JPH01104014A - ４−オキソ−４ｈ−キノリジン−３−カルボン酸及びその誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 この発明は細菌感染の治療に有用なある種の４−オキソ
−４１１−キノリジン−３−カルボン酸及びその誘導体
（キノリジノンとしても公知）に関する。特にこの発明
は前記化合物による細菌感染の治療法に関する。更に、
この発明は前記化合物を含む医薬組成物と前記医薬組成
物による細菌感染の治療法に関する。

グラム陽性菌及びグラム陰性菌の両者による細菌感染、
並びに他の微生物感染の治療に有用な多数の広範囲スペ
クトル抗生物質が知られている。

しかしながら、新規抗生物質に対する絶えざる必要性が
ある。たとえば、公知の抗生物質は幾つかの微生物株の
みに有効であるに過ぎない。その上、そして恐らくより
重大な事は、連続する広範囲な使用により、特定の抗生
物質又は抗生物質群が有効であった微生物に耐性菌が出
現し得ることである。この発明の化合物はそのような問
題を克服する新規抗生物質の研究の一部分として発見さ
れた。

幾つかのキノリジノンカルボン酸誘導体は公知である。

たとえばＹ、キタウラ（Ｋｉｔａｕｒａ　）らは欧州特
許願第０１５７３４６号に式Ａ （式中、Ｒ１は特にカルボキシ基又はシアノ基であり、
Ｒ７は水素又はアリール基であり、Ｒ２は水素、水酸基
、低級アルキル基又は低級アルコキシ基であり、又Ｒ″
は特に水素、水酸基、低級アルキル基、低級アルコキシ
基、及び任意に置換されたアリール基であり、又Ｒ２及
びＲ３はキノリジノン環の如何なる位置にも存在するこ
とができる。）の化合物を開示している。この化合物は
抗アレルギー及び抗潰瘍活性を示すと報告されている。

しかしながら、この欧州特許願は抗菌活性については開
示も示唆もしていない。

この発明は細菌感染の治療に有用なある種のキノリジノ
ンに関する。詳しくは、この発明は式■Ｒ’ （式中、Ｒ１は（ａｌｃＩ　〜Ｃ＆アルキル基、（ｂ）
　Ｃ２〜Ｃｂアルケニル基、（Ｃ）フッ素化Ｃｔ　”　
Ｃｂアルキル基、（ｄ）０３〜Ｃ，シクロアルキル基、
（ｅ）フェニル基又は（＋）Ｃ，−Ｃｈアルキル基、（
ｉｉ　）ハロゲン、（ｉｉｉ　）水酸基、（ｉｖ）　Ｃ
，〜Ｃ，アルコキシ基、及び（ｖ）ＮＲ’Ｒ’　　（Ｒ
’とＲ６は独立に水素又はＣ３〜Ｃ６アルキル基である
か、又はＲ４とＲ−は共にＣ２〜Ｃ６アルキレン基であ
る。）又はその医薬的に受容し得る酸付加塩から成る群
より選ばれる１つ又は複数の置換基により置換されたフ
ェニル基、又は（ｆ）環原子の１つないし４つは独立に
Ｎ、０又はＳで残りは炭素であリ、又ヘテロアリール環
原子に付着している１つ又は複数の水素原子は任意に（
ｉ）Ｃ＋〜Ｃ６アルキル基、（ｉｉ　）ハロゲン、（ｉ
ｉｉ　）水酸基、（ｉｖ）ｃ、　〜ｃｂアルコキシ基、
及び（ｖ）ＮＲ’Ｒ”（Ｒ７とＲ［ｌは独立に水素又は
０１〜Ｃ６アルキル基であるか、又はＲ７とＲ１′は共
に０２〜Ｃ６アルキレン基である。）又はその医薬的に
受容し得る酸付加塩から成る群より選ばれる置換基によ
り置換され得る５つないし１０の環原子の単環又は二環
へテロアリール基であり、 Ｒ２は（ａ）　Ａ　Ｏゲン、（ｂｌｃｌ　−Ｃｂ　７／
Ｌ／：２キシ基、（Ｃ）環原子の１つないし４つは独立
にＮ、Ｏ又はＳで残りは炭素であり、又へテロアリール
環原子に付着している１つ又は複数の水素原子は任意に
（ｉ）Ｃ＋〜Ｃ６アルキル基、（ｉｉ）ハロゲン、（ｉ
ｉｉ　）水酸基、（ｉｖ）ＣＩ　〜Ｃｂアルコキシ基、
及び（ｖ）ＮＲ９Ｒ”　（Ｒ’とＲＩｏは独立に水素又
はＣＩ−Ｃｂアルキル基であり、又はＲ９とＲＩＧは共
に０２〜Ｃ６アルキレン基である。）又はその医薬的に
受容し得る酸付加塩から成る群より選ばれる置換基によ
り置換され得る５つないし１０の環原子の単環又は二環
へテロアリール基、（ｄｌ　Ｎ　Ｒ”　Ｒ’　”　（Ｒ
”とＲ′２は独立に水素又は０１〜Ｃ６アルキル基であ
る。）又はその医薬的↓こ受容し得る酸付加塩、又は（
ｅｌ （式中、ＷはＣＨ２、Ｏ，、Ｓ又はＮ　Ｒ１３（Ｒ＋３
は水素又はＣ１〜Ｃｂアルキル基である。）であり、ｍ
とｎは独立に１〜３の整数である。）又はその医薬的に
受容し得る酸付加塩であり、 Ｒ３は（ａ）水素、（ｂ）　ハロゲン、又は（ｃ）　Ｃ
ｒ　〜Ｃ６アルコキシ基であり、又 Ｒ４は（ａ）水素、（ｂ）０１〜Ｃｂアルキル基、（Ｃ
）　［集的に受容し得るカチオン、又は（ｄ）プロドラ
ッグ・エステル基である。）の化合物による細菌感染の
治療法に関する。更に、この発明は式Ｉの前記化合物を
含む医薬組成物及びその医薬組成物による細菌感染の治
療法に関する。

用語ｒｃＩ−Ｃ６アルキル基」は１つ〜６つの炭素原子
を持つ直鎖又は分枝鎖の炭化水素基を指し、低級アルキ
ル基とも表す。Ｃ１〜Ｃ４アルキル基の例はメチル基、
エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシ
ル基、及びその異性体形態である。

用語「０２〜Ｃ，アルケニル基」は２つ〜６つの炭素原
子を持ち、１つの炭素−炭素二重結合を持つ直鎖又は分
枝鎖の炭化水素基を指す。Ｃ２〜Ｃ６アルケニル基の例
はビニル基、アリル基、２−又は３−ブテニル基、２−
１３−又は４−ペンテニル基、２−１３−１４−又は５
−へキセニル基、及びその、異性体形態である。

