製薬上許容しうろ酸付加塩の形の少な（とも
１種のこの作用薬を必須活性成分として含む製薬組成物
として投与されよう。製薬組成物は、経口、経鼻、非経
口又は直腸座剤として投与されうる。広範囲の製薬上の
形が用いられる。従って、もし固体担体が用いられるな
らば、製品は錠剤であるか、粉末又は顆粒の形で硬ゼラ
チンカプセルに入れられたか、又はトローチ、キャブレ
ット又はカプセルの形である。もし液体担体が用いられ
るならば、製品は、シロップ、エマルジョン、軟ゼラチ
ンカプセル、注射用滅菌溶液又は水性或は非水性の液体
懸濁物の形である。製薬組成物は、所望の製品について
適切な従来の技術により製造される。

本発明の組成物の投与量は患者の体重の如き因子のみな
らず、所望の胃酸分泌の程度及び用いられる特定の化合
物の能力にも依存しよう。用いられる特定の投与量に関
する決定は、医師の判断及び日々の知識による。下記の
ハイデンへイン（■ｅｉ−ｄｅｎｈａｉｎ）ポーチ・イ
ヌ・テストにおいて、シメチジンは約３．３μモル／ｋ
ｇの経口ＥＤ、。を有する。シメチジンの普通のヒト成
人の経口投与量は、１日４回３００ｍｇである。本発明
の化合物の普通のヒト成人の初めの経口投与量は、この
同じテストでそれらの経口ＥＤ５゜から容易に求められ
る。従って、経口ＥＤ、。が０，３３μモル／ｋｇなら
ば、普通のヒト成人の初めの経口投与量は、約３０■で
あり、１日４回など与えられよう。同様な計算が静脈内
投与量についてなされよう。これらの初めの投与量（そ
して１日当たりの投与回数）は、もち論特定の患者の特
別な環境に対する投与量の定量により変化しよう。本発
明の好ましい化合物について、それぞれの経口投与単位
は、約０．５ｍｇ〜約３００■そして最も好ましくは約
１．０！ｌ１１）約３２５ｍｇ〜約５００ｍｇ〜約１０
０ｍｇの量で活性成分を含むだろう。活性成分は、好ま
しくは１日１〜４回等量で投与されよう。

用いられる投与の形に応じて、本発明の生成物は、又特
定な投与の形の処方又はその投与に有用な他の助剤を含
む。従って、例えば、錠剤として投与されるとき、本発
明の生成物は、又滑沢剤、添加物、結合剤、崩壊剤、香
味剤などを含む。さらに、これらの生成物は、又他の製
薬上活性な成分例えば、バッファー、充血除去剤、鎮痛
助剤、抗ヒスタミン剤、去痰剤、咳止め、利尿剤、他の
鎮痛剤、他の抗炎症剤、他の解熱剤、他の抗リウマチ剤
、抗酸化剤、血管拡張剤、平滑筋弛緩剤、骨格筋弛緩剤
、気管支拡張剤、ビタミン、ｔｙａ量金属、アミノ酸、
生物学的ペプチドなどを含んでもよい。

本発明の生成物は、種々の形をとりうろ。上述した如く
、それらは錠剤の形をとる。しかし、ＮＳＡＩＤ及びベ
ータアドレナリン作用薬は、可食性のカプセル例えばゼ
ラチンカプセルに含まれた粉末状又は顆粒状の形でもよ
い。本発明の生成物は、又適当な液体媒体中の上記の成
分の懸濁物又は溶液の形又は適当な紙の封筒にパックさ
れた粉末の形を取るだろう。

単一の製薬上活性な成分として投与されるとき又はＮＳ
ＡＩＤとともに投与されろときベータアドレナリン作用
薬が、胃腸の傷害に対する保護剤として働くメカニズム
は、明らかには理解されていない。

一つの因子が明らかに確かだと思われ、それはそれが必
ずしも簡単に胃酸の分泌の阻害に関していないというこ
とである。これば、例えばイソプロテレノールの成るレ
ベルで、胃内容物のｐＨがコントロールの胃のｐＨと殆
ど同じであったにもかかわらず、胃の傷害の保護が邊め
られたという観察−により明らかになっている。同様に
、論文のアブストラクツ「ガストロエンテロロジ−（Ｇ
ａｓｔｒｏ−ｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ）　Ｊ　８ｇ巻、５
号、２部、１６００ページにおいてＭ、　Ｈ，スチブン
（５ｔｅｖｅｎ）らにより報告されているように、イソ
プロテレノールはガストリン及びアセチルコリンにより
刺激される胃液分泌の統御に役割を果たすが、ヒスタミ
ン刺激酸分泌は、イソプロテレノールによる阻害に対し
て抵抗した。