用語ｒｃＩ””Ｃ６フツ素化アルキル暴」は１つ又は複
数の水素原子がフッ素原子により置換されているＣ３〜
Ｃ６アルキル基を指す。Ｃ，−Ｃ。

フッ素化アルキル基の例はフルオロメチル基、ジフルオ
ロメチル基、トリフルオロメチル基、１−又は２−フル
オロエチル基、■、１−ジフルオロエチル！、２．２．
２−）リフルオロエチル基、過フルオロエチル基、並び
に他の同様の一フッ素化、多フッ素化、及び過フッ素化
エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基及びヘキ
シル基、並びにその異性体形態である。

用語ｒＣｓ〜Ｃ，シクロアルキル基」は環内に３つ〜７
つの炭素原子を持つ飽和単環炭化水素基を指す。０３〜
Ｃ’ｒシクロアルキル基の例はシクロプロピル基、シク
ロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、及
びシクロヘプチル基である。

用語「Ｃ１〜Ｃ，アルコキシ基」は１つ〜６つの炭素原
子を持つ直鎖又は分枝鎖のアルキルオキシ基を指す、Ｃ
３〜Ｃ，アルコキシ基の例はメトキシ基、エトキシ基、
ブトキシ基、ペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基、及
びその異性体形態である。

用語ｒ　Ｃｔ〜Ｃｈアルキレン」は２つの異なる炭素原
子が置換されている脂肪族炭化水素鎖を指す。Ｃ２〜Ｃ
，アルケニル基の例は−（ＣＨｚ）ｚ−１−（ＣＨ，）
、−１−（ＣＨ２）４−１　　（ＣＨｚ）ｓ−１−（ｃ
Ｈｘ）６−及び−（ＣＨ２）？−１並びにその異性体形
態である。ここで使用するＣ、−Ｃ６アルキレン鎖は窒
素原子を取り込んでｌ−アザシクロアルキル基、即ち１
−アザシクロプロピル基、ｌ−アザシクロブチル基、１
−アザシクロペンチル基、１−アザシクロヘキシル基及
び１−アザシクロヘプチル基を形成する。

用語「単環又は二環へテロアリール基」は５〜１０の核
環原子を持つ芳香族系であって、その１つ〜４つの核環
原子は独立にＮ、Ｏ又はＳであり、残りは炭素であるも
のを指す。単環ヘテロアリール環は芳香族環を持たない
。単環ヘテロアリール基の例は１−１２−又は３−ピロ
リル基、１−１２−又は４−イミダゾリル基、２−１又
は３−チエニル基、２−又は３−フラニル基、２−１３
−又は４−ピリジニル基、２−又は４−ピリミジニル基
、土−トリアジニル基、３−１４−又は５−イソキサゾ
リル基、３−１４−又は５−イソチアゾリル基、及び当
該技術分野で公知のような他の基を含む。二環ヘテロア
リール基は２つの縮合した芳香族環又は１つの芳香族環
に縮合した１つの非芳香族環を持つ。二環へテロアリー
ル基の例はインドール、イソインドール、インドリジン
、インダゾール、プリン、キノリン、イソキノリン、キ
ノリジン、フタラジン、キノキサリン、キナゾリン、シ
ンノリン、プテリジン、ベンゾフラン、イソベンゾフラ
ン、ベンゾ（ｂ）チオフェン、ベンゾ（Ｃ）チオフェン
、インドリン、イソインドリン、クロマン、インクロマ
ン、クロメンから得られる種々の基、及び当該技術分野
で公知の他のそのような基を含む。

用語「医薬的に受容し得る酸付加塩」は置換基Ｒ２には
塩基性窒素原子が含まれる式Ｉの化合物から製造する。

前記塩はそのような式Ｉの窒素含有化合物をそのアニオ
ンが一般に人間の消費に適していると考えられる無機酸
又は有機酸と接触させることにより、又はイオン交換の
ような当該技術分野で公知の他の方法を用いて製造する
ことができる。医薬的に受容し得る酸付加塩の例は酢酸
塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、
安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、硫酸水素塩、酪酸
塩、クエン酸塩、ショウノウ酸塩、樟脳スルホン酸塩、
シクロペンクンプロピオン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタ
ンスルホン酸塩、フマール酸塩、グルコヘプタン酸塩、
グルコン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキ
サン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２
−ヒホン酸塩、ニコチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩
、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピバル酸塩
、プロピオン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チ
オシアン酸塩、トシル酸塩及びウンデカン酸塩が含まれ
る。

用語「医薬的に受容し得るカチオン」は一般に人間の消
費に適していると考えられる正に荷電した無機又は有機
イオンを指す。医薬的に受容し得るカチオンの例は水素
、アルカリ金属（リチウム、ナトリウム及びカリウム）
、マグネシウム（１／２Ｍｇ”）、カルシウム（１／　
２　Ｃａ”）　、アンモニウム、アルキルアンモニウム
、ジアルキルアンモニウム、トリアルキルアンモニウム
、テトラアルキルアンモニウム、ジェタノールアミニウ
ム、トリエタノールアミニウム、及びグアニジニウムイ
オン、並びにリジン、ベンザチン、プロ力イン及びコリ
ンのプロトン化形態である。カチオンは当該技術分野で
公知の方法、たとえばイオン交換により交換することが
できる。式Ｉの化合物がカルボン酸形Ｂ（即ち、Ｒ４が
水素イオンの場合）で製造されている場合、カチオンの
塩基形ｃ、（水酸化物又は遊離アミンのような）の添加
により適当なカチオン形態が得られる。

用語「プロドラッグ・エステル基」は生理的条件下で加
水分解される幾つかのエステル形成基のいずれかの一つ
である。プロドラッグ・エステル基の例はピバロイルオ
キシメチル基、アセトキシメチル基、フタリジル基、イ
ンダニル基、及びメトキシメチル基、並びに当該技術分
野で公知の他のそのような基を含み、米国特許第４，４
７９，９４７号に詳細に記述されているようなものを含
み、前記文献は先行例に組み入れられる。

ハロゲンの例はフッ素、塩素、臭素及びヨウ素である。

又、式Ｉの化合物はそれらがその中で製造され又は結晶
化された溶媒から水和物又は他の溶媒和物を形成するこ
とができると理解される。これらの水和物又は溶媒和物
はそのまま又は真空下で加熱（例えば、約７０℃〜１０
０℃）して脱水又は脱溶媒して使用することができる。