ちなみに、スチブンらはイソプロテレノールとのアスピ
リンの共投与の効果を測定していなかった。

０胃フイステルラツトにおける胃抗分泌活性の測定カヌ
ユーレ埋め込み時の体重が約２４０〜２６０ｇのオスの
ロング・エバンス種ラットを用いろ。噴門洞の腹壁にス
テンレス鋼のカヌユーレのデザイン及び埋め込みは、パ
レ（Ｐａｒｅ）　ら「ラボラトリ−・アニマル・サイエ
ンス（Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ　Ａｎｉｍａｌ　Ｓｃｉ　
−ｅｎｅｅ）　Ｊ　２７．２４４　（１９７７）により
主として記載されたように行う。この引用文献に記載さ
れた通りに、フィステル成分をデザインしそして手術手
順を行う。術後、動物をそれぞれおがくずを入れた固体
底のケージに入れ、そして回復の全期間を通して飼料及
び水を自由に与えた。動物は、操作投受なくとも１５日
間テストの目的に用いられない。

テストの手順が始まる２０時間前動物を絶食させるが水
は自由に与える。採取直前に、カヌユーレを開け、胃を
３０〜４０ｍｊの温い塩水又は蒸留水でおだやかに洗っ
て残存する内容物をすべて除（。カテーテルを次に栓ス
クリューの代わりにカヌユーレにねじ込み、ラットを長
さ４０ｃｍ、巾１５　ｃｍ　、高さ１３ｃｍの透明なプ
ラスチック製矩形ケージに入れる。ケージの底には、巾
約１．５師、長さ２５ｃｍのスリットが中心を走って、
それを通してかけられるカテーテルを容れる。このやり
方で、ラットは制限されず、採取期間中、ケージ内を自
由に動くことができる。アッセイの残りは、リドレイ（
Ｒｉｄｌｅｙ）ら［リサーチ−コム（Ｒｅｓｅａｒｃｈ
　Ｃｏａｌｌｌ、）ケム・パソ・７７−　ＪＡ　（Ｃｈ
ｅ＠、　Ｐａｔｈ、　Ｐｈａｒｍ）、　１７゜３８５　
（１９７７）　］により記載されたように行われる。

胃の洗滌１時間後に集められた胃の分泌物は、それらが
汚染されているので捨てる。経口評価のため、カテーテ
ルを次にカヌユーレから抜き栓スクリューと取り換える
゛。水（２＋ａｊ／ｋｇ）を胃挿管を経て経口投与し、
動物を４５分間ケージに戻す。

次に、栓スクリューを抜き、カテーテル（小さなプラス
チックのバイアルが胃分泌物を集めるために付着してい
る）と取り換えろ。２時間のサンプルを集め（これはコ
ントロール分泌物となる）、カテーテルを除き、栓スク
リューと換える。テスト薬剤を胃揮管を経て２ｍｊ／ｋ
ｇの容量で経口投与する。４５分後、栓スクリューを再
び除き、小さなプラスチックのバイプルに付着したカテ
ーテルに換え、テスト薬剤の効果を知るために、他の２
時間のサンプルをコントロールのサンプルのそれらと比
べる。

テスト化合物を非経口的に評価するときは、動物に、最
初の６０分間の採取物を捨てた直後２ｍｌ／ｋｇの容量
でテスト化合物の媒体とともにｉｐ又はＩＩｅで注射す
る。２時間のサンプルを集め（コントロール分泌物）、
そして動物に２　ｍｊ　／　ｋｇの容量でテスト化合物
を１ｐ又はＳｅの何れかで注射する。

次の２時間のサンプルを集め、そしてその分泌物をコン
トロール期間のそれらと比べて薬剤の効果をきめる。

サンプルを遠心分離し、容量測定用の目盛付遠心分離管
に入れる。滴定しうろ酸性度を、自動ビューレット及び
電気測定ｐＨメーター（ラジオメーター）を用いて、０
．２８　ＮａＯＨにより１■ＩのサンプルをｐＨ７，０
に滴定することにより測る。滴定しうる酸の産出量は、
容量（ｒａｔ　）に酸濃度（ｌｊ当なりのミリ当量）を
かけることにより、ミクロ当量で計算される。

結果は、コントロールの読みに関して阻害％として表わ
される。投与量レスポンス曲線が作られ、ＥＤ　　値は
、回帰分析により計算される。少な（とも３匹のラット
がそれぞれの投与量のレベル、で用いられ、そして最低
３種の投与量のレベルが、投与量レスポンス曲線の測定
のために利用される。

拮抗剤の胃の抗分泌活性を求めるための暉準的動物モデ
ルの二つは、胃フィステル°ラット並びにハイデンハイ
ン・ポーチ・イヌである。周知のベータアドレナリン作
用薬のメタプロテレノールと、周知のＨ２受容体拮抗剤
及び胃分泌の有効な阻害剤のシメチジンとの間の比較デ
ータは、下記の第１及び■表に示される。