この発明の化合物は次の図に示す方法により製造するこ
とができる。別記せぬ限り種々の置換基は上の式■で定
義した通りである。図Ａは式■（すなわち、式■でＲ４
がＣ１〜Ｃ６アルキル基の場合）及び式■（すなわち、
式ＩでＲ４が水素の場合）の化合物の製造を図示してい
る。

皿−人 式■の前駆物質ピリジン誘導体は当該技術分野で公知の
種々な方法のいずれかを用いて式■の２−置換ピリジン
誘導体に変換することができる。

好ましい方法には式■のジヒドロピリジン中間物質が含
まれる。適当な有機溶媒中式■の化合物の混合物をアシ
ル化試薬により活性化する。次いで活性化されたピリジ
ン反応混合物を、Ｒ１は上記コニおいて式■について定
義した通りでありＭは適当な金属部分である式Ｒ’　Ｃ
Ｈ＝　Ｍという適当な有機金属試薬で処理する。反応系
列のための適当な有機溶媒とは、種々の試薬を溶解又は
懸濁することができるが他の点では化学的に不活性な有
機液体である。適当な有機溶媒の例にはアルカン及びシ
クロアルカン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン
、テトラヒドロピラン及びジオキサンのようなエーテル
及び環状エーテル、ベンゼン、トルエン及びキシレンの
ような芳香族炭化水素、及び当該技術分野で公知の他の
有機液体が含まれる。好ましい有機溶媒はテトラヒドロ
フランである。適当なアシル化試薬とはその後の有機金
属試薬との反応のために式■のピリジンを活性化するの
に十分な反応性を持ち、後に弐■の化合物の形成を容易
にするよう十分に活性のあるＮ−アシル基を形成するア
シル化合物である。好ましいアシル化試薬は種々のハロ
ゲン化ギ酸誘導体を含む。

適当なハロゲン化ギ酸誘導体の例にはクロロギ酸メチル
、クロロギ酸エチル及びクロロギ酸イソプロピルのよう
なハロゲン化ギ酸アルキル、クロロギ酸フェニル及びク
ロロギ酸ナフチルのようなハロゲン化ギ酸アリール、ク
ロロギ酸ベンジルのようなハロゲン化ギ酸アラルキル、
及び当該技術分野で公知の他のハロゲン化ギ酸誘導体が
含まれる。

好ましいハロゲン化ギ酸誘導体試薬はハロゲン化ギ酸フ
ェニルである。好ましい金属又は置換された金属部分は
活性化されたピリジンをアルキル化する能力のある式Ｒ
’ＣＨ２Ｍの有機金属試薬にするような当該技術分野で
公知の物質である。適当な部分Ｍの例はＭｇＸ（Ｘはハ
ロゲン）　、Ｃｕ（Ｉ）及びＬｉである。好ましい部分
ＭはＭｇＣβである。

弐■のジヒドロピリジン中間体は当該技術分野で公知の
幾つかの酸化方法のいずれかを用いてピリジン誘導体に
することができる。好ましい酸化方法は適当な有機溶媒
中で２．３−ジクロロ−５゜６−ジシアツベンゾキノン
（ＤＤＱ）を使用する。

ＤＤＱによる酸化のための適当な有機溶媒は種々の試薬
を溶解又は懸濁し、その中でＤＤＱによる酸化を行うこ
とができるが、他の点では化学的に不活性な有機液体で
ある。適当な有機溶媒の例にはアルカンとシクロアルカ
ン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン及びジオ
キサンのような環状エーテル、ベンゼン、トルエン及び
キシレンのような芳香族炭化水素、並びに当該技術分野
で公知の他の溶媒が含まれる。好ましい有機溶媒はベン
ゼンである。

式■のピリジン誘導体は当該技術分野で公知の方法を用
いて式■のキノリジノンに変換することができる。好ま
しい方法は弐■のマロン酸誘導中間体を含む。適当な有
機溶媒中式■の化合物は適当な強塩基でメタル化する。

次いでメタル化した物質は式Ｒ’０ＣＨ＝Ｃ（ＣＯＯＲ
”）ｚ　（Ｒ”　はＣ１〜Ｃ６アルキル基およびベンジ
ル基のようなアラルキル基であり、Ｒ５は０１〜Ｃ６ア
ラルキル基である。）のアルコキシメチリデン・マ゛ロ
ネート・ジエステルと反応させる。反応系列の適当な有
機溶媒とはメタル化と次のアルキル化の両方を行うこと
ができるが、その他の点では化学的に不活性な有機液体
である。適当な有機溶媒の例にはアルカンとシクロアル
カン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、テトラ
ヒドロピランおよびジオキサンのようなエーテル及び環
状エーテル、ベンゼン、トルエンおよびキシレンのよう
な芳香族炭化水素、並びに当該技術分野で公知の他の溶
媒が含まれる。好ましい有機溶媒はテトラヒドロフラン
である。適当な強塩基は次のＲ’ＯＣＨ＝Ｃ（ＣＯＯＲ
’″）２との反応を容易にするよう十分塩基性であるが
副反応により多量の副成物を形成しないような物質であ
る。適当な強塩基にはｎ−ブチルリチウム及びｔ−ブチ
ルリチウムのようなアルカリ金属アルキル化合物、リチ
ウム・ジイソプロピルアミド及びリチウム・ヘキサメチ
ルジシラジドのようなアミンのアルカリ金属塩、リチウ
ム・ヒドリド、ナトリウム・ヒドリド及びカリウム・ヒ
ドリドのようなアルカリ金属ヒドリド、並びに当該技術
分野で公知の他の強塩基である。好ましい強塩基はｎ−
ブチルリチウムである。

式Ｖの化合物は適当な有機溶媒中又は溶媒のない条件下
での熱誘導縮合及び除去反応により環化及び芳香族化し
て、式■のキノリジノン（すなわち、Ｒ４は０１〜Ｃ，
アルキル基である式Ｉ）が形成される。適当な有機溶媒
とは化合物を溶解又は懸濁することができ又一連の反応
が起こるのに十分な高温に加熱することができる有機液
体である。適当な有機溶媒の例にはブタノール、オクタ
ツールなどのような高沸点アルコール、トルエン及びキ
シレンのような芳香族炭化水素、ジメチルホルムアミド
及びジメチルアセタミドのようなＮ。

Ｎ−ジ置換アミド、並びに当該技術分野で公知の他の有
機液体が含まれる。好ましい有機溶媒はキシレンである
。

当該技術分野で公知の方法を用いて式■のエステルを加
水分解すると式■の遊離のカルボン酸（すなわち、Ｒ４
は水素である式■）又はその塩が生成する。好ましい加
水分解の方法は酸又は塩基接触加水分解を含む。塩基性
加水分解は式■の塩形前を直接製造するのに使用するこ
とができる。