第１表２３．６　（１５−４２１１２（９，０−１８）”　　
　　　０．５８本　（９５％信頼限界）Ｏハイデンへイン・ポーチ・イヌにおける胃の抗分泌活
性の測定手術前に、血液学及び血液化学のプロフィルが
得られ、そして選択されたメスのイヌの一般的な健康に
ついて評価を行った。イヌは、ティシュ−・バックＸ　
（Ｔｉ５ｓｕｅ　Ｖａｘ）　　５　’［ＤＨＬＰ−ピッ
トマン−モア］のワクチンを与えられ、４週間の観察期
間中一般の動物小屋に入れられて、疾患の前兆を明らか
にさせる。イヌを手術前２４時間絶食させ水は自由に与
える。

ナトリウムベントタール（アブコツト）を２５〜３０　
ｍｇ　／　ｋｇ　（ｉｖ）与えることにより麻酔にかけ
る。

次の麻酔をメトキシフルラン（ピットマン−モア）によ
り保つ。剣状突起から鯛への中心線切断は、良好な露出
及び閉じの容易さを与える。胃は手術台に引き出され、
大きな湾曲は複数の点で引き伸ばされ、クランプは切断
の選択された線にそって置かれる。ポーチは、胃の本体
から作られて、本当の壁細胞の液が得られる。約３０％
の胃の容積を切除する。カヌユーレは、デビド（ＤｅＶ
ｉｔｏ）及びハーキンス（Ｈａｒｋｉｎｓ）　［ｒジエ
ー・アブルーフィシオフしくＪ、人ｐｐ１．　Ｐｈｙｓ
ｉｏｌ、　）　Ｊ　１４．１３８（１９５９）　］に従
った大きさ及び付着の軽量の生物学的に不活性な材料例
えばナイロン又はデルリンより作られる。

手術後、イヌは抗生物質及び鎮痛剤を与えられる。

それらは回復のために２〜３ケ月放置される。実験は、
以下の方法で行われる。イヌを°、各実験前に１晩（１
８時間）絶食させ、水は自由に与える。

イヌを吊り具におき、薬剤投与のために後肢の伏在静脈
をカヌユーレした。塩基としてのヒスタミン（１００μ
ｓ／　ｋｇ　／　時）　及ヒクロロフェニルアミンマレ
エート（０，２５ｍｇ／ｋｇ／時）を、ノ）−バード注
入ポンプにより連続的に（６ａ＋ｊ／時の容量で）注入
する。

９０分間の注入は、イヌをして一定状態の酸産出に達し
めろ。このとき、薬剤又は正常の塩水（コントロール）
を３０秒間０．５■Ｉ／ｋｇの容量で分泌促進剤ととも
に投与する。経口の研究が行われるとき、薬剤は５■Ｉ
／ｋｇの容量で胃管を経て投与される。分泌促進剤の注
入は続けられ、そして胃液の１５分間のサンプルを４５
時間採る。それぞれのサンプルを０．５■Ｉになるよう
に測り、そして滴定しうる酸性度を、自動ビューレット
及び電気測定ｐＨメーター（又はラジオメーター）を用
いて、０．２Ｎ　ＮａＯＨにより１ｓｔｊのサンプ／ｌ
、をｐＨ７，ｏ＋ｃ滴定することにより求める。滴定可
能な酸の産出量は、容量（ｍｉ’）に酸濃度（１１当た
りミリ当量）をかけることにより、ミクロ当量で計算さ
れる。

結果は、コントロールの読みに関して阻害％で示されろ
。投与量レスポンス曲線が作られ、そしてＥ　Ｄ、。値
は回帰分析により計算される。３〜５頭のイヌがそれぞ
れの投与量レベルで用いられ、最低３種の投与量のレベ
ルが投与量レスポンス曲線の測定に利用される。

第■表ハイデンハイン・ポーチ・イヌにおける胃の抗分泌活性
ＥＤ５゜値（■／ｋｇ、経ロ治療用）０．０５　　　　　　　　　０．７１　　　　　　’　
１４．２上述のラット及びイヌの抗分泌モデルにおける
能力比は、それぞれ０５８及び１４．２である。

細胞保護活性を５つのテストモデルで評価した。

メタプロテレ、ノールを保護剤としてシメチジンと比べ
た。用語「細胞保護」は、成る剤が種々の傷害上の刺激
により誘発される傷害に対して胃の粘膜を保護する現象
を記述する。これらのアッセイは、−次的（抗分泌）モ
デルにおける活性及び／又は抗胃分泌活性を確認した剤
を評価するのに、二次的モデルとして主として用いられ
る。この場合、ベータアドレナリン作用薬メタプロテレ
ノールは、シメチジンの細胞保護活性と比較された。

このテストにおけろ傷害刺激は、エチルアルコール、ア
スピリン及びストレス、塩酸及びインドメサシンにより
もたらされた。それぞれのアッセイは、下記の通り行わ
れた。

エチルアルコール方法は壊死剤として３．０＋ａ　Ｉ　／　ｋｇのエチル
アルコール（１００％）を用い、胃の損傷とともに追加
のデータをもたらす。

２７５〜３００ｇの成熟したオスのロング・エバンス種
ラット［ブルー・スブルース・ファームズ（Ｂｌｕｅ　
５ｐｒｕｃｅ　Ｆａｒｍｓ）　、＝ニーヨーク　アルト
ンコを用いる。動物をそれぞれワイヤーメツシュの底を
もったステンレス鋼ケージに入れる。ハウジングの棟に
、それぞれ数をつけた、それぞれ５匹の６群を収容する
。飼料及び水を、ＥＴＯＨにさらす前にそれぞれ２４及
び１ｖ２時間除く。動物は、１００％エタノール（胃管
により３．０ｍ　ｌ　７ｋｇ　／日）の投与６０分前に
テスト化合物をｐ、　Ｏ，、Ｌ　ｅ、　、又はｉ、ｐ、
（３〜１２　ｍｌ　７ｋｇ）の何れかで受容する。

成る目的のため、異なった水の除去及び薬剤の予備処理
時間が用いられる。エタノール投与６０分後、動物をＴ
−６１（ヘキスト）、０２鵬Ｉ１．ｐ、の投与により殺
す。

腹部の切開が行われ、か入子により食道活約筋直上の食
道をクランプした後、胃を注意深く腹腔から持ち上げる
。幽門弁より約０．６４ｃｍ（約１７４’）下そして食
道活約筋の約０．６４ｃｍ（約１７４′）上の２個所で
切り、胃を胃内容物を全（失うことな（、速やかに除去
する。内容物を含む胃の大きさを大、中又は小と記録す
る。胃を大湾曲部に沿って開き、内容物を目盛付遠心分
離管に移す。胃液のサンプルを遠心分離し、全量及び固
体及び粘膜の含量を０．１１まで測定し、ｐＨ及び胃液
のＮａ＋及びに＋含量も測定する。

これらの条件下、エタノールは胃の底部に明らかな顕微
鏡上の損傷を生じさせるが、大きな顕微鏡上の変化は、
噴門洞に極めて僅かにｔ！察される。

コントロール動物は、時には噴門洞において成る程度の
赤さ又は充血及び／又は小さな点状出血を示す。底部の
損傷の傷害の特徴は、普通観察されない。これらの理由
のため、噴門洞（非胃性組織とともに）は除去されそし
て検査されない。さらに、噴門洞がないことは、写真及
び残りの胃の全体の検査を助ける。

残りの底部及び幽門の胃の残存物を水に浸し、標準の位
置に平らに置く。組織をクローズアップレンズをつけた
ポラロイドカメラにより撮影する。

傷害の数えをこの永久的な記録から行う。それぞれの写
真は、調の参考スケールを含む。個々の潰瘍は全傷害面
積（賜２）により測定され、そしてこれらの点数はとも
に加えられて、胃の全潰瘍面積を求める。小さい充分に
限定されたしかし完全に見える点（点状出血）は、しば
しば存在し、合計した面積の評価はこれらについてなさ
れ、そして全体に加えられる。人による潰瘍の点数付け
の若干の変動は生じやすい。それは、たとえ最適の品質
の写真でも、小さなかげ、色調、露出過度の点及び不規
則な形の潰瘍を示すからである。

標準の写真は、実際の大きさの約２倍である。

実際の潰瘍面積（關２）の評価は、面積の点数を４で割
ることにより得られる。それぞれの処理群について、平
均の面積が計算されろ。これから、傷害形成の阻害％（
１）が計算される。

コントロール群の平均潰瘍点数は、「Ｉ」を計算するの
に用いられるが、通常側々の傷害の点数は薬剤処理群に
用いられろ。成る場合では、観察された処理点数が平均
のコントロール値より大きく、その場合点数は平均のコ
ントロール値として採用されろ（傷害形成の増悪は考え
られない）。

珍しい場合には、動物からのデータは、もし例えば糞が
胃に見られるならば、捨てられよう。

投与量レスポンスの研究において、ＥＤ、。（傷害形成
の５０％阻害が生ずる投与量）は、プロビット分析によ
り求められる。

アスピリン＋ストレスオスのロングエバンス種ラット（約２７５〜３００ｇ）
を１ケージ当たり６匹容れ、自由に飼料及び水を与えつ
つ、少なくとも３日間順応させる。実験を初める前に、
ラットから飼料を２４時間そして水を１時間除く。冷抑
制ストレスに動物をさらす３０分前に、各ラットに、水
中のメチルセルロース（０１％）によりホモゲナイズし
たアスピリン（８０ｍｇ／ｋｇ）を、胃管（６ｒｎｌ／
ｋｇ）により投与する。