種々な塩は適当な塩基の添加又はイオン交換のような当
該技術分野で公知の他の方法により遊離のカルボン酸か
ら製造することができる。カチオンは種々な方法、特に
イオン交換により交換することができる。

又、式■の遊離カルボン酸又はその塩は当該技術分野で
公知の幾つかのエステル化法のいずれかによりプロドラ
ッグ・エステル形態に変換することができる。

式Ｘ（すなわち、Ｒ２はＮ　ＲＩ　Ｉ　ＲＩ　！である
式■）のアミノキノリジノンを製造する別の方法は図Ｂ
に示す。

図Ｂ 図Ａにつき上で記述した方法を用いて、Ｒ２はハロゲン
又はＣ８〜Ｃ６アルコキシ基である式■の化合物は、Ｘ
はハロゲン（好ましくはフッ素又は塩素）又はＣｔ　”
’　Ｃｂアルコキシ基である式■のピリジン誘尋体（す
なわち、ＲｚはＸである式■）に変換することができる
。化合物■を式ＲＩＩＲＩｚＮＨ（Ｒ”及びＲ”は式ｌ
で定義した通りである。）の適当なアミンと適当な有機
溶媒中又は別の溶媒のない条件下で反応させると式■の
アミノピリジンが得られる。適当な有機溶媒とは種々な
試薬を溶解又は懸濁し、アミノ化反応を容易に行うこと
ができるが、その他の点で化学的に不活性な有機液体で
ある。適当な有機溶媒の例にはメタノール、エタノール
、プロパツールなどのようなアルカノール、アルカンと
シクロアルカン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラ
ン、テトラヒドロビラン及びジオキサンのようなエーテ
ル及び環状エーテル、ベンゼン、トルエン及びキシレン
のような芳香族炭化水素、ピリジン及びルチジンのよう
なヘテロ芳香族溶媒、ジメチルホルムアミド及びジメチ
ルアセタミドのようなＮ、Ｎ−ジ置換アミド、Ｎ−メチ
ルピロリジノン及びＮ−メチルビペリジノンのようなＮ
置換ラクタム、並びに当該技術分野で公知の他の有機液
体が含まれる。

好ましい反応条件下にはアミンＲＩＩＲ１ｚＮＨ以外の
溶媒を使用しない。次いで式■の化合物は上の図Ａで説
明した方法を用いて式Ｘのアミノキノリジノン（すなわ
ち、Ｒ２はＲＩ　Ｉ　ＲＩ　Ｚ　Ｎテある式■）に変換
される。

この発明の好ましい態様は次の一般式 （式中：’　Ｒｌ　はフェニル基もしくはＣ，−Ｃ６ア
ルキル基、ハロゲン、水酸基、Ｃ３〜Ｃ６アルコキシ基
、及びＮＲ’Ｒ”　　（Ｒ’とＲ６は式■で定義した通
りである。）から成る群より選ばれる一つ又は複数の置
換基により置換されたフェニル基であり、Ｒ２はＮＲＩ
ＩＲＩｚ（Ｒ１１とＲ１２は式１で定義した通りである
。）又は ＼−ノ （式中、ＷはＮ　Ｒｌ　３であり、Ｒ′３はＣ３〜Ｃ６
アルキル基である。）であり、Ｒ４は水素、Ｃ０〜Ｃ６
アルキル基、又は医薬的に受容し得るカチオンである。

）の化合物を使用する方法及び医薬組成物である。

この発明の最も好ましい態様は次の式 （式中、Ｒ４は水素又はＣＩ””　Ｃｂアルキル基であ
る。）の化合物を使用する方法及び医薬組成物である。

この発明の化合物は種々のグラム陽性菌及びグラム陰性
菌に対して抗菌活性を示す。この発明の抗菌剤に感受性
である代表的な病原菌はエシェリヒア（Ｅｓｃｈｅｒｉ
ｃｈｉａ）及びタレブシエラ（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ）
に属する種々な種を含む。実施例に示した化合物の抗菌
活性は次の方法により試験する。

抗菌活性の寒　拡散検　法 それぞれの試験化合物の保存溶液を無菌蒸留水を用いて
１．２８■／ｍｌｌの濃度で調製した。最初の可溶化後
、２倍希釈液を調製し、１　ｍｅづつを１５Ｘ１００ｍ
ｓのペトリ皿に添加した。トリプチケース・ソイ寒天（
Ｔ　Ｓ　Ａ）の９ｍａづつを溶解し、各皿に添加した。

試験化合物と寒天を混合し、冷却させた。化合物の最終
濃度は用いた希釈により１２８μｇ／ｍ１及びそれ以下
であった。対照はノルフロキサシン（ｎｏｒｆ　１ｏｘ
ａｃｉｎ）、クーメルマイシン（ｃｏｕｍｅｒｎ＋ｙｓ
ｉｎ）　Ａ　−１、又はノボビオシン（ｎｏｖｏｂｉｏ
ｃｉｎ）及び溶媒を用いて調製した。

各皿に適当な細菌の１ＯＳコロニ一形成単位（ｃｆｕ）
を多点植菌装置を用いて植菌した。各細菌は使用前−７
０℃に保持し、トリプチケース・ソイ・ブロス（ＴＳＢ
）中で３５℃、１８時間培養した。約１０９ｃｆｕ／　
ｍｌを含む培養を必要に応じてＴＳＢで植菌スポット当
たり１０’ｃｆｕの濃度となるように希釈した。次いで
試験プレートを３５℃で２０時間定温保持した。各化合
物の最小阻止濃度は発育しないか、かろうじて見えるも
や状発育、もしくは５個又はそれ以下の識別されるコロ
ニーが認められる最小濃度とした。実施例４の化合物の
結果を表Ｉ表に示す。

第１表 Ｓｔ、　ａｕｒ、　　　　２８６５　　　　１２８Ｈ，
ｃｏｌｉ、　　　　２８９１　　　　　１．ＯＢ、　ｃ
ｏｌｉ、　　　　５１５７　　　　　８．ＯＫ、　ｐｎ
ｅｕ、　　　　４００５　　　　　　Ｂ、ＯＰｓ、　ａ
ｅｒ、　　　　５１６０ｂ＞１２８す ｂ　ノルフロキサシン耐性菌 この発明の化合物と医薬組成物は種々なグラム陽性及び
グラム陰性細菌に対して有用な抗菌剤であり、従って人
体薬及び動物薬としての用途を見出す。この発明の抗菌
剤は医薬としての用途に限定されるものではなく、それ
らはすべての種類の工業、例えば動物飼料に対する添加
剤として、食品の保存剤として、防腐剤として、並びに
細菌増殖の抑制が望まれる他の工業システムに使用する
ことができる。例えば、それらは水性組成物中で溶液中
０．１〜１１００ｐｐの濃度で医療及び歯科医療設備の
有害菌を殺菌又はその増殖を阻止し、並びに工業的応用
における殺菌剤、たとえば水性塗料及び製紙工場の白水
における有害細菌の増殖を阻止するのに使用することが
できる。

選択される投与径路の如何にかかわらず、この発明の化
合物の医薬的有効量は当該技術分野で公知の通常の方法
により医薬的に受容し得る投与形態に処方することがで
きる。又この化合物は適当な場合医薬的に受容し得る酸
又は塩基付加塩を用いて処方することもできる。更にこ
の化合物又はその塩は適当な水和物形態で使用すること
もできる。この発明の化合物は種々な医薬製剤のいずれ
かで使用することができる。この化合物は錠剤、カプセ
ル、ピル、粉末、顆粒、エリキシル又はシロップのよう
な経口投与形態で投与することができる。又、この化合
物は医薬技術分野で公知の形態を用いて血管内、腹腔内
、皮下、筋肉内、又は局所的に投与することもできる。

好ましい供給形態である注射用の組成物は単位投与形態
又は多投与容器で製造することができる。

組成物は′！Ａ濁液、溶液、もしくは油性又は水性賦形
剤中の乳濁液のような形態とすることができ、又は処方
用剤を含むことができる。代わりに、活性成分は使用時
無菌水のような適当な賦形剤Ｍで再構成するため粉末形
態とすることができる。

局所使用には軟膏、クリーム、ローション、塗り薬又は
粉末剤として疎水性又は親水性基材中で処方することが
できる。

この発明の経口投与用医薬組成物及び方法のためには、
前記活性成分を典型的には意図する投与形態、すなわち
経口錠剤、カプセル、エリキシル、シロップなどとの関
連で適当に選んだ適当な医薬用希釈剤、賦形剤、又は担
体（ここでは「担体」物質と総称する。）と混合し、通
常の医薬技術に従って投与する。例えば、錠剤又はカプ
セルの形態で経口投与する場合、活性医薬成分は乳糖、
殿粉、砂糖、セルロース、ステアリン酸マグネシウム、
リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、マンニトールな
どのような経口的に無毒の医薬的に受容し得る不活性担
体又はその種々な組合せのいずれかと配合することがで
き、液体形態で経口投与の場合、活性医薬成分は水、食
塩水、エタノール、ポリエチレングリコール、プロピレ
ングリコール、コーン油、綿実油、落花生油、ゴマ油、
ベンジルアルコール、種々な緩衝液などのような経口的
に無毒の医薬的に受容し得る不活性担体、又はその種々
な組合せのいずれかと配合することができる。

更に、所望の場合又は必要の場合、適当な結合剤、滑沢
剤、崩壊剤゛及び着色剤も混合物に加えることができる
。適当な結合剤には殿粉、ゼラチン、天然糖、コーン甘
味剤、アカシア、アルギン酸ナトリウム、カルボキシメ
チルセルロース、ポリエチレングリコールのような天然
及び合成ゴム、並びにワックス、又はそれらの組合せが
含まれる。これらの投与形態に使用される滑沢剤には、
ホウ酸、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化す
トリウムなと、又はその組み合わせが含まれる。崩壊剤
には殿粉、メチルセルロース、寒天、ベン１−ナイト、
ｇｕａｒ　ｇｕｍなど、又はその組合せが含まれる。又
、適当な場合甘味剤、香味剤及び防腐剤を含有させるこ
ともできる。

投与すべき量は治療を受ける患者の状態及び大きさ並び
に投与の径路及び頻度に大きく依存し、注射による非経
口径路が一般的な感染には好ましい。しかしながら、そ
のようなことは抗菌技術分野で公知の治療の原理に従っ
て治療医がなす通常の裁量に任されている。一般に、毎
日の投与■は１日当たり単一又は複数の治療にある患者
の体重ｋｇ当たり約５ないし約５００■の活性成分から
なる。好ましい成人の毎日の投与量は活性成分約５〜３
００ｎｖ／ｋｇ・体重である。適確な投与量に影きする
他の因子は治療を受ける感染の性質及び個人の特別な木
質の外に選ばれたこの抛明の化合物の種類の分子量があ
る。

単位投与により人間に与えるための組成物は液体又は固
体のいずれの場合も０．１％〜９９％の活性物質を含む
事ができ、好ましい範囲は約１０〜６０％である。この
組成物は一般に活性成分を約１５＋＋＋ｇ〜約１５００
■を含むが、一般には、約２５０■〜約２０００■の投
与量を用いるのが好ましい。非経口投与においては、単
位投与は通常無菌溶液中又はそのような溶液にすること
を意図している可溶粉末の形にある弐Ｉの純粋な化合物
である。

式■の抗菌剤の投与の好ましい方法は静脈内ポーラス又
は筋肉的注射による非経口投与である。

成人には、体重ｋｇ当たり５〜３００■の式！の抗菌剤
゛を１日当たり２．３又は４回に分けて与えるのが好ま
しい。好ましい投与は２５０■〜２０００■の式■の抗
菌剤を１日当たり２回（ｂ。

ｉ、ｄ、）　、３　＆Ｉ　（ｔ、　ｉ、ｄ、）又は４回
（ｑ、　ｉ、ｄ、）に分けて与えることである。より特
別には、軽度の感染、特に尿路感染の場合、２５０■ｔ
、ｉ、ｄ、又はｑ、　ｉ、ｄ、が推奨される。高度に感
受性のダラム陽性菌及びダラム陰性菌の中程度の感染に
対しては１０００ｍｇｔ、ｉ、ｄ、又はｑ、ｉ、ｄ、が
推奨される。抗生物質の感受性の上限にある微生物によ
る重度で生命の危険のある感染に対しては２０００ｍｇ
ｔ、ｉ、ｄ。

又はｑ、ｉ、ｄ、が推奨される。

子供には、体重ｋｇ当たり５〜１００＋ｎｇを１日当た
り２．３又は４回に分けて与えるのが好ましい。

５０■／ｋｇｔ、ｉ、ｄ、又はｑ、ｉ、ｄ、が通常推奨
される。

次の実施例によりこの発明の化合物の製造法を更に詳し
く示す。前の開示で述べた発明はこれら実施例の思想又
は範囲内にあると解釈し、又は制限すべきではない。次
の製造法の条件又は手順の公知の変更をこれらの化合物
の製造に使用できることは当業者が容易に理解し得るこ
とであろう。