テスト剤を、経口又は非経口の何れかでアスピリン混合
物６０又は３０分前に投与する。薬剤処理群の各コント
ロールは、通常５匹のラットよりなる。マルチストレス
法＋ｔ、−〇ＡＭをゴムのストッパーで閉じられた通気
きれたプラスチックの管に、投薬されたラットを入れろ
ことを必要とする。開いた端を次に第二のストッパーに
より閉じ、管を２時間４〜５℃に保った環境室に入れろ
。管には、呼吸のために数個の約１　ｃｍ　（３７８’
）の孔があり、そして約２５．４ｃｍ　（約１０インチ
）の長さそして約５ｃｍ（２インチ）の巾がある。２時
間の冷たい抑制期間後に、それぞれの動物をＴ−６１安
楽死溶液（ヘキスト）の注射により殺す。

腹部の切開を行い、胃を食道活杓筋の直上そして幽門弁
の直下で切ることにより取り出す。胃を大湾曲部に沿っ
て開き、そして胃の内容物を捨てる。記述した条件の下
で、アスピリン・プラス・冷抑制ストレスは、通常胃の
底部に見られる直線状の顕微鏡的傷害の点状且つ狭い黒
色のバンドを生ずる。それ故、噴門洞及び他の付属した
組織（ｗｔ微鏡的傷害を示さない）を切りとる。残った
底部を水に浸し、写真をとるために標準の位置″に平ら
に置く。目の参考スケールとともに胃は、ポラロイドカ
メラにより実際の２倍の大きさに写真にとる。傷害の点
数は、この永久的な記録からなされる。

傷害の点数は、すべての見られるびら°んの全長（ｍ）
を測り加えることにより求められる。小さな点（点状出
血）は、それぞれ１．０ｍとされて全体に加えられる。

真の傷害の長さの評価は、全体の点数を２で割ることに
より得られる。各処理群について、平均の傷害の点数が
求められる。これから、傷害形成の阻害％（Ｉ）は計算
される。

コントロール群に関する平均の傷害の点数は「Ｉ」を計
算するのに用いられようが、側々の傷害の点数は普通薬
剤処理群に月いられよう。平均のコントロール値を越え
るｔｔｌ！察された処理点数は、傷害形成の増悪を考え
ろ乙となく、平均コント１１−ル値として採用されろ。

投与量レスポンス研究において、ＥＤ５゜（傷害形成の
５０％阻害が生ずる投与量）は、プロビット分析によし
求められろ。

旦匹」ラットに胃の傷害を生ずるこの方法は、え死刑として３
．０濡１／ｋｇの０．７５Ｎ　　ＨＣＩを用い、そして
胃の傷害の他に追加のデータを提供する。

２７５〜３００ｇの成熟したオスのロング・エバンス種
う・ソト［ブルー・スブルース・ファームズ、ニューヨ
ーク　アルドン］を用いる。動物ヲワイヤーメッシュの
底をもったステンレス鋼製のケージに個々に入れろ。居
住バタリーを、個々に番号をつけたそれぞれ５匹の６群
とした。飼料及び水は、１１　Ｃ＋前２４時間及び１１
，４時間にそれぞれ与えなかった。動物；ζ、０．７５
Ｎ　　ＨＣｌ　（３，Ｏｍｊ　／ｋｇｐ冒管により）の
投与６０分前にｐ、ｏ。、Ｓ、ｅ、。

又はｉ、ｐの何れかでテスト化合物（３〜１２ｍｊ／ｋ
ｇ）を与九ろ。成る目的のため、異なった水の除去及び
薬剤処理時間も用いられる。ＨＣｌ６０分後、動物なＴ
−６１（ヘキスト）　　（０，２ｍｌ、　ｉ、ｐ、）の
投与により殺す。

腹部の切開がなされ、そして食道活杓筋の直上の食道を
ピンセットにより固定した後、胃を注意深く腹腔から持
ち上げろ。幽門弁より約０．６４ｃｍ（約１７４’）下
そして食道活約筋より約０．６４ｃｍ（約１７４’）上
の２個所で切断し、冒を胃の内容物を失うことなく手早
く取り去る。内容物を含む胃の大きさを大、中又は小と
記録する。胃脅大湾曲部に沿って切開し、内容物を目盛
付遠心分離管に入れろ。胃液のサンプルを遠心分離し、
そして全体の容量及び固体及び粘膜の含量を０．１１ま
で測る。

胃液のＮａ３及びに′″含景び、Ｈも測定する。

これらの条件下、０．７５Ｎ　　ＨＣＩは冑の底部に顕
著な顕微鏡゛的傷害−を生ずるが、大きな顕微鋺的変化
ば、噴門洞では極めてまれにしか観察されない。

ときにはコントロール動物は、噴門洞に成る程度赤さ又
は充血及び／又は小さな点状出血を示すが、底部の損傷
の傷害の特徴を示さない。これらの理由のため、噴門洞
（非胃性組織とともに）を除きそして検査しない。さら
に、噴門洞の不存在は、写真撮影及び残りの胃の検査を
助ける。胃全体の湿重量を、噴門洞の除去前に求める。