すべての温度は別記しない限り摂氏である。

実施例１ ２−ベンジル−４−クロロピリジン テトラヒドロフラン中４−クロロピリジン（２，５０ｇ
）の溶液を一４０℃に濃縮する。次いでクロロギ酸フェ
ニル（２，８ｍ＃）を滴下添加し、得られる粘重なスラ
リーを一２０℃に加温する。

テトラヒドロフラン（２２ｍり１９１Ｍのベンジルマグ
ネシウム・クロリドの溶液を滴下添加し、０℃以下の温
度に保つように注意する。添加完了後、冷却浴を除き、
反応混合物を室温まで昇温させる。次いで反応物を５０
％飽和塩化アンモニウム水溶液で処理し、ジエチルエー
テル（２００ｍｊりで希釈する。有機層をＩＮ塩酸（５
０ｍｌ）及び１Ｍリン酸二ナトリウム（５０ｎ＋β）で
洗浄する。

有機層を乾燥、濃縮して中間物質２−ベンジル−１−カ
ルポフエノキシー１．２−ジヒドロピリジンを油状物（
７，２ｇ）として得る。粗ジヒドロピリジン中間物質を
ベンゼン（１’００ｎ＋ｊりに溶解し、６５℃に加熱す
る。温ベンゼン（５０ｎ＋１）中、２．３−ジクロロ−
５，６−ジシアツベンゾキノン（５，０ｇ）の溶液を攪
拌しながら添加する。反応混合物を６５℃で１時間攪拌
し、次いで室温まで冷却する。混合物を１０％重炭酸ナ
トリウム水溶液（ｌｏＯａ＋ｊｌづつ２回）及び水（１
００ｎｌ）で洗浄し、次いで２Ｎ塩酸（１５０＋ｍｊ２
づつ２回）で抽出する０合併した酸抽出液を希水酸化ナ
トリウム水溶液でアルカリ−性にし、ジエチルエーテル
で抽出する。乾燥し濃縮後、標記化合物を油状物（０，
９５ｇ）として得、このものはシリカゲル上のクロマト
グラフ（ヘキサン−酢酸エチル（４：１、容量比）で溶
離）により更に精製することができる。構造指定はＮＭ
Ｒスペクトル分析により確認される。

ＮＭＲ（ＣＤＣｊ！、）　　：　　δ（ｐｐｍ）　４．
１６　（ｓ、２１＋）　　、７．１４〜７．４０　　（
ｍ、７１１）　　、８．４６　　（ｄ、ｌ１ｌ）実施例
２ ２−ベンジル−４−（４−メチル−１−ピペラジニル）
ピリジン ２−ベンジル−４−クロロピリジン（０，４８０ｇ、実
施例１参照）とＮ−メチルピペラジン（１，０ｍ＃）の
混合物を１２５℃、不活性ガス下で１７時間加熱する。

室温まで冷却後、混合物は結晶性物質を生成する。粗固
形物を飽和炭酸ナトリウム水溶液（５Ｉ１１１）、水（
２ｍｊり　、ジエチルエーテル（５Ｉｌｌｌ）及び二塩
化メチレン（５ｍＡ）で処理する。有機層を分離し、乾
燥し、濃縮して油状物とする。油状物を高真空（Ｉ　０
１１１ｇ　（１０Ｔｏｒｒ）下、４５℃で乾燥して過剰
のＮ−メチルビペラジンを除き、標記化合物を粘重油状
物として得る。構造指定をＮＭＲスペクトル分析により
確認する。

ＮＭＲ（ＣＤ（Ｊ！３）　　：　　　　δ　（ｐｐｍ）
　　２．３４　　（ｓ、３Ｈ）　　、　２．４８（ｄｄ
、４１１）　、３．２８　（ｄｄ、４Ｈ）、４．０７　
（ｓ、２１＋）　、６．５（ｍ。

３ｆｌ）　、７．２６　（ｍ、４１１）　、８．２２　
（ｄ、ｌ１ｌ）実施例３ ８−（４−メチル−１−ピペラジニル）−４−オキソ−
１−フェニル−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸エチ
ル テトラヒドロフラン（１，５ｎ＋Ａ）中２−ベンジル−
４−（４−メチル−１−ピペラジニル）ピリジン（０，
１２２ｇ、実施例２参照）の溶液を一６５°に冷却する
。ヘキサン（０，２０ｍ１）中２．５Ｍｎ−ブチルリチ
ウムの溶液を滴下添加し、得られる赤褐色スラリーを一
６５″で１５分間攪拌する。次にテトラヒドロフラン（
０，３８ｎｔ’）中エトキシメチレンマロン酸ジエチル
（０，１１５ｍ１＞の溶液を１０分間にわたって滴下添
加し、その後反応物を更に一６５°で１０分間、−２０
’で３０分間撹拌する。酢’ａｌｌ　（０，０２９ｍｊ
りを添加して反応を止め、室温まで温める。反応混合物
をジエチルエーテル（５ｍｌ）で希釈し水で洗浄する。

有機層を濃縮して油状物とし、次いでキシレン（１ｍＩ
りに溶解し、密閉管中で１７０℃に加熱する。４０分後
、反応物を室温まで冷却し、溶液を傾しゃして小量のタ
ールから除く。真空下で溶媒を除くと結晶と黒ずんだ油
状物の混合物が得られる。ジエチルエーテル−石油エー
テル（１：ｌ、容量比）で磨砕して油状混入物を除き、
濾過すると結晶状の標記エステル（０，０７，３ｇ）が
得られ、ｍ、ｐ、　１６５〜１６８℃である。構造指定
をＮＭＲスペクトル分析により確認する。

ＮＭＲ（ＣＤＣｌ　３）　：δ（ｐｐｍ）　１．３８　
（ｔ、３１１）　、２．３２（Ｓ、３１１）、２．５　
（ｄｄ、４１１）　、３．４　（ｄｄ、４１１）　、４
．３８　（Ｑ。