残った底部・幽門の胃残存物を水に浸し、そして標準の
位置に平らに置く。組織をクローズアップレンズをつけ
たポラ口・イドカメラにより撮影する。傷害の点数は、
この永久的な記録からなされる。各写真は、鴫の参考ス
ケールを含む。個々の潰瘍は全傷害長さ（膿）により測
られ、そしてこれらの点数は加え合わされて、胃の全潰
瘍長さを決める。小さな充分に限定されたが全く見られ
うろ点（点状出血）は、しばしば存在し、合計の長さの
評価は、これらについてなされ、そして全体に加えられ
る。人による潰瘍の点数付けの若干の変動は、生ずるか
もしれない。それは、たとえ最適の品質の写真でさえ、
小さなかげ、色調、露出過度の点並びに不規則な形の潰
瘍を示すからである。

標準の写真は、実際の大きさの約、２倍である。

真の潰瘍長さ（ｎ）の評価は、長さの点数を２で割るこ
とにより得られる。各処理群について、平均の長さが計
算される。これから、傷害形成の阻害％（Ｉ）が計算さ
れる。

コントロール群の平均潰瘍点数が「■」を計算するのに
用いられるが、通常個々の傷害点数が薬剤処理群に用い
られる。成る場合には、観察された処理点数は、平均コ
ントロール値より大きい（傷害形成の増悪は考慮されな
い）。まれな場合では、動物からのデータは、もし例え
ば糞が胃の中に見出されるならば、捨てられよう。

投与量レスポンス研究において、ＥＤ（傷害形成の５０
％阻害が生ずる投与量）は、プ胃ビット分析により求め
られる。

インドメサシンオスのロングエバンス種ラッ′ト（約２７５〜３ｏ０ｇ
）を１ケージ当たり６匹入れ、飼料及び水を自由に与え
つつ、コントロールされた環境中で少なくとも３日間順
応させる。実験前に、ラットから飼料を２４時間、水を
１に時間うばう。実験当日、ラットをワイヤー・メツシ
ュの底部をもったステンレス鋼ケージに個々にランダム
に入れる。コント彎−ル又は薬剤処理群は、それぞれ５
匹のラットよりなる。グループ分けされたラットに、傷
害剤３０又は６０分前にテスト薬剤又は媒体を経口投与
する。胃の傷害は、胃管（３，０■ｊ／ｋｇ）によるイ
ンドメサシン溶液（３０１１１）約３２５ｍｇ〜約５０
０ｍｇ／ｋｇ）の投与により誘発される。インドメサシ
ンは、１　（＋＠ｌのＩＮＮａＵＣＯ３中に１００■の
粉末を溶解し、そして溶解するまで加熱することにより
調製される。水を加えて、最終のインドメサシン濃度を
Ｏ，ＩＮ　ＮａＨＣＯ３中１０ｇ／謙Ｉとする。インド
メサシン４時間後、うットをＴ−６１安楽死溶液（ヘキ
スト）の注射により殺す。作用の持続時間又はメカニズ
ムを知るために、化合物の投与の異なった回数又は経路
が用いられろ。

胃を除き、湾曲部に沿って開き、水に浸しそして検査及
び写真撮影のために標準の位置に平らに拡げる。

記述した条件下で、インドメサシンは、通常胃の底部の
腺分泌部分に顕著な顕微鏡的傷害を生ずる。

傷害のない噴門洞並びに他の付属した組織を切り取って
標準の位置を改良する。参考スケール（、、）とともに
残った底部の組織を、クローズアップレンズをつけたポ
ラロイドカメラにより、実際の大きさの２倍で撮影する
。傷害の点数をこの永久的な記録から行う。

各動物について、胃の傷害の強さを、傷害の最大の連続
した長さ（＋、、）の合計として規定する。やつと見う
る点（点状出血）をそれぞれ１．０＋ｍ＋＋とし、合計
の長さに加える。真の傷害の長さ（、）は、全傷害長さ
を２で割ることにより得られろ。

平均の傷害の点数は、各処理群について計算される。こ
れから、傷害形成の阻害％（Ｉ）は計算されろ。

コントロール群に関する平均の傷害の点数は、ｒｌＪを
計算するのに用いられるが、個々の傷害の点数は通常薬
剤処理群に用いられよう。平均コントロール値を越えろ
観察された処理点数を、傷害形成の増悪を考えることな
く、平均コントロール値として採用する。

投与量レスポンス研究において、ＥＤ６゜（偏置形成の
５０％阻害が生ずる投与ｉ）は、プロビット分析により
求められる。

経口投与による種々の刺激に対するＥＤ　　値（Ｉｍｇ
／ｋｇ）に関するラットモデルの胃反故研究の結果を、
第１表に要約する。

第１表ＥＴＯＨ０，１９（０，０３−０，４が　　２２３（１
９１−２５６）　　　　１１７４アスピリン＋ストレス
　　　　　１１．３（７，２９−１６，２）　　　　　
　　４．５（１Ｇ−７，１）　　　　　　　　　　０．
４ＨＣ１８，９（４，４−１７，８）　　　２２５　（
１７６−２間　　　２５．３インドメサシン　　　　　
　　　　　２．０（１，（）−’＆７）　　　　　　　
　５．５（３，９−７，３）　　　　　　　　　　２，
６本（９５％Ｉ関拶界）４種のテストの中３ｆｉにおいて、メタプロテレノール
は、シメチジンよりも有効であった（能力比範囲２７５
〜１１７４）。

上述のテストの結果からみて、乙のような材料をテスト
するのに普通に用いられる代表的なベータアドレナリン
作用薬であるメタプロテレノールを用いて、ベータアド
レナリン作用薬は、胃腸傷害例えば胃食道逆流疾患（Ｇ
ＥＲＤ）　、下痢、不当な胃散分泌、胃炎及び消化器ｔ
Ｒ瘍の治療に有用な良好な胃保護及び抗分泌剤として示
されろ。

［実施例］下記の実施例は、本発明をさらに説明するのに示される
。しかし本発明はそれに限定されないことは理解される
べきである。

アスピリン　　　　　　３２５ｗ１１）約３２５ｍｇ〜
約５００ｍｇ３２５Ｉｍｇ３２５Ｉｍｇ３２５Ｉ１ｇメ
タプロテレノール　３．３３■　−−−イソプロテレノ
ール　　−　　　１０ｍｇ　　　−−アルブチ四−ル　
　　　　　　　−　　２．６７■　−テルブタリン　　
　　　−　　　−−１，６７ｍｇＮ５Ａ　Ｉ　Ｄ誘発粘
膜傷害に対して胃を守るなめのベータアドレナリン作用
薬の有効性をテストするために、各ベータアドレナリン
作月薬を例えばカプセル中のアスピリンとともに同時且
つ経口的にイヌに与える。標準投与量の９７５■のアス
ピリンを、カプセル中の種々の投与量のベータアドレナ
リン作用薬とともに投与し、そしてイヌの冑の内張りを
内視鏡で調べ、そして傷害の程度について定量する。

すべてのテストの処方は、テスト当日に作る。

カプセルは、イヌののどの後に置かれる。漏斗のついた
カテーテルをイヌの胃に入れ、５０ｍ１の脱イオン水を
投与する。

何れかの性の健康なピーグル皿ビスをテスト用に選ぶ。

イヌを格子の床のついたステンレス鋼ケージに個々に入
れ、排出物を通すようにする。室及びテスト試験室の室
温を約り８℃〜約３０℃（６５°〜８５°Ｆ）に保ち、
そして相対湿度を３０〜８０％とする。室の照明を午前
６：　００時〜午浚４：　００の間につけておく。

各イヌは、吊り具支持体のついた支柱で立つようにされ
、そしてその口に結んだくつわをつけられろように訓練
されろ。胃鏡を次にくつわを通してイヌの胃に通す。こ
の訓練は、多くのイヌで１０日から２週間を要する。

イヌがテストの目的に適しているかどうかを確かめろた
めに、その胃を正常な粘膜について検査し、そしてアス
ピリンに対するその胃の反応を評価する（テスト法に従
い）。洞における許容しうろ胃の刺激の点数は、投与２
時間後５以上でなければならない。

飼料はテスト２４時間前にテストのイヌから取り去られ
、一方テスト中水は自由に与えられる。

イヌは、犬舎から離れた保持域に移される。何れかの性
の絶食したイヌを胃鏡的に調べて、その胃が正常な健康
な粘膜の内張を有することを確かめる。イヌにはテスト
処方が経口投与され、それは５０ｍｊの脱イオン水とと
もにその胃に流し込まれる。それらは次に下記のスケー
ルに従って、冒の点状出血及び出血のサインについて、
２時間役回検査される。

０＝均一、ピンクから黒ずんだピンクの粘膜１＝より黒
ずんだピンク又はしみならけの粘膜２＝点状出血及び／
又は赤みがかった條３＝少しばか秒の小さなｉ害４＝多くの又は接続した小さな傷害（線条）５＝少数の
大きな＃！Ｊ害６＝多くの大きな傷害７＝大規模な出血の損傷各処理におけろモして各時の出血の激しさ（よ、平均前
刺激点数として計算されろ。

各イヌの胃粘膜の内視鏡観察に加犬て、胃液の定性的記
述が記載され、ｐｉ（測定が胃液についてなされろ。こ
れらのすべては、ともにテスト生成物の投与２時間後に
なされる。