２Ｈ）　、　６．７２　（ｄ、１１１）　、６．８６　
（ｄｄ、１１１）、７．３〜７．５（ｍ、５１１）、８
．１０　（ｓ、１Ｉｌ）　、９．３４　（ｄ、ｌ１ｌ）
実施例４ ８−（４−メチル−１−ピペラジニル）−４−オキソ−
１−フェニ゛ルー４　ｒ（−キノリジン−３−カルボン
酸 メタノール（１，０ｍ／）中実施例３の標記エステル（
０，０５０ｇ）の溶液に水（０，２５ｍｊ２）と１Ｍ水
酸化ナトリウム水溶液（０，２５ｎｌ）を添加する。反
応物を５５°に３時間保ち、次いで濃縮する。水（０，
５ｍ１）を濃縮物に添加し、溶液を酢酸でｐＨ４，５〜
５．０に調節する。得られた沈殿をクロロホルムで抽出
し、有機抽出液を乾燥し濃縮する。残留物をジエチルエ
ーテルで磨砕すると生成物が結晶状固形物（０，０３２
ｇ）として得られ、ｍ、ｐ、　２１２〜２１４°　（分
解）である。構造指定をＮＭＲスペクトル分析により確
認する。

ＮＭＲ（ＣＤＣＩｌ　２）　：　　δ（ｐｐｍ）　２．
３４　（ｓ、３Ｈ）　、２．５２（ｄｄ、４Ｈ）　、３
．４６　（ｄｄ、４Ｈ）、６．８１　（ｂｒ　ｄ、ＩＩ
Ｉ）　、６．９９（ｄｄ、ＩＨ）　、７．３〜７．５５
　（ｂｒ　ｍ、５Ｈ）　、８．１９　（ｓ、Ｉｆｆ）、
９．１８　（ｄ、ＩＨ）

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１は（ａ）Ｃ＿１〜Ｃ＿６アルキル基、（
   ｂ）Ｃ＿２〜Ｃ＿６アルケニル基、（ｃ）フッ素化Ｃ＿
   １〜Ｃ＿６アルキル基、（ｄ）Ｃ＿３〜Ｃ＿７シクロア
   ルキル基、（ｅ）フェニル基又は（ｉ）Ｃ＿１〜Ｃ＿６
   アルキル基、（ｉｉ）ハロゲン、（ｉｉｉ）水酸基、（
   ｉｖ）Ｃ＿１〜Ｃ＿６アルコキシ基、及び（ｖ）ＮＲ＾
   ５Ｒ＾６（Ｒ＾５とＲ＾６は独立に水素又はＣ＿１〜Ｃ
   ＿６アルキル基であるか、又はＲ＾５とＲ＾６は共にＣ
   ＿２〜Ｃ＿６アルキレン基である。）又はその医薬的に
   受容し得る酸付加塩から成る群より選ばれる１つ又は複
   数の置換基により置換されたフェニル基、又は（ｆ）環
   原子の１つないし４つは独立にＮ、Ｏ又はＳで残りは炭
   素であり、又ヘテロアリール環原子に付着している１つ
   又は複数の水素原子は任意に （ｉ）Ｃ＿１〜Ｃ＿６アルキル基、（ｉｉ）ハロゲン、
   （ｉｉｉ）水酸基、（ｉｖ）Ｃ＿１〜Ｃ＿６アルコキシ
   基、及び（ｖ）ＮＲ＾７Ｒ＾８（Ｒ＾７とＲ＾８は独立
   に水素又はＣ＿１〜Ｃ＿６アルキル基であるか、又はＲ
   ＾７とＲ＾８は共にＣ＿２〜Ｃ＿６アルキレン基である
   。）又はその医薬的に受容し得る酸付加塩から成る群よ
   り選ばれる置換基により置換され得る５つないし１０の
   環原子の単環又は二環ヘテロアリール基であり、 Ｒ＾２は（ａ）ハロゲン、（ｂ）Ｃ＿１〜Ｃ＿６アルコ
   キシ基、（ｃ）環原子の１つないし４つは独立にＮ、Ｏ
   又はＳで残りは炭素であり、又ヘテロアリール環原子に
   付着している１つ又は複数の水素原子は任意に（ｉ）Ｃ
   ＿１〜Ｃ＿６アルキル基、（ｉｉ）ハロゲン、（ｉｉｉ
   ）水酸基、（ｉｖ）Ｃ＿１〜Ｃ＿６アルコキシ基、及び
   （ｖ）ＮＲ＾９Ｒ＾１＾０（Ｒ＾９とＲ＾１＾０は独立
   に水素又はＣ＿１〜Ｃ＿６アルキル基であり、又はＲ＾
   ９とＲ＾１＾０は共にＣ＿２〜Ｃ＿６アルキレン基であ
   る。）又はその医薬的に受容し得る酸付加塩から成る群
   より選ばれる置換基により置換され得る５つないし １０の環原子の単環又は二環ヘテロアリール基、（ｄ）
   ＮＲ＾１＾１Ｒ＾１＾２（Ｒ＾１＾１とＲ＾１＾２は独
   立に水素又はＣ＿１〜Ｃ＿６アルキル基である。）又は
   その医薬的に受容し得る酸付加塩、又は（ｅ）▲数式、
   化学式、表等があります▼ （式中、ＷはＣＨ＿２、Ｏ、Ｓ又はＮＲ＾１＾３（Ｒ＾
   １＾３は水素又はＣ＿１〜Ｃ＿６アルキル基である。）
   であり、ｍとｎは独立に１ないし３の整数である。）又
   はその医薬的に受容し得る酸付加塩であり、 Ｒ＾３は（ａ）水素、（ｂ）ハロゲン、又は（ｃ）Ｃ＿
   １〜Ｃ＿６アルコキシ基であり、又 Ｒ＾４は（ａ）水素、（ｂ）Ｃ＿１〜Ｃ＿６アルキル基
   、（ｃ）医薬的に受容し得るカチオン、又は（ｄ）プロ
   ドラッグ・エステル基である。）の化合物の少なくとも
   １つの医薬的有効量をそのような治療を必要とする患者
   に投与することから成る細菌感染の治療法。 ２、化合物は式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１はフェニル基又は（ｉ）Ｃ＿１〜Ｃ＿６
   アルキル基、（ｉｉ）ハロゲン、（ｉｉｉ）水酸基、（
   ｉｖ）Ｃ＿１〜Ｃ＿６アルコキシ基、及び（ｖ）ＮＲ＾
   ５Ｒ＾６（Ｒ＾５とＲ＾６は独立に水素又はＣ＿１〜Ｃ
   ＿６アルキル基であるか、又はＲ＾５とＲ＾６は共にＣ
   ＿２〜Ｃ＿６アルキレン基である。）又はその医薬的に
   受容し得る酸付加塩から成る群より選ばれる１つ又は複
   数の置換基により置換されたフェニル基であり、 Ｒ＾２は（ａ）ＮＲ＾１＾１Ｒ＾１＾２（Ｒ＾１＾１と
   Ｒ＾１＾２は独立に水素又はＣ＿１〜Ｃ＿６アルキル基
   である。）又はその医薬的に受容し得る酸付加塩、又は
   （ｂ）▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、ＷはＣＨ＿２、Ｏ、Ｓ又はＮＲ＾１＾３（Ｒ＾
   １＾３は水素又はＣ＿１〜Ｃ＿６アルキル基である。）
   であり、ｍとｎは独立に１ないし３の整数である。）又
   はその医薬的に受容し得る酸付加塩であり、又 Ｒ＾４は（ａ）水素、（ｂ）Ｃ＿１〜Ｃ＿６アルキル基
   、又は（ｃ）医薬的に受容し得るカチオンである。）の
   化合物である請求項１記載の方法。 ３、化合物は式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾４は（ａ）水素、又は（ｂ）Ｃ＿１〜Ｃ＿
   ６アルキル基であり、Ｒ＾１＾３はＣ＿１〜Ｃ＿６アル
   キル基である。）の化合物である請求項２記載の方法。 ４、Ｒ＾１＾３はメチル基である請求項３記載の方法。 ５、化合物は８−（４−メチル−１−ピペラジニル）−
   ４−オキソ−１−フェニル−４Ｈ−キノリジン−３−カ
   ルボン酸エチルである請求項４記載の方法。 ６、化合物は８−（４−メチル−１−ピペラジニル）−
   ４−オキソ−１−フェニル−４Ｈ−キノリジン−３−カ
   ルボン酸である請求項４記載の方法。 ７、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１は（ａ）Ｃ＿１〜Ｃ＿６アルキル基、（
   ｂ）Ｃ＿２〜Ｃ＿６アルケニル基、（ｃ）フッ素化Ｃ＿
   １〜Ｃ＿６アルキル基、（ｄ）Ｃ＿３〜Ｃ＿７シクロア
   ルキル基、（ｅ）フェニル基又は（ｉ）Ｃ＿１〜Ｃ＿６
   アルキル基、（ｉｉ）ハロゲン、（ｉｉｉ）水酸基、（
   ｉｖ）Ｃ＿１〜Ｃ＿６アルコキシ基、及び（ｖ）ＮＲ＾
   ５Ｒ＾６（Ｒ＾５とＲ＾６は独立に水素又はＣ＿１〜Ｃ
   ＿６アルキル基であるか、又はＲ＾５とＲ＾６は共にＣ
   ＿２〜Ｃ＿６アルキレン基である。）又はその医薬的に
   受容し得る酸付加塩から成る群より選ばれる１つ又は複
   数の置換基により置換されたフェニル基、又は（ｆ）環
   原子の１つないし４つは独立にＮ、Ｏ又はＳで残りは炭
   素であり、又ヘテロアリール環原子に付着している１つ
   又は複数の水素原子は任意に （ｉ）Ｃ＿１〜Ｃ＿６アルキル基、（ｉｉ）ハロゲン、
   （ｉｉｉ）水酸基、（ｉｖ）Ｃ＿１〜Ｃ＿６アルコキシ
   基、及び（ｖ）ＮＲ＾７Ｒ＾８（Ｒ＾７とＲ＾８は独立
   に水素又はＣ＿１〜Ｃ＿６アルキル基であるか、又はＲ
   ＾７とＲ＾８は共にＣ＿２〜Ｃ＿６アルキレン基である
   。）又はその医薬的に受容し得る酸付加塩から成る群よ
   り選ばれる置換基により置換され得る５つないし１０の
   環原子の単環又は二環ヘテロアリール基であり、 Ｒ＾２は（ａ）ハロゲン、（ｂ）Ｃ＿１〜Ｃ＿６アルコ
   キシ基、（ｃ）環原子の１つないし４つは独立にＮ、Ｏ
   又はＳで残りは炭素であり、又ヘテロアリール環原子に
   付着している１つ又は複数の水素原子は任意に（ｉ）Ｃ
   ＿１〜Ｃ＿６アルキル基、（ｉｉ）ハロゲン、（ｉｉｉ
   ）水酸基、（ｉｖ）Ｃ＿１〜Ｃ＿６アルコキシ基、及び
   （ｖ）ＮＲ＾９Ｒ＾１＾０（Ｒ＾９とＲ＾１＾０は独立
   に水素又はＣ＿１〜Ｃ＿６アルキル基であり、又はＲ＾
   ９とＲ＾１＾０は共にＣ＿２〜Ｃ＿６アルキレン基であ
   る。）又はその医薬的に受容し得る酸付加塩から成る群
   より選ばれる置換基により置換され得る５つないし １０の環原子の単環又は二環ヘテロアリール基、（ｄ）
   ＮＲ＾１＾１Ｒ＾１＾２（Ｒ＾１＾１とＲ＾１＾２は独
   立に水素又はＣ＿１〜Ｃ＿６アルキル基である。）又は
   その医薬的に受容し得る酸付加塩、又は（ｅ）▲数式、
   化学式、表等があります▼ （式中、ＷはＣＨ＿２、Ｏ、Ｓ又はＮＲ＾１＾３（Ｒ＾
   １＾３は水素又はＣ＿１〜Ｃ＿６アルキル基である。）
   であり、ｍとｎは独立に１ないし３の整数である。）又
   はその医薬的に受容し得る酸付加塩であり、 Ｒ＾３は（ａ）水素、（ｂ）ハロゲン、又は（ｃ）Ｃ＿
   １〜Ｃ＿６アルコキシ基であり、又 Ｒ＾４は（ａ）水素、（ｂ）Ｃ＿１〜Ｃ＿６アルキル基
   、（ｃ）医薬的に受容し得るカチオン、又は（ｄ）プロ
   ドラッグ・エステル基である。）の化合物の少なくとも
   １つの医薬的に受容し得る量と、１つ又は複数の医薬的
   に受容し得る担体とからなる細菌感染の治療に有用な医
   薬組成物。 ８、化合物は８−（４−メチル−１−ピペラジニル）−
   ４−オキソ−１−フェニル−４Ｈ−キノリジン−３−カ
   ルボン酸エチルと８− （４−メチル−１−ピペラジニル）−４−オキソ−１−
   フェニル−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸とから成
   る群より選ばれる請求項７記載の医薬組成物。 ９、請求項７記載の医薬組成物の医薬的に受容し得る量
   をそのような治療を必要とする患者に投与することから
   成る細菌感染の治療法。 １０、医薬組成物の化合物は８−（４−メチル−１−ピ
   ペラジニル）−４−オキソ−１−フェニル−４Ｈ−キノ
   リジン−３−カルボン酸エチルと８−（４−メチル−１
   −ピペラジニル）−４−オキソ−１−フェニル−４Ｈ−
   キノリジン−３−カルボン酸とから成る群より選ばれる
   請求項９記載の方法。