基準線は、アスピリン９７５ｍｇそれ自体の投与ｉ＆種
々のパラメーターを測定することによりなされる。休止
する胃は、Ｏの刺激点数を有し、５〜５５のｐＨを有す
る。アスピリンのみでは、２時間後約５５の点数の傷害
を生じ、そのときの胃のｐ旧よ約２．８〜３０である。

４時間後これらの値は刺激因子として３．７であり、ｐ
ｌｒは４．８であった。これは、成る程度の治癒が投与
２時間と４時間との間に生じていることを示す。

種々のテストの結果を下記の第■表に要約する。

傷害　−東用− アスピリン（９７５ｇ）　　　　　　　　　　　　　　
　　　５．６　　　１１アスピリン（９７５＋＋＋ｇ）
＋テルブタリン（１０，０ｍｇ）　　　　　　１．２　
　　４．６アスピリン（９７ｈｃ）＋アルブチロール（
８ｍｇＪ１．０　　　５．４アスピリン（９７５ｍ＋メ
タプロテレノール（２伽−０，７５５，７これらのデー
タを調べると、ベータアドレナリン作用薬は、特に投与
後２時間のレベルで、アスピリン誘発粘膜傷害に対して
顕著な保護をもたらすことを示している。その上、この
保護は、胃内容物のｐｔｔに特に関していないように見
えろ。

Claims

【特許請求の範囲】

（１）治療上有効量のＮＳＡＩＤ及び保護的量のベータ
アドレナリン作用成分よりなる、ＮＳＡＩＤ誘発胃腸傷
害に関して低下した能力を有する製薬組成物。
（２）該ベータアドレナリン作用成分がイソプロテレノ
ールである特許請求の範囲第１項記載の組成物。
（３）該ベータアドレナリン作用成分がテルブタリンで
ある特許請求の範囲第１項記載の組成物。
（４）該ベータアドレナリン作用成分がアルブテロール
である特許請求の範囲第１項記載の組成物。
（５）該ベータアドレナリン作用成分がメタプロテレノ
ールである特許請求の範囲第１項記載の組成物。
（６）該ＮＳＡＩＤがアスピリンである特許請求の範囲
第１項〜第５項の何れか一項記載の組成物。
（７）該ＮＳＡＩＤがイブプロフェンである特許請求の
範囲第１項〜第５項の何れか一項記載の組成物。
（８）該ＮＳＡＩＤの約１０ｍｇ／ｋｇ／日〜約１００
ｍｇ／ｋｇ／日及び該ベータアドレナリン作用成分の０
．０００３ｍｇ／ｋｇ／日〜約５００ｍｇ／ｋｇ／日の
１日当たり平均投与量を有する特許請求の範囲第１項〜
第５項の何れか一項記載の組成物。
（９）約２００ｍｇ〜約６００ｍｇの該ＮＳＡＩＤ及び
約０．７ｍｇ〜約７０ｍｇの該ベータアドレナリン作用
成分を含む単位投与形の形の特許請求の範囲第１項〜第
５項の何れか一項記載の組成物。
（１０）該ＮＳＡＩＤがアスピリンであり、該アスピリ
ンの１日当たりの平均投与量が約１０ｍｇ／ｋｇ／日〜
約１００ｍｇ／ｋｇ／日でありそして該ベータアドレナ
リン作用薬のそれが約０．０００３ｍｇ／ｋｇ／日〜約
５００ｍｇ／ｋｇ／日である特許請求の範囲第１項〜第
５項の何れか一項記載の組成物。
（１１）約３２５ｍｇ〜約５００ｍｇのアスピリン及び
約０．７０ｍｇ〜約７０ｍｇの該ベータアドレナリン作
用成分を含む単位投与形の形の特許請求の範囲第１項〜
第５項の何れか一項記載の組成物。
（１２）該ＮＳＡＩＤがイブプロフエンであり、該イブ
プロフェンの１日当たりの平均投与量が約１０ｍｇ／ｋ
ｇ／日〜約１００ｍｇ／ｋｇ／日であり、そして該ベー
タアドレナリン作用薬のそれが約０．０００３ｍｇ／ｋ
ｇ／日〜約５００ｍｇ／ｋｇ／日である特許請求の範囲
第１項〜第５項の何れか一項記載の組成物。
（１３）約３０ｍｇ〜約３００ｍｇのイブプロフェン及
び約０．７ｍｇ〜約７０ｍｇの該ベータアドレナリン作
用成分を含む単位投与形の形の特許請求の範囲第１項〜
第５項の何れか一項記載の組成物。
（１４）該ＮＳＡＩＤの約１５ｍｇ／ｋｇ／日〜約７５
ｍｇ／ｋｇ／日及び該ベータアドレナリン作用成分の約
０．０１ｍｇ／ｋｇ／日〜約１０ｍｇ／ｋｇ／日の１日
当たりの平均投与量を有する特許請求の範囲第１項〜第
５項の何れか一項記載の組成物。